CN110314663A - 一种w/o乳化累托石基复合多孔微球的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种W/O乳化累托石基复合多孔微球的制备方法，包括以下步骤：在高分子溶液中加入累托石制备均匀的混合悬浮液为水相，以含有乳化剂的油性试剂作为油相，利用W/O一步乳化法将累托石/高分子进行微球化。该W/O乳化累托石基复合多孔微球的制备方法首次将累托石加入到高分子溶液中，对高分子材料没有任何限制，所有可以分散或者溶解在水相溶剂中的合成高分子或者天然高分子通过本发明都可以制备出所需要的功能化的多孔微球。本发明具有诸多优点，包括工艺简单、原料成本低、条件温和适用广泛等，所制得的微球孔隙分布均匀，适用于工业生产，且在国内外都尚属首次。
Description
技术领域
本发明涉及材料技术领域，特别涉及一种W/O乳化累托石基复合多孔微球的制备方法。
背景技术
微米级高分子微球是一种重要的新型高分子材料，在各领域有着广泛的应用，其中，多孔微球由于具有独特的药物吸收和释放能力、高比表面积和较低的密度而得到广泛的研究，在止血等生物医药领域有着良好的发展前景。多孔微球的制备方法多种多样，主要包括复乳液溶剂蒸发法、反向复制法、自组装法和相分离法等，制备方法较为繁琐，在日常生产中，提出了简单、快速、环保和易于批量生产等更高的要求。
中国专利“壳聚糖/硅酸盐纳米复合多孔交联微球吸附剂及其制备方法”(公开号CN101347719A)公开了一种壳聚糖/硅酸盐多孔微球的制备方法，制备低分子量的壳聚糖/硅酸盐插层溶液，与高分子量壳聚糖混合，然后接触碱性凝固剂得到微球，再对微球进行预交联及交联处理，脱除预交联剂后得到壳聚糖/硅酸盐纳米复合多孔交联微球吸附剂，该方法需对微球进行预交联和交联处理，其中涉及震荡、温度等要求，操作步骤复杂，引入预交联剂，预交联剂脱除难以脱附完全。
中国专利“一种基于累托石的微球吸附剂的制备方法”(公开号CN102302924A)公开了一种利用针筒制粒器将PVP/海藻酸钠/HDTMA改性累托石混合液滴入氯化钙的硼酸饱和溶液中固化形成微球，该发明利用针筒制粒器制备微球，原料累托石需进行HDTMA改性处理，操作过程繁琐，用时较长。
中国专利“一种可降解多孔微球及制备方法及用途”(公开号CN106540308A)公开了一种以天然蛋白和天然多聚糖水溶液为水相，以溶有乳化剂的脂溶性溶剂为油相；乳化交联制备可降解多孔微球的方法，该方法为乳化交联法，需引入交联剂。
发明内容
本发明针对现有技术中存在的技术问题，提供一种W/O乳化累托石基复合多孔微球的制备方法，能够利用累托石和高分子自身的结构特性，通过简单的工艺，制备出一种具有表面和内部贯通网状结构的多孔复合微球。
本发明解决上述技术问题的技术方案如下：一种W/O乳化累托石基/高分子多孔微球的制备方法，包括以下步骤：
1)制备累托石/高分子混合悬浮液：在高分子溶液中加入粒径在5～100μm的累托石，在常温条件下机械搅拌至混合均匀，得到累托石/高分子混合悬浮液，所述高分子组分为一种或多种的合成高分子和/或天然高分子；
2)制备油相试剂：取乳化剂和油性试剂混合，机械搅拌至混合均匀，得到油相试剂；
3)乳化：向步骤2)制得的油相试剂中加入步骤1)制得的累托石/高分子混合悬浮液，持续搅拌至混合均匀，得到W/O油包水乳液；
