CN111574449A - 逆转人肿瘤耐药及抗犬乳腺癌的生物碱衍生物制备和用途 - Google Patents

逆转人肿瘤耐药及抗犬乳腺癌的生物碱衍生物制备和用途 Download PDF

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CN111574449A CN202010462135.5A CN202010462135A CN111574449A CN 111574449 A CN111574449 A CN 111574449A CN 202010462135 A CN202010462135 A CN 202010462135A CN 111574449 A CN111574449 A CN 111574449A
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梁晓霞
吴强
栾尚贤
高迎迎
张李
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Abstract

本发明涉及以天然二萜生物碱为原料，合成制备一系列8位长链脂肪酰氧基取代的二萜生物碱衍生物的方法；经实验证实，该类化合物可作为高效逆转肿瘤耐药的抗肿瘤制剂，并作为抗犬乳腺癌的制剂。

Description

逆转人肿瘤耐药及抗犬乳腺癌的生物碱衍生物制备和用途
技术领域
本发明涉及用天然二萜生物碱制备8位长链脂肪酰氧基取代的二萜生物碱类化合物的方法；本发明还涉及该类化合物在制备逆转人肿瘤多药耐药及抗犬乳腺癌制剂中的用途，属于药学领域。
背景技术
乳腺癌是全球公认的公共卫生问题之一，严重威胁着全球女性的身心健康，药物化疗是治疗乳腺癌的主要手段之一，但随着乳腺癌化疗的发展，乳腺癌对化疗产生抵抗成为了乳腺癌化疗的主要障碍，常常导致乳腺癌化疗的失败。肿瘤细胞的多药耐药(Multidrug resistance，MDR)是肿瘤化疗失败的主要原因之一。阿霉素（Doxorubicin，ADM）是乳腺癌临床治疗最常用的药物，但长期使用会导致乳腺癌细胞产生多药耐药，从而导致化疗的失败。乳腺癌的多药耐药将会导致乳腺癌的治疗失败、扩散，直接影响患者的预后和总生存周期。探究逆转阿霉素耐药的抗乳腺癌逆转剂机制，寻找新药物来克服肿瘤细胞耐药具有重要意义，已为越来越多的药学工作者所关注。
此外，犬作为人类的伴侣动物，所处生活环境和接触的致癌因素与人类极其相近，因此犬乳腺肿瘤也是母犬最为常见的恶性肿瘤，发病率可高达25%~42%，是人类乳腺肿瘤恶性率的3倍。同样的诱因也导致人与犬乳腺癌的发病机制具有相似之处，研究表明控制犬乳腺肿瘤的形态、生物学行为、临床发展进程的基因序列与人源相对基因序列具有高度的同源性, 二者具有相同的易感基因BRCA1和BRCA2，故而，犬乳腺肿瘤也是人类乳腺肿瘤的天然模型。深入研究治疗犬乳腺肿瘤的药物既能挽救人类忠实的伴侣，也无疑将为人类肿瘤医学开辟新的研究途径，具有双重意义。
二萜生物碱是一类结构复杂的天然产物，主要分布于毛梗科乌头属(Aconitium)，翠雀属(Delphinium)及绣线菊属(Spirea)植物中，具有有趣化学性质和广泛的生物活性。二萜类生物碱以其抗炎、镇痛、抗血小板聚集、抗肿瘤、杀虫、免疫调节等重要药理活性和结构复杂性，长期以来激发了科学家对其植物化学，合成和药物化学的浓厚兴趣。然而，该类成分常常对神经系统、循环系统、消化系统等均具有明显毒性，因此临床应用非常受限。如何能在提高其抗肿瘤活性的同时降低毒性，且增强对肿瘤组织的靶向性，具有非常重要的理论价值和现实意义。
本发明以天然二萜生物碱为原料，合成制备一系列8位长链脂肪酰氧基取代的二萜生物碱衍生物，从中筛选具低毒且高效逆转肿瘤耐药的抗肿瘤制剂，且发现对犬乳腺癌具有抑制活性的化合物。
发明内容
本发明旨在提供一种结构独特的具有良好逆转肿瘤多药耐药，同时也具有抑制犬乳腺癌的抗肿瘤化合物。其结构如式
Figure 193482DEST_PATH_IMAGE001
及其盐(见图1）
其特征在于：R0为氢、甲基和乙基；R1，R3，R4，R8 为氢、羟基、C1－6烷氧基如甲氧基或乙氧基、C1-6烷酰氧基例如乙酰基；R2为羟基； R6，R9，R10为氢、羟基或C1-6烷酰氧基例如乙酰基，R5为含有8-24个碳原子的饱和或不饱或含卤素的长链脂肪酰氧基例如辛酰基、亚油酰氧基、亚麻酰氧基、油酰氧基、棕榈酸酰氧基、硬酰氧基、二十碳五烯酸酰氧、10-氟代十八酰氧基、9,13-二氟代十八酰氧基及10-溴代十八酰氧基、9,13-二溴代十八酰氧基，R7为氢或羟基或苯甲酰氧基或对卤代苯甲酰氧基；X为药学上常用的酸根，如氯、溴、三氟甲酰氧基等。
本发明优选的式
Figure 185709DEST_PATH_IMAGE001
化合物结构中R0优选氢和乙基；R1，R3，R4，R8 优选为甲氧基，R2优选羟基，R6，R9，R10优选为氢或羟基或乙酰基，R5优选为含有8-18个碳原子个碳原子的饱和或不饱或含卤素的长链脂肪酰氧基例如辛酰基、亚油酰氧基、油酰氧基、棕榈酸酰氧基、硬酰氧基，R7优选为为对甲氧基苯甲酰氧基，X优选氯。
本发明优选的式
Figure 615553DEST_PATH_IMAGE001
化合物选自下述化合物 （见图2）：
本发明的式
本发明的式
Figure 716233DEST_PATH_IMAGE001
化合物可通过以相应二萜生物碱为原料，用化学的方法，将结构中的取代基发生变化，并引入8位长链脂肪酸酯。
本发明的下述实例中列举了利用二萜生物碱为原料，制备了8位长链脂肪酸酯生物碱衍生物的实例。
本发明的下述实例中列举了8位长链脂肪酸酯生物碱衍生物对阿霉素耐药的人乳腺癌细胞及犬乳腺癌细胞的增殖抑制活性，及代表药物的急性毒性试验实例。
附图说明
图1 化合物式
Figure 256936DEST_PATH_IMAGE001
的结构式。
图2 本发明优选的式
Figure 493882DEST_PATH_IMAGE001
化合物的结构式。
图3 合成衍生物2-33的结构式。
图4 合成衍生物2-21，23-31的制备路线图。
图5 合成衍生物22，32，33的制备路线图。
图6 13C-NMR spectroscopic data for compound 1-6 in CDCl3 100 (13C)。
图7 13C-NMR spectroscopic data for compound 7-13 in CDCl3 100 (13C)。
图8 13C-NMR spectroscopic data for compound 14-17 in CDCl3 100 or 150(13C)。
图9 13C-NMR spectroscopic data for compound 21-25 in CDCl3 100 (13C)。
图10 13C-NMR spectroscopic data for compound 26-29 in CDCl3 100 (13C)。
图11 13C-NMR spectroscopic data for compound 30-33 in CDCl3 100 (13C)。
图12 化合物1-33对耐药人乳腺癌细胞（ADR-MCF-7）及犬乳腺癌细胞（CMT1211）抑制的IC50 ( μM) 结果。
图13 乌头碱亚油酸酯（7）各剂量组器官图。
图14 不同处理组小鼠肝脏结构变化（SP×400）。
图15 不同处理组小鼠肺部结构变化（SP×400）。
具体实施方案：
实施例1： 在如下的实施例中所指的化合物1-6的结构式见图3。
以乌头碱（1）为原料, 对甲苯磺酸催化下, 于45 ℃分别与长链脂肪酸酰氯试剂（辛酰氯、肉豆蔻酰氯、棕榈酰氯、硬脂酰氯、油酰氯、亚油酰氯）反应, 分别得到化合物1-6，合成路线见图4。
3-capryloyl-aconitine (1). Light yellow oil, yield 28.44%. IR (KBr):3457, 2928, 1725, 1638, 1453, 1383, 1278, 1098, 985, 749, 710, 615 cm–1; 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.02 (d, J = 7.2 Hz, 1H, H-2′′, 6′′), 7.57 (t, J = 7.4Hz, 1H, H-4′′), 7.45 (t, J = 7.6 Hz, 2H, H-3′′, 5′′), 4.87 (d, J = 5.0 Hz,1H, H-14β), 4.46 (dd, J = 5.2, 2.8 Hz, 1H, H-15β), 4.37 (d, J = 2.8 Hz, 1H,H-3β), 4.07 (d, J = 6.5 Hz, 1H, H-6β), 3.89 (s, 1H, H-17), 3.73 (s, 3H, 16′-OCH3), 3.36 (d, J = 8.8 Hz, 1H, H-18α), 3.31 (d, J = 5.3 Hz, 1H, H-16α), 3.24(s, 3H, 1′-OCH3), 3.18 (s, 3H, 6′-OCH3), 3.17 (s, 3H, 18′-OCH3), 1.10 (t, J =7.1 Hz, 3H, N-CH2CH3), 0.87 (t, J = 6.8 Hz, 3H, H-8′′′). 13C NMR数据见图6.HRMS calculated for C41H62NO12 772.4272, found 772.4277[M+H]+.
