CN111499641B - 一种jak抑制剂及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供一种通式为Ⅰ的化合物，及其药学上可接受的盐、立体异构体、酯、前药、代谢物、溶剂化物和氘代化合物，所述的化合物为JAK抑制剂，能预防和/或治疗人和/或动物的炎症性疾病及癌症。

Description

一种JAK抑制剂及其制备方法
技术领域
本发明属于医药领域，具体涉及一种JAK抑制剂及其制备方法。
背景技术
JAK-STAT信号通路是一条由细胞因子刺激的信号转导通路，参与细胞的增殖、分化、凋亡以及免疫调节等许多重要的生物学过程。与其它信号通路相比，这条信号通路的传递过程相对简单，它主要由三个成分组成，即酪氨酸激酶相关受体、酪氨酸激酶JAK和转录因子STAT。
酪氨酸激酶相关受体(tyrosine kinase associated receptor)，许多细胞因子和生长因子通过JAK-STAT信号通路来传导信号，这包括白介素2～7(IL-2～7)、GM-CSF(粒细胞/巨噬细胞集落刺激因子)、GH(生长激素)、EGF(表皮生长因子)、PDGF(血小板衍生因子)以及IFN(干扰素)等等。这些细胞因子和生长因子在细胞膜上有相应的受体。这些受体的共同特点是受体本身不具有激酶活性，但胞内段具有酪氨酸激酶JAK的结合位点。受体与配体结合后，通过与之相结合的JAK的活化，来磷酸化各种靶蛋白的酪氨酸残基以实现信号从胞外到胞内的转递。
酪氨酸激酶JAK(Janus kinase)，很多酪氨酸激酶都是细胞膜受体，它们统称为酪氨酸激酶受体(receptor tyrosine kinase，RTK)，而JAK却是一类非跨膜型的酪氨酸激酶。JAK是英文Janus kinase的缩写，Janus在罗马神话中是掌管开始和终结的两面神。之所以称为两面神激酶，是因为JAK既能磷酸化与其相结合的细胞因子受体，又能磷酸化多个含特定SH2结构域的信号分子。JAK蛋白家族共包括4个成员：JAK1、JAK2、JAK3以及Tyk2，它们在结构上有7个JAK同源结构域(JAK homology domain，JH)，其中JH1结构域为激酶区、JH2结构域是“假”激酶区、JH6和JH7是受体结合区域。
转录因子STAT(signal transducer and activator of transcription)，STAT被称为“信号转导子和转录激活子”。顾名思义，STAT在信号转导和转录激活上发挥了关键性的作用。目前已发现STAT家族的六个成员，即STAT1-STAT6。STAT蛋白在结构上可分为以下几个功能区段：N-端保守序列、DNA结合区、SH3结构域、SH2结构域及C-端的转录激活区。其中，序列上最保守和功能上最重要的区段是SH2结构域，它具有与酪氨酸激酶Src的SH2结构域完全相同的核心序列“GTFLLRFSS”。
JAK-STAT信号通路功能广泛，参与细胞的增殖、分化、凋亡以及免疫调节等许多重要的生物学过程，目前与疾病及药物创新相关的研究都集中于炎症性疾病及肿瘤性疾病。其中，炎症性疾病主要包括类风湿性关节炎、犬皮炎、银屑病、溃疡性结肠炎及克罗恩病；而肿瘤性疾病则主要涉及骨髓纤维化、真性红细胞增多症及原发性血小板增多症。另外，JAK分子自身的突变也会导致急性骨髓细胞性白血病(AML)、急性淋巴细胞性白血病(ALL)、乳腺导管癌及非小细胞肺癌(NSCLC)等。
JAK抑制剂可选择性抑制JAK激酶，阻断JAK-STAT通路。目前，已获FDA批准JAK抑制剂类药物有Tofacitinib(枸橼酸托法替尼)、Ruxolitinib、Oclacitinib(奥拉替尼)、Baricitinib(巴瑞克替尼)。其中，奥拉替尼是一种新型的JAK抑制剂，同时也抑制JAK1-依赖性细胞因子在一些抗过敏、炎症及瘙痒反应中的功能。研究证实，实验动物(犬)按照0.4-0.6mg/kg剂量口服，每天两次，对于治疗由于特应性皮炎带来的瘙痒是安全有效的，并且表现出比口服糖皮质激素如泼尼松龙更好的疗效。在治疗期间，施以奥拉替尼可在24小时内缓解发痒，超过70％的实验动物在第7天时减轻了大于50％的瘙痒反应。目前，奥拉替尼已于2013年获得美国FDA批准，用于控制犬类过敏性皮炎引起的瘙痒及特应性皮炎。然而，尽管奥拉替尼对宠物犬过敏性皮肤病的疗效较好，但是，由于奥拉替尼对不参与激活JAK1的细胞因子影响甚微，对过敏反应的作用仅到抑制过敏介质的释放的阶段，并不能从根本上直接阻断过敏介质与相关受体的结合，进而不能从根本上阻断过敏性皮肤病的发生发展，从而限制了奥拉替尼的应用范围。另一种JAK抑制剂Baricitinib是一种选择性的JAK1和JAK2抑制剂，IC50分别为5.9nM和5.7nM，比作用于JAK3和Tyk2选择性高70和10倍左右，对c-Met和Chk2没有抑制作用。Baricitinib是由礼来和合作伙伴Incyte共同开发的类风湿性关节炎药物，适应症比较单一，Baricitinib的其他适应症如银屑病和糖尿病性肾病还处于二期临床开发过程中。为改善现有技术的缺陷，扩大此类JAK抑制剂的应用范围，本发明提供一种可用于人和动物的JAK抑制剂，其具有疗效好、作用范围广、毒性低等优势。
发明内容
本发明的一个目的是提供一种JAK抑制剂，本发明的另一个目的是提供一种JAK抑制剂的制备方法。
本发明的目的是通过以下技术方案实现的：
本发明提供一种通式为Ⅰ的化合物：
Figure BDA0002331188110000021
其中A选自C或N；当A为N时，R5不存在，当A为C时，R5选自：H、卤素、羟基、氰基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的卤代烷基、取代或未取代烷氧基、取代或未取代的羟烷基、取代或未取代环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代氨基、取代或未取代的磺酸基、取代或未取代磺酰基。
优选的，所述R5选自：H、C1-3烷基、-OC0-2烷基。
更优选的，所述R5选自：H、-CH3。
X选自：-O-或
Figure BDA0002331188110000022
R选自：H、C1-10直链/支链烷基、C1-10直链/支链烯基、C1-10直链/支链炔基、C6-18芳香基、C6-18杂环芳香基、C3-10环烷基、-OC0-10烷基、-O杂环烷基，所述碳原子上的H可被以下基团取代：氘代、羟基、卤素、-CN、-OCH2F、-OCHF2、-OCF3、C1-10直链/支链烷基、-N(C0-10烷基)(C0-10烷基)、-OC0-10烷基、C3-10环烷基、-O杂环烷基、-N杂环烷基、-S杂环烷基、C6-18芳香基、-N杂环芳香基、-O杂环芳香基或-S杂环芳香基；其中所述基团的烷基部分可被以下一个或多个基团任意取代：-SO2、-SO2N(C0-10烷基)(C0-10烷基)、-N(C0-10烷基)SO2(C0-10烷基)、-CON(C0-10烷基)(C0-10烷基)、-N(C0-10烷基)CO(C0-10烷基)、-N(C0-10烷基)COO(C0-10烷基)、-OCON(C0-10烷基)(C0-10烷基)、卤素、-CN、-OCH2F、-OCHF2、-OCF3、-N(C0-10烷基)(C0-10烷基)、-OC0-10烷基、C6-18芳香基、-N杂环芳香基、-O杂环芳香基或-S杂环芳香基。
优选的，所述X选自：
Figure BDA0002331188110000023
R选自C1-10直链烷基、C3-10环烷基，所述碳原子上的H可被以下基团取代：氘代、羟基、卤素、-CN、-OCH2F、-OCHF2、-OCF3、C1-3直链烷基、-N(C0-3烷基)(C0-3烷基)、-OC0-6烷基、C3-8环烷基；其中所述基团的烷基部分可被以下一个或多个基团任意取代：-SO2、-SO2N(C0-10烷基)(C0-10烷基)、-N(C0-10烷基)SO2(C0-10烷基)、-CON(C0-10烷基)(C0-10烷基)、-N(C0-10烷基)CO(C0-10烷基)、-N(C0-10烷基)COO(C0-10烷基)、-OCON(C0-10烷基)(C0-10烷基)、卤素、-CN、-OCH2F、-OCHF2、-OCF3、-N(C0-10烷基)(C0-10烷基)、-OC0-10烷基、C6-18芳香基、-N杂环芳香基、-O杂环芳香基或-S杂环芳香基。
更优选的，所述X选自：
Figure BDA0002331188110000024
R选自C1-6直链烷基，所述碳原子上的H可被以下基团取代：氘代、羟基、-CN、-OCH2F、-OCHF2、-OCF3、C1-3直链烷基、C3-6环烷基。
在本发明的优选实施方式中，所述X为
Figure BDA0002331188110000031
Y选自：
Figure BDA0002331188110000032
R3和R4独立的选自：H、卤素、-CN、C1-10直链烷基、C3-10环烷基、-CF3、-OCF3、-OCHF2、-OCH2F、取代或未取代的卤代烷基、取代或者未取代的芳香基、取代或未取代的烯基、取代或未取代炔基、-OC0-10烷基、-S(O)mC0-10烷基、-SO2N(C0-10烷基)(C0-10烷基)、-N(C0-10烷基)(C0-10烷基)、-N(C0-10烷基)C(＝O)(C0-10烷基)、-N(C0-10烷基)C(＝O)O(C0-10烷基)、-N(C0-10烷基)C(＝O)N(C0-10烷基)、-C(＝O)C0-10烷基、-C(＝O)OC0-10烷基、-C(＝O)N(C0-10烷基)(C0-10烷基)、-O杂环烷基、-N(C0-10烷基)杂环烷基、-N(C0-10烷基)杂环芳香基、-S杂环芳香基或-O杂环芳香基，其中杂环烷基可被一个或多个以下基团任意取代：氧、C1-10烷基、C1-10烯基、C1-10炔基、C6-18芳香基、C(＝O)OC0-10烷基、C(＝O)N(C0-10烷基)(C0-10烷基)、-SO2N(C0-10烷基)(C0-10烷基)或SO2C1-10烷基，其中所述烷基部分可被一个或多个以下基团任意取代：羟基、-OC1-10烷基、-N(C0-10烷基)(C0-10烷基)、-C(＝O)N(C0-10烷基)(C0-10烷基)、C(＝O)OC0-10烷基、C6-18芳香基、杂环烷基或杂环芳香基，m为0-6的任意整数，如0、1、2、3、4、5或6。
优选的，所述R3和R4独立的选自：H、卤素、-CN、C1-6直链烷基、C3-6环烷基，所述烷基部分可被以下一个或多个基团任意取代：羟基、-OC1-10烷基、-N(C0-10烷基)(C0-10烷基)、C6-18芳香基、杂环烷基或杂环芳香基，m选自0、1、2、3或4。
更优选的，所述R3和R4独立的选自：H，m选自0、1或2。
Z选自：C1-10直链/支链烷基、C1-10直链/支链烯基、C1-10直链/支链炔基、取代或未取代的羟烷基、C3-12环烷基、C1-20烷氧基、C3-12环烷氧基、杂环烷基(-N、-O、-S)、C6-18芳香基、-N杂环芳香基、-S杂环芳香基或-O杂环芳香基、芳香双环基、芳香杂双环基、三元环基，其中所述烷基部分可被以下一个或多个基团任意取代：-N(C0-10烷基)(C0-10烷基)、-CON(C0-10烷基)(C0-10烷基)、-N(C0-10烷基)CO(C0-10烷基)、-N(C0-10烷基)COO(C0-10烷基)、-OCON(C0-10烷基)(C0-10烷基)、卤素、-CN、-OCH2F、-OCHF2、-OCF3、-OC0-10烷基、C6-18芳香基、-N杂环芳香基、-O杂环芳香基或-S杂环芳香基。
优选的，所述Z选自：C3-12环烷基或C3-12环烷氧基，其中所述烷基部分可被以下一个或多个基团任意取代：-N(C0-10烷基)(C0-10烷基)、-CON(C0-10烷基)(C0-10烷基)、-N(C0-10烷基)CO(C0-10烷基)、-N(C0-10烷基)COO(C0-10烷基)、-OCON(C0-10烷基)(C0-10烷基)、卤素、-CN、-OCH2F、-OCHF2、-OCF3、-OC0-10烷基、C6-18芳香基、-N杂环芳香基、-O杂环芳香基或-S杂环芳香基。
更优选的，所述Z为
Figure BDA0002331188110000033
其中p为0-4间的任意整数，q为0-4间的任意整数，且p和q不同时为0；R6是环烷基上一个或多个碳原子上的H的取代基团，R6选自：C1-6烷基、C3-6环烷基，s为0-8之间的整数，如0、1、2、3、4、5。
优选的，所述R6选自：C1-3烷基。
更优选的，所述R6选自：-CH3、-CH2CH3。
在本发明的优选实施方式中，所述Z选自：C4-10环烷基，如
Figure BDA0002331188110000034
Figure BDA0002331188110000041
最优选的，所述Z为
Figure BDA0002331188110000042
