CN110818552B - 一种1-氟环丙烷羧酸的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种1‑氟环丙烷羧酸的制备方法，包括：将1‑氨基环丙烷羧酸溶于氟化试剂中，加入重氮化试剂，在反应温度‑78℃～150℃下，反应8～36h，得到1‑氟环丙烷羧酸。本发明的1‑氟环丙烷羧酸的制备方法，通过1‑氨基环丙烷羧酸与重氮化试剂反应，发生重氮化并与氟化试剂反应，通过简单的一步工艺，快速、高效地制备得到1‑氟环丙烷羧酸；使用1‑氨基环丙烷羧酸、氟化试剂、重氮化试剂作为原料，原料的成本低，反应条件易于控制，适于规模化生产；本发明的反应收率达到38％，工艺简单，不易造成污染。
Description
技术领域
本发明涉及一种1-氟环丙烷羧酸的制备方法，属于精细化工和医药中间体合成技术领域。
背景技术
1-氟环丙烷羧酸(I)是重要的药用中间体，用于合成VZ185，VZ185是一种快速、高效、选择性的基于von Hippel-Lindau(VHL)的BRD9和BRD7双降解探针，在有关炎症和肿瘤的新药研究中有着重要应用。I还广泛用于合成多种ATF4通路抑制剂、雌激素受体调节剂等，在治疗神经退行性疾病(例如：阿尔兹海默症，帕金森症)和癌症(例如：乳腺癌、卵巢癌、子宫内膜癌等)的新药研发中应用广泛。因此，1-氟环丙烷羧酸的市场前景十分广阔，但现有工艺路线长，收率低，不适于规模化生产。开发一条操作简便，路线短，收率高，适宜规模化生产的方法具有重要意义。
专利US5434303A报道了从(4-氯苯基)-(1-氟-环丙基)-甲酮(II)经过Baeyer-Villiger氧化和水解制备I：
试剂和条件：a)m-CPBA,CHCl3,reflux,75％；b)NaOH,H2O,t-BuOMe,78％。但原料(4-氯苯基)-(1-氟-环丙基)-甲酮(II)市场上供应商较少，且价格较高。
专利US4921528A报道了一种从IV制备II的方法，需3步反应：
试剂和条件：a)Br2,CH2Cl2,88.3％；b)KF,18-crown-6,benzene,reflux,53％；c)KOt-Bu,t-BuOH,85％。
专利US5126338A报道了另一种1-(1-氟-环丙基)-乙酮(VII)制备I的方法：
试剂和条件：a)Br2,NaOH,70％，但原料VII市场上供应商较少，且价格昂贵。
文献“1,1-双官能团环丙烷；1-溴-环丙基甲基酮，1-氯-环丙基甲基酮和1-氟环丙基甲基酮的简便合成”(FITJER,Lutz.1,1-Bifunctional Cyclopropanes；ConvenientSynthesis of 1-Bromo-,1-Chloro-,and 1-Fluorocyclopropyl MethylKetone.Synthesis,1977(03):189-191.)报道了一种从3-乙酰基-3-氯-二氢呋喃-2-酮(VIII)制备VII的方法，需要3步反应：
试剂和条件：a)KF,18-crown-6,CH3CN,26％；b)HBr,60℃,50％；c)KF,110℃,40％，该方法用于合成1-氟环丙烷类化合物的方法存在着路线长、总收率低、不易放大的缺点。
综上，1-氟环丙烷羧酸的市场前景十分广阔，但存在路线长、总收率低、原料贵、不易放大等诸多缺点，因此，开发一条操作简便、路线短、成本低、收率高、适宜规模化生产的方法具有重要意义。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是克服现有技术的合成1-氟环丙烷羧酸的路线长、收率低缺陷，提供一种1-氟环丙烷羧酸的制备方法，通过一步工艺，快速、高效地制备得到1-氟环丙烷羧酸。