4)制得成品：将步骤3)制得的W/O油包水乳液倒入反向溶液中，磁力搅拌，取固体相洗涤、干燥后，制得累托石基/高分子多孔微球。
在上述技术方案的基础上，本发明还可以做如下改进。
进一步，所述1)中的累托石和高分子的混合悬浮液质量体积比浓度为0.1～15％。
进一步，所述步骤1)中的高分子组分为海藻酸钠、纤维素、淀粉、羧甲基淀粉、甲壳素、壳聚糖及其衍生物、醋酸纤维素、丝素蛋白和胶原蛋白中的一种或一种以上的组合。
进一步，所述步骤2)中的乳化剂为W/O型乳化剂Span80或Span85，所述乳化剂的用量为0.1g～3g/100mL。
进一步，所述步骤2)中的油性试剂为植物油、矿物油或有机溶剂中的一种。所述油性试剂最优选柠檬烯或D-柠檬烯或二者混合物。
进一步，所述步骤4)中的反相溶液为与高分子分散溶剂性质相反的溶剂，可以将高分子从溶解状态重结晶成固体状态。
进一步，所述步骤4)中，累托石基/高分子多孔微球中累托石与高分子含量比例为1:99～4:1。
本发明还提供了一种W/O乳化制备壳聚糖/累托石复合多孔微球的方法，包括以下步骤：
1)制备壳聚糖/累托石混合悬浮液：在壳聚糖溶液中加入粒径在5～100μm的累托石，在常温条件下机械搅拌至混合均匀，得到壳聚糖/累托石混合悬浮液；
2)制备油相试剂：取乳化剂和油性试剂混合，机械搅拌至混合均匀，得到油相试剂；
3)乳化：向步骤2)制得的油相试剂中加入步骤1)制得的壳聚糖/累托石混合悬浮液，持续搅拌至混合均匀，得到W/O油包水乳液；
4)制得成品：将步骤3)制得的W/O油包水乳液置于NaOH溶液中磁力搅拌，取固体相洗涤、冻干后，制得壳聚糖/累托石复合多孔微球。
进一步，所述的壳聚糖脱乙酰度为50～100％，分子量为5～120万。
进一步，所述步骤2)中的乳化剂为W/O型乳化剂Span80或Span85。
进一步，所述步骤2)中的油性试剂为柠檬烯或D-柠檬烯或二者混合物。
进一步，所述步骤4)中，壳聚糖/累托石复合多孔微球中累托石与壳聚糖含量比例为1:99～4:1。
本发明的有益效果是：本发明的W/O乳化累托石基复合多孔微球的制备方法首次将累托石加入到高分子溶液中，利用W/O一步乳化法将累托石/高分子进行微球化，对高分子材料没有任何限制，所有可以分散或者溶解在水相溶剂中的合成高分子或者天然高分子通过本发明都可以制备出所需要的功能化的多孔微球，本发明具有诸多优点，包括工艺简单、原料成本低、条件温和适用广泛等，所制得的微球孔隙分布均匀，适用于工业生产。本发明还首次利用壳聚糖和层状硅酸盐自身的结构特性，通过采用W/O一步乳化法，以壳聚糖/累托石混合溶液加入含有乳化剂的油相试剂进行混合搅拌，再经碱液固化制备出具有均匀网状结构的多孔复合微球，本发明工艺简单、原料易得，便于工业生产，所制得的微球孔隙分布均匀，适用广泛，作为止血材料使用，止血效果十分显著。
附图说明
图1是本发明的壳聚糖/累托石复合多孔微球的扫描电镜图；
图2是本发明的壳聚糖/累托石复合多孔微球及其原料的吸水率分布图；
图3是本发明的壳聚糖/累托石复合多孔微球的比表面积测定图；
图4是本发明的壳聚糖/累托石复合多孔微球显微镜图；
图5是本发明的壳聚糖、累托石和壳聚糖/累托石复合多孔微球的红外光谱图。
具体实施方式
以下结合附图对本发明的原理和特征进行描述，所举实例只用于解释本发明，并非用于限定本发明的范围。
本发明的一种W/O乳化累托石基/高分子多孔微球的制备方法，包括以下步骤：
