CN111574461A - 一种噁拉戈利中间体的成盐纯化方法及获得的噁拉戈利中间体精品 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及制药领域，具体涉及一种噁拉戈利中间体的成盐纯化方法及获得的噁拉戈利中间体精品，成盐纯化方法包括以下步骤：（1）将噁拉戈利中间体粗品溶于良性溶剂，然后加入有机酸成盐；（2）将上述溶液滴加至不良溶剂中，搅拌析出固体；（3）过滤，烘干得到高纯度噁拉戈利中间体的有机酸盐；（4）将成盐后的固体溶于酯类或者卤代烷烃类溶剂，加入氢氧化钠溶液调节pH至9，萃取分层除去有机酸，得到有机层；（5）浓缩有机层，得到高纯度的噁拉戈利中间体精品。本发明避免了复杂的纯化步骤，并且操作简便，工艺重复性较好，产物成盐后纯度高且稳定性好，便于储存，符合工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及制药领域，具体涉及一种噁拉戈利中间体的成盐纯化方法及获得的噁拉戈利中间体精品。
背景技术
Elagolix一种GnRH受体拮抗剂，通过与脑垂体中的GnRH受体竞争性结合来抑制内源性GnRH信号传导，适用于治疗与子宫内膜异位症相关的中度至重度疼痛，其结构式如下:
其合成路线如下所示：
文献J. Med. Chem. 2008, 51, 23, 7478–7485中将噁拉戈利中间体Ⅰ溶于二氯甲烷，然后加入三氟乙酸，之后浓缩除去溶剂，加入乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠溶液进行洗涤分层，干燥后浓缩得到噁拉戈利中间体Ⅰ的三氟乙酸盐，该方法不适合工业化生产，且三氟乙酸价格相对比较昂贵。
专利WO2018189212A中提出将Elagolix与强酸，例如盐酸或者硫酸，得到相应的盐形态，该方法主要是为了解决产品的引湿性，实际收率不高且没有明显的去杂效果。
专利WO2018224063A中提出将噁拉戈利中间体Ⅱ与多种有机酸，例如帕莫酸、D-二苯甲酰酒石酸、马来酸、富马酸、草酸、琥珀酸、谷氨酸、甲磺酸等pKa≤5的酸形成相应的盐形态，该方法降低了Elagolix中的内酰胺杂质，提升了产品的稳定性。
目前，其他文献报道主要将中间体Ⅱ和Elagolix进行过柱或者采用离子交换的方式获得高纯度噁拉戈利，这样的纯化方式势必让产品的生产成本大幅增加，不利于产品的工业化生产。但是，由于中间体Ⅱ的碱性不如中间体Ⅰ强，其粗品纯度也远不如中间体Ⅰ高，此外，成盐后的固体稳定性以及去杂效果依旧不如中间体Ⅰ好。因此，从原子经济性角度以及最终产品的纯度质量来考虑，将纯化步骤前移至中间体Ⅰ可以提高收率，减少溶剂使用量以及三废排放量，从而达到降低成本的目的，使Elagolix更加便于工业规模化生产。
发明内容
本发明的目的在于针对现有技术的不足，提供一种噁拉戈利中间体的成盐纯化方法，该方法可以稳定的得到噁拉戈利中间体Ⅰ的有机酸盐固体，其具有去杂效果好、工艺稳定、操作简便，产品纯度和收率高的优点。
本发明提供一种噁拉戈利中间体的成盐纯化方法，采取如下的技术方案，包括以下步骤：
（1）将噁拉戈利中间体粗品溶于良性溶剂，然后加入有机酸成盐；
（2）将上述溶液滴加至不良溶剂中，搅拌析出固体；
（3）过滤，烘干得到高纯度噁拉戈利中间体的有机酸盐；
（4）将成盐后的固体溶于酯类或者卤代烷烃类溶剂，加入氢氧化钠溶液调节pH至9，萃取分层除去有机酸，得到有机层；
（5）浓缩有机层，得到高纯度的噁拉戈利中间体精品。
作为优选，步骤（1）中良性溶剂选自：乙醇、异丙醇、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸丁酯、二氯甲烷、三氯甲烷中的一种或几种混合。
进一步，良性溶剂优选为二氯甲烷。
作为优选，步骤（1）中有机酸选自：苯甲酸、邻苯二甲酸、扁桃酸、苯磺酸、樟脑磺酸、对甲苯磺酸、柠檬酸中的一种或几种混合。
进一步，有机酸优选为柠檬酸。
作为优选，步骤（1）中噁拉戈利中间体粗品与良性溶剂的重量体积比为1:2~8，进一步优选1:3。