R7和R8独立的选自：H、卤素、羟基、氰基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的卤代烷基、取代或未取代烷氧基、取代或未取代的羟烷基、取代或未取代环烷基、取代或未取代的非杂环芳香基、取代或未取代的杂环芳香基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代氨基、取代或未取代的磺酸基、取代或未取代磺酰基。
优选的，所述R7和R8独立的选自：H、C1-3烷基、-OC0-2烷基。
更优选的，所述R7和R8独立的选自：H、-CH3。
本发明所述的化合物结构式如下：
Figure BDA0002331188110000043
其中n为1-4之间的正整数，优选的，所述n为1或2，此时，通式为Ⅲ的化合物结构式如下：
Figure BDA0002331188110000044
R1和R2独立的选自：H、卤素、-CN、-OCH2F、-OCHF2、-OCF3、C1-10直链/支链烷基、C3-10环烷基、-OC0-10烷基、-N(C0-10烷基)(C0-10烷基)、-O杂环烷基、-N杂环烷基、-S杂环烷基、C6-18芳香基、-N杂环芳香基、-S杂环芳香基或-O杂环芳香基，所述碳或氮原子上的H可被以下基团取代：氘代、羟基、卤素、-CN、-OCH2F、-OCHF2、-OCF3、C1-6直链烷基、-N(C0-10烷基)(C0-10烷基)、-OC0-10烷基、C3-10环烷基、-O杂环烷基、-N杂环烷基、-S杂环烷基、C6-18芳香基(如苯基)、-N杂环芳香基、-O杂环芳香基或-S杂环芳香基；其中C6-18芳香基(如苯基)或杂环芳香基上的H可被以下一个或多个基团任意取代：卤素、C1-4直链烷基、-N(C0-10烷基)SO2(C0-10烷基)、-CON(C0-10烷基)(C0-10烷基)、-N(C0-10烷基)CO(C0-10烷基)、-N(C0-10烷基)COO(C0-10烷基)、-OCON(C0-10烷基)(C0-10烷基)、-CN、-OCH2F、-OCHF2、-OCF3、-N(C0-10烷基)(C0-10烷基)、-OC0-10烷基、-N杂环芳香基、-O杂环芳香基或-S杂环芳香基，或所述C6-18芳香基(如苯基)、杂环芳香基上相邻的碳原子形成C3-8环烷基、-O杂环烷基、-N杂环烷基、-S杂环烷基、或-N杂环芳香基、-O杂环芳香基、-S杂环芳香基；或R1、R2与其之间的S原子和N原子形成杂环，优选的，所述杂环为五元杂环或六元杂环。
优选的，R1选自：H、C1-6直链烷基、C3-6环烷基，所述碳原子上的H可被以下基团取代：氘代、羟基、卤素、-CN、-OCF3、-N(C0-10烷基)(C0-10烷基)、-OC0-4烷基、C3-10环烷基、-O杂环烷基、-N杂环烷基、C6-18芳香基(如苯基)。
更优选的，R1选自：H、-CH2-、-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH2CH2OCH3、
Figure BDA0002331188110000045
优选的，R2选自：C1-6直链烷基、C3-6环烷基、C3-8环烷氧基、-N(C0-10烷基)(C0-10烷基)、C6-18芳香基(如苯基)、-N杂环芳香基，所述碳或氮原子上的H可被以下一个或多个基团取代：氘代、羟基、卤素、-CN、-OCH2F、-OCHF2、-OCF3、C1-3直链烷基、-N(C0-10烷基)(C0-10烷基)、-OC0-10烷基、C3-10环烷基、-O杂环烷基、-N杂环烷基、C6-18芳香(如苯基)、-N杂环芳香基、-O杂环芳香基或-S杂环芳香基；所述苯基或杂环芳香基上相邻的碳原子形成C3-8环烷基、-O杂环烷基、-N杂环烷基、-S杂环烷基、或-N杂环芳香基、-O杂环芳香基。
更优选的，R2选自：-CH2-、
Figure BDA0002331188110000051
Figure BDA0002331188110000052
在本发明具体实施方式中，提供如下的具体化合物：
Figure BDA0002331188110000053
Figure BDA0002331188110000061
Figure BDA0002331188110000071
Figure BDA0002331188110000081
Figure BDA0002331188110000091
Figure BDA0002331188110000101
Figure BDA0002331188110000111
本发明所述的通式为Ⅰ的化合物还包括其药学上可接受的盐、立体异构体、酯、前药、代谢物、溶剂化物和氘代化合物。
在本发明的一个实施方式中，上述通式为Ⅰ的化合物的立体异构体具有如下结构：
Figure BDA0002331188110000121
在本发明的另一个实施方式中，上述通式为Ⅰ的化合物的立体异构体具有如下结构：
Figure BDA0002331188110000122
在本发明具体实施方式中，提供如下的具体化合物的立体异构体：
Figure BDA0002331188110000123
Figure BDA0002331188110000131
Figure BDA0002331188110000141
Figure BDA0002331188110000151
本发明所述的通式为Ⅰ的化合物可以采用如下反应路线进行制备：
Figure BDA0002331188110000152
(1)将化合物1溶于溶剂1中，加入三乙胺、对甲苯磺酰氯室温搅拌20-24小时，浓缩，加入碘化试剂，升温至60-70℃，搅拌8-9小时，得到化合物2；
(2)将化合物2溶于溶剂2中，加入烷基硫醇钠，反应20-24小时，过滤浓缩，得到化合物3；
(3)将化合物3溶于溶剂3中，加入三乙胺、对甲苯磺酰氯室温搅拌20-24小时，分离得到化合物4；
(4)将化合物4溶于溶剂4中，加入间氯过氧苯甲酸(m-CPBA)，反应1-2小时，萃取收集有机相，水洗后干燥，过滤浓缩，得到化合物5；
(5)将化合物5溶于溶剂5中，室温下加入二乙酸碘苯(PhI(OAc)2)和氨基甲酸铵，反应30-35分钟，减压浓缩，得到化合物6；
(6)将化合物6和多聚醛溶于溶剂6中，升温至90-95℃，反应20-24小时，浓缩，萃取收集有机相，水洗后干燥，过滤浓缩，得到化合物7；
(7)将化合物7与碳酸铯(Cs2CO3)溶于溶剂7中，40-50℃下反应3-4小时，过滤浓缩，得到通式为Ⅰ的化合物。
上述制备步骤中的溶剂1-7独立的选自：二氯甲烷(DCM)、丙酮、四氢呋喃(THF)、甲醇、甲酸中的一种或两种以上的组合，优选的，所述溶剂1是DCM、溶剂2是THF、溶剂3是DCM、溶剂4是THF、溶剂5是甲醇、溶剂6是甲酸、溶剂7是THF与甲醇混合液。
优选的，所述步骤(1)中室温搅拌的时间为24小时，所述碘化试剂为碘化钠。
所述步骤(2)中的反应时间为24小时。
所述步骤(3)的分离手段使用柱层析分离。
所述步骤(4)中加入m-CPBA后，冰浴0℃下反应1小时，反应液用饱和的NaHCO3溶液淬灭，DCM萃取，有机层合并后饱和食盐水洗，无水Na2SO4干燥，过滤。
所述步骤(6)中多聚醛优选为多聚甲醛，反应液浓缩后用饱和的NaHCO3调pH为7～8，乙酸乙酯萃取，有机层合并后饱和食盐水洗，无水Na2SO4干燥，过滤。
所述步骤(7)的反应温度为40℃，反应时间为3小时。
本发明提供一种药物组合物，所述药物组合物包含通式Ⅰ的化合物，还包括药剂学上可接受的辅料，所述辅料选自：载体、稀释剂、粘合剂、润滑剂、润湿剂。优选地，所述药物组合物包含治疗有效量的通式Ⅰ的化合物。在某些实施方案中，所述药物组合物可单独使用，或与其他JAK抑制剂联合使用。
优选的，所述药物组合物可施用于人和/或动物。
所述药物组合物适于胃肠给药或非胃肠给药，如通过静脉内、肌内、皮内和皮下途径给药，因此，优选的，所述药物组合物还包括抗氧化剂，缓冲剂，抑菌剂，和使制剂与接受者的血液等渗的溶质，以及含水和非水的无菌悬浮剂，其可包含助悬剂，增溶剂，增稠剂，稳定剂和防腐剂。
本发明的化合物可以配制为以下形式的药物制剂：糖浆剂，酏剂，悬浮剂，粉剂，颗粒剂，片剂，胶囊，锭剂，水溶液，霜剂，膏剂，洗液剂，凝胶剂，乳剂等。
所述药物制剂优选为单位剂型。在这种形式中，该制剂被再分成包含适当量的活性组分的单位剂量。单位剂型可以是胶囊，片剂或者任意剂型；另外，单位剂型也可以是包装好的制剂，诸如包装在小瓶或者安瓿中的片剂、胶囊和粉剂等。
所述单位剂量制剂中活性组分的量可从0.1毫克到1000毫克之间改变或调整，根据活性组分的具体应用和效力而定。如果需要，组合物还可包含其它适合的治疗剂。
本发明提供一种通式Ⅰ的化合物及其药学上可接受的盐、立体异构体、酯、前药、溶剂化物和氘代化合物在制备治疗Janus激酶\信号传导及转录激活因子(Janus-activatedkinase Singal transducers and activators of transcriprion，JAK-STAT)通路相关的疾病的药物中的应用。
本发明提供一种通式为Ⅰ的化合物及其药学上可接受的盐、立体异构体、酯、前药、溶剂化物和氘代化合物在制备预防和/或治疗人和/或动物的炎症性疾病及癌症药物中的应用。
本发明提供一种通式为Ⅰ的化合物及其药学上可接受的盐、立体异构体、酯、前药、溶剂化物和氘代化合物在预防和/或治疗人和/或动物的炎症性疾病及癌症中的应用。
优选的，所述炎症性疾病包括类风湿性关节炎、犬皮炎、银屑病、溃疡性结肠炎或克罗恩病；所述癌症包括骨髓纤维化、真性红细胞增多症、特发性血小板增多症、慢性粒细胞白血病、乳腺癌、肺癌、胰腺癌。
本发明中所述的术语C0-10烷基，C0烷基是指H，因此，C0-10烷基包括H、C1烷基、C2烷基、C3烷基、C4烷基、C5烷基、C6烷基、C7烷基、C8烷基、C9烷基、C10烷基。
本发明中所述的术语C3-10环烷基，包括C3环烷基、C4环烷基、C5环烷基、C6环烷基、C7环烷基、C8环烷基、C9环烷基、C10环烷基。
本发明所述的术语卤素，包括氟、氯、溴、碘。
本发明所述的药学上可接受的盐中包括酸加成盐和碱加成盐。
所述的酸加成盐包括但是不限于来自无机酸诸如盐酸、硝酸、磷酸、硫酸、氢溴酸、氢碘酸和膦酸的盐，以及来自有机酸如脂肪族单羧酸和二羧酸、苯基取代的链烷酸、羟基链烷酸、链烷二酸、芳香酸和脂肪族和芳香族磺酸的盐。因此，这些盐包括但是不限于硫酸盐，焦硫酸盐，硫酸氢盐，亚硫酸盐，亚硫酸氢盐，硝酸盐，磷酸，磷酸一氢盐，磷酸二氢盐，偏磷酸盐，焦磷酸盐，盐酸盐，氢溴酸盐，碘酸盐，乙酸盐，丙酸盐，辛酸盐，异丁酸盐，乙二酸盐，丙二酸盐，琥珀酸盐，辛二酸，癸二酸盐，富马酸盐，马来酸盐，苦杏仁酸盐，苯甲酸盐，氯代苯甲酸盐，甲基苯甲酸盐，二硝基苯甲酸盐，酞酸盐，苯磺酸盐，甲苯磺酸盐，苯基乙酸盐，柠檬酸盐，乳酸盐，马来酸盐，酒石酸和甲磺酸盐，还包含氨基酸的盐如精氨酸盐，葡糖酸盐，半乳糖醛酸盐等。酸加成盐可以通过以常规方式使游离碱形式与足够量的所需酸接触形成盐的方式制备。可通过使盐形式与碱接触重新生成游离碱形式，并且以常规方式分离该游离碱。
所述的碱加成盐与金属或者胺形成，诸如碱金属和碱土金属的氢氧化物，或者与有机胺形成。用作阳离子的金属的例子包括但是不限于钠、钾、镁、和钙。适当的胺的例子包括但是不限于N，N′-二苄基乙二胺，氯普鲁卡因，胆碱，二乙醇胺，乙二胺(乙烷-1，2-二胺)，N-甲基葡糖胺和普鲁卡因。碱加成盐可通过以常规方式使游离酸形式与足够量的所需碱接触形成盐的方式制备。可通过使盐形式与酸接触重新生成游离酸形式，并且以常规方式分离游离酸。
本发明所述的立体异构体包括对映体、非对映体和几何异构体的形式存在。本发明的一些化合物具有环烷基，其可在超过一个碳原子上被取代，在这种情况下，其所有的几何形式，包括顺式和反式，及其混合物，都处在本发明的范围内。
本发明所述的溶剂化物是指本发明的化合物与一种或多种溶剂分子的物理结合。该物理结合包括各种程度的离子和共价键合，包括氢键合。在某些情况下，溶剂化物可被分离出来，例如当一个或多个溶剂分子掺入到结晶固体的晶格中。“溶剂化物”包括溶液相的和可分离的溶剂化物。代表性的溶剂化物包括乙醇化物、甲醇化物等。“水合物”是其中一个或多个溶剂分子为H2O的溶剂化物。
本发明所述的前药指适于对患者给药的无过分毒性、刺激性和变态反应等的并且对其应用目的有效的式Ⅰ化合物形式，包括缩醛、酯和两性离子形式。前药在体内转化(例如通过在血液中水解)得到上式的母体化合物。
具体实施方式
下面将对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅是本发明的部分实施例，而不是全部。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
实施例1：T1的合成
步骤1：
Figure BDA0002331188110000171
在5L的单口瓶中加入1(220g，1.29mol)、MeOH(40ml)，依次加入甲胺(0.78L，1.55mol，2M in THF)的四氢呋喃溶液，钛酸四异丙酯(733g，2.58mol)和NaBH3CN(162g，2.58mol)，室温下搅拌18小时，旋干，通过柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝1：1)得白色油状物为目标产物(135g，收率：56.5％)。LC-MS:186[M+H]+