1)制备累托石/高分子混合悬浮液：在高分子溶液中加入粒径在5～100μm的累托石，在常温条件下机械搅拌至混合均匀，得到累托石/高分子混合悬浮液，所述高分子组分为一种或多种的合成高分子和/或天然高分子；
2)制备油相试剂：取乳化剂和油性试剂混合，机械搅拌至混合均匀，得到油相试剂；
3)乳化：向步骤2)制得的油相试剂中加入步骤1)制得的累托石/高分子混合悬浮液，持续搅拌至混合均匀，得到W/O油包水乳液；
4)制得成品：将步骤3)制得的W/O油包水乳液倒入反向溶液中，磁力搅拌，取固体相洗涤、干燥后，制得累托石基/高分子多孔微球。
优选的，所述1)中的累托石和高分子的混合悬浮液质量体积比浓度为0.1～15％。
优选的，所述步骤1)中的高分子组分为海藻酸钠、纤维素、淀粉、羧甲基淀粉、甲壳素、壳聚糖及其衍生物、醋酸纤维素、丝素蛋白和胶原蛋白中的一种或一种以上的组合。
优选的，所述步骤2)中的乳化剂为W/O型乳化剂Span80或Span85。
优选的，所述乳化剂的优选用量为0.1g～3g/100mL。发明人发现采用此用量的乳化剂，乳化效果最佳。
优选的，所述步骤2)配置油相试剂时，采用800rpm以下的中低转速机械搅拌，以避免转速过高导致油相形态无法形成。优选在搅拌混合呈油相时，立即加入累托石和高分子的混合悬浮液。
优选的，所述步骤2)中的油性试剂为植物油、矿物油或有机溶剂中的一种。所述油性试剂最优选柠檬烯或D-柠檬烯或二者混合物。发明人发现选用柠檬烯或D-柠檬烯或二者混合物，得到的乳液形态最优，最终制得的累托石基/高分子多孔微球的内部孔隙的孔径一致率最佳，而且孔隙分布最为均匀，质量最佳。
优选的，所述步骤3)乳化步骤，采用1000～2500rpm的中高转速机械搅拌1h以上，以形成较好形态的乳液。
本发明所述步骤4)中的反相溶液为与高分子分散溶剂性质相反的溶剂，可以将高分子从溶解状态重结晶成固体状态。
优选的，所述步骤4)中，累托石基/高分子多孔微球中累托石与高分子含量比例为1:99～4:1。
优选的，所述步骤4)中，磁力搅拌优选搅拌15～45min，以保证累托石基/高分子多孔微球能够完全析出，同时又保证了较短的制备时间，发明人研究后发现，采用上述搅拌时间，累托石基/高分子多孔微球的析出率能达到95％以上。
优选的，所述步骤4)中，采用冷冻干燥的方式进行干燥，避免高温干燥破坏微球的结构。
本发明的一种W/O乳化制备壳聚糖/累托石复合多孔微球的方法，包括以下步骤：
1)制备壳聚糖/累托石混合悬浮液：在壳聚糖溶液中加入粒径在5～100μm的累托石，在常温条件下机械搅拌至混合均匀，得到壳聚糖/累托石混合悬浮液；
2)制备油相试剂：取乳化剂和油性试剂混合，机械搅拌至混合均匀，得到油相试剂；
3)乳化：向步骤2)制得的油相试剂中加入步骤1)制得的壳聚糖/累托石混合悬浮液，持续搅拌至混合均匀，得到W/O油包水乳液；
4)制得成品：将步骤3)制得的W/O油包水乳液置于NaOH溶液中磁力搅拌，取固体相洗涤、冻干后，制得壳聚糖/累托石复合多孔微球。
优选的，所述的壳聚糖脱乙酰度为50～100％，分子量为5～120万。
优选的，所述步骤2)中的乳化剂为W/O型乳化剂Span80或Span85。
优选的，所述步骤2)中的油性试剂为柠檬烯或D-柠檬烯或二者混合物。
优选的，所述步骤4)中，壳聚糖/累托石复合多孔微球中累托石与壳聚糖含量比例为1:99～4:1。
