CN111574444A - 一种贝达喹啉的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种制备式IV所示的贝达喹啉的方法，包括使化合物II与化合物III反应的步骤。本发明的方法改变了原工艺的超低温反应，将原来工业上不容易实现的超低温反应在常规温度(加热条件)下进行，使大规模产业化生产成为可能。此外，本发明的方法缩短了反应路线，提高了反应底物的转化率和反应收率，使产品更容易结晶纯化，同时降低了生产成本。
Description
技术领域
本发明属于药物合成领域，更具体而言，涉及一种贝达喹啉的制备方法。
背景技术
贝达喹啉是由美国强生制药有限公司研发，于2012年12月28日经美国食品与药物管理局批准上市，临床用于治疗耐药性结核病的药物。其化学名为(1R,2S)-1-(6-溴-2-甲氧基-3-喹啉基)-4-二甲氨基-2-(1-萘基)-1-苯基-2-丁醇。其结构如下所示：
贝达喹啉通过抑制分枝杆菌的ATP合成酶的质子转移链，阻止结核分枝杆菌利用ATP产生能量，从而发挥抗结核作用。这是一种全新的对抗结核分枝杆菌的作用途径，是40多年以来首个获准的用于临床的具有新作用机制的抗结核病药物，而且也是目前唯一的治疗耐多药结核病的药物。
European Journal of Organic Chemistry,(11),2057-2061，2011报道了一种通过手性催化和不对称合成制得贝达喹啉的方法。该方法收率较高，但是存在合成步骤较多，使用昂贵的试剂和催化剂，不适合工业化生产的缺点，具体的合成路线如下：
专利文献US2005148581和CN101180302报道了以4-溴苯胺和苯丙酰氯为起始原料，经多步反应得到贝达喹啉的消旋体，然后经过手性柱色谱纯化或引入手性试剂诱导重结晶得到目标产物，具体的合成路线如下：
该工艺路线物料成本低廉，操作简单，但是化合物1和化合物3在LDA作用下需在-78℃下反应，反应时间长，收率很低，所得贝达喹啉纯度不高，产物总收率约为6％。
专利文献CN105085395A公开了将化合物1与化合物4反应，再经还原得到贝达喹啉消旋体。合成路线如下：
专利文献CN105175329A公开了利用格氏试剂与萘甲醛反应，经氧化后再次利用格氏试剂得到贝达喹啉消旋体。具体合成路线如下：
然而上述方法均存在反应步骤长，所用试剂昂贵，反应条件苛刻等问题。
发明内容
为改善上述技术问题，本发明提供一种制备式IV所示的贝达喹啉的方法，包括使化合物II与化合物III反应的步骤：
其中，X为卤素。
根据本发明的实施方案，所述X为氯或溴。
根据本发明的实施方案，化合物II和化合物III的摩尔比可以为1:(1～2)，例如1:(1.2～1.8)，如1:1.5。
根据本发明的实施方案，所述反应的时间可以为1-10小时，例如为2-8小时。
根据本发明的实施方案，所述反应的温度可以为0-100℃，例如10-90℃、20-80℃、30-70℃，如40-60℃。
根据本发明的实施方案，所述反应可以在金属Zn的存在下进行，例如在锌粉的存在下进行。
根据本发明的实施方案，化合物II、金属Zn(如锌粉)和化合物III的摩尔比可以为1:(1～3):(1～2)，例如1:(1.5～2.5):(1.2～1.8)，如1:2:1.5。
根据本发明的实施方案，所述反应可以在催化剂的存在下进行，所述催化剂选自三甲基氯硅烷、1,2-二溴乙烷和I2中的一种、两种或三种。根据本发明的实施方案，所述催化剂的用量为1g化合物II使用0.005-0.2mL常温下呈液体的催化剂或0.005-0.2g常温下呈固体的催化剂，例如使用0.011mL、0.01mL、0.007mL三甲基氯硅烷或1,2-二溴乙烷。