3-myristoyl-aconitine (2). Light yellow oil, yield 30.17%. IR (KBr):3467, 2926, 2854, 1724, 1640, 1452, 1383, 1279, 1110, 1095, 985, 895, 836,710, 614 cm–1; 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.05 (d, J = 7.4 Hz, 1H, H-2′′, 6′′),7.59 (t, J = 7.3 Hz, 1H, H-4′′), 7.47 (t, J = 7.6 Hz, 2H, H-3′′, 5′′), 4.90(d, J = 5.1 Hz, 1H, H-14β), 4.49 (dd, J = 4.9, 2.7 Hz, 1H，H-15β), 4.40 (d, J= 2.6 Hz, 1H, H-3β), 4.10 (d, J = 6.7 Hz, 1H, H-6β), 3.91 (s, 1H, H-17), 3.76(s, 3H, 16′-OCH3), 3.33 (d, J = 5.0 Hz, 1H, H-16α), 3.27 (s, 3H, 18′-OCH3),3.22 (s, 3H, 1′-OCH3), 3.21 (s, 3H,6′-OCH3), 1.12 (t, J = 7.1 Hz, 3H, N-CH2CH3), 0.90 (t, J = 6.7 Hz, 3H, H-14′′′). 13C NMR数据见图6. HRMS calculatedfor C48H74NO12 856.5211, found 856.5267[M+H]+.
3-palmityl-aconitine (3). Light yellow oil, yield 35.60%. IR (KBr): 3462,2924, 2853, 1723, 1642, 1452, 1383, 1278, 1117, 1095, 985, 710, 614 cm–1; 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.05 (d, J = 7.3 Hz, 1H, H-2′′, 6′′), 7.59 (t, J = 7.4Hz, 1H, H-4′′), 7.47 (t, J = 7.6 Hz, 2H, H-3′′, 5′′), 4.89 (d, J = 5.1 Hz,1H, H-14β), 4.48 (dd, J = 5.0, 2.7 Hz, 1H, H-15β), 4.39 (d, J = 2.6 Hz, 1H,H-3β), 4.10 (d, J = 6.5 Hz, 1H, H-6β), 3.91 (s, 1H, H-17), 3.76 (s, 3H, 16′-OCH3), 3.33 (d, J = 5.0 Hz, 1H, H-16α), 3.27 (s, 3H, 18′-OCH3), 3.22 (s, 3H,1′-OCH3), 3.21 (s, 3H,6′-OCH3), 1.12 (t, J = 7.1 Hz, 3H, N-CH2CH3), 0.90 (t, J= 6.7 Hz, 3H, H-16′′′). 13C NMR数据见图6.HRMS calculated for C50H78NO12 884.5524, found 884.5597[M+H]+.
3-stearatyl-aconitine (4). Light yellow oil, yield 28.32%. IR (KBr):3458, 2922, 2851, 1722, 1635, 1450, 1384, 1277, 1093, 709 cm–1; 1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.05 (d, J = 7.4 Hz, 1H, H-2′′, 6′′), 7.59 (t, J = 7.4 Hz, 1H,H-4′′), 7.47 (t, J = 7.6 Hz, 2H, H-3′′, 5′′), 4.89 (d, J = 5.1 Hz, 1H, H-14β), 4.53 – 4.45 (m, 1H, H-15β), 4.39 (d, J = 2.4 Hz, 1H, H-3β), 4.10 (d, J =6.5 Hz, 1H, H-6β), 3.92 (s, 1H, H-17), 3.75 (s, 3H, 16′-OCH3), 3.33 (d, J =5.1 Hz, 1H, H-16α), 3.27 (s, 3H, 18′-OCH3), 3.22 (s, 3H, 1′-OCH3), 3.21 (s,3H,6′-OCH3), 1.12 (t, J = 7.1 Hz, 3H, N-CH2CH3), 0.90 (t, J = 6.6 Hz, 3H, H-18′′′). 13C NMR数据见图6. HRMS calculated for C52H82NO12 912.5837, found912.5805[M+H]+.
3-oleoyl-aconitine (5). Light yellow oil, yield 33.70%. IR (KBr): 3454,2923, 2852, 1638, 1384, 1276, 1093, 450, 709 cm–1; 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ8.05 (d, J = 7.3 Hz, 1H, H-2′′, 6′′), 7.59 (t, J = 7.4 Hz, 1H, H-4′′), 7.48(t, J = 7.6 Hz, 2H, H-3′′, 5′′), 5.38 (d, J = 13.5 Hz, 2H，H-9′′′, 10′′′),4.90 (d, J = 5.0 Hz, 1H, H-14β), 4.49 (dd, J = 5.0, 2.7 Hz, 1H, H-15β), 4.40(d, J = 2.7 Hz, 1H, H-3β), 4.10 (d, J = 6.4 Hz, 1H, H-6β), 3.91 (s, 1H, H-17), 3.76 (s, 3H, 16′-OCH3), 3.33 (d, J = 5.0 Hz, 1H, H-16α), 3.27 (s, 3H,18′-OCH3), 3.22 (s, 3H, 1′-OCH3), 3.21 (s, 3H,6′-OCH3), 1.12 (t, J = 7.1 Hz,3H, N-CH2CH3), 0.90 (t, J = 6.6 Hz, 3H, H-18′′′). 13C NMR数据见图6. HRMScalculated for C52H80NO12 910.5681, found 910.5789[M+H]+.
3-linoleoyl-aconitine (6). Light yellow oil, yield 33.70%. IR (KBr):3494, 2927, 2855, 1725, 1452, 1381, 1316, 1279, 1186, 1098, 1027, 985, 917,710, 615 cm–1; 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.05 (d, J = 7.4 Hz, 1H, H-2′′, 6′′),7.59 (t, J = 7.4 Hz, 1H, H-4′′), 7.47 (t, J = 7.6 Hz, 2H, H-3′′, 5′′), 5.37(m, 4H, H- 9′′′, 10′′′, 12′′′, 13′′′), 4.89 (d, J = 5.0 Hz, 1H, H-14β), 4.48(d, J = 2.7 Hz, 1H, H-15β), 4.39 (d, J = 2.7 Hz, 1H, H-3β), 4.09 (d, J = 6.6Hz, 1H, H-6β), 3.92 (s, 1H, H-17), 3.75 (s, 3H, 16′-OCH3), 3.33 (d, J = 5.1Hz, 1H, H-16α), 3.26 (s, 3H, 18′-OCH3), 3.21 (s, 3H, 1′-OCH3), 3.20 (s, 3H,6′-OCH3), 1.12 (t, J = 6.5 Hz, 3H, N-CH2CH3), 0.90 (t, J = 6.8 Hz, 3H, H-18′′′). 13C NMR数据见图6. HRMS calculated for C52H78NO12 908.5524, found908.5520[M+H]+.
实施例2： 在如下的实施例中所指的化合物7-12及14-17的结构式见图3。
将0.1 mmol 乌头碱与0.3 mmol不同脂肪酸混合，在110℃下真空反应20至30min。将粗产品通过硅胶快速色谱纯化（石油醚-丙酮以15：1至4：1），分别得到产物7-12及14-17。
8-capryloyl-aconitine (7). Orange oil, yield 52.20%. IR (KBr): 3456,2924, 1639, 1383, 1274, 1094, 749, 709 cm–1; 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.02(d, J = 7.3 Hz, 1H, H-2′′, 6′′), 7.55 (t, J = 7.4 Hz, 1H, H-4′′), 7.43 (t, J= 7.7 Hz, 2H, H-3′′, 5′′), 4.85 (d, J = 4.9 Hz, 1H, H-14β), 4.48 (d, J = 2.6Hz, 1H, H-15β), 4.43 (dd, J = 5.3, 2.6 Hz, 1H, H-3β), 4.02 (d, J = 6.3 Hz,1H, H-6β), 3.94 (s, 1H, H-17), 3.75 (s, 3H, 16′-OCH3), 3.60 (d, J = 8.9 Hz,1H, H-18α), 3.45 (d, J = 8.9 Hz, 1H, H-18β), 3.33 (d, J = 5.4 Hz, 1H, H-16α),3.28 (s, 3H, 18′-OCH3), 3.25 (s, 3H, 1′-OCH3), 3.14 (s, 3H, 6′-OCH3), 1.08 (t,J = 7.0 Hz, 3H, N-CH2CH3), 0.87 (t, J = 6.6 Hz, 3H, H-8′′′). 13C NMR数据见图7.. HRMS calculated for C40H60NO11 730.4166, found 730.4166[M+H]+.