步骤2:
Figure BDA0002331188110000181
在1L单颈圆底烧瓶中加入2(70g，378mmol)(步骤1制得)、3(96.7g，315mmol)、碳酸钾(86.9g，630mmol)和DMF(300mL)，在100℃下反应18h。加入冰水后，抽滤，滤饼干燥后得黄色固体为目标产物(136g，收率：94.6％)。LC-MS:457[M+H]+
步骤3:
Figure BDA0002331188110000182
在2L的单口烧瓶中加入4(136g，298mmol)(步骤2制得)、四氢呋喃(1.0L)，分批加入硼氢化锂(13.0g，596mmol)，50℃下反应5小时。加入甲醇(20mL)淬灭，将混合物倒入水中，用二氯甲烷萃取(1.0L×3)，饱和食盐水洗涤(500mL×3)，无水硫酸钠干燥，旋干得白色固体为目标产物(75g，收率：60.8％)。LC-MS：415[M+H]+
步骤4:
Figure BDA0002331188110000183
0℃下，在2L的单口瓶中加入5(75g，181mmol)(步骤3制得)、二氯甲烷(750mL)，依次加入TsCl(51.8g，272mmol)和三乙胺(36.7g，362mmol)，室温下反应3小时。反应液用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，旋干，得粗品(80g，收率：77.8％)。LC-MS：569[M+H]+
步骤5:
Figure BDA0002331188110000184
在1L单口瓶中加入6(80g，141mmol)(步骤4制得)，丙酮(500mL)和碘化钠(42.2g，282mmol)，回流16小时后，旋干，通过柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝1：2)得到黄色固体为目标产物(70g，收率：94.7％)。LC-MS：525[M+H]+
步骤6:
Figure BDA0002331188110000191
在1L单口瓶中加入7(25g，47.7mmol)(步骤5制得)、四氢呋喃(200mL)和甲硫醇钠(6.69g，95.4mmol)，回流12小时后，旋干，通过柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝1：1)得到黄色固体为目标产物(11.5g，收率：83.1％)。LC-MS：291[M+H]+
步骤7:
Figure BDA0002331188110000192
0℃下，在500mL的单口瓶中加入8(11.5g，39.6mmol)(步骤6制得)、二氯甲烷(110mL)，依次加入TsCl(11.3g，59.4mmol)和三乙胺(8.0g，79.2mmol)，室温下反应3小时。反应液用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，旋干，得粗品(14.5g)。LC-MS：445[M+H]+
步骤8:
Figure BDA0002331188110000193
0℃下，在250mL单口瓶中加入9(14.5g，32.65mmol)(步骤7制得)、四氢呋喃(120mL)，逐滴加入间氯过氧苯甲酸(5.63g，32.65mmol)的四氢呋喃溶液，反应30分钟后，浓缩，倒入乙酸乙酯中(100mL)，依次用饱和亚硫酸钠(50mL×3)、碳酸氢钠(50mL×3)和食盐水(50mL×3)洗涤，无水硫酸钠干燥，旋干，通过柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝1：2)得黄色固体为目标化合物(7.0g，收率：46.6％)。LC-MS：461[M+H]+
步骤9:
Figure BDA0002331188110000194
在250mL单口瓶中加入10(7.0g，15.21mmol)(步骤8制得)、二氯甲烷(70mL)、PhI(OAc)2(7.35g，22.82mmol)和碳酸铵(2.92g，30.42mmol)，室温下反应6小时。过滤，浓缩后倒入甲醇中，加入碳酸钾，搅拌30分钟，浓缩，通过柱层析(乙酸乙酯：甲醇＝4：1)得白色固体为目标化合物(3.0g，收率：41.5％)。LC-MS：474[M-H]+
步骤10:
Figure BDA0002331188110000201
在25mL单口瓶中加入11(485mg，1.02mmol)、四氢呋喃/甲醇(5.0mL)、碳酸铯(665mg，2.04mmol)，回流12小时，浓缩后倒入二氯甲烷和饱和食盐水中，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩，通过普通制备和手性制备得白色固体为产物A(95mg，收率：29.0％)。LC-MS：322[M+H]+，H1-NMR:1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.83(s,1H),8.15(s,1H),7.20(t,J＝25.5Hz,2H),6.60(d,J＝2.4Hz,1H),4.64(s,1H),3.38–3.28(m,2H),3.23(s,3H),3.19(s,3H),2.13–1.98(m,3H),1.73(s,4H),1.42–1.29(m,2H)和产物B(85mg，收率：25.9％)，LC-MS：322[M+H]+，H1-NMR:1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.79(s,1H),8.14(s,1H),7.28–7.00(m,2H),6.59(d,J＝2.3Hz,1H),4.64(s,1H),3.28(d,J＝3.4Hz,2H),3.19(s,6H),2.14–1.96(m,3H),1.72(d,J＝7.4Hz,4H),1.34(dd,J＝10.7,5.7Hz,2H).
实施例2：T2的合成
步骤1:
Figure BDA0002331188110000202
在5L的单口瓶中加入1(220g，1.29mol)、MeOH(40mL)，依次加入甲胺(0.78L，1.55mol，2M in THF)的四氢呋喃溶液、钛酸四异丙酯(733g，2.58mol)和NaBH3CN(162g，2.58mol)，室温下搅拌18小时，旋干，通过柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝1：1)得白色油状物为目标产物(135g，收率：56.5％)。LC-MS:186[M+H]+
步骤2:
Figure BDA0002331188110000203
在1L单颈圆底烧瓶中加入2(70g，378mmol)(步骤1制得)、3(96.7g，315mmol)、碳酸钾(86.9g，630mmol)和DMF(300mL)，在100℃下反应18h。加入冰水后，抽滤，滤饼干燥后得黄色固体为目标产物(136g，收率：94.6％)。LC-MS:457[M+H]+
步骤3:
Figure BDA0002331188110000211
在2L的单口烧瓶中加入4(136g，298mmol)(步骤2制得)、四氢呋喃(1.0L)，分批加入硼氢化锂(13.0g，596mmol)，50℃下反应5小时。加入甲醇(20mL)淬灭，将混合物倒入水中，用二氯甲烷萃取(1.0L×3)，饱和食盐水洗涤(500mL×3)，无水硫酸钠干燥，旋干得白色固体为目标产物(75g，收率：60.8％)。LC-MS：415[M+H]+
步骤4:
Figure BDA0002331188110000212
0℃下，在2L的单口瓶中加入5(75g，181mmol)(步骤3制得)、二氯甲烷(750mL)，依次加入TsCl(51.8g，272mmol)和三乙胺(36.7g，362mmol)，室温下反应3小时。反应液用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，旋干，得粗品(80g，收率：77.8％)。LC-MS：569[M+H]+
步骤5:
Figure BDA0002331188110000213
在1L单口瓶中加入6(80g，141mmol)(步骤4制得)、丙酮(500mL)和碘化钠(42.2g，282mmol)，回流16小时后，旋干，通过柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝1：2)得到黄色固体为目标产物(70g，收率：94.7％)。LC-MS：525[M+H]+
步骤6:
Figure BDA0002331188110000214
在1L单口瓶中加入7(25g，47.7mmol)(步骤5制得)、四氢呋喃(200mL)和甲硫醇钠(6.69g，95.4mmol)，回流12小时后，旋干，通过柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝1：1)得到黄色固体为目标产物(11.5g，收率：83.1％)。LC-MS：291[M+H]+
步骤7:
Figure BDA0002331188110000221
0℃下，在500mL的单口瓶中加入8(11.5g，39.6mmol)(步骤6制得)、二氯甲烷(110mL)，依次加入TsCl(11.3g，59.4mmol)和三乙胺(8.0g，79.2mmol)，室温下反应3小时。反应液用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，旋干，得粗品(14.5g)。LC-MS：445[M+H]+
步骤8:
Figure BDA0002331188110000222
0℃下，在250mL单口瓶中加入9(14.5g，32.65mmol)(步骤7制得)、四氢呋喃(120mL)，逐滴加入间氯过氧苯甲酸(5.63g，32.65mmol)的四氢呋喃溶液，反应30分钟后，浓缩，倒入乙酸乙酯中(100mL)，依次用饱和亚硫酸钠(50mL×3)、碳酸氢钠(50mL×3)和食盐水(50mL×3)洗涤，无水硫酸钠干燥，旋干，通过柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝1：2)得黄色固体为目标化合物(7.0g，收率：46.6％)。LC-MS：461[M+H]+
步骤9:
Figure BDA0002331188110000223
在250mL单口瓶中加入10(7.0g，15.21mmol)(步骤8制得)、二氯甲烷(70mL)、PhI(OAc)2(7.35g、22.82mmol)和碳酸铵(2.92g、30.42mmol)，室温下反应6小时。过滤，浓缩后倒入甲醇中，加入碳酸钾，搅拌30分钟，浓缩，通过柱层析(乙酸乙酯：甲醇＝4：1)得白色固体为目标化合物(3.0g，收率：41.5％)。LC-MS：474[M-H]+
步骤10:
Figure BDA0002331188110000224
在25mL单口瓶中加入11(1.0g，2.10mmol)(步骤9制得)、多聚甲醛(379mg，4.20mmol)和甲酸(8mL)，100℃反应48小时。浓缩，倒入二氯甲烷和2N的硫酸中，水相用碳酸氢钠中和，二氯甲烷萃取(10mL×3)，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩得白色固体为目标化合物(500mg，收率：48.7％)。LC-MS：490[M+H]+
步骤11:
Figure BDA0002331188110000231
在25mL单口瓶中加入12(500mg，1.02mmol)(步骤10制得)、四氢呋喃/甲醇(5.0mL)，碳酸铯(665mg，2.04mmol)，回流12小时，浓缩后倒入二氯甲烷和饱和食盐水中，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩，通过普通制备和手性制备得白色固体为产物A(100mg，收率：29.8％)。LC-MS：336[M+H]+，H1-NMR:1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.60(s,1H),8.09(s,1H),7.20–7.04(m,1H),6.53(s,1H),4.67(s,1H),3.23–2.99(m,5H),2.94(m,3H),2.64(m,3H),2.16–1.89(m,3H),1.69(m,4H),1.35–1.14(m,2H)和产物B(80mg，收率：23.4％)，LC-MS：336[M+H]+，H1-NMR:1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.60(s,1H),8.09(s,1H),7.12(dd,J＝3.3,2.5Hz,1H),6.54(s,1H),4.67(s,1H),3.21–2.99(m,5H),2.93(s,3H),2.63(s,3H),2.14–1.89(m,3H),1.70(m,4H),1.36–1.20(m,2H).