根据本发明的实施方案，所述反应使用的溶剂可以是任何适当的溶解但不与反应物反应的溶剂，包括但不限于乙醚、正丁醚、二氧六环、四氢呋喃或2-甲基四氢呋喃，或者它们中两种或更多种的混合物。所述溶剂优选为无水试剂。
在一种实施方案中，所述贝达喹啉的制备方法包括如下步骤：在四氢呋喃中，化合物II、化合物III在锌粉存在下，在催化剂三甲基氯硅烷或1,2-二溴乙烷的作用下反应，得到式IV所示的贝达喹啉。例如，反应路线可以如下所示：
根据本发明的实施方案，所述化合物II可以通过文献中已知的方法制备，或者也可以通过以下方法制备：使化合物I与NCS(N-氯代丁二酰亚胺)或NBS(N-溴代丁二酰亚胺)反应得到化合物II：
其中，X为氯或溴。
根据本发明的实施方案，所述制备化合物II的反应可在过氧化苯甲酰存在下反应。
根据本发明的实施方案，在化合物II的制备过程中，化合物I、NCS或NBS及过氧化苯甲酰的摩尔比可以为1:(1～2):(0.01～0.6)，例如为1:1.1:0.6。
根据本发明的实施方案，所述制备化合物II的反应可以在30～80℃下进行，反应时间可以为1～10小时，例如为5小时。
根据本发明的实施方案，所述制备化合物II的反应使用的有机溶剂是能够溶解反应原料但不参与反应的任何适宜的有机溶剂，包括但不限于：二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、1,2-二氯乙烷、四氯乙烷、正己烷、环己烷、THF等。
根据本发明的实施方案，化合物II可以通过以下方法制备：在10～100℃下，在有机溶剂中，化合物I、NCS或NBS在过氧化苯甲酰的引发下进行反应，得到化合物II。
根据本发明的实施方案，式IV所示的贝达喹啉可以通过以下方法制备：
步骤1)：使化合物I与NCS(N-氯代丁二酰亚胺)或NBS(N-溴代丁二酰亚胺)反应得到化合物II：
其中，在化合物II中，X为氯或溴；
步骤2)：使化合物II与化合物III在锌粉和催化剂的作用下反应，得到式IV所示的贝达喹啉。
例如，其反应路线可以如下所示：
根据本发明的实施方案，其中，步骤2)中的催化剂为三甲基氯硅烷或1,2-二溴乙烷。
在本发明的上下文中，式IV所示的贝达喹啉为(1S,2R)-1-(6-溴-2-甲氧基-3-喹啉基)-4-二甲氨基-2-(1-萘基)-1-苯基-2-丁醇和(1R,2S)-1-(6-溴-2-甲氧基-3-喹啉基)-4-二甲氨基-2-(1-萘基)-1-苯基-2-丁醇的混合物，例如可以是二者的消旋体。
有益效果
本发明提供了一种制备贝达喹啉，例如消旋体，的新方法，可以更方便、高效、经济地合成贝达喹啉，并且可以进行工业化生产。本发明的优点具体表现在：
1.本发明的方法改变了原工艺的超低温反应，将原来工业上不容易实现的超低温反应在常规温度(加热条件)下进行，使大规模产业化生产成为可能；
2.本发明的方法大大缩短了反应路线，提高了反应底物的转化率和反应收率，使产品更容易结晶纯化，同时降低了生产成本；
3.本发明所提供的合成方法构思巧妙，利用锌粉对苄位和芳环上卤素活性的选择性(芳环上卤素不与锌粉反应)，实现了反应位点的控制，同时也避免的超低温反应的苛刻条件，一步反应就实现了贝达喹啉消旋体的合成，产物收率高，合成方法操作简单。
具体实施方式
下文将结合具体实施例对本发明的技术方案做更进一步的详细说明。应当理解，下列实施例仅为示例性地说明和解释本发明，而不应被解释为对本发明保护范围的限制。凡基于本发明上述内容所实现的技术均涵盖在本发明旨在保护的范围内。
除非另有说明，以下实施例中使用的原料和试剂均为市售商品，或者可以通过已知方法制备。
实施例1：6-溴-3-氯苄基-2-甲氧基喹啉的制备