作为优选，步骤（1）中噁拉戈利中间体粗品和有机酸的摩尔量比为1:0.4~1.2，进一步优选1:0.4。
作为优选，步骤（2）中不良溶剂选自：环己烷、正己烷、正庚烷，乙醚，异丙醚、甲基叔丁基醚中的一种或几种混合，进一步优选甲基叔丁基醚。
作为优选，良性溶剂与不良溶剂的体积比为1:3~7，进一步优选1:4。
作为优选，步骤（4）中酯类或卤代烷烃类溶剂选自：乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸丁酯、二氯甲烷、三氯甲烷中的一种或几种混合，进一步优选二氯甲烷；
作为优选，步骤（4）中成盐后的固体与酯类或卤代烷烃类溶剂的重量体积比为1:2~6，进一步优选1:3。
本发明还提供一种噁拉戈利中间体精品，通过上述所述成盐纯化方法获得，纯度高且稳定性好。
本发明的有益效果在于：本发明避免了复杂的纯化步骤，并且操作简便，工艺重复性较好，产物成盐后纯度高且稳定性好，便于储存，符合工业化生产。
附图说明
本发明的上述优点和步骤从结合下面附图与实施例的描述中将变得非常明显和容易理解，其中：
图1为根据发明实施例1噁拉戈利中间体Ⅰ粗品的检测图谱；
图2为根据发明实施例1噁拉戈利中间体Ⅰ成柠檬酸盐纯化后的检测图谱。
具体实施方式
结合以下具体实施，对本发明作进一步的详细说明，本发明的保护内容不局限于以下实施例。在不背离发明构思的精神和范围下，本领域技术人员能够想到的变化和优点都被包括本发明中，并且以所附的权力要求书保护范围。实施本发明的过程、条件、试剂、实验方法等，除以下专门提及的内容外，均为本领域的普遍知识和公知常识，本发明没有特别限制内容。
分析测试仪器为SHIMADZU LC-2030C，色谱柱为SUPELCO Ascentis Express C182.7μm, 150mm×4.6mm (PN: 53829-U)，检测器为UV检测器，波长为210nm，流动相A为水：甲醇：磷酸=900: 100: 1（v/v/v），流动相B为乙腈：甲醇：磷酸=900: 100: 1（v/v/v），洗脱程序是0-3min为97%流动相A和3%流动相B，3-30min为30%流动相A和70%流动相B，30-40min为5%流动相A和95%流动相B，40-45min为97%流动相A和3%流动相B。
实施例1：
将5g噁拉戈利中间体Ⅰ粗品（纯度81.2%）溶于15g二氯甲烷，然后加入0.77g柠檬酸搅拌溶解，将上述溶液滴加至45ml的甲基叔丁基醚中析出固体，搅拌15min后过滤得到6g噁拉戈利中间体Ⅰ的柠檬酸盐。将所得固体溶于18g二氯甲烷，加入10ml 5%氢氧化钠溶液调节pH至9，萃取分层得有机层，有机层室温下浓缩至干得到4.5g噁拉戈利中间体Ⅰ精品（纯度99.9%）。
实施例2：
同实施例1的操作，将加入0.77g柠檬酸改为加入1.5g柠檬酸，最后得到3.5g噁拉戈利中间体Ⅰ精品（纯度98.6%）。
实施例3：
同实施例1的操作，将溶于15g二氯甲烷改为溶于15g异丙醇，最后得到3g噁拉戈利中间体Ⅰ精品（纯度99.2%）。
实施例4：
将5g噁拉戈利中间体Ⅰ粗品（纯度81.2%）溶于25g乙醇，然后加入1.54g苯磺酸搅拌溶解，将上述溶液滴加至200ml的乙醚中析出固体，搅拌15min后过滤得到4.8g噁拉戈利中间体Ⅰ的苯磺酸盐。将所得固体溶于14.4g乙酸乙酯，加入8ml 5%氢氧化钠溶液调节pH至9，萃取分层得有机层，有机层在45℃下浓缩至干得到4g噁拉戈利中间体Ⅰ精品（纯度93.3%）。
实施例5：
将5g噁拉戈利中间体Ⅰ粗品（纯度81.2%）溶于20g乙酸异丙酯，然后加入1.35g苯甲酸搅拌溶解，将上述溶液滴加至150ml的正庚烷中析出固体，搅拌15min后过滤得到4.7g噁拉戈利中间体Ⅰ的苯甲酸盐。将所得固体溶于12g乙酸异丙酯，加入7ml 5%氢氧化钠溶液调节pH至9，萃取分层得有机层，有机层在45℃下浓缩至干得到3.8g噁拉戈利中间体Ⅰ精品（纯度92.6%）。
实施例6：