8-myristoyl-aconitine (8). Light yellow oil, yield 59.89%. IR (KBr):3492, 2925, 2854, 1719, 1452, 1382, 1277, 1190, 1099, 1030, 984, 919, 710,601 cm–1; 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.01 (d, J = 7.2 Hz, 1H, H-2′′, 6′′), 7.55(t, J = 7.4 Hz, 1H, H-4′′), 7.43 (t, J = 7.6 Hz, 2H, H-3′′, 5′′), 4.84 (d, J= 4.9 Hz, 1H, H-14β), 4.47 (d, J = 2.6 Hz, 1H, H-15β), 4.42 (dd, J = 5.2, 2.5Hz, 1H, H-3β), 4.01 (d, J = 6.4 Hz, 1H, H-6β), 3.94 (s, 1H, H-17), 3.74 (s,3H, 16′-OCH3), 3.59 (d, J = 8.9 Hz, 1H, 1H, H-18α), 3.44 (d, J = 8.8 Hz, 1H,H-18β), 3.32 (d, J = 5.4 Hz, 1H, H-16α), 3.28 (s, 3H, 18′-OCH3), 3.24 (s, 3H,1′-OCH3), 3.14 (s, 3H, 6′-OCH3), 1.08 (t, J = 7.1 Hz, 3H, N-CH2CH3), 0.87 (t,J = 6.7 Hz, 3H, H-14′′′). 13C NMR数据见图7. HRMS calculated for C46H72NO11 814.5105, found 814.5108[M+H]+.
8-palmityl-aconitine (9). Orange oil, yield 59.82%. IR (KBr): 3473, 2924,2853, 1718, 1452, 1383, 1277, 1189, 1097, 1030, 984, 709, 601 cm–1; 1H-NMR(400 MHz, CDCl3) δ 8.02 (d, J = 7.3 Hz, 1H, H-2′′, 6′′), 7.55 (t, J = 7.4 Hz,1H, H-4′′), 7.43 (t, J = 7.7 Hz, 2H, H-3′′, 5′′), 4.85 (d, J = 4.9 Hz, 1H, H-14β), 4.48 (d, J = 2.6 Hz, 1H, H-15β), 4.43 (dd, J = 5.3, 2.6 Hz, 1H, H-3β),4.02 (d, J = 6.3 Hz, 1H, H-6β), 3.94 (s, 1H, H-17), 3.75 (s, 3H, 16′-OCH3),3.60 (d, J = 8.9 Hz, 1H, H-18α), 3.45 (d, J = 8.9 Hz, 1H, H-18β), 3.33 (d, J= 5.4 Hz, 1H, H-16α), 3.28 (s, 3H, 18′-OCH3), 3.25 (s, 3H, 1′-OCH3), 3.14 (s,3H, 6′-OCH3), 1.08 (t, J = 7.0 Hz, 3H, N-CH2CH3), 0.87 (t, J = 6.6 Hz, 3H, H-16′′′). 13C NMR数据见图7. HRMS calculated for C48H76NO11 842.5418, found842.5430[M+H]+.
8-stearatyl-aconitine (10). Orange oil, yield 52.82%. IR (KBr): 3452,2918, 2850, 1635, 1384, 1094, 708 cm–1; 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.02 (d, J =7.2 Hz, 1H, H-2′′, 6′′), 7.56 (t, J = 7.4 Hz, 1H, H-4′′), 7.44 (t, J = 7.7Hz, 2H, H-3′′, 5′′), 4.86 (d, J = 5.0 Hz, 1H, H-14β), 4.49 (d, J = 2.6 Hz,1H, H-15β), 4.44 (dd, J = 5.3, 2.4 Hz, 1H, H-3β), 4.03 (d, J = 6.3 Hz, 1H, H-6β), 3.96 (s, 1H, H-17), 3.76 (s, 3H, 16′-OCH3), 3.60 (d, J = 8.8 Hz, 1H, H-18α), 3.45 (d, J = 8.9 Hz, 1H, H-18β), 3.34 (d, J = 5.4 Hz, 1H, H-16α), 3.29(s, 3H, 18′-OCH3), 3.26 (s, 3H, 1′-OCH3), 3.15 (s, 3H, 6′-OCH3), 1.10 (t, J =7.1 Hz, 3H, N-CH2CH3), 0.87 (t, J = 6.8 Hz, 3H, H-18′′′). 13C NMR数据见图7..HRMS calculated for C50H80NO11 870.5731, found 870.5759 [M+H]+.
8-oleoyl-aconitine (11). Light yellow oil, yield 55.22%. IR (KBr): 3451,2924, 2851, 1636, 1384, 693, 620 cm–1; 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ8.04 (d, J =7.2 Hz, 1H, H-2′′, 6′′), 7.57 (t, J = 7.4 Hz, 1H, H-4′′), 7.45 (t, J = 7.6Hz, 2H, H-3′′, 5′′), 5.46 – 5.29 (m, 2H, 9′′′, 10′′′), 4.87 (d, J = 4.9 Hz,1H, H-14β), 4.49 (d, J = 2.4 Hz, 1H, H-15β), 4.45 (dd, J = 5.2, 2.5 Hz, 1H,H-3β), 4.04 (d, J = 6.4 Hz, 1H, H-6β), 3.96 (s, 1H, OH-13), 3.77 (s, 3H, 16′-OCH3), 3.62 (d, J = 8.9 Hz, 1H, H-18α), 3.47 (d, J = 8.8 Hz, 1H，H-18β), 3.35(d, J = 5.3 Hz, 1H, H-16α), 3.30 (s, 3H, 18′-OCH3), 3.27 (s, 3H, 1′-OCH3),3.16 (s, 3H, 6′-OCH3), 1.10 (t, J = 7.1 Hz, 3H, N-CH2CH3), 0.93 – 0.84 (m, 3H,H-18′′′). 13C NMR数据见图7.. HRMS calculated for C50H78NO11 868.5575, found868.5588[M+H]+.
8-linoleoyl -aconitine (12). Light yellow oil, yield 55.22%. IR (KBr):3451, 2924, 2851, 1636, 1384, 693, 620 cm–1; 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) 1H-NMR(CDCl3 , 400 MHz) δ: 1.09 (3H , t , J =7.2 Hz, N-CH2CH3 ), 3.17, 3.29 , 3.30,3.77 (each 3H , s, 4 ×OCH3), 4.87 (1H ,d, J =4.0 Hz, H-14β), 4.49 (1H , d, J=2.8 Hz, H-15β), 3.99 (1H , d , J = 8 Hz, H-6β), 3.65 (1H, d , J = 8.0 Hz, H-18α), 3.35 (1H , d, J = 8.0 Hz, H-18β); 5.38 (4H, m, H-9′′′,6′′′, 11′′′,12′′′), 8.05 (2H, d, J =8.0 Hz, H-2′,6′), 7.58 (1H , t , J =8.0 Hz,H-4′),7.46 (2H , t , J =8.0 Hz, H-3′,5′). 13C NMR数据见图7.. HRMS calculated forC50H76NO11 866.5418, found 866.5488[M+H]+.
8-(9,13-difluorooctadecanoyl)oxy)-aconitine (14). White solid, yield12.14%. IR (KBr): 3549, 2926, 2855, 1714, 1636, 1453, 1384, 1277, 1098, 710cm–1; 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.02 (d, J = 7.3 Hz, 2H, H-2′′, 6′′), 7.56 (t,J = 7.4 Hz, 1H, H-4′′), 7.44 (t, J = 7.6 Hz, 2H, H-3′′, 5′′), 4.85 (d, J =4.9 Hz, 1H, H-14β), 4.48 (dd, J = 2.9, 1.2 Hz, 1H, OH-15), 4.43 (dd, J = 5.5,2.7 Hz, 1H, H-15β), 4.02 (dd, J = 6.5, 1.8 Hz, 1H, H-6β), 3.94 (s, 1H, OH-13), 3.75 (s, 3H, 16′-OCH3), 3.60 and 3.45 (d, J = 8.9 Hz, each 1H, H-18),3.33 (d, J = 5.4 Hz, 1H, H-16), 3.29 (s, 3H, 18′-OCH3), 3.25 (s, 3H,1′-OCH3),3.15 (s, 3H, 6′-OCH3), 1.09 (t, J = 7.1 Hz, 3H, N-CH2CH3), 0.88 (t, J = 6.4Hz, 3H, H-18′′′). 13C NMR数据见图8.. HRMS calculated for C50H78F2NO11 906.5543,found 906.5534 [M+H]+.