实施例1累托石基/壳聚糖多孔微球
(1)制备壳聚糖溶液：称取4.0g分子量为620000的壳聚糖粉末于250mL烧杯中，加入100mL浓度为2.0％(V/V)的稀醋酸溶液，机械搅拌，配置浓度为4.0％壳聚糖溶液，静置去除气泡；
(2)制备累托石/壳聚糖混合悬浮液：称取4.0g 50μm累托石加入上述制备的壳聚糖溶液中，机械搅拌至混合均匀，得到累托石/壳聚糖混合悬浮液；
(3)制备油相试剂：在250mL的三口烧瓶中，称取0.8g span80，加入100mL煤油，打开机械搅拌器保持转速600rpm，混合均匀，得到油相试剂；
(4)向步骤(3)的三口烧瓶中加入50mL步骤(2)制得的累托石/壳聚糖混合悬浮液，转速1000rpm持续搅拌1h，形成均匀的油包水乳液；
(5)制得累托石/壳聚糖多孔微球：将步骤(4)制得的油包水乳液快速倒入220mL的1.0mol/L的NaOH溶液中，磁力搅拌20min，停止搅拌，静置后弃去上层液体，洗涤固体相，洗净后冷冻干燥，得到累托石基/壳聚糖多孔微球。
实施例2累托石基/淀粉多孔微球
(1)制备淀粉溶液：称取4.5g淀粉粉末于250mL烧杯中，加入100mL浓水，机械搅拌，配置浓度为4.0％淀粉溶液，静置去除气泡；
(2)制备累托石/淀粉混合悬浮液：称取4.0g 5μm累托石加入上述制备的淀粉溶液中，机械搅拌至混合均匀，得到累托石/淀粉混合悬浮液；
(3)制备油相试剂：在250mL的三口烧瓶中，称取0.4g span80，加入100mL橄榄油，打开机械搅拌器保持转速700rpm，混合均匀，得到油相试剂；
(4)向步骤(3)的三口烧瓶中加入80mL步骤(2)制得的累托石/淀粉混合悬浮液，转速1200rpm持续搅拌1h，形成均匀的油包水乳液；
(5)制得累托石基/淀粉多孔微球：将步骤(4)制得的油包水乳液快速倒入短链醇溶液中，磁力搅拌20min，停止搅拌，静置后弃去上层液体，洗涤固体相，洗净后干燥，得到累托石基/淀粉多孔微球。
实施例3累托石基/聚乙二醇多孔微球
(1)制备聚乙二醇混合溶液：称取4.5g聚乙二醇于250mL烧杯中，加入100mL超纯水，配置质量分数为4.0％聚乙二醇溶液；
(2)制备累托石/聚乙二醇悬浮液：在100mL聚乙二醇溶液中加入4.0g25μm的累托石，在常温条件下机械搅拌至溶液混合均匀，得到累托石/聚乙二醇混合悬浮液；
(3)制备油相试剂：称取1.0g质量的Span80于三口烧瓶里，加入100mL煤油，打开机械搅拌器保持500rpm的转速，混合均匀，得到油相试剂；
(4)用注射器向步骤(3)的三口烧瓶中缓慢注入40mL步骤(2)制得的累托石/聚乙二醇混合悬浮液，转速1000rpm持续搅拌60min，得到均匀的油包水乳液；
(5)制得累托石基/聚乙二醇多孔微球：在100mL饱和硼酸溶液中加入2.0g氯化钙，得到氯化钙/硼酸混合溶液，将80mL步骤(4)制得的油包水乳液倒入100mL氯化钙/硼酸混合溶液中，磁力搅拌30min，后弃去上层液体，洗涤固体相，干燥后制得累托石基/聚乙二醇多孔微球。
实施例4累托石基/胶原蛋白多孔微球
(1)制备胶原蛋白溶液：称取2.0g分子量为300000的胶原蛋白于250mL烧杯中，加入100mL浓度为2.0％(V/V)的稀醋酸溶液，机械搅拌，配置浓度为2.0％胶原蛋白溶液，静置去除气泡；