将5g噁拉戈利中间体Ⅰ粗品（纯度81.2%）溶于10g三氯甲烷，然后加入1.53g扁桃酸搅拌溶解，将上述溶液滴加至150ml的环己烷中析出固体，搅拌15min后过滤得到6.1g噁拉戈利中间体Ⅰ的扁桃酸盐。将所得固体溶于36g乙酸乙酯，加入8ml 5%氢氧化钠溶液调节pH至9，萃取分层得有机层，有机层在45℃下浓缩至干得到4.1g噁拉戈利中间体Ⅰ精品（纯度98.8%）。
实施例7：
将5g噁拉戈利中间体Ⅰ粗品（纯度81.2%）溶于25g二氯甲烷，然后加入1.92g对甲苯磺酸搅拌溶解，将上述溶液滴加至100ml的异丙醚中析出固体，搅拌15min后过滤得到5.5g噁拉戈利中间体Ⅰ的对甲苯磺酸盐。将所得固体溶于16.5g二氯甲烷，加入10ml 5%氢氧化钠溶液调节pH至9，萃取分层得有机层，有机层室温下浓缩至干得到4.4g噁拉戈利中间体Ⅰ精品（纯度97.2%）。
实施例8：
将5g噁拉戈利中间体Ⅰ粗品（纯度81.2%）溶于40g二氯甲烷，然后加入2.56g樟脑磺酸搅拌溶解，将上述溶液滴加至200ml的甲基叔丁基醚中析出固体，搅拌15min后过滤得到5.2g噁拉戈利中间体Ⅰ的樟脑磺酸盐。将所得固体溶于26g二氯甲烷，加入10ml 5%氢氧化钠溶液调节pH至9，萃取分层得有机层，有机层室温下浓缩至干得到3.9g噁拉戈利中间体Ⅰ精品（纯度97.5%）。
对比例1：
与实施例1的不同在于：同实施例1的操作，将加入0.77g柠檬酸改为加入1g 5mol/L的盐酸异丙醇溶液，最终只得到2g的噁拉戈利中间体Ⅰ精品（纯度88.5%）。
对比例2：
与实施例1的不同在于：同实施例1的操作，将加入0.77g柠檬酸改为加入0.53g柠檬酸，最终只得到3.4g噁拉戈利中间体Ⅰ精品（纯度98.6%）。
对比例3：
与实施例1的不同在于：同实施例1的操作，将5g噁拉戈利中间体Ⅰ粗品（纯度81.2%）溶于15g二氯甲烷改为溶于15g甲醇，无法析出固体，从而导致得不到噁拉戈利中间体Ⅰ的柠檬酸盐固体。
Claims (10)
1.一种噁拉戈利中间体的成盐纯化方法，其特征在于，具体包括以下步骤：
（1）将噁拉戈利中间体粗品溶于良性溶剂，然后加入有机酸成盐；
（2）将步骤（1）所得溶液滴加至不良溶剂中，搅拌析出固体；
（3）过滤，烘干得到高纯度噁拉戈利中间体的有机酸盐；
（4）将成盐后的固体溶于酯类或者卤代烷烃类溶剂，加入氢氧化钠溶液调节pH至9，萃取分层除去有机酸，得到有机层；
（5）浓缩有机层，得到高纯度的噁拉戈利中间体精品。
2.根据权利要求1所述的噁拉戈利中间体的成盐纯化方法，其特征在于，步骤（1）中良性溶剂选自：乙醇、异丙醇、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸丁酯、二氯甲烷、三氯甲烷中的一种或几种混合。
3.根据权利要求1所述的噁拉戈利中间体的成盐纯化方法，其特征在于，步骤（1）中有机酸选自：苯甲酸、邻苯二甲酸、扁桃酸、苯磺酸、樟脑磺酸、对甲苯磺酸、柠檬酸中的一种或几种混合。
4.根据权利要求1所述的噁拉戈利中间体的成盐纯化方法，其特征在于，步骤（1）中噁拉戈利中间体粗品与良性溶剂的重量体积比为1:2~8。
5.根据权利要求1所述的噁拉戈利中间体的成盐纯化方法，其特征在于，步骤（1）中噁拉戈利中间体粗品和有机酸的摩尔量比为1:0.4~1.2。
6.根据权利要求1所述的噁拉戈利中间体的成盐纯化方法，其特征在于，步骤（2）中不良溶剂选自：环己烷、正己烷、正庚烷，乙醚，异丙醚、甲基叔丁基醚中的一种或几种混合。
7.根据权利要求2和6所述的噁拉戈利中间体的成盐纯化方法，其特征在于，良性溶剂与不良溶剂的体积比为1:3~7。
8.根据权利要求1所述的噁拉戈利中间体的成盐纯化方法，其特征在于，步骤（4）中酯类或卤代烷烃类溶剂选自：乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸丁酯、二氯甲烷、三氯甲烷中的一种或几种混合。
9.根据权利要求8所述的噁拉戈利中间体的成盐纯化方法，其特征在于，步骤（4）中成盐后的固体与酯类或卤代烷烃类溶剂的重量体积比为1:2~6。
10.一种噁拉戈利中间体精品，通过上述权利要求1-9任一项所述成盐纯化方法获得。
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