CN110201714B - 二氢嘧啶酮类化合物合成方法及催化剂 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了二氢嘧啶酮类化合物合成方法及催化剂，主要涉及有机合成技术领域。包括二氢嘧啶酮类化合物的合成方法，是以乙酰乙酸乙酯、芳香醛和尿素为原料合成的，以硅胶负载的有机酸为催化剂，乙醇为溶剂，一锅法合成。本发明的有益效果在于：它提供一种反应条件温和、操作简单、绿色环保的合成二氢嘧啶酮类化合物的方法。
Description
技术领域
本发明涉及有机合成技术领域，具体是二氢嘧啶酮类化合物合成方法及催化剂。
背景技术
二氢嘧啶酮类化合物(DHPMs)是一种具有如抗病毒、抗肿瘤、抗菌、抗高血压等生物和药理活性的重要药物中间体。1893年，Biginelli首次以浓盐酸为催化剂，以芳香醛、乙酰乙酸乙酯和尿素为原料，通过“一锅法”合成了3,4-二氢嘧啶酮类化合物。此后人们在催化剂的选择、反应原料范围的扩展及反应条件的优化等方面进行了大量的研究。使得该反应在反应条件和产品的多样性等方面得到了一定的改善和发展。在合成此类化合物中可选择催化剂主要有:质子酸如硫酸、磷酸、盐酸、对甲苯磺酸、醋酸等；路易斯酸如BF3·OEt2/CuCl,Cu(OTf)2,CuI,In(OTf)3,La(OTf)3,Yb(OTf)3,Mn(OAc)3·2H2O,LiClO4,Ce(NO3)3·6H2O,FeCl3·6H2O,NiCl2·6H2O,ZnCl2,ZrCl4,ZrOCl2·8H2O,Sr(OTf)2,Bi(OTf)3,CaF2,Y(NO3)3·6H2O,SmI2等；所用的催化剂一般价格较高，而且很容易给环境带来污染，如何选择简单有效的催化剂合成二氢嘧啶酮类化合物成为该反应的研究热点和难点。
发明内容
本发明的目的在于提供二氢嘧啶酮类化合物合成方法及催化剂，它提供一种反应条件温和、操作简单、绿色环保的合成二氢嘧啶酮类化合物的方法。
本发明为实现上述目的，通过以下技术方案实现：
用于一锅法合成二氢嘧啶酮类化合物的硅胶催化剂，其特征在于，通过以下步骤制得：
S1.硅胶的活化：
浓硫酸与浓硝酸按照体积比5:1混合均匀，加入与浓硫酸的质量比为1～1.5:8的硅胶，在120～160℃下反应24～48小时，经冷却、过滤、去离子水洗涤至中性后，再分别用甲醇和二氯甲烷洗涤，干燥后得到活化的硅胶；
S2.氨基功能化硅胶的制备：
在无水甲苯中加入3-氨基丙基三乙氧基硅烷和所述活化的硅胶，所述3-氨基丙基三乙氧基硅烷与硅胶的比例为3～6mmol/g，氮气保护下120℃反应24～48小时，经冷却、过滤后，再用丙酮、二氯甲烷洗涤，干燥后得到氨基功能化的硅胶；
S3.硅胶负载有机酸催化剂的制备：
在二氯甲烷中加入酸酐和所述氨基功能化的硅胶，所述酸酐和氨基功能化的硅胶比例为9～18mmol/g，在室温下振摇24～48小时，过滤，再用甲醇、二氯甲烷洗涤，干燥得到硅胶负载有机酸催化剂。
进一步的，根据权利要求1所述的用于一锅法合成二氢嘧啶酮类化合物的硅胶催化剂，其特征在于，包括以下步骤：
S1.硅胶的活化：
浓硫酸与浓硝酸按照体积比5:1混合均匀，加入与浓硫酸的质量比为1～1.5:8的硅胶，在140℃下反应24h，经冷却、过滤、去离子水洗涤至中性后，再分别用甲醇和二氯甲烷洗涤，干燥后得到活化的硅胶；