8-(10-fluorooctadecanoyl)oxy)-aconitine (15). White solid, yield 38.26%.IR (KBr): 3490, 2926, 2855, 1721, 1452, 1382, 1277, 1099, 1030, 984, 710 cm–1;1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.01 (d, J = 8.2 Hz, 2H, H-2′′, 6′′), 7.55 (t, J =7.4 Hz, 1H, H-4′′), 7.43 (t, J = 7.6 Hz, 2H, H-3′′, 5′′), 4.84 (d, J = 4.9Hz, 1H, H-14β), 4.47 (d, J = 2.9 Hz, 1H, OH-15), 4.42 (dd, J = 5.6, 2.5 Hz,1H, H-15β), 4.01 (d, J = 6.6 Hz, 1H, H-6β), 3.94 (s, 1H, OH-13), 3.74 (d, J =1.6 Hz, 3H, 16′-OCH3), 3.59 and 3.44 (d, J = 8.9 Hz, each 1H, H-18), 3.32 (d,J = 5.5 Hz, 1H, H-16), 3.28 (d, J = 1.5 Hz, 3H, 18′-OCH3), 3.24 (d, J = 1.6Hz, 3H, 1′-OCH3), 3.14 (d, J = 1.4 Hz, 3H, 6′-OCH3), 1.08 (t, J = 7.0 Hz, 3H,N-CH2CH3), 0.86 (t, J = 6.6 Hz, 3H, H-18′′′). 13C NMR数据见图8.. HRMScalculated for C50H79FNO11 888.5637, found 888.5640 [M+H]+.
8-(9,13-di-bromoctadecanoyl)oxy)-aconitine (16). Light yellow oil, yield53.15%. 3488, 2928, 2856, 1719, 1451, 1278, 1098, 710, 526 cm–1; 1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.01 (d, J = 7.3 Hz, 2H，H-2′′, 6′′), 7.56 (t, J = 7.3 Hz, 1H，H-4′′), 7.44 (t, J = 7.6 Hz, 2H, H-3′′,5′′), 4.84 (d, J = 5.0 Hz, 1H, H-14β),4.46 (d, J = 2.3 Hz, 1H, OH-15), 4.42 (dd, J = 5.5, 2.7 Hz, 1H, H-15β), 4.01(d, J = 6.2 Hz, 1H H-6β), 3.93 (s, 1H, OH-13), 3.74 (s, 3H, 16′-OCH3), 3.59and 3.44 (d, J = 9.0 Hz, J = 8.9 Hz, each 1H H-18), 3.32 (d, J = 5.4 Hz, 1H,H-16), 3.28 (s, 3H, 18′-OCH3), 3.24 (s, 3H, 1′-OCH3), 3.14 (s, 3H, 6′-OCH3),1.08 (t, J = 7.1 Hz, 3H, N-CH2CH3), 0.89 – 0.85 (m, 3H, H-18′′′). 13C NMR数据见图8.. HRMS calculated for C50H78Br2NO11 1028.3921, found 1028.3937 [M+H]+.
8-(10-bromoctadecanoyl)oxy)-aconitine (17). Light yellow oil, yield49.27%. IR (KBr): 3484, 2926, 2854, 1723, 1451, 1278, 1099, 710, 601 cm–1 cm–1; 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.01 (d, J = 7.5 Hz, 2H, H-2′′, 6′′), 7.60 (t,1H, H-4′′), 7.43 (t, J = 8.5, 4.4 Hz, 2H, H-3′′, 5′′), 4.83 (d, J = 4.9 Hz,1H, H-14β), 4.55 – 4.44 (m, 1H, OH-15), 4.44 – 4.37 (m, 1H, H-15β), 4.01 (d,J = 6.6 Hz, 1H, H-6β), 3.94 (s, 1H, OH-13), 3.74 (d, J = 2.1 Hz, 3H, 16′-OCH3), 3.58 and 3.43 (d, J = 8.9 Hz, each 1H, H-18), 3.32 (d, J = 5.5 Hz, 1H,H-16), 3.27 (s, 3H, 18′-OCH3), 3.23 (s, 3H, 1′-OCH3), 3.13 (s, 3H, 6′-OCH3),1.07 (t, J = 7.1 Hz, 3H, N-CH2CH3), 0.85 (t, J = 6.7 Hz, 3H, H-18′′′). 13C NMR数据见图8.. HRMS calculated for C50H79BrNO11 950.4816, found 950.4873 [M+H]+.
实施例3：在如下的实施例中所指的化合物13的结构式见图3。
将0.1 mmol乌头碱亚油酸酯与0.3 mmol吡啶溶于3 mL DCM（二氯甲烷）中，随后加入0.12 mmol乙酸酐，在室温下搅拌10 h，随后用浓氨水将反应溶液的pH调节至9以上，用（5mL）萃取两次。减压除去溶剂，得到黄色油状物。并将其通过硅胶快速色谱纯化（石油醚-丙酮体系：15∶1至4∶1），得到产物13，合成路线见图4。
3-acetyl-8-linoleate-aconitine (13). Light yellow oil, yield 52.07%.IR (KBr): 3452, 2922, 2855, 1638, 1384, 1276, 1095, 749 cm–1; 1H-NMR (400 MHz,CDCl3) δ8.02 (d, J = 7.1 Hz, 2H, H-2′′, 6′′), 7.55 (t, J = 7.4 Hz, 1H, H-4′′), 7.44 (t, J = 7.7 Hz, 2H, H-3′′, 5′′), 5.43 – 5.26 (m, 4H, 9′′′, 10′′′，12′′′, 13′′′), 4.91 (dd, J = 12.7, 5.6 Hz, 1H, H-3), 4.85 (d, J = 5.0 Hz, 1H,H-14β), 4.46 (d, J = 2.5 Hz, 1H, OH-15), 4.42 (dd, J = 5.4, 2.8 Hz, 1H, H-15β), 4.06 (d, J = 7.0 Hz, 1H, H-6β), 3.88 (s, 1H, OH-13), 3.77 (d, J = 8.9 Hz,1H, H-18α) 3.74 (s, 3H, 16’-OCH3), 3.31 (d, J = 5.3 Hz, 1H, H-16α), 3.25 (s,3H, 18′-OCH3), 3.19 (s, 3H, 1′-OCH3), 3.18 (s, 3H, 6′-OCH3), 2.06 (s, 3H, 3′-COCH3), 1.10 (t, J = 7.1 Hz, 3H, N-CH2CH3), 0.90 (t, 3H, H-18′′′). 13C NMR数据见图7. HRMS calculated for C52H78NO12 908.5524, found 908.5525[M+H]+.
实施例4：在如下的实施例中所指的化合物18-20的结构式，见图3。
将0.1 mmol乌头碱与0.3 mmol亚油酸在110度真空下反应30 min，将油状物通过硅胶快速色谱纯化后，得到乌头碱亚油酸酯。随后将0.02 mmol乌头碱亚油酸酯溶于1.5 mL丙酮中，分别向溶液内加入0.1 mL 48%氢溴酸/浓盐酸或者0.2 mL三氟乙酸，在室温下搅拌30 min后，反应液通过减压蒸发除去溶剂，得到3种盐类18-20，合成路线见图4。
实施例5：在如下的实施例中所指的化合物21的结构式，见图3。
将0.1 mmol乌头碱与0.3 mmol NBS（N-溴代丁二酰亚胺）溶于0.4 mL乙酸中，常温搅拌0.5 h，反应过程由TLC监测，反应结束后，使用浓氨水将反应溶液的pH调节至大于9，DCM溶解后转移至分液漏斗中，用水洗有机相2次后，无水Na2SO4干燥，有机相通过减压浓缩，粗产品通过硅胶快速色谱纯化得到去氮乙基乌头碱。随后将其与3 eq 亚油酸在110度真空下反应30 min，将油状物通过硅胶快速色谱纯化，得到产物21，合成路线见图4。
N-deethyl-8-linoleate aconitine (21). IR (KBr): 3450, 2919, 2850,1637, 1384, 1273, 1099, 708 cm–1; 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.02 (d, J = 7.1Hz, 2H, H-2′′, 6′′), 7.55 (d, J = 7.4 Hz, 1H, H-4′′), 7.43 (t, J = 7.7 Hz,2H, H-3′′, 5′′), 5.43 – 5.28 (m, 4H, H-9′′′,10′′′,12′′′,13′′′), 4.86 (d, J =5.0 Hz, 1H, H-14β), 4.45 (d, J = 5.4 Hz, 1H, H-15β), 4.05 (d, J = 6.9 Hz, 1H,H-6β), 3.75 (s, 3H, 16′-OCH3), 3.59 and 3.53 (d, J = 9.0 Hz, each 1H, H-18),3.35 (d, J = 5.5 Hz, 1H, H-16), 3.30 (s, 3H, 18′-OCH3), 3.28 (s, 3H, 1′-OCH3),3.14 (s, 3H, 6′-OCH3), 0.88 (s, 3H, H-18′′′). 13C NMR数据见图9. HRMScalculated for C48H72NO11 838.5105, found 838.5231[M+H]+.