为解决上述技术问题，本发明提供了一种1-氟环丙烷羧酸的制备方法，其特征是，包括以下步骤：
将1-氨基环丙烷羧酸溶于氟化试剂中，加入重氮化试剂，在反应温度为-78℃～150℃下，得到1-氟环丙烷羧酸；
反应过程为：
优选地，所述氟化试剂为三乙胺三氢氟酸盐。
优选地，所述1-氨基环丙烷羧酸和氟化试剂的摩尔比为1.0：0.2～1.0：10.0。
优选地，所述1-氨基环丙烷羧酸和氟化试剂的摩尔比为1.0：2.0～1.0：4.0。
优选地，所述重氮化试剂为亚硝酸钠、亚硝酸钾、亚硝酸异戊酯、亚硝酸异丁酯或亚硝酸特丁酯中的至少一种。
优选地，所述1-氨基环丙烷羧酸和重氮化试剂的摩尔比为1.0：0.2～1.0：8.0，
优选地，所述1-氨基环丙烷羧酸和重氮化试剂的摩尔比为1.0：1.2～1.0：2.5。
优选地，所述反应温度为-10℃～30℃。
本发明所达到的有益效果：
(1)本发明的1-氟环丙烷羧酸的制备方法，通过1-氨基环丙烷羧酸与重氮化试剂反应，发生重氮化并与氟化试剂反应，通过简单的一步工艺，快速、高效地制备得到1-氟环丙烷羧酸；
(2)本发明的1-氟环丙烷羧酸的制备方法，使用1-氨基环丙烷羧酸、氟化试剂、重氮化试剂作为原料，原料的成本低，反应条件易于控制，适于规模化生产；
(3)本发明的1-氟环丙烷羧酸的制备方法，反应收率达到38％，工艺简单，不易造成污染。
附图说明
图1是本发明实施例1得到的1-氟环丙烷羧酸的1H NMR图；
图2是本发明实施例1得到的1-氟环丙烷羧酸的19F NMR图。
具体实施方式
下面对本发明作进一步描述。以下实施例仅用于更加清楚地说明本发明的技术方案，而不能以此来限制本发明的保护范围。
实施例1
将1-氨基环丙烷甲酸(160.0g,1.58mol,1.0equiv.)溶于三乙胺三氢氟酸盐(700g,4.74mol,3.0equiv.)中，控温0℃，分批加入亚硝酸钠(130.8g,1.90mol,1.2equiv.)，加入完毕于0℃反应10h后，将体系缓慢倾入5L冰水，乙酸乙酯萃取(400ml*5),合并有机相，有机相用饱和食盐水洗涤,无水Na2SO4干燥，过滤，减压浓缩得到1-氟环丙烷羧酸粗品，粗品加入石油醚打浆，抽滤得到1-氟环丙烷羧酸，白色固体，62.6g,收率38％。
如图1所示，1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ(ppm)9.43(br s,1H),1.48(m,4H)。
如图2所示，19F NMR(376MHz,CDCl3):δ(ppm)-198.91。
通过图1、图2进一步验证了1-氟环丙烷羧酸的成功制备。
实施例2
将1-氨基环丙烷甲酸(20.2g,0.20mol,1.0equiv.)溶于三乙胺三氢氟酸盐(38.7g,0.24mol,1.2equiv.)中，控温0℃，缓慢滴加亚硝酸异戊酯(28.1g,0.24mol,1.2equiv.)，加入完毕于室温过夜搅拌16h后，加入水100ml，用乙酸乙酯萃取(40ml*5),合并有机相，有机相用饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥，过滤，减压浓缩得到1-氟环丙烷羧酸粗品，粗品加入石油醚打浆，抽滤得到1-氟环丙烷羧酸，白色固体，3.50g,收率17％。
实施例3
将1-氨基环丙烷甲酸(20.2g,0.20mol,1.0equiv.)溶于三乙胺三氢氟酸盐(129g,0.80mol,4equiv.)中，控温-10℃，缓慢滴加亚硝酸特丁酯(51.6g,0.50mol,2.5equiv.)，加入完毕于30℃搅拌36h后，加入冰水500ml，用乙酸乙酯萃取(80ml*5),合并有机相，有机相用饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥，过滤，减压浓缩得到1-氟环丙烷羧酸粗品，粗品加入石油醚打浆，抽滤得到1-氟环丙烷羧酸，白色固体，4.18g,收率20％。
