CN112442017A - 一种采用微通道反应器制备伏立康唑消旋体的方法 - Google Patents
一种采用微通道反应器制备伏立康唑消旋体的方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN112442017A CN112442017A CN201910794454.3A CN201910794454A CN112442017A CN 112442017 A CN112442017 A CN 112442017A CN 201910794454 A CN201910794454 A CN 201910794454A CN 112442017 A CN112442017 A CN 112442017A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- module
- reactor
- reactor module
- heat exchanger
- mixed solution
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- BCEHBSKCWLPMDN-MGPLVRAMSA-N voriconazole Chemical class C1([C@H](C)[C@](O)(CN2N=CN=C2)C=2C(=CC(F)=CC=2)F)=NC=NC=C1F BCEHBSKCWLPMDN-MGPLVRAMSA-N 0.000 title claims abstract description 34
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 30
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims abstract description 56
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 40
- 238000003860 storage Methods 0.000 claims abstract description 32
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 28
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 27
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 27
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 20
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 claims abstract description 12
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 claims description 50
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 30
- 239000000047 product Substances 0.000 claims description 27
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 21
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims description 16
- 229960004740 voriconazole Drugs 0.000 claims description 14
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 claims description 10
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims description 10
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 8
- 238000001816 cooling Methods 0.000 claims description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 5
- UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N methane;palladium Chemical compound C.[Pd] UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- HBMJWWWQQXIZIP-UHFFFAOYSA-N silicon carbide Chemical compound [Si+]#[C-] HBMJWWWQQXIZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910010271 silicon carbide Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 238000000926 separation method Methods 0.000 claims description 3