实施例6：在如下的实施例中所指的化合物22的结构式，见图3。
将0.1 mmol中乌碱与0.3 mmol亚油酸在110度真空下反应30 min，将油状物通过硅胶快速色谱纯化，得到产物22，合成路线见图5。
8-linoleate mesaconitine (22). IR (KBr): 3460, 2926, 2853, 1636,1453, 1384, 1276, 1191, 1097, 1031, 986, 710 cm–1; 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ8.06 (m, 2H, H-2′′, 6′′), 7.56 (s, 1H, H-4′′), 7.44 (s, 2H, H-3′′, 5′′), 5.35(dd, J = 4.2, 1.6 Hz, 4H, H-9′′′,10′′′,12′′′,13′′′), 4.85 (d, J = 5.0 Hz, 1H,H-14β), 4.44 (s, 2H, H-15β), 4.02 (dd, J = 6.7, 1.7 Hz, 1H, H-6β), 3.74 (s,3H, 16′-OCH3), 3.62 and 3.52 (d, J = 9.0 Hz, each 1H, H-18), 3.32 (d, J = 5.0Hz, 1H, H-16), 3.29 (s, 3H, 18′-OCH3), 3.28 (s, 3H, 1′-OCH3), 3.15 (s, 3H, 6′-OCH3), 3.11 (d, J = 2.5 Hz, 1H, H-1), 3.03 (s, 1H, H-17), 2.34 (s, 3H, NCH3),0.88 (s, 3H, H-18′′′). 13C NMR数据见图9. HRMS calculated for C49H74NO11 852.5262, found 852.5383[M+H]+.
实施例7：在如下的实施例中所指的化合物23-24的结构式，见图3。
1）将0.1 mmol 21与0.3 mmol DMAP（4-二甲氨基吡啶）溶于4 mL DCM中，随后加入0.2 mmol 乙酸酐，反应过程由TLC监测，反应结束后，用浓氨水将反应溶液的pH调节至大于9，DCM溶解后转移至分液漏斗中，用水洗有机相2次后，无水Na2SO4干燥，有机相通过减压浓缩，粗产品通过硅胶快速色谱纯化得到23。
2） 将0.1 mmol 3-TBDMS乌头碱衍生物与0.3 mmol NBS（N-溴代丁二酰亚胺）溶于0.4 mL乙酸中，常温搅拌0.5 h，反应过程由TLC监测，反应结束后，用浓氨水将反应溶液的pH调节至大于9，DCM溶解后转移至分液漏斗中，用水洗有机相2次后，无水Na2SO4干燥，有机相通过减压浓缩，粗产品通过硅胶快速色谱纯化得到3-TBDMS保护的去氮乙基乌头碱衍生物。随后将其与3 eq 亚油酸在110度真空下反应30 min，将油状物通过硅胶快速色谱纯化后，将其与3 eq DMAP以及2 eq乙酸酐溶入DCM中常温搅拌，反应过程由TLC监测，反应结束后，用浓氨水将反应溶液的pH调节至大于9，DCM溶解后转移至分液漏斗中，用水洗有机相2次后，无水Na2SO4干燥，有机相通过减压浓缩，通过硅胶快速色谱纯化得到3-TBDMS保护的氮乙酰亚油酸酯产物。最后与TBAF（四丁基氟化铵 2eq）混合于THF中，75度回流搅拌10 h，反应进程用TLC检测。反应结束后用乙醚/乙酸乙酯（1：1）萃取反应液两次，减压蒸发除去溶剂。粗产品通过硅胶快速色谱纯化，得到产物24，合成路线见图4。
3-acetyl-N-acetyl-8-linoleateaconitine (23). IR (KBr): 3463, 2930,2856, 1724, 1635, 1448, 1386, 1365, 1277, 1241, 1095, 989, 711, 607 cm–1; 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ8.02–7.95 (m, 2H, H-2′′, 6′′), 7.54 (t, J = 7.4 Hz, 1H,H-4′′), 7.42 (t, J = 7.6 Hz, 2H, H-3′′, 5′′), 5.32 (m, 4H, H-9′′′,10′′′,12′′′,13′′′), 4.84 (d, J = 5.1 Hz, 1H, H-14β), 4.44 (dd, J = 5.5, 2.6 Hz, 1H,H-15β), 4.13 (d, J = 7.0 Hz, 1H, H-6β), 3.73 (s, 3H, 16′-OCH3), 3.25 (d, J =5.4 Hz, 1H, H-16), 3.20 (s, 3H, 18′-OCH3), 3.18 (s, 3H, 1′-OCH3), 3.14 (s, 3H,6′-OCH3), 2.31 (s, 3H, NCOCH3), 2.01 (s, 3H, 3-OAc), 0.87 – 0.83 (m, 3H, H-18′′′). 13C NMR数据见图9. HRMS calculated for C52H76NO13 922.5317, found922.5443[M+H]+.
N-acetyl-8-linoleate aconitine (24). IR (KBr): 3455, 2927, 2855, 1714,1602, 1454, 1384, 1276, 1099, 711 cm–1; 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.05 – 7.99(m, 2H，H-2′′, 6′′), 7.60 – 7.53 (m, 1H, H-4′′), 7.45 (t, J = 7.7 Hz, 2H, H-3′′,5′′), 5.41 – 5.30 (m, 4H, H-9′′′,10′′′,12′′′,13′′′), 4.86 (d, J = 5.0 Hz,1H, H-14β), 4.49 (d, J = 3.1 Hz, 1H, H-15), 4.46 (dd, J = 5.5, 3.2 Hz, 1H, H-15β), 4.26 (d, J = 14.2 Hz, 1H, H-6β), 4.12 (s, 1H, OH-15), 3.94 (s, 1H, OH-13), 3.77 (s, 3H, 16′-OCH3), 3.69 – 3.62 (m, 1H, H-18α), 3.59 (d, J = 9.1 Hz,1H, H-18β), 3.30 (s, 3H, 18′-OCH3), 3.26 (s, 3H, 1′-OCH3 ), 3.14 (s, 3H, 6′-OCH3), 2.33 (s, 3H, NCOCH3 ), 0.88 (d, J = 6.9 Hz, 3H, H-18′′′). 13C NMR数据见图9.. HRMS calculated for C50H74NO12 880.5211, found 880.5181 [M+H]+.
实施例8：在如下的实施例中所指的化合物25的结构式，见图3。
将0.2 mmol乌头碱与1.2 mmol mCPBA（间氯过氧苯甲酸）溶于10 mL DCM中，在室温下搅拌3 h，反应过程由TLC检测。反应结束后，用浓氨水将反应溶液的pH调节至大于 9，用DCM（10 mL）萃取两次。减压蒸发除去溶剂，粗产品通过硅胶快速色谱纯化，得到氮氧化乌头碱，随后与3 eq 亚油酸在110度真空下反应30 min，将油状物通过硅胶快速色谱纯化，得到产物25。
8-linoleate aconitine oxynitride (25). IR (KBr): 3456, 2924, 2852,1721, 1637, 1451, 1384, 1276, 1190, 1097, 710 cm–1; 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ8.06–7.98 (m, 2H, H-2′′, 6′′), 7.58 (m, 1H, H-4′′), 7.44 (t, J = 7.6 Hz, 2H,H-3′′, 5′′), 5.32 (m, 4H, H-9′′′,10′′′,12′′′,13′′′), 4.86 (d, J = 5.0 Hz, 1H,H-14β), 4.44 (dd, J = 5.5, 2.8 Hz, 1H, H-15β), 4.03 (m, 1H, H-6β), 3.76 (s,3H, 16′-OCH3), 3.60 and 3.46 (d, J = 8.8 Hz, 1H each, H-18), 3.33 (d, J = 5.4Hz, 1H, H-16), 3.29 (s, 3H, 18′-OCH3), 3.27 (s, 3H, 1′-OCH3), 3.16 (s, 3H, 6′-OCH3), 1.38 (t, J = 7.1 Hz, 3H, N-CH2CH3), 0.88 (m, 3H, H-18′′′). 13C NMR数据见图9. HRMS calculated for C50H76NO12 882.5368, found 882.5436[M+H]+.