将3-苄基-6-溴-2-甲氧基喹啉(32.7g，0.01mol，1eq)溶于200ml1,2-二氯乙烷中，加入NCS(14.7g，1.1eq)，过氧化苯甲酰(1.5g，0.006mol)，氩气置换。反应体系加热至80℃，维持该温度下继续反应5小时。反应完成后，冷却，加入水并用二氯甲烷萃取，无水Na2SO4干燥，有机相浓缩，残留物用甲醇重结晶，得化合物II-1(29.3g,收率为81％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.87(s,1H),7.84(d,J＝4.0Hz,1H),7.63-7.70(m,2H),7.29–7.41(m,5H),6.05(s,1H),4.04(s,3H)。Ms(+C,ESI):M＝362,实测值：363(M+1)。
实施例2：6-溴-3-溴苄基-2-甲氧基喹啉的制备
将3-苄基-6-溴-2-甲氧基喹啉(32.7g，1eq)溶于200ml二氯甲烷中，加入NBS(18.7g，1.05eq)，过氧化苯甲酰(1.5g)，氩气置换。加热至回流，维持该温度下继续反应5小时。反应完成后，冷却，加入水并用二氯甲烷萃取，无水Na2SO4干燥，有机相浓缩，残留物用甲醇重结晶，得化合物II-2(34.6g,收率为85％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.10(s,1H)，7.87(d,J＝4.0Hz,1H)，7.44–7.69(m,4H)，7.26–7.38(m,3H)，6.56(s,1H),4.06(s,3H)；Ms(+C,ESI):M＝406，实测值：(407,M+1)。
实施例3：贝达喹啉(消旋体)的制备
将锌粉(6.5g，2eq)悬浮于20ml无水四氢呋喃中，室温下缓慢滴加三甲基氯硅烷(0.2ml)，加完后搅拌5min。接着升温至60℃，在该温度下缓慢滴加化合物II-1(18.2g，1eq)和化合物III(17g，1.5eq)配制成的无水THF混合溶液90ml，1h内滴加完毕。加完后继续搅拌4h。停止加热，冷至室温，乙酸乙酯萃取，无水Na2SO4干燥，有机相浓缩至50ml时停止浓缩，置于冰水浴中搅拌，析出非对应异构体B，即(S,S)-贝达喹啉和(R,R)-贝达喹啉非对应异构体的混合物，抽滤，用少量乙酸乙酯洗涤，弃去固体，合并母液浓缩至干。加入50ml乙醇于0℃下搅拌，析出贝达喹啉消旋体IV，其为(1S,2R)-1-(6-溴-2-甲氧基-3-喹啉基)-4-二甲氨基-2-(1-萘基)-1-苯基-2-丁醇和(1R,2S)-1-(6-溴-2-甲氧基-3-喹啉基)-4-二甲氨基-2-(1-萘基)-1-苯基-2-丁醇的消旋体(9.7g，产率35％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.89(s,1H),8.61(d,J＝8Hz,1H),8.30(s,br,1H),7.96(s,1H),7.91(d,J＝8Hz,1H),7.87(d,J＝8Hz,1H),7.71(d,J＝8Hz,1H),7.58-7.66(m,3H),7.46-7.49(m,1H),7.30(t,J＝8Hz,1H),7.13-7.14(m,2H),6.87-6.88(m,3H),5.89(s,1H),4.21(s,3H),2.51-2.55(m,1H),1.91-2.10(m,9H)。Ms(+C,ESI):M＝554，实测值：(555,M+1)。
实施例4：贝达喹啉(消旋体)的制备