实施例3：T3的合成
步骤1:
Figure BDA0002331188110000232
在5L的单口瓶中加入1(220g，1.29mol)、MeOH(40mL)，依次加入甲胺(0.78L，1.55mol，2M in THF)的四氢呋喃溶液、钛酸四异丙酯(733g，2.58mol)和NaBH3CN(162g，2.58mol)，室温下搅拌18小时，旋干，通过柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝1：1)得白色油状物为目标产物(135g，收率：56.5％)。LC-MS:186[M+H]+
步骤2:
Figure BDA0002331188110000233
在1L单颈圆底烧瓶中加入2(70g，378mmol)(步骤1制得)、3(96.7g，315mmol)、碳酸钾(86.9g，630mmol)和DMF(300mL)，在100℃下反应18h。加入冰水后，抽滤，滤饼干燥后得黄色固体为目标产物(136g，收率：94.6％)。LC-MS:457[M+H]+
步骤3:
Figure BDA0002331188110000241
在2L的单口烧瓶中加入4(136g，298mmol)(步骤2制得)、四氢呋喃(1.0L)，分批加入硼氢化锂(13.0g，596mmol)，50℃下反应5小时。加入甲醇(20mL)淬灭，将混合物倒入水中，用二氯甲烷萃取(1.0L×3)，饱和食盐水洗涤(500mL×3)，无水硫酸钠干燥，旋干得白色固体为目标产物(75g，收率：60.8％)。LC-MS：415[M+H]+
步骤4:
Figure BDA0002331188110000242
0℃下，在2L的单口瓶中加入5(75g，181mmol)(步骤3制得)、二氯甲烷(750mL)，依次加入TsCl(51.8g，272mmol)和三乙胺(36.7g，362mmol)，室温下反应3小时。反应液用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，旋干，得粗品(80g，收率：77.8％)。LC-MS：569[M+H]+
步骤5:
Figure BDA0002331188110000243
在1L单口瓶中加入6(80g，141mmol)(步骤4制得)、丙酮(500mL)和碘化钠(42.2g，282mmol)，回流16小时后，旋干，通过柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝1：2)得到黄色固体为目标产物(70g，收率：94.7％)。LC-MS：525[M+H]+
步骤6:
Figure BDA0002331188110000244
在1L单口瓶中加入7(25g，47.7mmol)(步骤5制得)、四氢呋喃(200mL)和甲硫醇钠(6.69g，95.4mmol)，回流12小时后，旋干，通过柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝1：1)得到黄色固体为目标产物(11.5g，收率：83.1％)。LC-MS：291[M+H]+
步骤7:
Figure BDA0002331188110000251
0℃下，在500mL的单口瓶中加入8(11.5g，39.6mmol)(步骤6制得)、二氯甲烷(110mL)，依次加入TsCl(11.3g，59.4mmol)和三乙胺(8.0g，79.2mmol)，室温下反应3小时。反应液用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，旋干，得粗品(14.5g)。LC-MS：445[M+H]+
步骤8:
Figure BDA0002331188110000252
0℃下，在250mL单口瓶中加入9(14.5g，32.65mmol)(步骤7制得)、四氢呋喃(120mL)，逐滴加入间氯过氧苯甲酸(5.63g，32.65mmol)的四氢呋喃溶液，反应30分钟后，浓缩，倒入乙酸乙酯中(100mL)，依次用饱和亚硫酸钠(50mL×3)、碳酸氢钠(50mL×3)和食盐水(50mL×3)洗涤，无水硫酸钠干燥，旋干，通过柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝1：2)得黄色固体为目标化合物(7.0g，收率：46.6％)。LC-MS：461[M+H]+
步骤9:
Figure BDA0002331188110000253
在250mL单口瓶中加入10(7.0g，15.21mmol)(步骤8制得)、二氯甲烷(70mL)、PhI(OAc)2(7.35g，22.82mmol)和碳酸铵(2.92g，30.42mmol)，室温下反应6小时。过滤，浓缩后倒入甲醇中，加入碳酸钾，搅拌30分钟，浓缩，通过柱层析(乙酸乙酯：甲醇＝4：1)得白色固体为目标化合物(3.0g，收率：41.5％)。LC-MS：474[M-H]+
步骤10:
Figure BDA0002331188110000254
在25mL单口瓶中加入11(1.0g，2.10mmol)(步骤9制得)、三乙基氧翁四氟硼酸(798mg，4.20mmol)、碳酸钾(580mg，4.20mmol)和二氯甲烷(10mL)，室温下反应18小时。浓缩，通过柱层析(乙酸乙酯：石油醚＝1：1)得白色固体为目标化合物(500mg，收率：47.3％)。LC-MS：504[M+H]+
步骤11:
Figure BDA0002331188110000261
在25mL单口瓶中加入12(500mg，0.99mmol)(步骤10制得)、四氢呋喃/甲醇(5.0mL)、碳酸铯(648mg，1.98mmol)，回流12小时，浓缩后倒入二氯甲烷和饱和食盐水中，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩，通过普通制备和手性制备得白色固体为产物A(75mg，收率：21.7％)。LC-MS：350.1[M+H]+，1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.60(s,1H),8.09(s,1H),7.15–7.10(m,1H),6.53(s,1H),4.66(s,1H),3.17(s,3H),3.12–2.96(m,4H),2.93(s,3H),2.07(t,J＝14.7Hz,2H),1.95(d,J＝3.2Hz,1H),1.76-1.68(m,4H),1.32–1.23(m,2H),1.08(t,J＝7.1Hz,3H)和产物B(85mg，收率：24.6％)，LC-MS：350.1[M+H]+，1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.60(s,1H),8.09(s,1H),7.12(d,J＝1.2Hz,1H),6.53(d,J＝2.6Hz,1H),4.67(s,1H),3.19(d,J＝19.5Hz,3H),3.12–2.96(m,4H),2.94(d,J＝5.2Hz,3H),2.07(t,J＝14.9Hz,2H),1.93(d,J＝17.4Hz,1H),1.76-1.68(m,4H),1.27(dd,J＝14.6,6.9Hz,2H),1.09(dd,J＝7.2,3.9Hz,3H)。
实施例4：T4的合成
步骤1:
Figure BDA0002331188110000262
在5L的单口瓶中加入1(220g，1.29mol)、MeOH(40mL)，依次加入甲胺(0.78L，1.55mol，2M in THF)的四氢呋喃溶液、钛酸四异丙酯(733g，2.58mol)和NaBH3CN(162g，2.58mol)，室温下搅拌18小时，旋干，通过柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝1：1)得白色油状物为目标产物(135g，收率：56.5％)。LC-MS:186[M+H]+
步骤2:
Figure BDA0002331188110000263
在1L单颈圆底烧瓶中加入2(70g，378mmol)(步骤1制得)、3(96.7g，315mmol)、碳酸钾(86.9g，630mmol)和DMF(300mL)，在100℃下反应18h。加入冰水后，抽滤，滤饼干燥后得黄色固体为目标产物(136g，收率：94.6％)。LC-MS:457[M+H]+
步骤3:
Figure BDA0002331188110000271
在2L的单口烧瓶中加入4(136g，298mmol)(步骤2制得)、四氢呋喃(1.0L)，分批加入硼氢化锂(13.0g，596mmol)，50℃下反应5小时。加入甲醇(20mL)淬灭，将混合物倒入水中，用二氯甲烷萃取(1.0L×3)，饱和食盐水洗涤(500mL×3)，无水硫酸钠干燥，旋干得白色固体为目标产物(75g，收率：60.8％)。LC-MS：415[M+H]+
步骤4:
Figure BDA0002331188110000272
0℃下，在2L的单口瓶中加入5(75g，181mmol)(步骤3制得)、二氯甲烷(750mL)，依次加入TsCl(51.8g，272mmol)和三乙胺(36.7g，362mmol)，室温下反应3小时。反应液用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，旋干，得粗品(80g，收率：77.8％)。LC-MS：569[M+H]+
步骤5:
Figure BDA0002331188110000273
在1L单口瓶中加入6(80g，141mmol)(步骤4制得)、丙酮(500mL)和碘化钠(42.2g，282mmol)，回流16小时后，旋干，通过柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝1：2)得到黄色固体为目标产物(70g，收率：94.7％)。LC-MS：525[M+H]+
步骤6:
Figure BDA0002331188110000274
在1L单口瓶中加入7(15g，28.62mmol)(步骤5制得)、四氢呋喃(120mL)和乙硫醇钠(4.82g，57.24mmol)，回流12小时后，旋干，通过柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝1：1)得到黄色固体为目标产物(7.5g，收率：86.2％)。LC-MS：305[M+H]+
步骤7:
Figure BDA0002331188110000281
0℃下，在500mL的单口瓶中加入8(7.5g，39.6mmol)(步骤6制得)、二氯甲烷(80mL)，依次加入TsCl(7.06g，37.01mmol)和三乙胺(5.0g，49.34mmol)，室温下反应3小时。反应液用饱和食盐水洗涤(50mL×3)，无水硫酸钠干燥，旋干，得粗品(5.5g)。LC-MS：459[M+H]+
步骤8:
Figure BDA0002331188110000282
0℃下，在250mL单口瓶中加入9(2.6g，5.68mmol)(步骤7制得)、四氢呋喃(30mL)，逐滴加入间氯过氧苯甲酸(980mg，5.68mmol)的四氢呋喃溶液，反应30分钟后，浓缩，倒入乙酸乙酯中(30mL)，依次用饱和亚硫酸钠(20mL×3)、碳酸氢钠(20mL×3)和食盐水(20mL×3)洗涤，无水硫酸钠干燥，旋干，通过柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝1：2)得黄色固体为目标化合物(2.0g，收率：74.3％)。LC-MS：475[M+H]+
步骤9:
Figure BDA0002331188110000283
在250mL单口瓶中加入10(2.0g，4.22mmol)(步骤8制得)、二氯甲烷(20mL)、PhI(OAc)2(2.04g，6.33mmol)和碳酸铵(811mg，8.44mmol)，室温下反应6小时。过滤，浓缩后倒入甲醇中，加入碳酸钾，搅拌30分钟，浓缩，通过柱层析(乙酸乙酯：甲醇＝4：1)得白色固体为目标化合物(1.2g，收率：58.1％)。LC-MS：488[M-H]+
步骤10:
Figure BDA0002331188110000284
在25mL单口瓶中加入11(1.0g，2.04mmol)(步骤9制得)、四氢呋喃/甲醇(10mL)、碳酸铯(1.33g，4.08mmol)，回流12小时，浓缩后倒入二氯甲烷和饱和食盐水中，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩，通过普通制备和手性制备得白色固体为产物A(20mg，收率：2.9％)。LC-MS：336[M+H]+，H1-NMR:1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.61(s,1H),8.09(s,1H),7.13(s,1H),6.54(s,1H),4.67(s,1H),3.90-3.83(m,
1H),3.17(s,3H),3.06-2.93(m,4H),2.12-2.01(m,3H),1.73-1.70(m,4H),1.31-1.22(m,5H)和产物B(25mg，收率：3.7％)，LC-MS：336[M+H]+，H1-NMR:1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.59(s,1H),8.09(s,1H),7.12(dd,J＝3.3,2.6Hz,1H),6.54(s,1H),4.67(s,1H),3.58(s,1H),3.17(s,3H),3.06–2.89(m,4H),2.16–1.93(m,3H),1.74-1.69(m,4H),1.25-1.23(m,5H).
