CN111233763B - 一种1-(4-甲氧基-苄基)-2-甲基-八氢异喹啉的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种1‑(4‑甲氧基‑苄基)‑2‑甲基‑八氢异喹啉的制备方法，先将1,2,3,4,5,6,7,8‑八氢‑1‑(甲氧苯基)甲基异喹啉溶解在溶剂中，再加入甲醛溶液，搅拌后，再加入催化剂，并通入氢气，进行催化氢化反应，反应结束后，滤除催化剂，并经脱溶、蒸馏分离，得1‑(4‑甲氧基‑苄基)‑2‑甲基‑1,2,3,4,5,6,7,8‑八氢异喹啉。本发明方法具有反应条件温和安全、绿色环保、降低副反应、收率高、纯度好、操作简便等特点，使制备工业达到绿色环保安全高效，同时降低了生产成本。
Description
技术领域
本发明涉及药物合成技术领域，具体涉及一种1-(4-甲氧基-苄基)-2-甲基-1,2,3,4,5,6,7,8-八氢异喹啉的制备方法。
背景技术
1-(4-甲氧基-苄基)-2-甲基-1,2,3,4,5,6,7,8-八氢异喹啉，分子式：C18H25NO，CAS号：31414-58-1。
1-(4-甲氧基-苄基)-2-甲基-1,2,3,4,5,6,7,8-八氢异喹啉是合成右美沙芬关键中间体。右美沙芬(Dextromethorphan)，又名氢溴酸右甲吗喃，英文简称DM或DXM，是一种镇咳药物，化学名(+)-cis-1,3,4,9,10,10a-hexahydro-6-methoxy-11-methyl-2H-10,4a-iminoethanophenanthrene，为中枢性镇咳药物，主要用于干咳。适用于感冒、急性或慢性支气管炎、支气管哮喘、咽喉炎、肺结核，以及其他上呼吸道感染时的咳嗽。
1-(4-甲氧基-苄基)-2-甲基-1,2,3,4,5,6,7,8-八氢异喹啉是合成右美沙芬的中间体，目前合成右美沙芬概括为：
1、由N-环己烯乙基对甲氧基苯乙酰胺，经环合、还原、甲基化、拆分等得到产物。
2、由溴化N-甲级四氢异喹啉与卤化对甲氧基苄基氯经格式反应、氢化还原、甲基化、拆分等得到产物。
上述路线，原材料的获取困难，合成复杂，收率低于30%。针对上述缺点，本发明提供制备右美沙芬的关键中间体1-(4-甲氧基-苄基)-2-甲基-1,2,3,4,5,6,7,8-八氢异喹啉。
发明内容
本发明的目的在于提供一种1-(4-甲氧基-苄基)-2-甲基-1,2,3,4,5,6,7,8-八氢异喹啉的制备方法，该方法具有反应条件温和安全、绿色环保、降低副反应、收率高、纯度好、操作简便等特点，使制备工业达到绿色环保安全高效，同时降低了生产成本。
为实现上述目的，本发明的技术方案是设计一种1-(4-甲氧基-苄基)-2-甲基-1,2,3,4,5,6,7,8-八氢异喹啉的制备方法，先将1,2,3,4,5,6,7,8-八氢-1-(甲氧苯基)甲基异喹啉溶解在溶剂中，再加入甲醛溶液，搅拌后，再加入催化剂，并通入氢气，进行催化氢化反应，反应结束后，滤除催化剂，并经脱溶、蒸馏分离，得1-(4-甲氧基-苄基)-2-甲基-1,2,3,4,5,6,7,8-八氢异喹啉。
优选的，所述溶剂为甲醇、乙醇或异丙醇。
优选的，所述甲醛溶液中含有30%wt的甲醛。
优选的，所述催化剂为雷氏镍或钯碳。
优选的，所述1,2,3,4,5,6,7,8-八氢-1-(甲氧苯基)甲基异喹啉与溶剂的质量比为1:8～15。
优选的，所述1,2,3,4,5,6,7,8-八氢-1-(甲氧苯基)甲基异喹啉与甲醛的摩尔比为1:3.2～1:3.8。