(2)制备累托石/胶原蛋白混合悬浮液：称取0.5g 100μm累托石加入上述制备的胶原蛋白溶液中，机械搅拌至混合均匀，得到累托石/胶原蛋白混合悬浮液；
(3)制备油相试剂：在250mL的三口烧瓶里，称取0.5g span80，加入100mLD-柠檬烯，打开搅拌器保持一定的转速，，混合均匀，得到油相试剂；
(4)用注射器向步骤(3)的三口烧瓶中缓慢注入80mL步骤(2)制得的累托石/胶原蛋白混合悬浮液，转速1000rpm持续搅拌1.5h，形成均匀的油包水乳液；
(5)制得累托石/胶原蛋白微球：步骤(4)制得的油包水乳液快速倒入250mL的1.0mol/L的NaOH溶液中，磁力搅拌20min，停止搅拌，静置后弃去上层液体，洗涤固体相，洗净后冷冻干燥，得到累托石基/胶原蛋白多孔微球。
实施例5累托石基/海藻酸钠多孔微球
(1)制备海藻酸钠溶液：称取2.0g海藻酸钠于250mL烧杯中，加入100mL超纯水，机械搅拌，配置浓度为2.0％海藻酸钠溶液，静置去除气泡；
(2)制备累托石/海藻酸钠混合悬浮液：称取0.5g 75μm累托石加入上述制备的海藻酸钠溶液中，机械搅拌至混合均匀，得到累托石/海藻酸钠混合悬浮液；
(3)制备油相试剂：在250mL的三口烧瓶里，称取0.5g span80，加入100mLD-柠檬烯，打开搅拌器保持一定的转速，
(4)用注射器向步骤(3)的三口烧瓶中缓慢注入60mL步骤(2)制得的累托石/海藻酸钠混合悬浮液，转速1100rpm持续搅拌1.5h，形成均匀的油包水乳液；
(5)制得累托石基/海藻酸钠多孔微球：步骤(4)制得的油包水乳液乳液快速倒入250mL的浓度为3.0％的CaCl2溶液中，磁力搅拌20min，停止搅拌，静置后弃去上层液体，洗涤固体相，洗净后冷冻干燥，得到累托石基/海藻酸钠多孔微球。
经对实施例1～5制得的多孔微球进行检测，累托石基复合多孔微球球径为1～1000μm，内部孔隙分布均匀，孔隙大小一致性较好，吸附率极强。
本发明所采用的W/O一步乳化方法直接通过制备油包水乳液，进行反相凝固制备多孔微球，可省去复乳化过程，无需交联，无需致孔剂，无污染，易操作，生产时间短，首次将累托石加入到高分子溶液中制备多孔微球，充分发挥累托石分子筛的作用，且对高分子材料没有任何限制，生产原料广泛，所制备的微球内部、表面具有贯通和均匀分散的网状结构，比表面积较大，适用范围广，且在国内外都尚属首次。在本发明中，首次将累托石运用到多孔微球的制备中。层状硅酸盐累托石作为天然矿物材料，由二八面体云母单元层和二八面体蒙脱土单元层以1:1比例在特殊自然条件下交替堆积而组成，不仅具有云母的高热稳定性和耐高温性，还具有蒙脱土的亲水性、膨胀性、胶体性和阳离子交换性。累托石与高分子制备得到的累托石基复合多孔微球既拥有多孔微球的普遍特性，又具备了累托石和高分子自身结构的优势，拓宽了多孔微球的应用范围。在材料技术领域，直接利用W/O一步乳化技术将累托石与高分子材料复合制备微球的方法尚未出现。
实施例6
(1)制备壳聚糖溶液：用移液管量取2mL冰乙酸于250mL的烧杯中，加入100mL超纯水，加入5.0g脱乙酰度为92.4％，分子量为212000的壳聚糖粉末，机械搅拌至壳聚糖完全溶解，得到浓度为5.0％的壳聚糖溶液，静置去除气泡；
(2)制备壳聚糖/累托石溶液：称取5.0g 50μm累托石加入上述制备的壳聚糖溶液中，机械搅拌至混合均匀，得到壳聚糖/累托石混合溶液；