实施例5：T5的合成
步骤1:
Figure BDA0002331188110000291
在5L的单口瓶中加入1(220g，1.29mol)、MeOH(40mL)，依次加入甲胺(0.78L，1.55mol，2M in THF)的四氢呋喃溶液、钛酸四异丙酯(733g，2.58mol)和NaBH3CN(162g，2.58mol)，室温下搅拌18小时，旋干，通过柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝1：1)得白色油状物为目标产物(135g，收率：56.5％)。LC-MS:186[M+H]+
步骤2:
Figure BDA0002331188110000292
在1L单颈圆底烧瓶中加入2(70g，378mmol)(步骤1制得)、3(96.7g，315mmol)、碳酸钾(86.9g，630mmol)和DMF(300mL)，在100℃下反应18h。加入冰水后，抽滤，滤饼干燥后得黄色固体为目标产物(136g，收率：94.6％)。LC-MS:457[M+H]+
步骤3:
Figure BDA0002331188110000293
在2L的单口烧瓶中加入4(136g，298mmol)(步骤2制得)、四氢呋喃(1.0L)，分批加入硼氢化锂(13.0g，596mmol)，50℃下反应5小时。加入甲醇(20mL)淬灭，将混合物倒入水中，用二氯甲烷萃取(1.0L×3)，饱和食盐水洗涤(500mL×3)，无水硫酸钠干燥，旋干得白色固体为目标产物(75g，收率：60.8％)。LC-MS：415[M+H]+
步骤4:
Figure BDA0002331188110000294
0℃下，在2L的单口瓶中加入5(75g，181mmol)(步骤3制得)、二氯甲烷(750mL)，依次加入TsCl(51.8g，272mmol)和三乙胺(36.7g，362mmol)，室温下反应3小时。反应液用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，旋干，得粗品(80g，收率：77.8％)。LC-MS：569[M+H]+
步骤5:
Figure BDA0002331188110000301
在1L单口瓶中加入6(80g，141mmol)(步骤4制得)、丙酮(500mL)和碘化钠(42.2g，282mmol)，回流16小时后，旋干，通过柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝1：2)得到黄色固体为目标产物(70g，收率：94.7％)。LC-MS：525[M+H]+
步骤6:
Figure BDA0002331188110000302
在50mL单口瓶中加入7(1.1g，2.10mmol)(步骤5制得)、环丙基甲硫醇(154mg，1.75mmol)、四氢呋喃(12mL)和氢化钠(140mg，3.50mmol)，室温下反应30分钟后再回流12小时后，旋干得到黄色固体(1.2g，粗品)。LC-MS：331[M+H]+
步骤7:
Figure BDA0002331188110000303
0℃下，在50mL的单口瓶中加入8(1.2g，3.63mmol)(步骤6制得)、二氯甲烷(12mL)，依次加入TsCl(831mg，4.36mmol)和三乙胺(735mg，7.26mmol)，室温下反应3小时。反应液用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，旋干，得粗品(1.0g)。LC-MS：485[M+H]+
步骤8:
Figure BDA0002331188110000304
0℃下，在50mL单口瓶中加入9(1.0g，2.07mmol)(步骤7制得)、四氢呋喃(10mL)，逐滴加入间氯过氧苯甲酸(713mg，4.13mmol)的四氢呋喃溶液，反应30分钟后，浓缩，倒入乙酸乙酯中(20mL)，依次用饱和亚硫酸钠(10mL×3)、碳酸氢钠(10mL×3)和食盐水(10mL×3)洗涤，无水硫酸钠干燥，旋干，通过柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝1：2)得黄色固体为目标化合物(320mg，收率：30.9％)。LC-MS：501[M+H]+
步骤9:
Figure BDA0002331188110000311
在250mL单口瓶中加入10(320mg，0.64mmol)(步骤8制得)、二氯甲烷(5mL)、PhI(OAc)2(309mg，0.96mmol)和碳酸铵(123mg，1.28mmol)，室温下反应6小时。过滤，浓缩后倒入甲醇中，加入碳酸钾，搅拌30分钟，浓缩，通过柱层析(乙酸乙酯：甲醇＝4：1)得白色固体为目标化合物(300mg，收率：91.0％)。LC-MS：514[M-H]+
步骤10:
Figure BDA0002331188110000312
在25mL单口瓶中加入11(300mg，0.58mmol)、四氢呋喃/甲醇(5.0mL)、碳酸铯(380mg，1.16mmol)，回流12小时，浓缩后倒入二氯甲烷和饱和食盐水中，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩，通过普通制备和手性制备得白色固体为产物A(4mg，收率：1.9％)，LC-MS：362.2[M+H]+,1H NMR(400MHz,MeOD)δ8.12(s,1H),7.14(d,J＝3.6Hz,1H),6.68(d,J＝3.6Hz,1H),4.72(s,1H),3.34(s,3H),3.16(d,J＝7.1Hz,2H),2.08(dd,J＝28.6,9.0Hz,3H),1.90(t,J＝8.4Hz,4H),1.72(d,J＝8.7Hz,2H),1.35–1.21(m,5H),0.80–0.74(m,2H),0.52–0.45(m,2H)；白色固体为产物B(5mg，收率：2.4％)，LC-MS：362.2[M+H]+,1H NMR(400MHz,MeOD)δ8.11(s,1H),7.11(d,J＝3.6Hz,1H),6.65(d,J＝3.6Hz,1H),4.73(s,1H),3.30(d,J＝6.8Hz,3H),3.15(d,J＝7.1Hz,2H),2.08(dd,J＝28.8,9.0Hz,3H),1.90(t,J＝8.6Hz,4H),1.72(s,2H),1.41–1.15(m,3H),0.81–0.71(m,2H),0.49(dd,J＝7.6,4.6Hz,2H)；白色固体为产物C(12mg，收率：5.7％)，LC-MS：362.2[M+H]+,1H NMR(400MHz,MeOD)δ8.10(s,1H),7.11(d,J＝3.6Hz,1H),6.65(d,J＝3.6Hz,1H),4.73(s,1H),3.28(s,3H),3.22–3.09(m,4H),2.30–2.12(m,3H),1.84(ddd,J＝15.7,9.8,3.2Hz,4H),1.46(qd,J＝13.0,6.3Hz,2H),1.21(tdd,J＝7.2,6.4,2.3Hz,1H),0.79–0.72(m,2H),0.50–0.42(m,2H)；白色固体为产物D(15mg，收率：7.2％)，LC-MS：362.2[M+H]+,1H NMR(400MHz,MeOD)δ8.10(s,1H),7.11(d,J＝3.6Hz,1H),6.65(d,J＝3.6Hz,1H),4.73(s,1H),3.28(s,3H),3.22–3.09(m,4H),2.30–2.23(m,1H),2.16(dd,J＝13.1,3.1Hz,2H),1.92–1.78(m,4H),1.46(qd,J＝13.0,6.3Hz,2H),1.25–1.17(m,1H),0.79–0.71(m,2H),0.47(td,J＝4.7,2.1Hz,2H)。
实施例6：T6的合成
步骤1:
Figure BDA0002331188110000313
在5L的单口瓶中加入1(220g，1.29mol)、MeOH(40mL)，依次加入甲胺(0.78L，1.55mol，2M in THF)的四氢呋喃溶液、钛酸四异丙酯(733g，2.58mol)和NaBH3CN(162g，2.58mol)，室温下搅拌18小时，旋干，通过柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝1：1)得白色油状物为目标产物(135g，收率：56.5％)。LC-MS:186[M+H]+
步骤2:
Figure BDA0002331188110000321
在1L单颈圆底烧瓶中加入2(70g，378mmol)(步骤1制得)、3(96.7g，315mmol)、碳酸钾(86.9g，630mmol)和DMF(300mL)，在100℃下反应18h。加入冰水后，抽滤，滤饼干燥后得黄色固体为目标产物(136g，收率：94.6％)。LC-MS:457[M+H]+
步骤3:
Figure BDA0002331188110000322
在2L的单口烧瓶中加入4(136g，298mmol)(步骤2制得)、四氢呋喃(1.0L)，分批加入硼氢化锂(13.0g，596mmol)，50℃下反应5小时。加入甲醇(20mL)淬灭，将混合物倒入水中，用二氯甲烷萃取(1.0L×3)，饱和食盐水洗涤(500mL×3)，无水硫酸钠干燥，旋干得白色固体为目标产物(75g，收率：60.8％)。LC-MS：415[M+H]+
步骤4:
Figure BDA0002331188110000323
0℃下，在2L的单口瓶中加入5(75g，181mmol)(步骤3制得)、二氯甲烷(750mL)，依次加入TsCl(51.8g，272mmol)和三乙胺(36.7g，362mmol)，室温下反应3小时。反应液用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，旋干，得粗品(80g，收率：77.8％)。LC-MS：569[M+H]+
步骤5:
Figure BDA0002331188110000324
在1L单口瓶中加入6(80g，141mmol)(步骤4制得)、丙酮(500mL)和碘化钠(42.2g，282mmol)，回流16小时后，旋干，通过柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝1：2)得到黄色固体为目标产物(70g，收率：94.7％)。LC-MS：525[M+H]+
步骤6:
Figure BDA0002331188110000331
在50mL单口瓶中加入8(473mg，3.33mmol)和DMF(5mL)，0℃下，加入氢化钠(266mg，6.66mmol)，室温下搅拌30分钟后加入7(2.1g，4.0mmol)(步骤5制得)，室温反应12小时。加入水，乙酸乙酯萃取(30mL×3)，饱和食盐水洗涤(30mL×3)，无水硫酸钠干燥，旋干，通过柱层析(二氯甲烷：甲醇＝30：1)得到白色固体为目标产物(1.2g，收率：93.8％)。LC-MS：385[M+H]+