优选的，所述催化剂与1,2,3,4,5,6,7,8-八氢-1-(甲氧苯基)甲基异喹啉的质量比为0.15～0.2:1。
优选的，所述搅拌的时间为2～8小时。
优选的，所述催化氢化反应的温度控制在25～60℃，氢气压力控制在1.2～2.5MPa。
本发明的优点和有益效果在于：提供一种1-(4-甲氧基-苄基)-2-甲基-1,2,3,4,5,6,7,8-八氢异喹啉的制备方法，该方法具有反应条件温和安全、绿色环保、降低副反应、收率高、纯度好、操作简便等特点，使制备工业达到绿色环保安全高效，同时降低了生产成本。
具体实施方式
下面结合实施例，对本发明的具体实施方式作进一步描述。以下实施例仅用于更加清楚地说明本发明的技术方案，而不能以此来限制本发明的保护范围。
本发明提供一种1-(4-甲氧基-苄基)-2-甲基-1,2,3,4,5,6,7,8-八氢异喹啉的制备方法，先将1,2,3,4,5,6,7,8-八氢-1-(甲氧苯基)甲基异喹啉溶解在溶剂中，再加入甲醛溶液，搅拌后，再加入催化剂，并通入氢气，进行催化氢化反应，反应结束后，滤除催化剂，并经脱溶、蒸馏分离，得1-(4-甲氧基-苄基)-2-甲基-1,2,3,4,5,6,7,8-八氢异喹啉。
具体地：
所述溶剂为甲醇、乙醇或异丙醇。
所述甲醛溶液中含有30%wt的甲醛。
所述催化剂为雷氏镍或钯碳。
所述1,2,3,4,5,6,7,8-八氢-1-(甲氧苯基)甲基异喹啉与溶剂的质量比为1:8～15。
所述1,2,3,4,5,6,7,8-八氢-1-(甲氧苯基)甲基异喹啉与甲醛的摩尔比为1:3.2～1:3.8。
所述催化剂与1,2,3,4,5,6,7,8-八氢-1-(甲氧苯基)甲基异喹啉的质量比为0.15～0.2:1。
所述搅拌的时间为2～8小时。
所述催化氢化反应的温度控制在25～60℃，氢气压力控制在1.2～2.5MPa。
本发明的具体实施例如下：
实施例1
氢化釜中投入乙醇300g，加入1,2,3,4,5,6,7,8-八氢-1-(甲氧苯基)甲基异喹啉40g（0.16mol），机械搅拌下加入30%甲醛溶液22g（0.22mol），于25℃持续搅拌4小时，加入6g雷氏镍催化剂，氢压1.8MPa，室温搅拌8小时，过滤去除催化剂，滤液浓缩，真空蒸馏分离，得1-(4-甲氧基-苄基)-2-甲基-1,2,3,4,5,6,7,8-八氢异喹啉，收率90%。
实施例2
氢化釜中投入乙醇800g，加入1,2,3,4,5,6,7,8-八氢-1-(甲氧苯基)甲基异喹啉80g（0.32mol），机械搅拌下加入30%甲醛溶液44g（0.44mol），于30℃持续搅拌6小时，加入12g雷氏镍催化剂，氢压1.5MPa，室温搅拌8小时，过滤去除催化剂，滤液浓缩，真空蒸馏分离，得1-(4-甲氧基-苄基)-2-甲基-1,2,3,4,5,6,7,8-八氢异喹啉，收率90.5%。
实施例3
氢化釜中投入乙醇300g，加入1,2,3,4,5,6,7,8-八氢-1-(甲氧苯基)甲基异喹啉40g（0.16mol），机械搅拌下加入30%甲醛溶液22g（0.22mol），于25℃持续搅拌4小时，加入6g5%钯炭催化剂，氢压1.8MPa，室温搅拌8小时，过滤去除催化剂，滤液浓缩，真空蒸馏分离，得1-(4-甲氧基-苄基)-2-甲基-1,2,3,4,5,6,7,8-八氢异喹啉，收率95%。
实施例4