- 238000011049 filling Methods 0.000 claims description 2
- 239000011521 glass Substances 0.000 claims description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 abstract description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 5
- 238000005070 sampling Methods 0.000 abstract description 5
- 239000002994 raw material Substances 0.000 abstract description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 3
- 239000007791 liquid phase Substances 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- 230000008569 process Effects 0.000 description 3
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 3
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037026 Invasive Fungal Infections Diseases 0.000 description 2
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 2
- 230000002538 fungal effect Effects 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 201000002909 Aspergillosis Diseases 0.000 description 1
- 208000036641 Aspergillus infections Diseases 0.000 description 1
- 241000222120 Candida <Saccharomycetales> Species 0.000 description 1
- 206010007134 Candida infections Diseases 0.000 description 1
- 206010017533 Fungal infection Diseases 0.000 description 1
- 241000233866 Fungi Species 0.000 description 1
- 241000223218 Fusarium Species 0.000 description 1
- 101000615488 Homo sapiens Methyl-CpG-binding domain protein 2 Proteins 0.000 description 1
- 206010061598 Immunodeficiency Diseases 0.000 description 1
- 208000029462 Immunodeficiency disease Diseases 0.000 description 1
- 102100021299 Methyl-CpG-binding domain protein 2 Human genes 0.000 description 1
- 208000031888 Mycoses Diseases 0.000 description 1
- 241000235645 Pichia kudriavzevii Species 0.000 description 1
- 241000221945 Podospora Species 0.000 description 1
- 229930182558 Sterol Natural products 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000000843 anti-fungal effect Effects 0.000 description 1
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 201000003984 candidiasis Diseases 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 1
- 238000001311 chemical methods and process Methods 0.000 description 1
- 239000000498 cooling water Substances 0.000 description 1