S2.氨基功能化硅胶的制备：
在无水甲苯中加入3-氨基丙基三乙氧基硅烷和所述活化的硅胶，所述3-氨基丙基三乙氧基硅烷与硅胶的比例为3mmol/g，氮气保护下120℃反应24小时，经冷却、过滤后，再用丙酮、二氯甲烷洗涤，干燥后得到氨基功能化的硅胶；
S3.硅胶负载有机酸催化剂的制备：
在二氯甲烷中加入酸酐和所述氨基功能化的硅胶，所述酸酐和氨基功能化的硅胶比例为9mmol/g，在室温下振摇24小时，过滤，再用甲醇、二氯甲烷洗涤，干燥得到硅胶负载有机酸催化剂。
进一步的，所述步骤S1中使用的硅胶为100～200目的硅胶，所述步骤S3中的酸酐为丁二酸酐或戊二酸酐的一种。
进一步的，具体应用时，作为催化剂用于一锅法合成二氢嘧啶酮类化合物。
进一步的，具体应用时，以乙酰乙酸乙酯、芳香醛和尿素为原料，乙醇为溶剂。
作为本发明的另一个方面，二氢嘧啶酮类化合物的合成方法，是以乙酰乙酸乙酯、芳香醛和尿素为原料合成的，以硅胶负载的有机酸为催化剂，乙醇为溶剂，一锅法合成，所述硅胶负载的有机酸为如权利要求1-5任一项所述的催化剂。
进一步的，硅胶负载的有机酸催化剂用量以所含羧基基团-CO2H计为芳香醛6～10mol％。
进一步的，所述乙酰乙酸乙酯、芳香醛和尿素的摩尔比为：1:1:1.2～1.5。
进一步的，所述芳香醛包括苯甲醛、对甲基苯甲醛、对甲氧基苯甲醛、对氟苯甲醛、对硝基苯甲醛、对三氟甲基苯甲醛、对氯苯甲醛、间溴苯甲醛、邻溴苯甲醛中的任一种或几种。
进一步的，其方法包括：
在反应器中加入乙酰乙酸乙酯、芳香醛、尿素、硅胶负载的有机酸催化剂以及乙醇溶剂，加热回流反应4～5小时，用冰水冷却结晶，过滤后得到粗产物，然后用乙醇重结晶，即得；
重结晶过程中所回收的硅胶负载的有机酸催化剂，直接用于下一循环的合成反应。
对比现有技术，本发明的有益效果在于：
该方法与已有文献相比，使用硅胶固载的有机酸催化剂不仅提高了二氢嘧啶酮类化合物的产率，还避免了使用无机强酸、贵金属等催化剂，缩短了产品纯化时间的同时，简化了后处理操作，减少了环境污染，节约了成本，有利于规模化生产。硅胶负载的有机酸催化剂可以回收重复使用，节约了成本。
附图说明
附图1是硅胶负载有机酸催化剂的制备。
附图2是硅胶负载的有机酸为催化剂合成二氢嘧啶酮类化合物。
附图3是硅胶负载的有机酸催化剂的循环利用。
具体实施方式
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。此外应理解，在阅读了本发明讲授的内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所限定的范围。
一)一锅法合成二氢嘧啶酮类化合物的硅胶催化剂，具体的制备方法如下：
1)硅胶的活化：按照浓硫酸与浓硝酸体积比为5:1的比例混合均匀，然后加入到适量的硅胶(100-200目)，其中硅胶与浓硫酸的质量比为1-1.5:8，140℃下反应24h，经冷却、过滤、去离子水洗涤至中性，然后再分别用甲醇和二氯甲烷洗涤、干燥后得到活化的硅胶。
2)氨基功能化硅胶的制备：在无水甲苯中加入3-氨基丙基三乙氧基硅烷(APTS)和上述活化的硅胶，其中3-氨基丙基三乙氧基硅烷与硅胶的比例为3mmol/g，氮气保护下120℃反应24小时，经冷却、过滤后，然后再用丙酮、二氯甲烷洗涤、干燥后得到氨基功能化的硅胶(APS)。