将锌粉(6.5g，2eq)悬浮于20ml无水四氢呋喃中，室温下缓慢滴加三甲基氯硅烷(0.2ml)，加完后搅拌5min。接着升温至60℃，在该温度下缓慢滴加化合物II-2(20.4g，1eq)和化合物III(17g，1.5eq)配制成的无水THF混合溶液100ml，1h内滴加完毕。加完后继续搅拌4h。停止加热，冷至室温，乙酸乙酯萃取，无水Na2SO4干燥，有机相浓缩至50ml时停止浓缩，置于冰水浴中搅拌，析出非对应异构体B，即(S,S)-贝达喹啉和(R,R)-贝达喹啉非对应异构体的混合物，抽滤，用少量乙酸乙酯洗涤，弃去固体，洗涤液与母液合并，减压浓缩至干。加入50ml乙醇于0℃下搅拌，析出贝达喹啉消旋体IV，其为(1S,2R)-1-(6-溴-2-甲氧基-3-喹啉基)-4-二甲氨基-2-(1-萘基)-1-苯基-2-丁醇和(1R,2S)-1-(6-溴-2-甲氧基-3-喹啉基)-4-二甲氨基-2-(1-萘基)-1-苯基-2-丁醇的消旋体(7.8g，产率28％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.89(s,1H),8.61(d,J＝8Hz,1H),8.30(s,br,1H),7.96(s,1H),7.91(d,J＝8Hz,1H),7.87(d,J＝8Hz,1H),7.71(d,J＝8Hz,1H),7.58-7.66(m,3H),7.46-7.49(m,1H),7.30(t,J＝8Hz,1H),7.13-7.14(m,2H),6.87-6.88(m,3H),5.89(s,1H),4.21(s,3H),2.51-2.55(m,1H),1.91-2.10(m,9H)。Ms(+C,ESI):M＝554，实测值(555,M+1)。
实施例5：贝达喹啉(消旋体)的制备
将锌粉(6.5g，2eq)悬浮于20ml无水四氢呋喃中，室温下缓慢滴加三甲基氯硅烷(0.2ml)，加完后搅拌5min。接着升温至60℃，在该温度下缓慢滴加化合物II-1(18.2g，1eq)的无水THF溶液，0.5小时内加完，加完后保温0.5小时。接着滴加化合物III(17g，1.5eq)的无水THF溶液，15分钟内滴加完毕。加完后继续搅拌4h。停止加热，冷至室温，乙酸乙酯萃取，无水Na2SO4干燥，有机相浓缩至50ml时停止浓缩，置于冰水浴中搅拌，析出非对应异构体B，即(S,S)-贝达喹啉和(R,R)-贝达喹啉非对应异构体的混合物，抽滤，用少量乙酸乙酯洗涤，弃去固体，洗涤液与母液合并，减压浓缩至干。加入50ml乙醇于0℃下搅拌，析出贝达喹啉消旋体IV，其为(1S,2R)-1-(6-溴-2-甲氧基-3-喹啉基)-4-二甲氨基-2-(1-萘基)-1-苯基-2-丁醇和(1R,2S)-1-(6-溴-2-甲氧基-3-喹啉基)-4-二甲氨基-2-(1-萘基)-1-苯基-2-丁醇的消旋体(4.7g，产率17％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.89(s,1H),8.61(d,J＝8Hz,1H),8.30(s,br,1H),7.96(s,1H),7.91(d,J＝8Hz,1H),7.87(d,J＝8Hz,1H),7.71(d,J＝8Hz,1H),7.58-7.66(m,3H),7.46-7.49(m,1H),7.30(t,J＝8Hz,1H),7.13-7.14(m,2H),6.87-6.88(m,3H),5.89(s,1H),4.21(s,3H),2.51-2.55(m,1H),1.91-2.10(m,9H)。Ms(+C,ESI):M＝554，实测值(555,M+1)。
实施例6：贝达喹啉(消旋体)的制备