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 238000005265 energy consumption Methods 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- RFHAOTPXVQNOHP-UHFFFAOYSA-N fluconazole Chemical compound C1=NC=NN1CC(C=1C(=CC(F)=CC=1)F)(O)CN1C=NC=N1 RFHAOTPXVQNOHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004884 fluconazole Drugs 0.000 description 1
- 230000007813 immunodeficiency Effects 0.000 description 1
- 238000009776 industrial production Methods 0.000 description 1
- 230000028709 inflammatory response Effects 0.000 description 1
- 201000009085 invasive aspergillosis Diseases 0.000 description 1
- 229940058690 lanosterol Drugs 0.000 description 1
- 229910003002 lithium salt Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000002 lithium salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 238000005459 micromachining Methods 0.000 description 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 1
- 238000005457 optimization Methods 0.000 description 1
- 230000004768 organ dysfunction Effects 0.000 description 1
- 230000036285 pathological change Effects 0.000 description 1
- 231100000915 pathological change Toxicity 0.000 description 1
- 230000035778 pathophysiological process Effects 0.000 description 1
- 238000012827 research and development Methods 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 238000007086 side reaction Methods 0.000 description 1
- 150000003432 sterols Chemical class 0.000 description 1
- 235000003702 sterols Nutrition 0.000 description 1
- 238000005728 strengthening Methods 0.000 description 1
- 230000000451 tissue damage Effects 0.000 description 1
- 231100000827 tissue damage Toxicity 0.000 description 1
- 150000003852 triazoles Chemical class 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
- B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
- B01J19/00—Chemical, physical or physico-chemical processes in general; Their relevant apparatus
- B01J19/0093—Microreactors, e.g. miniaturised or microfabricated reactors
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Physical Or Chemical Processes And Apparatus (AREA)
Abstract
本发明公开了一种采用微通道反应器制备伏立康唑消旋体的方法，以伏立康唑缩合物盐酸盐为原料，加入水和二氯甲烷，搅拌，滴加氢氧化钠溶液调节pH，静置分液，收集二氯甲烷层浓缩，物料加入乙醇和钯炭催化剂，搅拌均匀备用。开启微通道反应器，打开氮气储存罐的阀门调节反应器压力，调节换热器温度，调节进料泵，进行反应，物料进料稳定后取样检测，原料转化率高。本发明的制备方法反应时间短，可以有效避免氢气的大量使用和高压反应釜使用造成的安全风险，安全性高，反应条件控制精准、产品收率高、纯度好。
Description
技术领域
本发明涉及医药制备方法领域，具体涉及一种采用微通道反应器制备伏立康唑消旋体的方法。
背景技术