步骤7:
Figure BDA0002331188110000332
0℃下，在50mL的单口瓶中加入9(1.2g，3.12mmol)(步骤6制得)、二氯甲烷(15mL)，依次加入TsCl(893mg，4.69mmol)和三乙胺(948mg，9.36mmol)，室温下反应3小时。反应液用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，旋干，通过柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝2：1)得目标产物为白色固体(400mg，收率：23.8％)。LC-MS：539[M+H]+
步骤8:
Figure BDA0002331188110000333
0℃下，在25mL单口瓶中加入10(400mg，0.74mmol)(步骤7制得)、四氢呋喃(4mL)，逐滴加入间氯过氧苯甲酸(257mg，1.49mmol)的四氢呋喃溶液，反应30分钟后，浓缩，倒入乙酸乙酯中(10mL)，依次用饱和亚硫酸钠(10mL×3)、碳酸氢钠(10mL×3)和食盐水(10mL×3)洗涤，无水硫酸钠干燥，旋干，通过柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝1：1)得白色固体为目标化合物(300mg，收率：73.2％)。LC-MS：555[M+H]+
步骤9:
Figure BDA0002331188110000334
在25mL单口瓶中加入11(300mg，0.54mmol)(步骤8制得)、甲醇(5mL)、PhI(OAc)2(261mg，0.81mmol)和碳酸铵(104mg，1.08mmol)，60℃下反应48小时。过滤，浓缩后倒入甲醇中，加入碳酸钾，搅拌30分钟，浓缩，通过柱层析(乙酸乙酯：甲醇＝4：1)得白色固体为目标化合物(276mg，收率：89.8％)。LC-MS：570[M+H]+
步骤10:
Figure BDA0002331188110000341
在25mL单口瓶中加入12(276mg，0.48mmol)(步骤9制得)、四氢呋喃(3.0mL)、四丁基氟化铵(251mg，0.96mmol)，回流12小时，浓缩后倒入二氯甲烷和饱和食盐水中，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩，通过普通制备和手性拆分(column:DAICEL CHRAL OD(250mm×30mm，10μm)；Gradient Time:20min；Condition:0.2％DEA EtOH&Hexane；Flow Rate：18mL/min；75％EtOH)得白色固体为产物-T6-A(8mg，收率：4.0％)。LC-MS：416.2[M+H]+，1H NMR(400MHz,MeOD)δ8.10(s,1H),7.59-7.50(m,2H),7.24-7.15(m,2H),7.10(d,J＝3.6Hz,1H),6.64(d,J＝3.6Hz,1H),4.71(s,1H),4.48(dd,J＝29.1,13.5Hz,2H),3.41-3.34(m,1H),3.27(d,J＝10.9Hz,3H),3.22-3.17(m,1H),2.60(s,1H),2.09-1.98(m,2H),1.91-1.83(m,4H),1.68(d,J＝8.4Hz,2H),1.31(s,1H)；产物T6-B(27mg，收率：13.5％)，LC-MS：416.1[M+H]+，1H NMR(400MHz,MeOD)δ8.09(s,1H),7.52(dd,J＝8.7,5.3Hz,2H),7.21-7.15(m,2H),7.10(d,J＝3.6Hz,1H),6.63(d,J＝3.6Hz,1H),4.71(s,1H),4.45(q,J＝13.6Hz,2H),3.26(s,3H),3.06-2.98(m,2H),2.23-2.19(m,1H),2.16-2.08(m,2H),1.88-1.77(m,4H),1.42-1.31(m,3H)；产物T6-C(28mg，收率：14.1％)，LC-MS：416.1[M+H]+，1H NMR(400MHz,MeOD)δ8.09(s,1H),7.55-7.47(m,2H),7.22-7.15(m,2H),7.10(d,J＝3.6Hz,1H),6.63(d,J＝3.6Hz,1H),4.71(s,1H),4.45(q,J＝13.6Hz,2H),3.26(s,3H),3.07-2.97(m,2H),2.21(d,J＝13.0Hz,1H),2.16-2.07(m,2H),1.89-1.76(m,4H),1.49-1.26(m,3H)。
实施例7：T7的合成
步骤1:
Figure BDA0002331188110000342
在5L的单口瓶中加入1(220g，1.29mol)、MeOH(40mL)，依次加入甲胺(0.78L，1.55mol，2M in THF)的四氢呋喃溶液、钛酸四异丙酯(733g，2.58mol)和NaBH3CN(162g，2.58mol)，室温下搅拌18小时，旋干，通过柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝1：1)得白色油状物为目标产物(135g,收率：56.5％)。LC-MS:186[M+H]+
步骤2:
Figure BDA0002331188110000351
在1L单颈圆底烧瓶中加入2(70g，378mmol)(步骤1制得)、3(96.7g，315mmol)、碳酸钾(86.9g，630mmol)和DMF(300mL)，在100℃下反应18h。加入冰水后，抽滤，滤饼干燥后得黄色固体为目标产物(136g，收率：94.6％)。LC-MS:457[M+H]+
步骤3:
Figure BDA0002331188110000352
在2L的单口烧瓶中加入4(136g，298mmol)(步骤2制得)、四氢呋喃(1.0L)，分批加入硼氢化锂(13.0g，596mmol)，50℃下反应5小时。加入甲醇(20mL)淬灭，将混合物倒入水中，用二氯甲烷萃取(1.0L×3)，饱和食盐水洗涤(500mL×3)，无水硫酸钠干燥，旋干得白色固体为目标产物(75g，收率：60.8％)。LC-MS：415[M+H]+
步骤4:
Figure BDA0002331188110000353
0℃下，在2L的单口瓶中加入5(75g，181mmol)(步骤3制得)、二氯甲烷(750mL)，依次加入TsCl(51.8g，272mmol)和三乙胺(36.7g，362mmol)，室温下反应3小时。反应液用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，旋干，得粗品(80g，收率：77.8％)。LC-MS：569[M+H]+
步骤5:
Figure BDA0002331188110000354
在1L单口瓶中加入6(80g，141mmol)(步骤4制得)、丙酮(500mL)和碘化钠(42.2g，282mmol)，回流16小时后，旋干，通过柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝1：2)得到黄色固体为目标产物(70g，收率：94.7％)。LC-MS：525[M+H]+
步骤6:
Figure BDA0002331188110000361
在100mL单口瓶中加入7(1g，1.908mmol)(步骤5制得)、2-甲氧基乙烷硫醇(263mg，2.862mmol)、二甲基亚砜(15mL)和碳酸钾(395mg，2.862mmol)，130℃反应过夜，旋干，通过柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝1：1)得到黄色固体为目标产物(438mg，收率：47％)。LC-MS：335[M+H]+
步骤7:
Figure BDA0002331188110000362
0℃下，在100mL的单口瓶中加入8(410mg，1.2289mmol)(步骤制得)、二氯甲烷(10mL)，依次加入TsCl(468mg，2.4478mmol)和三乙胺(371mg，79.2mmol)，室温下反应3小时。反应液用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，旋干，TLC(石油醚：乙酸乙酯＝1：1)分离得到白色固体为目标产物(300mg，收率：50％)。LC-MS：489[M+H]+
步骤8:
Figure BDA0002331188110000363
0℃下，在100mL单口瓶中加入9(300mg，0.6135mmol)(步骤7制得)、四氢呋喃(10mL)，逐滴加入间氯过氧苯甲酸(106mg，0.6135mmol)的四氢呋喃溶液，反应30分钟后，浓缩，倒入乙酸乙酯中(20mL)，依次用饱和亚硫酸钠(50mL×3)、碳酸氢钠(50mL×3)和食盐水(50mL×3)洗涤，无水硫酸钠干燥，旋干，通过TLC(二氯甲烷：甲醇＝30：1)得黄色固体为目标化合物(200mg，收率：64.5％)。LC-MS：505[M+H]+
步骤9:
Figure BDA0002331188110000364
在100mL单口瓶中加入10(200mg，0.3963mmol)(步骤8制得)、甲醇(10mL)、PhI(OAc)2(382.6mg，0.7926mmol)和氨基甲酸铵(139mg，1.1889mmol)，室温下反应6小时。浓缩后TCL(二氯甲烷：甲醇＝15：1)得白色固体为目标化合物(145mg，收率：70.4％)。LC-MS：520[M-H]+
步骤10:
Figure BDA0002331188110000371
在25mL单口瓶中加入11(145mg，0.2788mmol)(步骤9制得)、四氢呋喃(5.0mL)、TBAF的四氢呋喃溶液(2.23mL，2.23mmol，1mmol/mL)，60℃反应12小时，浓缩后通过普通制备得白色固体(25mg，31％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ12.67(s,1H),8.32(s,1H),7.44(s,1H),6.85(s,1H),4.02(s,2H),3.90–3.82(m,2H),3.65(d,J＝5.8Hz,2H),3.34(s,3H),3.30(s,3H),2.20(s,1H),2.03(dd,J＝18.1,10.7Hz,2H),1.82(s,4H),1.46(s,2H),1.33–1.23(m,2H).