3)硅胶负载有机酸催化剂的制备(如图1所示)：在二氯甲烷中加入适量的酸酐和上述氨基功能化的硅胶(APS)，其中酸酐和氨基功能化的硅胶(APS)比例为9mmol/g，在室温下振摇24小时，然后过滤，再用甲醇、二氯甲烷洗涤，干燥得到硅胶负载有机酸催化剂。(根据酸碱滴定反应测得硅胶所负载有机酸的含量为0.8mmol/g)。
所述酸酐为丁二酸酐或戊二酸酐的一种。
具体反映式详见附图1。
二)二氢嘧啶酮类化合物的合成
在反应容器中加入原料乙酰乙酸乙酯、芳香醛和尿素，硅胶负载的有机酸催化剂以及乙醇溶剂，加热回流反应4～5小时，用冰水冷却结晶，过滤后得到粗产物，然后用乙醇重结晶即得二氢嘧啶酮类化合物。
乙酰乙酸乙酯、芳香醛和尿素的摩尔比为：1:1:1.2-1.5，优选1:1:1.2。
原料芳香醛为苯甲醛、对甲基苯甲醛、对甲氧基苯甲醛、对氟苯甲醛、对硝基苯甲醛、对三氟甲基苯甲醛、对氯苯甲醛、间溴苯甲醛、邻溴苯甲醛(所对应的二氢嘧啶酮类化合物产率如表1所示)。
具体反映式详见附图2。
表1硅胶负载的有机酸为催化剂合成二氢嘧啶酮类化合物
三)硅胶负载的有机酸催化剂的回收使用
本发明在反应后，用乙醇重结晶得到目标产品的同时，过滤回收得到的硅胶负载的有机酸催化剂可重复利用。表2为乙酰乙酸乙酯、苯甲醛和尿素的摩尔比为：1:1:1.2，硅胶负载的有机酸催化剂用量为10mol％(以所含羧基基团-CO2H计)的条件下，加热回流反应5小时后催化剂的回收利用情况。由表2可知，硅胶负载的有机酸催化剂回收后重复使用，仍然具有很好的催化活性。
具体反映式详见附图3。
表2硅胶负载的有机酸催化剂的循环利用
上述为对具体实施方式的进一步解释，以下举例说明：
实施例1：硅胶催化剂
用于一锅法合成二氢嘧啶酮类化合物，具体的制作方法如下：
1)硅胶的活化：在圆底烧瓶中加入150mL浓硫酸与30mL浓硝酸混合均匀后，加入25.0g硅胶(180目)，140℃下反应24h后，冷却至室温，经过滤后，用去离子水洗涤至中性，然后再分别用甲醇和二氯甲烷洗涤、干燥后得到活化的硅胶。
2)氨基功能化硅胶的制备：在40mL无水甲苯中加入6.0g上述活化的硅胶和18.0mmol的3-氨基丙基三乙氧基硅烷(APTS)，在氮气保护下120℃反应24小时，经冷却、过滤后，然后再用丙酮、二氯甲烷洗涤、干燥后得到6.4g氨基功能化的硅胶(APS)。
3)硅胶负载有机酸催化剂的制备：在20ml的二氯甲烷中加入2.0g上述氨基功能化的硅胶(APS)和18.0mmol的戊二酸酐，在室温下振摇24小时，然后过滤，再用甲醇、二氯甲烷洗涤、干燥得到2.15g硅胶负载有机酸催化剂(Ⅱ)。
实施例2：使用实施例1所述的催化剂合成二氢嘧啶酮类化合物
在50ml的圆底烧瓶中依次加入原料乙酰乙酸乙酯(1.0mmol)、对甲氧基苯甲醛(1.0mmol)和尿素(1.2mmol)，上述硅胶负载的有机酸催化剂1.0g(含羧基基团-CO2H0.08mmol)以及10ml乙醇溶剂，加热回流反应5小时，用冰水冷却结晶，过滤后得到粗产物，然后用乙醇重结晶得到目标产品，产率94％。
实施例3：硅胶催化剂
用于一锅法合成二氢嘧啶酮类化合物，具体的制作方法如下：.