(3)乳化：在250mL的三口烧瓶中，称取1.0g span80，加入100mL的D-柠檬烯，打开机械搅拌器保持转速600rpm，加入80mL上述壳聚糖/累托石混合溶液，转速1500rpm持续搅拌1.5h，形成均匀的油包水乳液；
(4)制备壳聚糖/累托石多孔微球：将制得的乳液快速倒入240mL的1.0mol/L NaOH溶液中，磁力搅拌20min，停止搅拌，静置后弃去上层液体，洗涤微球，洗净后冷冻干燥，得到壳聚糖/累托石复合多孔微球。
实施例7
(1)制备壳聚糖溶液：用移液管量取2mL冰乙酸于250mL的烧杯中，加入100mL超纯水，加入5.0g脱乙酰度为92.4％，分子量为212000的壳聚糖粉末，机械搅拌至壳聚糖完全溶解，得到浓度为5.0％的壳聚糖溶液，静置去除气泡；
(2)制备壳聚糖/累托石溶液：称取1.0g 5μm累托石加入上述制备的壳聚糖溶液中，机械搅拌至混合均匀，得到壳聚糖/累托石混合溶液；
(3)乳化：在250mL的三口烧瓶里，称取1.0g span80，加入100mL的D-柠檬烯，打开搅拌器保持转速600rpm，缓慢加入80mL上述壳聚糖/累托石混合溶液，转速1900rpm持续搅拌1.5h，形成均匀的油包水乳液；
(4)制备壳聚糖/累托石多孔微球：将制得的乳液快速倒入240mL的1.0mol/L NaOH溶液中，磁力搅拌20min，停止搅拌，静置后弃去上层液体，洗涤微球，洗净后冷冻干燥，得到壳聚糖/累托石复合多孔微球。
实施例8
(1)制备壳聚糖溶液：用移液管量取2mL冰乙酸于250mL的烧杯中，加入100mL超纯，加入4.0g脱乙酰度为90％，分子量为620000壳聚糖粉末，机械搅拌至壳聚糖完全溶解，得到浓度为4.0％的壳聚糖溶液，静置去除气泡；
(2)制备壳聚糖/累托石溶液：称取1.0g 25μm累托石加入上述制备的壳聚糖溶液中，机械搅拌至混合均匀，得到壳聚糖/累托石混合溶液；
(3)乳化：在250mL的三口烧瓶里，称取1.5g span80，加入100mL柠檬烯，打开搅拌器保持一定的转速，用注射器缓慢加入80mL得到壳聚糖/累托石混合溶液，转速1000rpm持续搅拌1.5h，形成均匀的油包水乳液；
(4)制备壳聚糖/累托石多孔微球：将制得的乳液快速倒入250mL的1.0mol/L NaOH溶液中，磁力搅拌20min，停止搅拌，静置后弃去上层液体，洗涤微球，洗净后冷冻干燥，得到壳聚糖/累托石复合多孔微球。
实施例9
(1)制备壳聚糖溶液：用移液管量取2mL冰乙酸于250mL的烧杯中，加入100mL超纯，加入4.0g脱乙酰度为90％，分子量为620000壳聚糖粉末，机械搅拌至壳聚糖完全溶解，得到浓度为4.0％的壳聚糖溶液，静置去除气泡；
(2)制备壳聚糖/累托石溶液：称取2.0g 100μm累托石加入上述制备的壳聚糖溶液中，机械搅拌至混合均匀，得到壳聚糖/累托石混合溶液；
(3)乳化：在250mL的三口烧瓶里，称取1.2g span80，加入100mL的D-柠檬烯，打开搅拌器保持一定的转速，用注射器缓慢加入7mL得到壳聚糖/累托石混合溶液，转速1700rpm持续搅拌1.5h，形成均匀的油包水乳液；
(4)制备壳聚糖/累托石多孔微球：将制得的乳液快速倒入200mL的1.5mol/L NaOH溶液中，磁力搅拌30min，停止搅拌，静置后弃去上层液体，洗涤微球，洗净后冷冻干燥，得到壳聚糖/累托石复合多孔微球。