实施例8：T8的合成
步骤1:
Figure BDA0002331188110000372
在5L的单口瓶中加入1(220g，1.29mol)、MeOH(40mL)，依次加入甲胺(0.78L，1.55mol，2M in THF)的四氢呋喃溶液、钛酸四异丙酯(733g，2.58mol)和NaBH3CN(162g，2.58mol)，室温下搅拌18小时，旋干，通过柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝1：1)得白色油状物为目标产物(135g，收率：56.5％)。LC-MS:186[M+H]+
步骤2:
Figure BDA0002331188110000373
在1L单颈圆底烧瓶中加入2(70g，378mmol)(步骤1制得)、3(96.7g，315mmol)、碳酸钾(86.9g，630mmol)和DMF(300mL)，在100℃下反应18h。加入冰水后，抽滤，滤饼干燥后得黄色固体为目标产物(136g，收率：94.6％)。LC-MS:457[M+H]+
步骤3:
Figure BDA0002331188110000374
在2L的单口烧瓶中加入4(136g，298mmol)(步骤5制得)、四氢呋喃(1.0L)，分批加入硼氢化锂(13.0g，596mmol)，50℃下反应5小时。加入甲醇(20mL)淬灭，将混合物倒入水中，用二氯甲烷萃取(1.0L×3)，饱和食盐水洗涤(500mL×3)，无水硫酸钠干燥，旋干得白色固体为目标产物(75g，收率：60.8％)。LC-MS：415[M+H]+
步骤4:
Figure BDA0002331188110000381
0℃下，在2L的单口瓶中加入5(75g，181mmol)(步骤3制得)、二氯甲烷(750mL)，依次加入TsCl(51.8g，272mmol)和三乙胺(36.7g，362mmol)，室温下反应3小时。反应液用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，旋干，得粗品(80g，收率：77.8％)。LC-MS：569[M+H]+
步骤5:
Figure BDA0002331188110000382
在1L单口瓶中加入6(80g，141mmol)(步骤4制得)、丙酮(500mL)和碘化钠(42.2g，282mmol)，回流16小时后，旋干，通过柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝1：2)得到黄色固体为目标产物(70g，收率：94.7％)。LC-MS：525[M+H]+
步骤6:
Figure BDA0002331188110000383
在500mL单口瓶中加入7(15g，28.62mmol)(步骤5制得)、四氢呋喃(200mL)和乙硫醇钠(4.82g，57.24mmol)，回流12小时后，旋干，通过柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝1：1)得到黄色固体为目标产物(7.5g，收率：86.2％)。LC-MS：305[M+H]+
步骤7:
Figure BDA0002331188110000384
0℃下，在250mL的单口瓶中加入8(7.5g，24.67mmol)(步骤6制得)、二氯甲烷(80mL)，依次加入TsCl(7.06g，37.01mmol)和三乙胺(5.0g，49.34mmol)，室温下反应3小时。反应液用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，旋干，得粗品(5.5g)。LC-MS：459[M+H]+
步骤8:
Figure BDA0002331188110000391
0℃下，在250mL单口瓶中加入9(14.5g，32.65mmol)(步骤7制得)、四氢呋喃(120mL)，逐滴加入间氯过氧苯甲酸(5.63g，32.65mmol)的四氢呋喃溶液，反应30分钟后，浓缩，倒入乙酸乙酯中(100mL)，依次用饱和亚硫酸钠(50mL×3)、碳酸氢钠(50mL×3)和食盐水(50mL×3)洗涤，无水硫酸钠干燥，旋干，通过柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝1：2)得黄色固体为目标化合物(7.0g，收率：46.6％)。LC-MS：461[M+H]+
步骤9:
Figure BDA0002331188110000392
在25mL单口瓶中加入10(400mg，0.84mmol)(步骤8制得)、二氯甲烷(5mL)，PhI(OAc)2(408mg，1.27mmol)和碳酸铵(161mg，1.68mmol)，室温下反应6小时。过滤，浓缩后倒入甲醇中，加入碳酸钾，搅拌30分钟，浓缩，通过柱层析(乙酸乙酯：甲醇＝4：1)得白色固体为目标化合物(400mg，收率：97.4％)。LC-MS：488[M-H]+
步骤10:
Figure BDA0002331188110000393
在25mL单口瓶中加入11(400mg，0.82mmol)(步骤9制得)、多聚甲醛(147mg，1.64mmol)和甲酸(4mL)，100℃反应48小时。浓缩，倒入二氯甲烷和2N的硫酸中，水相用碳酸氢钠中和，二氯甲烷萃取(10mL×3)，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩得白色固体为目标化合物(170mg，收率：41.1％)。LC-MS：504[M+H]+
步骤11:
Figure BDA0002331188110000394
在25mL单口瓶中加入12(170mg，0.34mmol)(步骤10制得)、四氢呋喃(2.0mL)、四丁基氟化铵(177mg，0.68mmol)，回流12小时，浓缩后倒入二氯甲烷和饱和食盐水中，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩，通过普通制备和手性制备(column:DAICEL CHRAL IC(250mm×30mm，10μm)；Gradient Time：20min；Condition：0.2％DEA EtOH&Hexane；Flow Rate：18mL/min；80％EtOH)得白色固体为产物T8-A(20mg，收率：16.8％)。LC-MS：350.2[M+H]+，H1-NMR:1H NMR(400MHz,MeOD)δ8.13(s,1H),7.16(d,J＝3.6Hz,1H),6.70(d,J＝3.6Hz,1H),4.69(s,1H),3.32–3.25(m,5H),3.18(dd,J＝6.2,1.9Hz,2H),2.79(s,3H),2.27–2.01(m,3H),1.93–1.82(m,4H),1.45(d,J＝12.0Hz,2H),1.37(t,J＝7.4Hz,3H)和产物T8-B(30mg,收率：25.3％)，LC-MS：350.2[M+H]+，H1-NMR:1H NMR(400MHz,MeOD)δ8.13(s,1H),7.16(d,J＝3.6Hz,1H),6.70(d,J＝3.6Hz,1H),4.69(s,1H),3.27–3.21(m,3H),3.11–3.10(m,2H),3.18(dd,J＝6.2,1.9Hz,2H),2.79(s,3H),2.19(dd,J＝24.0,12.8Hz,2H),2.07(s,1H),1.93–1.82(m,4H),1.51–1.42(m,2H),1.37(t,J＝7.4Hz,3H)。
实施例9JAK1酶学实验
实验材料
JAK1是一种蛋白酪氨酸激酶，购自Thermo(Cat#PV4774)。ATP购自Thermo(Cat#PV4774)，Tofacitinib购自Selleck(Cat#S5001)，HTRF KinEASE-TK试剂盒购自Cisbio(Cat#62TKOPEC)。
实验方法
Figure BDA0002331188110000401
KinEASETM-TK是使用一种底物和通用检测系统测量酪氨酸激酶活性的通用方法。实验反应在384孔板(Greiner,Cat#784075)中进行，总反应体系为20ul。反应体系主要包括1×激酶缓冲液，5mM MgCl2，0.625mM EGTA，0.06uM SEB，1mM DTT，0.01％Brij-35，1uM TK-Sub-biotin和10uM ATP。将实施例1-8制备的化合物及对照化合物Oclacitinib用DMSO连续稀释10个浓度点，转移100nl至实验测定板。在加入19.76nM JAk1后实验反应开始，25℃反应30分钟后，加入检测试剂终止反应(0.25X TK Antibody,62.5nMStreptavidin-XL665)。室温放置60分钟后，在Spark 10M或envision读板机上读取FRET信号。(HTRF 665/615＝665nm的信号值/615nm的信号值)。
数据分析
将665/615信号比值转换为百分抑制率。
抑制率％＝(max-sample)/(max-min)*100，其中“min”表示没有酶的对照孔665/615信号值的比率，“max”表示DMSO对照孔的665/615信号值的比率。
结果
根据以上实验方法，测得的化合物的IC50如下表所示：
表1 JAK1酶活试验结果
Figure BDA0002331188110000402
Figure BDA0002331188110000411
实施例10IL-2和ConA诱导犬PBMC细胞增殖实验
实验材料
重组犬IL-2(Cys147Ser)蛋白质购自R&D(Cat#1815-CL-020/CF)。犬CD4 AlexaFluor 647-缀合的抗体购自R&D(Cat#1815-CL-020/CF)，来自Canavalia ensiformis(Jackbean)的伴刀豆球蛋白A购自Sigma(Cat#C5275-5MG)。Oclacitinib maleate购AbMoleBioscience(Cat#M5827)。PBMC细胞购自AllCells(Cat#DPB-002)。
实验方法
流式细胞术是一种用于检测和测量细胞群或颗粒群的物理和化学特征的技术。收集犬PBMC并用CFSE染色，然后将细胞(1x10*5细胞/孔)接种到96孔板中并在37℃，5％CO2培养箱中孵育1小时。在相应的孔中加入对应浓度的化合物(化合物从5μM起始，3倍稀释到九个点，DMSO的终浓度为0.1％)，4小时后加入50ng/μl IL-2和1μg/ml伴刀豆球蛋白A在37℃和5％CO2培养箱中孵育细胞活化120小时。然后，收集细胞并用犬CD4 Alexa Fluor 647-缀合的抗体染色。
将含有细胞的样品用染色缓冲液重悬并注入流式细胞仪仪器中。当细胞悬液通过流式细胞仪时，从小喷嘴中流出的细胞悬液在鞘液的流体力学作用下向中心聚拢。形成的细流可使细胞依次通过激光束，一次仅一个细胞。当细胞通过激光束时，检测器会检测细胞或颗粒的散射光。前面的检测器检测前向散射光(FS)，放置在侧面的多个检测器检测侧向散射光(SS)，荧光检测器则检测被染色的细胞或颗粒发射的荧光。因此，根据不同的FS和SS可将这些细胞分成不同的细胞群。
数据分析
对SSC-A与SSC-H呈线性关系的单个细胞进行分类。从淋巴细胞群中圈出CD4+。求出CD4+群体的MFI。
抑制率＝(化合物的MFI—阴性孔的MFI)/(阳性孔的MFI—阴性孔的MFI)。在抑制曲线图中，X轴显示浓度，而Y轴显示抑制百分比。
通过绘制抑制曲线图得到化合物IC50。结果如表2所示。
表2实验结果
化合物 Cell IC50(nM)
Oclacitinib 447.2
T1-A <1000
T1-B 1000<IC50<5000
T2-A <1000
T2-B <1000
T4-A 1000<IC50<5000
T5-C >5000
T5-D >5000
最后应说明的是：以上各实施例仅用以说明本发明的技术方案，而非对其限制；尽管参照前述各实施例对本发明进行了详细的说明，本领域的普通技术人员应当理解：其依然可以对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分或者全部技术特征进行等同替换；而这些修改或者替换，并不使相应技术方案的本质脱离本发明各实施例技术方案的范围。

Claims (11)

1.一种化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体，所述的化合物结构式如下：
Figure 871475DEST_PATH_IMAGE001
（Ⅱ）
其中，
A选自C或N；当A为N时，R5不存在，当A为C时，R5选自：H、C1-3烷基、-OC0-2烷基；
Y选自：
Figure 390181DEST_PATH_IMAGE002
， R3和R4独立的选自：H、卤素、-CN、C1-6直链烷基，所述烷基部分可被以下一个或多个基团任意取代：羟基、-OC1-10烷基、-N(C0-10烷基) (C0-10烷基)， m选自0、1、2、3或4；
R1选自：H、C1-6直链烷基，所述碳原子上的H可被以下基团取代：氘代、卤素、-CN、-OCF3、-N(C0-10烷基)(C0-10烷基)、-OC0-4烷基；
R2选自：C1-6直链烷基、C3-6环烷基，所述碳或氮原子上的H可被以下一个或多个基团取代：氘代、卤素、-CN、-OCH2F、-OCHF2、-OCF3、C1-3直链烷基、-N(C0-10烷基)(C0-10烷基)、-OC0-10烷基、C3-10环烷基、苯基；其中所述苯基上的H可被以下一个或多个基团任意取代：卤素、C1-4直链烷基、-CN、-OCH2F、-OCHF2、-OCF3、-N(C0-10烷基)(C0-10烷基)、-OC0-10烷基。
2.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体，其特征在于，当A为C时，所述R5选自：H、-CH3；
所述R3和R4独立的选自：H，m选自0、1或2。
3.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体，其特征在于，
R1选自：H、-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH2CH2OCH3；
R2选自：-CH3、
Figure 817751DEST_PATH_IMAGE003
、
Figure 472723DEST_PATH_IMAGE004
、
Figure 225916DEST_PATH_IMAGE005
、
Figure 904022DEST_PATH_IMAGE006
、
Figure 26961DEST_PATH_IMAGE007
、
Figure 411806DEST_PATH_IMAGE008
、
Figure 194954DEST_PATH_IMAGE009
、
Figure 563618DEST_PATH_IMAGE010
、
Figure 723204DEST_PATH_IMAGE011
。
4.根据权利要求3所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体，其特征在于，所述化合物的具体结构式如下：
Figure 290452DEST_PATH_IMAGE012
Figure 119867DEST_PATH_IMAGE013
Figure 834883DEST_PATH_IMAGE014
Figure 673526DEST_PATH_IMAGE015
Figure 829700DEST_PATH_IMAGE016
Figure 718766DEST_PATH_IMAGE017
Figure 796443DEST_PATH_IMAGE018
Figure 297832DEST_PATH_IMAGE019
。
5.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体，其特征在于，所述立体异构体具有如下结构：
Figure 777354DEST_PATH_IMAGE020
。
6.根据权利要求5所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体，其特征在于，所述立体异构体具有如下结构：
Figure 338786DEST_PATH_IMAGE021
Figure 700497DEST_PATH_IMAGE022
Figure 880943DEST_PATH_IMAGE023
Figure 74027DEST_PATH_IMAGE024
Figure 681725DEST_PATH_IMAGE025
Figure 360094DEST_PATH_IMAGE026
Figure 875389DEST_PATH_IMAGE027
。
7.一种如权利要求1所述的化合物的制备方法，其反应路线包括：
Figure 329504DEST_PATH_IMAGE028
其中，X为
Figure 967158DEST_PATH_IMAGE029
，Z为
Figure 506724DEST_PATH_IMAGE030
；
（1）将化合物1溶于溶剂1中，加入三乙胺、对甲苯磺酰氯室温搅拌20-24小时，浓缩，加入碘化试剂，升温至60-70 ℃，搅拌8-9小时，得到化合物2；
（2）将化合物2溶于溶剂2中，加入烷基硫醇钠，反应20-24小时，过滤浓缩，得到化合物3；
（3）将化合物3溶于溶剂3中，加入三乙胺、对甲苯磺酰氯室温搅拌20-24小时，分离得到化合物4；
（4）将化合物4溶于溶剂4中，加入间氯过氧苯甲酸（m-CPBA），反应1-2小时，萃取收集有机相，水洗后干燥，过滤浓缩，得到化合物5；
（5）将化合物5溶于溶剂5中，室温下加入二乙酸碘苯（PhI(OAc)2）和氨基甲酸铵，反应30-35分钟，减压浓缩，得到化合物6；
（6）将化合物6和多聚醛溶于溶剂6中，升温至90-95 ℃，反应20-24小时，浓缩，萃取收集有机相，水洗后干燥，过滤浓缩，得到化合物7；
（7）将化合物7与碳酸铯（Cs2CO3）溶于溶剂7中，40-50 ℃下反应3-4小时，过滤浓缩，得到通式为Ⅰ的化合物；
其中，溶剂1-7独立的选自：二氯甲烷、丙酮、四氢呋喃、甲醇、甲酸中的一种或两种以上的组合。