一)、硅胶负载的有机酸的制备：
1)硅胶的活化：在圆底烧瓶中加入75mL浓硫酸与15mL浓硝酸混合均匀后，加入12.0g硅胶(100目)，140℃下反应24h后，冷却至室温，经过滤后，用去离子水洗涤至中性，然后再分别用甲醇和二氯甲烷洗涤、干燥后得到活化的硅胶。
2)氨基功能化硅胶的制备：在25mL无水甲苯中加入4.0g上述活化的硅胶和12.0mmol的3-氨基丙基三乙氧基硅烷(APTS)，在氮气保护下120℃反应24小时，经冷却、过滤后，然后再用丙酮、二氯甲烷洗涤、干燥后得到4.3g氨基功能化的硅胶(APS)。
3)硅胶负载有机酸催化剂的制备：在12ml的二氯甲烷中加入2.0g上述氨基功能化的硅胶(APS)和18.0mmol的丁二酸酐，在室温下振摇24小时，然后过滤，再用甲醇、二氯甲烷洗涤、干燥得到2.16g硅胶负载有机酸催化剂(Ⅲ)。
实施例4：使用实施例3所述的催化剂合成二氢嘧啶酮类化合物
在50ml的圆底烧瓶中依次加入原料乙酰乙酸乙酯(1.0mmol)、对氯苯甲醛(1.0mmol)和尿素(1.2mmol)，上述硅胶负载的有机酸催化剂0.75g(含羧基基团-CO2H0.06mmol)以及10ml乙醇溶剂，加热回流反应4小时，用冰水冷却结晶，过滤后得到粗产物，然后用乙醇重结晶得到目标产品，产率92％。
Claims (4)
1.用于一锅法合成二氢嘧啶酮类化合物的硅胶催化剂，其特征在于，通过以下步骤制得：
(1)硅胶的活化：在圆底烧瓶中加入150mL浓硫酸与30mL浓硝酸，混合均匀后，加入25.0g的180目硅胶，140℃下反应24h，冷却至室温，经过滤后，用去离子水洗涤至中性，然后再分别用甲醇和二氯甲烷洗涤、干燥后得到活化的硅胶；
(2)氨基功能化硅胶的制备：在40mL无水甲苯中加入6.0g活化的硅胶和18.0mmol的3-氨基丙基三乙氧基硅烷，在氮气保护下120℃反应24小时，经冷却、过滤后，用丙酮、二氯甲烷洗涤、干燥后得到氨基功能化的硅胶；
(3)硅胶负载有机酸催化剂的制备：在20ml的二氯甲烷中加入2.0g氨基功能化的硅胶和18.0mmol的戊二酸酐，在室温下振摇24小时，然后过滤，再用甲醇、二氯甲烷洗涤、干燥得到硅胶负载有机酸催化剂；
2.用于一锅法合成二氢嘧啶酮类化合物的硅胶催化剂，其特征在于，通过以下步骤制得：
(1)硅胶的活化：在圆底烧瓶中加入75mL浓硫酸与15mL浓硝酸，混合均匀后，加入12.0g的100目硅胶，140℃下反应24h，冷却至室温，经过滤后，用去离子水洗涤至中性，然后再分别用甲醇和二氯甲烷洗涤、干燥后得到活化的硅胶；
(2)氨基功能化硅胶的制备：在25mL无水甲苯中加入4.0g活化的硅胶和12.0mmol的3-氨基丙基三乙氧基硅烷，在氮气保护下120℃反应24小时，经冷却、过滤后，用丙酮、二氯甲烷洗涤、干燥后得到氨基功能化的硅胶；
(3)硅胶负载有机酸催化剂的制备：在12ml的二氯甲烷中加入2.0g氨基功能化的硅胶和18.0mmol的丁二酸酐，在室温下振摇24小时，然后过滤，再用甲醇、二氯甲烷洗涤、干燥得到硅胶负载有机酸催化剂。
3.二氢嘧啶酮类化合物的合成方法，是以乙酰乙酸乙酯、芳香醛和尿素为原料合成的，其特征在于：在圆底烧瓶中依次加入原料乙酰乙酸乙酯1.0mmol、对甲氧基苯甲醛1.0mmol和尿素1.2mmol，权利要求1的硅胶负载的有机酸催化剂1.0g以及10ml乙醇溶剂，加热回流反应5小时，用冰水冷却结晶，过滤后得到粗产物，然后用乙醇重结晶得到目标产品。
4.二氢嘧啶酮类化合物的合成方法，是以乙酰乙酸乙酯、芳香醛和尿素为原料合成的，其特征在于：在圆底烧瓶中依次加入原料乙酰乙酸乙酯1.0mmol、对氯苯甲醛1.0mmol和尿素1.2mmol，权利要求2的硅胶负载的有机酸催化剂0.75g以及10ml乙醇溶剂，加热回流反应4小时，用冰水冷却结晶，过滤后得到粗产物，然后用乙醇重结晶得到目标产品。
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