实施例10
(1)制备壳聚糖溶液：用移液管量取2mL冰乙酸于250mL的烧杯中，加入100mL超纯，加入4.5g脱乙酰度为90％，分子量为620000壳聚糖粉末，机械搅拌至壳聚糖完全溶解，得到浓度为4.5％的壳聚糖溶液，静置去除气泡；
(2)制备壳聚糖/累托石溶液：称取4.5g 75μm累托石加入上述制备的壳聚糖溶液中，机械搅拌至混合均匀，得到壳聚糖/累托石混合溶液；
(3)乳化：在250mL的三口烧瓶里，称取1.0g span80，加入100mL的D-柠檬烯，打开搅拌器保持一定的转速，用注射器缓慢加入80mL得到壳聚糖/累托石混合溶液，转速1500rpm持续搅拌1.5h，形成均匀的油包水乳液；
(4)制备壳聚糖/累托石多孔微球：将制得的乳液快速倒入200mL的1.5mol/L NaOH溶液中，磁力搅拌30min，停止搅拌，静置后弃去上层液体，洗涤微球，洗净后冷冻干燥，得到壳聚糖/累托石复合多孔微球。
实施例6～10制得的壳聚糖/累托石复合多孔微球最适合用作止血材料。将实施例6～10得到的多孔微球进行凝血时间(CT)测试，采用经典的检测药物止血效果的体外试管凝血法：取1mL大白兔静脉血(含抗凝剂3.8％枸橼酸钠，血液体积比为1：9)注入40mg干燥的样品中，置于37℃水浴锅中，每隔10s颠倒一次试管，记录血液凝固时间，并设置空白组，云南白药为对照组，实施例6～10壳聚糖/累托石复合多孔微球组。空白组和云南白药对照组每组设定25支样品，计算每组的平均凝血时间。实施例6～10壳聚糖/累托石复合多孔微球组每个实施例的多孔微球设定25支样品，每个实施例的多孔微球均计算平均凝血时间。测试结果均取整数，结果见表1。
表1止血粉体外凝血时间(CT)
空白对照血液完全不能凝固，云南白药阳性对照组凝血时间约为3014s。而实施例6～10的多孔微球加入到血液样品中，血液凝固时间大大缩短至190s以内，结果表明，按本发明制备的壳聚糖/累托石复合多孔微球具有极为良好的止血效果。
取实施例8的壳聚糖/累托石复合多孔微球，和其它止血粉做动物实验，验证本发明的壳聚糖/累托石复合多孔微球的止血效果，具体实验结果见表2。
表2止血粉动物实验凝血时间
取实施例8的壳聚糖/累托石复合多孔微球，和其它止血粉做凝血实验，凝血后对血栓进行相应检测，所得结果见表3。
表3血栓弹力图仪(TEG)检测主要参数
根据表2和表3的结果可知，本发明的壳聚糖/累托石复合多孔微球和其它止血粉相比，无论在凝血时间上，还是凝血后所形成的血栓的性能上均要提高很多，止血效果较之现有的止血材料要提高很多。
以上所述仅为本发明的较佳实施例，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (16)
1.一种W/O乳化累托石基/高分子多孔微球的制备方法，其特征在于包括以下步骤：
1)制备累托石/高分子混合悬浮液：在高分子溶液中加入粒径在5～100μm的累托石，在常温条件下机械搅拌至混合均匀，得到累托石/高分子混合悬浮液，所述高分子组分为一种或多种的合成高分子和/或天然高分子；
2)制备油相试剂：取乳化剂和油性试剂混合，机械搅拌至混合均匀，得到油相试剂；
3)乳化：向步骤2)制得的油相试剂中加入步骤1)制得的累托石/高分子混合悬浮液，持续搅拌至混合均匀，得到W/O油包水乳液；
4)制得成品：将步骤3)制得的W/O油包水乳液倒入反向溶液中，磁力搅拌，取固体相洗涤、干燥后，制得累托石基/高分子多孔微球。