实施例9：在如下的实施例中所指的化合物26-29的结构式，见图3。
1）将1.7 mmol的乌头碱与8.5 mmol咪唑溶于8 mL干燥DCM中，随后加入2 mmolTBDMSCl（叔丁基二甲基氯硅烷），在室温下反应48 h，反应进程用TLC检测。反应结束后用浓氨水将反应溶液的pH值调节至> 9，用氯仿（200 mL）萃取两次。减压除去溶剂。粗产品通过硅胶快速色谱纯化，得到3-TBDMS-乌头碱。
2）将1 mmol 3-TBDMS-乌头碱溶于5 %氢氧化钠/甲醇溶液中，在55度下回流搅拌1h，随后将反应液减压浓缩去掉甲醇后，向粗产品加入50 mL蒸馏水，并用DCM (200 mL)萃取两次。减压除去溶剂，得到白色固体粗产品。将此粗产品通过硅胶快速色谱纯化，得到3-TBDMS-8,13,14,15-OH乌头碱。
3）将2）得到的产物与对卤代苯甲酰氯或对甲氧基苯甲酰氯（1.2 eq）溶于干燥DCM中，随后加入DMAP（4-二甲氨基吡啶 3 eq），在室温下搅拌24 h，反应过程由TLC检测。反应结束后，束后用浓氨水将反应溶液的pH值调节至> 9，DCM萃取两次，合并有机相后无水硫酸钠干燥，减压浓缩后，残留物通过硅胶快速色谱纯化，得到C14位修饰的衍生物。
4）将3）得到的14位引入苯环的产物与Ac2O（乙酸酐 3 eq）溶于干燥DCM中，随后加入 TsOH（对甲苯磺酸 3 eq），在室温下搅拌24 h，反应进程用TLC检测。反应结束后用浓氨水将反应溶液的pH值调节至> 9，用DCM萃取两次。减压蒸发除去溶剂。粗产品通过硅胶快速色谱纯化，得到C8,15乙酰化产物或C8,13,15的乙酰化产物。
5）将4）得到的产物与 TBAF（四丁基氟化铵 2eq）混合于THF中，在75度回流搅拌10h，反应进程用TLC检测。反应结束后用乙醚/乙酸乙酯（1：1）萃取反应液两次，减压蒸发除去溶剂。粗产品通过硅胶快速色谱纯化，得到脱保护后的乌头碱衍生物。
6）将5）得到的各产物与3 eq 亚油酸在110℃下真空反应20至30 min。将粗产品通过硅胶快速色谱纯化（石油醚-丙酮体系：15：1至4：1），分别得到产物26-29，合成路线见图4。
13,15-di-acetyl-14-(4′′-F)-benzoyl-8-linoleate aconitine (26). Lightyellow oil, yield 5.2%. IR (KBr): 3454, 2925, 2852, 1733, 1508, 1265, 1103,1031, 738 cm–1; 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ8.19 (dd, J = 8.7, 5.5 Hz, 2H, H-2′′,6′′), 7.16 (t, J = 8.6 Hz, 2H, H-3′′, 5′′), 6.06 (d, J = 6.0 Hz, 1H, H-14β),5.42 (m, 4H, 9′′′, 10′′′, 12′′′, 13′′′), 5.11 (d, J = 5.3 Hz, 1H, H-15β),4.02 (d, 1H, H-6β),3.58 (s, 1H, OH-13), 3.40 (s, 3H, 16′-OCH3), 3.29 (s, 3H,18′-OCH3), 3.26 (s, 3H, 1′-OCH3), 3.15 (s, 3H, 6′-OCH3), 2.14 (s, 3H, 13-OAc),2.05 (s, 3H, 15-OAc), 1.15 (s, 3H, N-CH2CH3), 0.88 (d, J = 3.3 Hz, 3H, H-18′′′). 13C NMR数据见图10.. HRMS calculated for C54H79FNO13 968.5535, found968.5545 [M+H]+.
13,15-di-acetyl-14-(4′′-Br)-benzoyl-8-linoleate aconitine (27). Lightyellow oil, yield 6.8%. IR (KBr): 3452, 2926, 2855, 1639, 1457, 1384, 1273,1103, 1032, 589 cm–1; 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.03 (d, J = 8.6 Hz, 2H, H-2′′, 6′′), 7.64 (d, J = 8.5 Hz, 2H, H-3′′, 5′′), 6.05 (d, J = 5.9 Hz, 1H, H-14β), 5.35 (dd, J = 9.8, 4.5 Hz, 4H, H-9′′′, 10′′′, 12′′′, 13′′′), 5.11 (d, J= 5.3 Hz, 1H, H-15β), 3.98 (d, J = 6.2 Hz, 1H, H-6β), 3.84 (d, J = 5.9 Hz,1H, 3-OH), 3.76 (m, 1H, H-18), 3.58 (d, J = 2.2 Hz, 1H, H-18β ), 3.39 (s, 3H,16′-OCH3), 3.29 (s, 3H, 18′-OCH3), 3.26 (s, 3H, 1′-OCH3), 3.15 (s, 3H, 6′-OCH3), 2.14 (s, 3H, 13′-OAc ), 2.05 (s, 3H, 15′-OAc), 1.15 (s, 3H, N-CH2CH3),0.87 (d, J = 3.2 Hz, 3H, H-18′′′). 13C NMR数据见图10. HRMS calculated forC54H79BrNO13 1028.4735, found 1028.4727 [M+H]+.
15-acetyl-14-(4′′-Cl)-benzoyl-8-linoleate aconitine (28). Light yellowoil, yield 4.8%. IR (KBr): 3547, 2924, 2852, 1726, 1638, 1488, 1456, 1247,1245, 1101, 461, 683 cm–1; 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.99 (d, J = 8.5 Hz, 2H,H-2′′, 6′′), 7.44 (d, J = 8.5 Hz, 2H, H-3′′, 5′′), 5.35 (dd, J = 6.1, 2.3 Hz,4H, H-9′′′, 10′′′, 12′′′, 13′′′), 5.06 (d, J = 5.1 Hz, 1H, H-14β), 4.41 (dd,J = 2.8 Hz, 1H, H-15β), 4.01 (d, J = 6.6 Hz, 1H, H-6β), 3.85 (d, J = 5.2 Hz,1H, 3-OH), 3.77 (dd, J = 9.3, 4.6 Hz, 1H, H-18), 3.59 (s, 3H, 16′-OCH3), 3.43(d, J = 8.9 Hz, 1H, H-18β), 3.29 (s, 3H, 18′-OCH3), 3.25 (s, 3H, 1′-OCH3),3.16 (s, 3H, 6′-OCH3), 2.04 (s, 3H, 15′-OAc), 1.10 (t, J = 7.1 Hz, 3H, N-CH2CH3), 0.89–0.86 (m, 3H, H-18′′′). 13C NMR数据见图10. HRMS calculated forC52H77ClNO12 942.5134, found 942.511 [M+H]+.
15-acetyl-14-(4′′-OCH 3 )-benzoyl-8-linoleate aconitine (29). Light yellowoil, yield 8.2%. IR (KBr): 3447, 2921, 2853, 1637, 1384, 1243, 1102 cm–1; 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.00 (d, J = 8.9 Hz, 2H, H-2′,6′), 6.92 (d, J = 8.9Hz, 2H, H-3′′,5′′), 5.42–5.28 (m, 4H, H-9′′′, 10′′′, 12′′′, 13′′′), 5.04 (d,J = 5.1 Hz, 1H, H-14β), 4.41 (d, J = 2.8 Hz, 1H, H-15β), 4.04 –3.98 (m, 1H,H-6β), 3.84 (s, 3H, 4′′-OCH3), 3.77 (d, J = 4.3 Hz, 1H each, H-18),3.59 (s,3H, 16′-OCH3), 3.29 (s, 3H, 18′-OCH3), 3.25 (s, 3H, 1′-OCH3), 3.15 (s, 3H, 6′-OCH3), 2.04 (s,3H, 15′-OAc), 1.09 (t, J = 7.1 Hz, 3H, N-CH2CH3), 0.89–0.86 (m,3H, H-18′′′). 13C NMR数据见图10. HRMS calculated for C53H80NO13 938.5630, found938.5626 [M+H]+.