将锌粉(6.5g，2eq)悬浮于20ml无水四氢呋喃中，室温下缓慢滴加1,2-二溴乙烷(0.15ml)，加完后搅拌5min。接着升温至60℃，在该温度下缓慢滴加化合物II-2(20.4g，1eq)的无水THF溶液，0.5小时内加完，加完后保温0.5小时。接着滴加化合物III(17g，1.5eq)的无水THF溶液，15分钟内滴加完毕。加完后继续搅拌4h。停止加热，冷至室温，乙酸乙酯萃取，无水Na2SO4干燥，有机相浓缩至50ml时停止浓缩，置于冰水浴中搅拌，析出非对应异构体B，即(S,S)-贝达喹啉和(R,R)-贝达喹啉非对应异构体的混合物，抽滤，用少量乙酸乙酯洗涤，弃去固体，洗涤液与母液合并，减压浓缩至干。加入50ml乙醇于0℃下搅拌，析出贝达喹啉消旋体IV，其为(1S,2R)-1-(6-溴-2-甲氧基-3-喹啉基)-4-二甲氨基-2-(1-萘基)-1-苯基-2-丁醇和(1R,2S)-1-(6-溴-2-甲氧基-3-喹啉基)-4-二甲氨基-2-(1-萘基)-1-苯基-2-丁醇的消旋体(3.3g，产率12％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.89(s,1H),8.61(d,J＝8Hz,1H),8.30(s,br,1H),7.96(s,1H),7.91(d,J＝8Hz,1H),7.87(d,J＝8Hz,1H),7.71(d,J＝8Hz,1H),7.58-7.66(m,3H),7.46-7.49(m,1H),7.30(t,J＝8Hz,1H),7.13-7.14(m,2H),6.87-6.88(m,3H),5.89(s,1H),4.21(s,3H),2.51-2.55(m,1H),1.91-2.10(m,9H)。Ms(+C,ESI):M＝554，实测值(555,M+1)。
以上，对本发明的实施方式进行了说明。但是，本发明不限定于上述实施方式。凡在本发明的精神和原则之内，所做的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (10)
1.一种制备式IV所示的贝达喹啉的方法，包括使化合物II与化合物III反应的步骤：
其中，X为卤素，优选为氯或溴。
2.根据权利要求1所述的方法，其中所述反应在金属Zn的存在下进行，例如在锌粉的存在下进行。
3.根据权利要求2所述的方法，其中化合物II、金属Zn(如锌粉)和化合物III的摩尔比为1:(1～3):(1～2)，例如1:(1.5～2.5):(1.2～1.8)，如1:2:1.5。
4.根据权利要求1-3中任一项所述的方法，其中所述反应在催化剂的存在下进行，所述催化剂选自三甲基氯硅烷、1,2-二溴乙烷和I2中的一种、两种或三种。
5.根据权利要求1-4中任一项所述的方法，其中所述反应在溶剂中进行，所述溶剂选自乙醚、正丁醚、二氧六环、四氢呋喃和2-甲基四氢呋喃中的一种或者两种或更多种的混合物；优选地，所述溶剂为无水试剂。
6.根据权利要求1-5中任一项所述的方法，其包括如下步骤：在四氢呋喃中，使化合物II和化合物III在锌粉存在下、在催化剂三甲基氯硅烷或1,2-二溴乙烷的作用下反应，得到式IV所示的贝达喹啉。
7.根据权利要求1-5中任一项所述的方法，其包括如下步骤：
步骤1)：使化合物I与NCS(N-氯代丁二酰亚胺)或NBS(N-溴代丁二酰亚胺)反应得到化合物II；
在化合物II中，X为氯或溴；
步骤2)：使化合物II与化合物III在锌粉和催化剂的作用下反应，得到式IV所示的贝达喹啉。
8.根据权利要求7所述的方法，其中步骤2)中所述的催化剂为三甲基氯硅烷或1,2-二溴乙烷。
9.根据权利要求1-8中任一项所述的方法，其中化合物II与化合物III反应的温度为0-100℃。
10.根据权利要求1-9中任一项所述的方法，其中式IV所示的贝达喹啉为(1S,2R)-1-(6-溴-2-甲氧基-3-喹啉基)-4-二甲氨基-2-(1-萘基)-1-苯基-2-丁醇和(1R,2S)-1-(6-溴-2-甲氧基-3-喹啉基)-4-二甲氨基-2-(1-萘基)-1-苯基-2-丁醇的混合物，例如是二者的消旋体。
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