2.根据权利要求1所述的W/O乳化累托石基复合多孔微球的制备方法，其特征在于：所述1)中的累托石和高分子的混合悬浮液质量体积比浓度为0.1～15％。
3.根据权利要求2所述的W/O乳化累托石基复合多孔微球的制备方法，其特征在于：所述步骤1)中的高分子组分为海藻酸钠、纤维素、淀粉、羧甲基淀粉、甲壳素、壳聚糖及其衍生物、醋酸纤维素、丝素蛋白和胶原蛋白中的一种或一种以上的组合。
4.根据权利要求1所述的W/O乳化累托石基复合多孔微球的制备方法，其特征在于：所述步骤2)中的乳化剂为W/O型乳化剂Span80或Span85，所述乳化剂的用量为0.1g～3g/100mL。
5.根据权利要求1所述的W/O乳化累托石基复合多孔微球的制备方法，其特征在于：所述步骤2)中的油性试剂为植物油、矿物油或有机溶剂中的一种。
6.根据权利要求5所述的W/O乳化累托石基复合多孔微球的制备方法，其特征在于：所述油性试剂为柠檬烯或D-柠檬烯或二者混合物。
7.根据权利要求1所述的W/O乳化累托石基复合多孔微球的制备方法，其特征在于：所述步骤4)中的反相溶液为与高分子分散溶剂性质相反的溶剂，可以将高分子从溶解状态重结晶成固体状态。
8.根据权利要求1所述的W/O乳化累托石基复合多孔微球的制备方法，其特征在于：所述步骤4)中，累托石基/高分子多孔微球中累托石与高分子含量比例为1:99～4:1。
9.一种W/O乳化制备壳聚糖/累托石复合多孔微球的方法，其特征在于包括以下步骤：
1)制备壳聚糖/累托石混合悬浮液：在壳聚糖溶液中加入粒径在5～100μm的累托石，在常温条件下机械搅拌至混合均匀，得到壳聚糖/累托石混合悬浮液；
2)制备油相试剂：取乳化剂和油性试剂混合，机械搅拌至混合均匀，得到油相试剂；
3)乳化：向步骤2)制得的油相试剂中加入步骤1)制得的壳聚糖/累托石混合悬浮液，持续搅拌至混合均匀，得到W/O油包水乳液；
4)制得成品：将步骤3)制得的W/O油包水乳液置于NaOH溶液中磁力搅拌，取固体相洗涤、冻干后，制得壳聚糖/累托石复合多孔微球。
10.根据权利要求8所述的W/O乳化制备壳聚糖/累托石复合多孔微球的方法，其特征在于：所述的壳聚糖脱乙酰度为50～100％，分子量为5～120万。
11.根据权利要求8所述的W/O乳化制备壳聚糖/累托石复合多孔微球的方法，其特征在于：所述1)中的壳聚糖和累托石的混合悬浮液质量体积比浓度为0.1～15％。
12.根据权利要求8所述的W/O乳化制备壳聚糖/累托石复合多孔微球的方法，其特征在于：所述步骤2)中的乳化剂为W/O型乳化剂Span80或Span85。
13.根据权利要求8所述的W/O乳化制备壳聚糖/累托石复合多孔微球的方法，其特征在于：所述步骤2)中的油性试剂为柠檬烯或D-柠檬烯或二者混合物。
14.根据权利要求8所述的W/O乳化制备壳聚糖/累托石复合多孔微球的方法，其特征在于：所述步骤4)中，壳聚糖/累托石复合多孔微球中累托石与壳聚糖含量比例为1:99～4:1。
15.一种依照权利要求8～14所述的W/O乳化制备壳聚糖/累托石复合多孔微球的方法制备的壳聚糖/累托石复合多孔微球。
16.一种权利要求15所述的壳聚糖/累托石复合多孔微球在止血材料领域的应用。
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