实施例10：在如下的实施例中所指的化合物30的结构式，见图3。
1）将1.7 mmol的乌头碱与8.5 mmol咪唑溶于8 mL干燥DCM中，随后加入2 mmolTBDMSCl（叔丁基二甲基氯硅烷），在室温下反应48 h，反应进程用TLC检测。反应结束后用浓氨水将反应溶液的pH值调节至> 9，用氯仿（200 mL）萃取两次。减压除去溶剂。粗产品通过硅胶快速色谱纯化，得到3-TBDMS-乌头碱。
2）将1 mmol 3-TBDMS-乌头碱溶于5 %氢氧化钠/甲醇溶液中，在55度下回流搅拌1h，随后将反应液减压浓缩去掉甲醇后，向粗产品加入50 mL蒸馏水，并用DCM (200 mL)萃取两次。减压除去溶剂，得到白色固体粗产品。将此粗产品通过硅胶快速色谱纯化，得到3-TBDMS-8,13,14,15-OH乌头碱。
3）将2）得到的产物Ac2O（乙酸酐 4eq）溶于干燥DCM中，随后加入 TsOH（对甲苯磺酸 3 eq），反应过程由TLC检测。反应结束后用浓氨水将反应溶液的pH值调节至> 9，DCM萃取两次，合并有机相后无水硫酸钠干燥，减压浓缩后，粗产品通过硅胶快速色谱纯化，得到C8,14,15的酰化产物。
4）将3）得到的产物与 TBAF（四丁基氟化铵 2eq）混合于THF中，在75度回流搅拌10h，反应进程用TLC检测。反应结束后用乙醚/乙酸乙酯（1：1）萃取反应液两次，减压蒸发除去溶剂。粗产品通过硅胶快速色谱纯化，得到脱保护后的乌头碱衍生物。
5）将4）得到的各产物与3 eq 亚油酸在110℃下真空反应20至30 min。将粗产品通过硅胶快速色谱纯化（石油醚-丙酮体系：15：1至4：1），分别得到产物30，合成路线见图4。
14,15-di-acetyl-8-linoleate aconitine (30). IR (KBr): 3447, 2921,2853, 1637, 1384, 1243, 1102 cm–1; 1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ 5.35 (q, J = 5.2,4.2 Hz, 4H, H-9′′,10′′,12′′,13′′), 4.86 (d, J = 5.1 Hz, 1H, H-15β), 4.50 (d,J = 2.7 Hz, 1H, H-14β), 4.35 (dd, J = 5.8, 2.6 Hz, 1H, H-16β), 4.01 (dd, J =6.5, 1.9 Hz, 1H, H-6β), 3.77 and 3.59 (d, J = 8.8 Hz, 1H each, H-18), 3.54(s, 3H, 16′-OCH3), 3.30 (s, 3H, 18′-OCH3), 3.23 (s, 3H, 1′-OCH3), 3.22 (s, 3H,6′-OCH3 ), 2.07 (s, 3H, 14-OAc), 2.06 (s, 3H, 15-OAc), 1.09 (t, J = 7.1 Hz,3H, N-CH2CH3), 0.89 (t, 3H, H-18′′). 13C NMR数据见图11.. HRMS calculated forC47H76NO12 846.5368, found 846.5366 [M+H]+.
实施例11：在如下的实施例中所指的化合物31的结构式，见图3。
1）将3-TBDMS乌头碱衍生物（1 eq）与亚油酸（3 eq）在110℃下真空反应20至30min。将粗产品通过硅胶快速色谱纯化（用石油醚-丙酮以40：1至10：1洗脱），得到3-TBDMS-8-lipo衍生物。
2）将1）得到的产物与Ac2O（乙酸酐 2 eq）溶于干燥二氯甲烷中，随后加入 TsOH（对甲苯磺酸 3 eq），在室温下搅拌24 h，反应进程用TLC检测。反应结束后用浓氨水将反应溶液的pH值调节至> 9，用DCM萃取两次。减压蒸发除去溶剂。粗产品通过硅胶快速色谱纯化，得到15乙酰化产物。
3）将2）得到的产物与 TBAF（四丁基氟化铵 2eq）混合于THF中，在75度回流搅拌10h，反应进程用TLC检测。反应结束后用乙醚/乙酸乙酯（1：1）萃取反应液两次，减压蒸发除去溶剂。粗产品通过硅胶快速色谱纯化，得到产物31，合成路线见图4。
15-acetyl-8-linoleate aconitine (31). Light yellow oil, yield 12.1%.IR (KBr): 3451, 2922, 2851, 723, 1636, 1384, 1276, 1102, 747 cm–1 ; 1H-NMR(400 MHz, CDCl3) δ 8.05 (dd, J = 8.4, 1.4 Hz, 2H, H-2'', 6''), 7.57 (t, J =7.4 Hz, 1H, H-4''), 7.45 (t, J = 7.7 Hz, 2H, H-3'', 5''), 5.35 (m, 4H, H-9''',10''',12''',13'''), 5.08 (d, J = 5.1 Hz, 1H, H-15β ), 4.49 (dd, J = 5.4,2.8 Hz, 1H, H-14β),3.60 (d, J = 3.1 Hz, 3H, 16'-OCH3), 3.29 (s, 3H, 18'-OCH3),3.26 (s, 3H, 6'-OCH3 ), 3.16 (s, 3H), 2.05 (s, 3H, 1'-OCH3), 1.04 (t, 3H, N-CH2CH3), 0.88 (t, J = 3.7 Hz, 3H, H-18'''). 13C NMR数据见图11. HRMS calculatedfor C52H78NO12 908.5524, found 908.5516 [M+H]+.
实施例12：在如下的实施例中所指的化合物32的结构式，见图3。
将0.1 mmol黄草乌碱甲与0.3 mmol亚油酸在110度真空下反应30 min，将油状物通过硅胶快速色谱纯化后，得到产物32，合成路线见图5。
8-linoleate vilmorrianine A (32) (light yellow oil, 90.23% yield). IR(KBr): 3448, 2921, 2852, 1652, 1447, 1384, 1265, 1088, 736 cm–1; 1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.99 (d, J = 8.9 Hz, 2H, H-2′′, 6′′), 6.89 (d, J = 8.9 Hz, 2H,H-3′′, 5′′), 5.33 (d, J = 5.6 Hz, 4H, H-9′′′,10′′′,12′′′,13′′′), 5.01 (s, 1H,H-14β), 4.05 (m, 1H, H-6β), 3.83 (s,3H, 16′-OCH3), 3.81 – 3.77 (m, 1H), 3.60and 3.42 (d, J = 8.9 Hz, each 1H, H-18), 3.39 (s, 3H, 4′-OCH3), 3.28 (s, 3H,18′-OCH3), 3.24 (s,3H, 1′-OCH3), 3.16 (s, 3H, 6′-OCH3), 1.08 (s, 3H, N-CH2CH3,0.87 (s, 3H, H-18′′′). 13C NMR数据见图11. HRMS calculated for C51H78NO10 864.5626, found 864.5756[M+H]+.
实施例13：在如下的实施例中所指的化合物33的结构式，见图3。
向0.2 mL二氯甲烷中加入0.05 mmol的高乌甲素和0.1 mmol对甲苯磺酸，随后加入0.15 mmol乙酸酐，常温下搅拌24 h。反应过程由TLC监测，反应结束后用氨水调pH大于9，氯仿溶解后转移至分液漏斗中，用水洗有机相2次后，无水Na2SO4干燥，有机相通过减压浓缩，粗产品利用硅胶快速色谱纯化得到8位乙酰化高乌甲素。随后将其与3 eq亚油酸在110度真空下反应30 min，将油状物通过硅胶快速色谱纯化后，得到产物33，合成路线见图5。
8-linoleate lappaconitine (33). IR (KBr): 3477, 2925, 2850, 1607,1384, 1255, 1169, 1099, 691 cm–1; 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 11.07 (s, 1H, Ar-NH), 8.67 (dd, J = 8.5, 1.2 Hz, 1H, H-3′′), 7.91 (dd, J = 8.1, 1.7 Hz, 1H, H-6′′), 7.49 (ddd, J = 8.7, 7.3, 1.7 Hz, 1H, H-4′′), 7.09 – 6.98 (m, 1H, H-5′′), 5.35 (dt, J = 6.6, 1.6 Hz, 2H, H-9′′′,10′′′), 5.33 – 5.31 (m, 2H, H-12′′′,13′′′), 3.52 (d, J = 11.4 Hz, 1H, Ha-19), 3.40 (s, 1H, H-14), 3.38 (s,3H, 14′-OCH3), 3.31 (s, 3H,16′-OCH3), 3.29 (s, 3H, 1′-OCH3), 3.18 (dd, J =10.3, 6.8 Hz, 1H, H-1), 2.99 (d, J = 3.4 Hz, 1H, H-17), 2.67 (m, 1H, Ha-6),2.59 (q, J = 2.1 Hz, 1H, Ha-3), 2.56 (d, J = 7.7 Hz, 1H, Ha-21), 2.52 (dd, J =5.0, 2.4 Hz, 1H, Hb-19), 2.49 (d, J = 9.9 Hz, 1H, Hb-21), 2.45 (dd, J = 7.7Hz, 1H, Ha-12), 2.34 (dt, J = 7.8, 3.8 Hz, 1H, Ha-15), 2.32 (m, 1H, Ha-15),2.27 (d, J = 3.4 Hz, 1H, H-13), 2.26 (s, 1H, Ha-2), 2.22 (s, 3H, NHCOCH3 ),2.17 (d, J = 6.5 Hz, 1H, Hb-2), 2.10 (dd, J = 12.4, 4.5 Hz, 1H, H-7), 1.97(t, J = 3.3 Hz, 1H, Hb-12), 1.88 (s, 1H, Hb-3), 1.57 (s, 1H, Hb-6), 1.11 (t, J= 7.1 Hz, 3H, NCH2CH3), 0.88 (t, J = 7.2, 2.1 Hz, 3H, H-18′′′). 13C NMR数据见图11. HRMS calculated for C50H75N2O9 847.5473, found 847.5605[M+H]+.