伏立康唑（Voriconazole）是FDA于2002年批准的一种广谱三唑类抗真菌药，治疗侵袭性曲霉病、对氟康唑耐药的念珠菌引起的严重侵袭性感染（包括克柔念珠菌）、由足放线病菌属和镰刀菌属引起的严重感染。其作用机制为抑制CYP450依赖性14α-羊毛甾醇脱甲基酶的活性，进而抑制功能性真菌膜的形成和维持真菌生长的甾醇的生物合成，使细胞膜合成受阻，细胞破裂死亡。美国感染病学会（IDSA）推荐伏立康唑为治疗侵袭性曲霉菌感染的一线治疗药物和念珠菌感染的替代治疗药物。侵袭性真菌感染(invasive fungalinfection，IFI)又称深部真菌感染，指真菌侵入人体组织、血液，并在其中生长繁殖引致组织损害、器官功能障碍、炎症反应的病理改变及病理生理过程。侵袭性真菌感染是免疫缺陷、抵抗力较差的患者的主要致死、致病原因，发病率呈逐年上升的趋势。
微通道反应器是一种连续流动的管道式反应器，由微加工技术制造的一种特征尺寸为微毫米级的反应器，把化学反应控制在微小反应空间的装置。微通道反应器狭窄的微通道缩短了质量传递的距离和时间，同时增大的比表面积也为传质过程提供了更大的场所，从而实现反应物料的快速混合，毫秒级范围内实现径向完全混合；同时也增加了温度梯度，增大的比表面积大大的强化了反应器的传热能力。
微通道反应器大的比表面积和连续操作方式，使得对反应工艺的精确控制成为可能。相对于传统的间歇反应工艺，微通道反应器可以精确调整反应工艺条件，对反应温度、反应时间的精确控制、以及物料以精确比例瞬间均匀混合。微通道反应器的系统微型化实现了化学过程的强化，使得化学反应效率大大提高、更加易于掌控反应选择性、操作超快、降低复杂化学反应的工艺要求并可实现反应工艺条件的快速筛选优化，从而能通过调整反应设备去使用化学反应过程，使得化学反应速率能接近其反应动力学极限。在生物医药领域有广泛的应用市场，能够克服传统医药中间体等的合成过程中反应时间比较长、能耗大、原料消耗大等缺点，提高了控制反应时间和温度的精确性，降低副反应的产生，降低了研发成本和生产成本，降低了生产危险系数。
目前报道的制备伏立康唑的生产工艺都是先通过制备混旋的伏立康唑中间体（2R，3S和2S，3R），再使用手性拆分的办法得到所要的构型，主要有两种方法制备混旋伏立康唑中间体，一种是基于有机锂盐的偶联反应，另一种是基于Reformatsky的偶联反应，以上所述的两种合成方法均在传统的反应器中进行的操作，使得制备及后续分离过程繁琐，生产效率低，这将导致最终产品的收率极低，并且另外构型的废弃导致原子利用率较低，收率低，对环境污染很大，造成了极大的浪费。
本发明提供了一种采用微通道反应器制备伏立康唑消旋体的方法，通过反应完之后检测到的反应液的液相图谱可以知道是否百分之百反应完全，如果反应没有达到百分之百，可以在微通道反应器中添加反应器模块，从而达到反应中的原料全部转化。该方法大大缩短反应时间，可以有效避免氢气的大量使用和高压反应釜使用造成的安全风险，安全性高，反应条件控制精准、产品收率高、纯度好。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是现有技术中反应时间较长、产品选择性较差、原料转化率较低的问题，提供了一种采用微通道反应器制备伏立康唑消旋体的方法。该方法大大缩短反应时间，可以有效避免氢气的大量使用和高压反应釜使用造成的安全风险，安全性高，反应条件控制精准、产品收率高、纯度好。
为了实现上述目的，本发明提供如下技术方案：
一种采用微通道反应器制备伏立康唑消旋体的方法，包括以下步骤：
(1)配制混合溶液C：向伏立康唑缩合物盐酸盐Ⅲ中加入水和二氯甲烷，搅拌均匀后得到混合溶液A，向混合溶液A中滴加氢氧化钠溶液调节所述混合溶液A的pH值，静置分液，收集二氯甲烷层浓缩得到中间产物Ⅱ，向所述中间产物Ⅱ中加入乙醇和钯炭催化剂，搅拌均匀得到混合溶液C，备用；
(2)开启微通道反应器，充入氮气，通入溶剂，调节换热器温度，待至设定反应条件时，通入混合溶液C和氢气，所述混合溶液C和氢气先在第一反应器模块中预热，之后进入第二反应器模块中反应，再在第三反应器模块中降温，然后进入气液分离器中将未反应完全的氢气和氮气与得到的产品I进行分离，最后在产品储存罐中储存得到产品Ⅰ即伏立康唑消旋体，待所述混合溶液C稳定2min后进行取样检测；
所述第一反应器模块、所述第二反应器模块和所述第三反应器模块串联连接，它们反应压力和反应时间均相同，第一换热器模块用于调节第一反应器模块的温度，第二换热器模块用于调节第二反应器模块的温度，第三换热器模块用于调节第三反应器模块的温度，所述第一换热器模块和所述第二换热器模块串联连接且二者温度相同，所述第三换热器模块为降温装置，所述第三换热器模块与所述第二换热器模块及所述第三换热器模块的温度不同。
进一步地，所述步骤（1）中加入氢氧化钠后混合溶液A的pH值为10～13。
进一步地，所述第一反应器模块、所述第二反应器模块和所述第三反应器模块的反应压力为8～12kg。
进一步地，所述第一反应器模块、所述第二反应器模块的反应温度为100℃～130℃；所述第三反应器模块的冷却温度为10℃～25℃。
进一步地，调节进料泵使得混合溶液C在所述第一反应器模块、所述第二反应器模块和所述第三反应器模块的进料量为10～80g/min。
进一步地，调节氢气储存罐的阀门使得氢气在所述第一反应器模块、所述第二反应器模块和所述第三反应器模块的进料量为940ml/min。
进一步地，所述氢气摩尔数和所述混合溶液C摩尔数之比为1.2～1.5。
进一步地，所述混合溶液C的转化率为95%～98%。
进一步地，所述第一反应器模块、所述第二反应器模块和所述第三反应器模块的反应反应时间为6～8秒；所述第一反应器模块、所述第二反应器模块和所述第三反应器模块的材质为玻璃或者碳化硅，优选碳化硅。
进一步地，所述第一反应器模块、所述第二反应器模块和所述第三反应器模块之间通过反应通道相连。