8.一种药物组合物，所述药物组合物包含权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体，还包括药剂学上可接受的辅料。
9.一种权利要求1所述的化合物及其药学上可接受的盐、立体异构体在制备治疗JAK-STAT通路相关的疾病的药物中的应用。
10.一种权利要求1所述的化合物及其药学上可接受的盐、立体异构体在制备预防和/或治疗人和/或动物的炎症性疾病及癌症药物中的应用。
11.根据权利要求10所述的应用，其特征在于，所述炎症性疾病包括类风湿性关节炎、犬皮炎、银屑病、溃疡性结肠炎或克罗恩病；所述癌症包括骨髓纤维化、真性红细胞增多症、特发性血小板增多症、慢性粒细胞白血病、乳腺癌、肺癌、胰腺癌。
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2024160203A1 (zh) 2023-01-31 2024-08-08 格格巫（珠海）生物科技有限公司 一种化合物的晶型及其制备方法和用途

Families Citing this family (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN118255769A (zh) 2022-12-28 2024-06-28 格格巫（珠海）生物科技有限公司 一种立体异构体的制备方法及中间体
TW202508595A (zh) 2023-05-04 2025-03-01 美商銳新醫藥公司 用於ｒａｓ相關疾病或病症之組合療法
US20250049810A1 (en) 2023-08-07 2025-02-13 Revolution Medicines, Inc. Methods of treating a ras protein-related disease or disorder
AU2024360465A1 (en) 2023-10-12 2026-04-09 Revolution Medicines, Inc. Macrocyclic ras inhibitors
WO2025171296A1 (en) 2024-02-09 2025-08-14 Revolution Medicines, Inc. Ras inhibitors
TW202547461A (zh) 2024-05-17 2025-12-16 美商銳新醫藥公司 Ｒａｓ抑制劑
WO2025255438A1 (en) 2024-06-07 2025-12-11 Revolution Medicines, Inc. Methods of treating a ras protein-related disease or disorder
WO2025265060A1 (en) 2024-06-21 2025-12-26 Revolution Medicines, Inc. Therapeutic compositions and methods for managing treatment-related effects
WO2026006747A1 (en) 2024-06-28 2026-01-02 Revolution Medicines, Inc. Ras inhibitors
WO2026015801A1 (en) 2024-07-12 2026-01-15 Revolution Medicines, Inc. Methods of treating a ras related disease or disorder
WO2026015790A1 (en) 2024-07-12 2026-01-15 Revolution Medicines, Inc. Methods of treating a ras related disease or disorder
WO2026015796A1 (en) 2024-07-12 2026-01-15 Revolution Medicines, Inc. Methods of treating a ras related disease or disorder
WO2026015825A1 (en) 2024-07-12 2026-01-15 Revolution Medicines, Inc. Use of ras inhibitor for treating pancreatic cancer
WO2026050446A1 (en) 2024-08-29 2026-03-05 Revolution Medicines, Inc. Ras inhibitors
WO2026072904A2 (en) 2024-09-26 2026-04-02 Revolution Medicines, Inc. Compositions and methods for treating lung cancer

Citations (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102026999A (zh) * 2008-03-11 2011-04-20 因塞特公司 作为jak抑制剂的氮杂环丁烷和环丁烷衍生物
WO2011075334A1 (en) * 2009-12-18 2011-06-23 Pfizer Inc. Pyrrolo[2,3-d]pyrimidine compounds
WO2011078143A1 (ja) * 2009-12-22 2011-06-30 塩野義製薬株式会社 ピリミジン誘導体およびそれらを含有する医薬組成物
CN102131812A (zh) * 2008-08-20 2011-07-20 辉瑞有限公司 吡咯并[2，3-d]嘧啶化合物
CN102574860A (zh) * 2009-10-15 2012-07-11 辉瑞大药厂 吡咯并[2,3-d]嘧啶化合物
CN105008362A (zh) * 2013-02-22 2015-10-28 辉瑞大药厂 作为詹纳斯相关激酶（jak）抑制剂的吡咯并[2,3-d]嘧啶衍生物
CN105189508A (zh) * 2013-03-19 2015-12-23 默沙东公司 作为janus激酶抑制剂的环烷基腈吡唑并吡啶酮
WO2016192563A1 (zh) * 2015-05-29 2016-12-08 南京明德新药研发股份有限公司 Janus激酶抑制剂
CN108341820A (zh) * 2017-01-23 2018-07-31 上海长森药业有限公司 Jak酶抑制剂及其制备方法和用途
WO2018177899A1 (en) * 2017-03-28 2018-10-04 Bayer Aktiengesellschaft Novel ptefb inhibiting macrocyclic compounds
CN108699072A (zh) * 2016-02-16 2018-10-23 硕腾服务有限责任公司 用于制备7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶化合物的方法

Family Cites Families (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4442111A (en) 1981-07-25 1984-04-10 Dr. Karl Thomae Gesellschaft Mit Beschrankter Haftung Antithrombotic sulfimino and sulfoximino indolinones-2
WO2005085249A1 (en) * 2004-02-27 2005-09-15 F. Hoffmann-La Roche Ag Fused derivatives of pyrazole
ES2385118T3 (es) 2008-01-17 2012-07-18 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Derivados de quinazolina sustituida con sulfoximina como inmunomoduladores, su preparación y uso como medicamentos
AR076794A1 (es) 2009-05-22 2011-07-06 Incyte Corp Derivados de n-(hetero)aril-pirrolidina de pirazol-4-il-pirrolo [2,3-d]pirimidinas y pirrol-3-il-pirrolo [2,3-d ]pirimidinas como inhibidores de la quinasa janus y composiciones farmaceuticas que los contienen
JP5658756B2 (ja) 2009-09-10 2015-01-28 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲーＦ． Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ Ｒｏｃｈｅ Ａｋｔｉｅｎｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ Ｊａｋの阻害剤
EP2360158A1 (en) 2010-02-18 2011-08-24 Almirall, S.A. Pyrazole derivatives as jak inhibitors
SA111320519B1 (ar) 2010-06-11 2014-07-02 Astrazeneca Ab مركبات بيريميدينيل للاستخدام كمثبطات atr
PE20140146A1 (es) 2010-11-19 2014-02-06 Incyte Corp Derivados de pirrolopiridina y pirrolopirimidina sustituidos con ciclobutilo como inhibidores de jak
EA201490230A1 (ru) 2011-07-08 2014-06-30 Слоан-Кеттеринг Инститьют Фор Кэнсер Рисерч Применение меченых ингибиторов hsp90
CA2849345A1 (en) 2011-09-23 2013-03-28 Bayer Intellectual Property Gmbh Substituted imidazopyridazines
CN108354938A (zh) * 2012-07-20 2018-08-03 硕腾服务有限责任公司 Janus激酶（jak）抑制剂的给药方案
WO2014146246A1 (en) 2013-03-19 2014-09-25 Merck Sharp & Dohme Corp. Cycloalkyl nitrile pyrazolo pyridones as janus kinase inhibitors
WO2014146249A1 (en) 2013-03-19 2014-09-25 Merck Sharp & Dohme Corp. Geminally substituted cyanoethylpyrazolo pyridones as janus kinase inhibitors
US9206188B2 (en) 2013-04-18 2015-12-08 Arrien Pharmaceuticals Llc Substituted pyrrolo[2,3-b]pyridines as ITK and JAK inhibitors
EA036122B1 (ru) 2015-01-20 2020-09-30 Уси Форчун Фармасьютикал Ко., Лтд Ингибитор jak
TWI788655B (zh) 2015-02-27 2023-01-01 美商林伯士拉克許米公司 酪胺酸蛋白質激酶2(tyk2)抑制劑及其用途
US10155765B2 (en) 2015-03-12 2018-12-18 Merck Sharp & Dohme Corp. Carboxamide inhibitors of IRAK4 activity
AU2016254385B2 (en) 2015-04-29 2018-05-10 Wuxi Fortune Pharmaceutical Co., Ltd JAK inhibitors
CN105153150B (zh) 2015-08-14 2016-09-14 天津小新医药科技有限公司 一类吡啶盐类jak抑制剂、制备方法及其用途
US10973913B2 (en) 2016-02-16 2021-04-13 Washington University JAK inhibitors and uses thereof
CN107759600A (zh) 2016-06-16 2018-03-06 正大天晴药业集团股份有限公司 作为jak抑制剂的吡咯并嘧啶化合物的结晶
CN115819417A (zh) 2016-09-09 2023-03-21 因赛特公司 作为hpk1调节剂的吡唑并吡啶衍生物及其用于治疗癌症的用途
EP3768272B1 (en) 2018-03-21 2025-07-30 Xibin Liao Jak inhibitors
AU2020428591B2 (en) 2020-02-13 2024-05-23 Zhuhai United Laboratories Co., Ltd. Use of JAK inhibitors in preparation of drugs for treating JAK kinase-related diseases

Patent Citations (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102026999A (zh) * 2008-03-11 2011-04-20 因塞特公司 作为jak抑制剂的氮杂环丁烷和环丁烷衍生物
CN102131812A (zh) * 2008-08-20 2011-07-20 辉瑞有限公司 吡咯并[2，3-d]嘧啶化合物
CN102574860A (zh) * 2009-10-15 2012-07-11 辉瑞大药厂 吡咯并[2,3-d]嘧啶化合物
WO2011075334A1 (en) * 2009-12-18 2011-06-23 Pfizer Inc. Pyrrolo[2,3-d]pyrimidine compounds
WO2011078143A1 (ja) * 2009-12-22 2011-06-30 塩野義製薬株式会社 ピリミジン誘導体およびそれらを含有する医薬組成物
CN105008362A (zh) * 2013-02-22 2015-10-28 辉瑞大药厂 作为詹纳斯相关激酶（jak）抑制剂的吡咯并[2,3-d]嘧啶衍生物
CN105189508A (zh) * 2013-03-19 2015-12-23 默沙东公司 作为janus激酶抑制剂的环烷基腈吡唑并吡啶酮
WO2016192563A1 (zh) * 2015-05-29 2016-12-08 南京明德新药研发股份有限公司 Janus激酶抑制剂
CN108699072A (zh) * 2016-02-16 2018-10-23 硕腾服务有限责任公司 用于制备7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶化合物的方法
CN108341820A (zh) * 2017-01-23 2018-07-31 上海长森药业有限公司 Jak酶抑制剂及其制备方法和用途
WO2018177899A1 (en) * 2017-03-28 2018-10-04 Bayer Aktiengesellschaft Novel ptefb inhibiting macrocyclic compounds

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
4-苯基-吡咯并[2,3-d]嘧啶类JAK2激酶抑制剂的设计、合成和抗肿瘤活性;刘晓飞;《中国药科大学学报》;20170425;第48卷(第2期);150-156 *

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2024160203A1 (zh) 2023-01-31 2024-08-08 格格巫（珠海）生物科技有限公司 一种化合物的晶型及其制备方法和用途
EP4660196A1 (en) 2023-01-31 2025-12-10 Felicamed Biotechnology Co., Ltd. Crystal form of compound, preparation method therefor and use thereof

Also Published As

Publication number Publication date
JP7278649B2 (ja) 2023-05-22
KR102857917B1 (ko) 2025-09-10
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PL3915989T3 (pl) 2023-12-11
ES2958160T3 (es) 2024-02-02
US12509463B2 (en) 2025-12-30
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US20260078129A1 (en) 2026-03-19
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