实施例14：
体外抗肿瘤活性的测试：
1. 实验样品及实验方法
采用实施例1-33中所制备各化合物进行活性实验。
采用MTS法，以阿霉素和依托泊苷为阳性对照，测定化合物1-33对阿霉素耐药的人乳腺癌细胞（ADR-MCF-7）的IC50值。
MTS法检测细胞活性原理：MTS为一种全新的MTT类似物，全称为3-(4，5-dimethylthiazol-2-yl)-5(3-carboxy- methoxyphenyl)-2-(4-sulfopheny)-2H-tetrazolium，是一种黄颜色的染料。活细胞线粒体中琥珀酸脱氢酶能够代谢还原MTS，生成可溶性的甲臜（Formazan）化合物，甲臜的含量可以用酶标仪在490nm 处进行测定。在通常情况下，甲臜生成量与活细胞数成正比，因此可根据光密度OD值推测出活细胞的数目。
实验方法：
1）样品的配置：分别取实施例1-33中所制备各化合物的化合物1 mg，用1 mL一定pH值的弱酸性缓冲液（pH 5.5-7）溶解，作为原液冷藏保存，以相应pH的空白缓冲液作为稀释液和空白对照。
2）.接种细胞：用含10％胎牛血清的培养液（DMEM或者RMPI1640）配成单个细胞悬液，以每孔3000~15000个细胞接种到96孔板，每孔体积100ul，贴壁细胞提前12~24小时接种培养。
3）.加入待测化合物溶液，每孔终体积200ul，每种处理均设3个复孔。
4）.显色：37摄氏度培养48小时后，贴壁细胞弃孔内培养液，每孔加MTS溶液20ul和培养液100ul；悬浮细胞弃100ul培养上清液，每孔加20ul的MTS溶液；设3个空白复孔（MTS溶液20ul和培养液100ul的混合液），继续孵育2~4小时，使反应充分进行后测定光吸收值。
5）.比色：选择492nm波长，多功能酶标仪（MULTISKAN FC）读取各孔光吸收值，记录结果，数据处理后以浓度为横坐标，细胞存活率为纵坐标绘制细胞生长曲线，应用两点法（Reed and Muench法）计算化合物的IC50值。6）.阳性对照化合物：每次实验均设阿霉素和依托泊苷为阳性化合物，以浓度为横坐标，细胞存活率为纵坐标绘制细胞生长曲线，应用两点法（Reed and Muench法）计算化合物的IC50值。
2. 实验结果 （见图6）
3. 结论
化合物7-12，14，16-22，26，28-29，31-32具有较明显的逆转肿瘤细胞多药耐药的作用，且具有抗犬乳腺癌细胞作用，可作为人抗肿瘤剂耐药逆转剂及犬乳腺癌抑制剂的研究。
实施例15：
化合物7及乌头碱的急性毒性试验
1.1实验动物
昆明种小白鼠，体重为18~22g，雌雄各半，将所有昆明种小白鼠饲养在严格的条件下，其中温度为22±1℃，湿度为55±5%，满足小鼠自由摄取食物和水。
1.2试验操作
将110只健康小白鼠（雌雄各半）随机等分为11组，实验组每组10只，空白组10只，以乌头碱为对照组，化合物7（给药剂量分别为180，190，200，210，220mg/kg）和乌头碱（给药剂量分别为0.8，0.4，0.2，0.1，0.05 mg/kg）分别腹腔给药，，在灌胃给药前小鼠禁食8~10h，但不禁水。空白组注射同等剂量的溶剂。在试验前将药物配制成一定浓度，使得给药剂量均为按照体重0.02mL/g，给药后观察并记录小鼠的一般健康状况、中毒表现和死亡过程，观察时间为14天。14天时，对小鼠进行处死，剖检采集数据。
1.3实验结果
经计算：化合物7对小鼠腹腔给药的LD50为192.944mg/kg，其95%可信限为179.692~201.337mg/kg；乌头碱对小鼠腹腔给药的LD50为0.2 mg/kg急性毒性试验。未死亡的小鼠，解剖后，观察其内脏，发现乌头碱亚油酸酯（7）的器官大体观察并无明显异常（见图13）。取乌头碱 (0.2 mg/kg)组及乌头碱亚油酸酯（7）（192.944mg/kg）进行切片观察，发现除肝脏及肺部有细微变化外，其余脏器心、脾、肾及胸腺与空白组相比，两个用药组均无明显变化，H&E染色结果图见附录。
肝脏病理切片结果图14所示，与空白组相比，乌头碱中剂量组肝脏组织受损明显，存在中度弥漫性空泡变性，且多见点状坏死灶；乌头碱亚油酸酯（7）高剂量组偶见点状坏死灶。
而从图15，肺部组织病理切片结果中可以看出，与空白组相比，乌头碱中剂量组肺泡隔明显增厚[66]，且肺泡数量减少；乌头碱亚油酸酯（7）高剂量也有轻微肺泡隔增厚现象，但是较乌头碱中剂量组有明显改善。
1.4结论
长链脂肪酸酯引入8-位后，乌头碱衍生物的毒性大大降低，其安全剂量比乌头碱增大约900倍，更有望应用与临床。

Claims (6)

1.式I化合物或其盐
Figure RE-RE-DEST_PATH_IMAGE002
其特征在于：R0为氢、甲基和乙基；R1，R3，R4，R8为氢、羟基、C1－6烷氧基如甲氧基或乙氧基、C1-6烷酰氧基例如乙酰基；R2为羟基； R6，R9，R10为氢、羟基或C1-6烷酰氧基例如乙酰基，R5为含有8-24个碳原子的饱和或不饱或含卤素的长链脂肪酰氧基例如辛酰基、亚油酰氧基、亚麻酰氧基、油酰氧基、棕榈酸酰氧基、硬酰氧基、二十碳五烯酸酰氧、10-氟代十八酰氧基、9,13-二氟代十八酰氧基及10-溴代十八酰氧基、9,13-二溴代十八酰氧基，R7为氢或羟基或苯甲酰氧基或对卤代苯甲酰氧基；X为药学上常用的酸根，如氯、溴、三氟甲酰氧基等。
2.根据权利要求1所述的用途，其特征在于：所述C1－6烷氧基选自甲氧基或乙氧基；所述C1-6烷酰氧基选自乙酰基；所述长链脂肪酰氧基选自辛酰基、亚油酰氧基、油酰氧基、棕榈酸酰氧基、硬酰氧基，9,13-二氟代十八酰氧基及10-溴代十八酰氧基、9,13-二溴代十八酰氧基。
3.根据权利要求1所述的用途，其特征在于：所述R0优选氢和乙基；R1，R3，R4，R8优选为甲氧基，R2优选羟基，R6，R9，R10优选为氢或羟基或乙酰基，R5优选为含有8-18个碳原子个碳原子的饱和或不饱或含卤素的长链脂肪酰氧基例如辛酰基、亚油酰氧基、油酰氧基、棕榈酸酰氧基、硬酰氧基，R7优选为为对甲氧基苯甲酰氧基，X优选氯。
4.根据权利要求1所述的用途，其特征在于选自下述化合物：
Figure RE-RE-DEST_PATH_IMAGE004
5.根据权利要求1所述化合物，其特征是所述化合物是以天然二萜生物碱为原料，用化学的方法，将结构中的取代基发生变化，并引入8位长链脂肪酸酯而制备得到,其制备方法如下：
Figure RE-RE-DEST_PATH_IMAGE006
。
6.根据权利要求1所述化合物，其特征在于制备抗肿瘤制多药耐药逆转剂及抗犬乳腺癌制剂中的用途。
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