与现有技术相比，本发明的方法大大缩短反应时间，可以有效避免氢气的大量使用和高压反应釜使用造成的安全风险，反应的安全性高，适合工业生产反应，反应条件控制精准、产品收率高、纯度好。
附图说明
图1为本发明所使用的微通道反应器流程示意图；
图2为反应液的液相色谱图；
图3为反应液的液相放大色谱图；
图4为产品I的液相色谱图；
图5为产品I的液相放大色谱图。
1、混合溶液C储存罐；2、氮气储存罐；3、氢气储存罐；4、换热器；5、产品储存罐；61、第一换热器模块；62、第二换热器模块；63、第三换热器模块；71、第一反应器模块；72、第二反应器模块；73、第三反应器模块；8、流量计框架；9、气液分离器。
具体实施方式
为了进一步说明本发明，以下结合实施例对本发明提供的一种采用微通道反应器制备伏立康唑消旋体的方法进行详细描述，但不能将其理解为对本发明保护范围的限定。
以下实施例中，微通道反应器采购自康宁公司，其中1、混合溶液C储存罐；2、氮气储存罐；3、氢气储存罐；4、换热器；5、产品储存罐；61、第一换热器模块；62、第二换热器模块；63、第三换热器模块；71、第一反应器模块；72、第二反应器模块；73、第三反应器模块；8、流量计框架；9、气液分离器。第一反应器模块71有两个进料口，混合溶液C储存罐1与第一反应器模块71的第一进料口通过管道连接，氮气储存罐2和氢气储存罐3通过管道与流量计框架8连接，再与第一反应器模块71的第二进料口用管道连接；换热器4连接第一换热器模块61，第一换热器模块61和第二换热器模块62连接，第三换热器模块63与冷却水管道相连接；第一反应器模块71、第二反应器模块72和第三反应器模块73通过管道连接；第三反应器模块73与气液分离器9通过管道连接；气液分离器9通过管道与产品储存罐5连接。
实施例1
制备伏立康唑消旋体
(1)混合溶液C配制：向伏立康唑缩合物盐酸盐Ⅲ（200g）中加入水（720g）和二氯甲烷（720g），搅拌均匀后得到混合溶液A，向混合溶液A中滴加40%的氢氧化钠溶液调节混合溶液A的pH值，静置分液，收集二氯甲烷层浓缩得到中间产物Ⅱ，向中间产物Ⅱ中加入乙醇（580g）和钯炭催化剂（8g），搅拌均匀得到混合溶液C，备用；
(2)开启微通道反应器，打开氮气储存罐的阀门将氮气充满在反应器通道中，然后通入溶剂，调节换热器温度至100℃，等到第一反应器模块、第二反应器模块和第三反应器模块的反应压力达到8kg及反应温度达到100℃，关闭氮气储存罐的阀门并开启混合溶液C储存罐的阀门和氢气储存罐的阀门，调节进料泵使得混合溶液C进料量为20g/min，H2进料量为940ml/min，混合溶液C和氢气在第一反应器模块中进行预热达到100℃，之后进入第二反应器模块在100℃下进行反应，进入第三反应器模块中在10℃温度下进行降温，然后进入气液分离器中将未反应完全的氢气和氮气与得到的产品进行分离，最后在产品储存罐中储存得到产品Ⅰ。待物料稳定后2min进行取样检测，检测到的产品Ⅰ的转化率为95%，纯度为99.83%。
实施例2
制备伏立康唑消旋体
(1)混合溶液C配制：向伏立康唑缩合物盐酸盐（Ⅲ）（200g）中加入水（720g）和二氯甲烷（720g），搅拌均匀后得到混合溶液A，向混合溶液A中滴加40%的氢氧化钠溶液调节混合溶液A的pH值，静置分液，收集二氯甲烷层浓缩得到中间产物Ⅱ，向中间产物Ⅱ中加入乙醇（580g）和钯炭催化剂（8g），搅拌均匀得到混合溶液C，备用；
(2)开启微通道反应器，打开氮气储存罐的阀门将氮气充满在反应器通道中，然后通入溶剂，调节换热器温度至120℃，等到第一反应器模块、第二反应器模块和第三反应器模块的反应压力达到10kg及反应温度达到120℃，关闭氮气储存罐的阀门并开启混合溶液C储存罐的阀门和氢气储存罐的阀门，调节进料泵使得混合溶液C进料量为50g/min，H2进料量为940ml/min，混合溶液C和氢气在第一反应器模块中进行预热达到120℃，之后进入第二反应器模块在120℃下进行反应，进入第三反应器模块中在20℃温度下进行降温，然后进入气液分离器中将未反应完全的氢气和氮气与得到的产品进行分离，最后在产品储存罐中储存得到产品Ⅰ。待物料稳定后2min进行取样检测，检测到的产品Ⅰ的转化率为97.24%，纯度为99.83%。
实施例3
制备伏立康唑消旋体
(1)混合溶液C配制：向伏立康唑缩合物盐酸盐（Ⅲ）（200g）中加入水（720g）和二氯甲烷（720g），搅拌均匀后得到混合溶液A，向混合溶液A中滴加40%的氢氧化钠溶液调节混合溶液A的pH值，静置分液，收集二氯甲烷层浓缩得到中间产物Ⅱ，向中间产物Ⅱ中加入乙醇（580g）和钯炭催化剂（8g），搅拌均匀得到混合溶液C，备用；
(2)开启微通道反应器，打开氮气储存罐的阀门将氮气充满在反应器通道中，然后通入溶剂，调节换热器温度至130℃，等到第一反应器模块、第二反应器模块和第三反应器模块的反应压力达到12kg及反应温度达到130℃，关闭氮气储存罐的阀门并开启混合溶液C储存罐的阀门和氢气储存罐的阀门，调节进料泵使得混合溶液C进料量为80g/min，H2进料量为940ml/min，混合溶液C和氢气在第一反应器模块中进行预热达到130℃，之后进入第二反应器模块在130℃下进行反应，进入第三反应器模块中在25℃温度下进行降温，然后进入气液分离器中将未反应完全的氢气和氮气与得到的产品进行分离，最后在产品储存罐中储存得到产品Ⅰ。待物料稳定后2min进行取样检测，检测到的产品Ⅰ的转化率为96%，纯度为99.83%。
Claims (10)