实施例4
将1-氨基环丙烷甲酸(20.2g,0.20mol,1.0equiv.)溶于三乙胺三氢氟酸盐(32.25g,0.20mol,1.0equiv.)中，控温-5℃，缓慢滴加亚硝酸钾(17.02g,0.20mol,1.0equiv.)，加入完毕于60℃搅拌24h后，加入冰水80ml，用乙酸乙酯萃取(30ml*5),合并有机相，有机相用饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥，过滤，减压浓缩得到1-氟环丙烷羧酸粗品，粗品加入石油醚打浆，抽滤得到1-氟环丙烷羧酸，白色固体，3.21g,收率15.6％。
实施例5
将1-氨基环丙烷甲酸(20.2g,0.20mol,1.0equiv.)溶于三乙胺三氢氟酸盐(225.75g,1.4mol,7equiv.)中，控温-10℃，缓慢滴加亚硝酸特丁酯(165.0g,1.6mol,8equiv.)，加入完毕于-10℃搅拌8h后，加入水1000ml，用乙酸乙酯萃取(200ml*5),合并有机相，有机相用饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥，过滤，减压浓缩得到1-氟环丙烷羧酸粗品，粗品加入石油醚打浆，抽滤得到1-氟环丙烷羧酸，白色固体，2.78g,收率13.5％。
本发明的1-氟环丙烷羧酸的制备方法，通过1-氨基环丙烷羧酸与氟化试剂反应，并发生重氮化使得氨基成盐水解，通过简单的一步工艺，快速、高效地制备得到1-氟环丙烷羧酸；使用1-氨基环丙烷羧酸、氟化试剂、重氮化试剂作为原料，原料的成本低，反应条件易于控制，适于规模化生产；本发明的反应收率达到38％，工艺简单，不易造成污染。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明技术原理的前提下，还可以做出若干改进和变形，这些改进和变形也应视为本发明的保护范围。
Claims (7)
1.一种1-氟环丙烷羧酸的制备方法，其特征是，包括以下步骤：
将1-氨基环丙烷羧酸溶于氟化试剂中，加入重氮化试剂，在反应温度-78 ℃ ~ 150℃下，反应8~36h，得到1-氟环丙烷羧酸；
反应过程为：
所述氟化试剂为三乙胺三氢氟酸盐。
2.根据权利要求1所述的1-氟环丙烷羧酸的制备方法，其特征是，所述1-氨基环丙烷羧酸和氟化试剂的摩尔比为1.0 ：0.2 ~ 1.0 ：10.0。
3.根据权利要求2所述的1-氟环丙烷羧酸的制备方法，其特征是，所述1-氨基环丙烷羧酸和氟化试剂的摩尔比为1.0 ：2.0 ~ 1.0 ：4.0。
4.根据权利要求1~3任一项所述的1-氟环丙烷羧酸的制备方法，其特征是，所述重氮化试剂为亚硝酸钠、亚硝酸钾、亚硝酸异戊酯、亚硝酸异丁酯或亚硝酸特丁酯中的至少一种。
5.根据权利要求4所述的1-氟环丙烷羧酸的制备方法，其特征是，所述1-氨基环丙烷羧酸和重氮化试剂的摩尔比为1.0 ：0.2 ~ 1.0 ：8.0。
6.根据权利要求5所述的1-氟环丙烷羧酸的制备方法，其特征是，所述1-氨基环丙烷羧酸和重氮化试剂的摩尔比为1.0 ：1.2~ 1.0 ：2.5。
7.根据权利要求6所述的1-氟环丙烷羧酸的制备方法，其特征是，所述反应温度为-10℃ ~ 30℃。
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