氢化釜中投入乙醇300g，加入1,2,3,4,5,6,7,8-八氢-1-(甲氧苯基)甲基异喹啉40g（0.16mol），机械搅拌下加入30%甲醛溶液22g（0.22mol），于25℃持续搅拌4小时，加入6g雷尼镍催化剂，氢压2.5MPa，室温搅拌8小时，过滤去除催化剂，滤液浓缩，真空蒸馏分离，得1-(4-甲氧基-苄基)-2-甲基-1,2,3,4,5,6,7,8-八氢异喹啉，收率91%。
实施例5
依据实施例1的合成方法，将催化氢化温度加至50℃，其余不变，得1-(4-甲氧基-苄基)-2-甲基-1,2,3,4,5,6,7,8-八氢异喹啉收率为88%。
实施例6
依据实施例1的合成方法，将雷尼镍催化剂投入量加至8克，其余不变，得1-(4-甲氧基-苄基)-2-甲基-1,2,3,4,5,6,7,8-八氢异喹啉收率为89%。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明技术原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。
Claims (9)
1.一种1-(4-甲氧基-苄基)-2-甲基-八氢异喹啉的制备方法，其特征在于，先将1,2,3,4,5,6,7,8-八氢-1-(甲氧苯基)甲基异喹啉溶解在溶剂中，再加入甲醛溶液，搅拌后，再加入催化剂，并通入氢气，进行催化氢化反应，反应结束后，滤除催化剂，并经脱溶、蒸馏分离，得1-(4-甲氧基-苄基)-2-甲基-1,2,3,4,5,6,7,8-八氢异喹啉。
2.根据权利要求1所述的1-(4-甲氧基-苄基)-2-甲基-八氢异喹啉的制备方法，其特征在于，所述溶剂为甲醇、乙醇或异丙醇。
3.根据权利要求1所述的1-(4-甲氧基-苄基)-2-甲基-八氢异喹啉的制备方法，其特征在于，所述甲醛溶液中含有30%wt的甲醛。
4.根据权利要求1所述的1-(4-甲氧基-苄基)-2-甲基-八氢异喹啉的制备方法，其特征在于，所述催化剂为雷氏镍或钯碳。
5.根据权利要求1所述的1-(4-甲氧基-苄基)-2-甲基-八氢异喹啉的制备方法，其特征在于，所述1,2,3,4,5,6,7,8-八氢-1-(甲氧苯基)甲基异喹啉与溶剂的质量比为1:8～15。
6.根据权利要求1所述的1-(4-甲氧基-苄基)-2-甲基-八氢异喹啉的制备方法，其特征在于，所述1,2,3,4,5,6,7,8-八氢-1-(甲氧苯基)甲基异喹啉与甲醛的摩尔比为1:3.2～1:3.8。
7.根据权利要求1所述的1-(4-甲氧基-苄基)-2-甲基-八氢异喹啉的制备方法，其特征在于，所述催化剂与1,2,3,4,5,6,7,8-八氢-1-(甲氧苯基)甲基异喹啉的质量比为0.15～0.2:1。
8.根据权利要求1所述的1-(4-甲氧基-苄基)-2-甲基-八氢异喹啉的制备方法，其特征在于，所述搅拌的时间为2～8小时。
9.根据权利要求1所述的1-(4-甲氧基-苄基)-2-甲基-八氢异喹啉的制备方法，其特征在于，所述催化氢化反应的温度控制在25～60℃，氢气压力控制在1.2～2.5MPa。
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Legal Events
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| PB01 | Publication | ||
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| GR01 | Patent grant | ||
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