1.一种采用微通道反应器制备伏立康唑消旋体的方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)配制混合溶液C：向伏立康唑缩合物盐酸盐Ⅲ中加入水和二氯甲烷，搅拌均匀后得到混合溶液A，向混合溶液A中滴加氢氧化钠溶液调节所述混合溶液A的pH值，静置分液，收集二氯甲烷层浓缩得到中间产物Ⅱ，向所述中间产物Ⅱ中加入乙醇和钯炭催化剂，搅拌均匀得到混合溶液C，备用；
(2)开启微通道反应器，充入氮气，通入溶剂，调节换热器温度，待至设定反应条件时，通入混合溶液C和氢气，所述混合溶液C和氢气先在第一反应器模块中预热，之后进入第二反应器模块中反应，再在第三反应器模块中降温，然后进入气液分离器中将未反应完全的氢气和氮气与得到的产品I进行分离，最后在产品储存罐中储存得到产品Ⅰ即伏立康唑消旋体；
所述第一反应器模块、所述第二反应器模块和所述第三反应器模块串联连接，它们反应压力和反应时间均相同，第一换热器模块用于调节第一反应器模块的温度，第二换热器模块用于调节第二反应器模块的温度，第三换热器模块用于调节第三反应器模块的温度，所述第一换热器模块和所述第二换热器模块串联连接且二者温度相同，所述第三换热器模块为降温装置，所述第三换热器模块与所述第二换热器模块及所述第三换热器模块的温度不同。
2.根据权利要求1所述的一种采用微通道反应器制备伏立康唑消旋体的方法，其特征在于，所述步骤（1）中加入氢氧化钠后混合溶液A的pH值为10～13。
3.根据权利要求1所述的一种采用微通道反应器制备伏立康唑消旋体的方法，其特征在于，所述第一反应器模块、所述第二反应器模块和所述第三反应器模块的反应压力为8～12kg。
4.根据权利要求1所述的一种采用微通道反应器制备伏立康唑消旋体的方法，其特征在于，所述第一反应器模块、所述第二反应器模块的反应温度为100℃～130℃；所述第三反应器模块的冷却温度为10℃～25℃。
5.根据权利要求1所述的一种采用微通道反应器制备伏立康唑消旋体的方法，其特征在于，调节进料泵使得混合溶液C的在所述第一反应器模块、所述第二反应器模块和所述第三反应器模块的进料量为10～80g/min。
6.根据权利要求1所述的一种采用微通道反应器制备伏立康唑消旋体的方法，其特征在于，调节氢气储存罐的阀门使得氢气在所述第一反应器模块、所述第二反应器模块和所述第三反应器模块的进料量为940ml/min。
7.根据权利要求1所述的一种采用微通道反应器制备伏立康唑消旋体的方法，其特征在于，所述氢气摩尔数和所述混合溶液C摩尔数之比为1.2～1.5。
8.根据权利要求1所述的一种采用微通道反应器制备伏立康唑消旋体的方法，其特征在于，所述混合溶液C的转化率为95%～98%。
9.根据权利要求1所述的一种采用微通道反应器制备伏立康唑消旋体的方法，其特征在于，所述第一反应器模块、所述第二反应器模块和所述第三反应器模块的反应反应时间为6～8秒；所述第一反应器模块、所述第二反应器模块和所述第三反应器模块的材质为玻璃或者碳化硅，优选碳化硅。
10.根据权利要求1所述的一种采用微通道反应器制备伏立康唑消旋体的方法，其特征在于，所述第一反应器模块、所述第二反应器模块和所述第三反应器模块之间通过反应通道相连。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201910794454.3A CN112442017A (zh) | 2019-08-29 | 2019-08-29 | 一种采用微通道反应器制备伏立康唑消旋体的方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201910794454.3A CN112442017A (zh) | 2019-08-29 | 2019-08-29 | 一种采用微通道反应器制备伏立康唑消旋体的方法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN112442017A true CN112442017A (zh) | 2021-03-05 |
Family
ID=74742338
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201910794454.3A Pending CN112442017A (zh) | 2019-08-29 | 2019-08-29 | 一种采用微通道反应器制备伏立康唑消旋体的方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN112442017A (zh) |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN113173565A (zh) * | 2021-05-08 | 2021-07-27 | 四川金象赛瑞化工股份有限公司 | 一种利用连续流微通道反应器制备笑气的生产工艺 |
| CN113248509A (zh) * | 2021-05-17 | 2021-08-13 | 上海中西三维药业有限公司 | 一种枸橼酸托法替布中间体的制备方法 |
| CN119823105A (zh) * | 2025-01-17 | 2025-04-15 | 苏州第四制药厂有限公司 | 一种消旋伏立康唑的制备方法 |
Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1195346A (zh) * | 1995-08-05 | 1998-10-07 | 辉瑞研究开发公司 | 通过有机金属化合物对酮及其中间体的加成合成三唑化合物 |
| WO2010095145A1 (en) * | 2009-02-17 | 2010-08-26 | Glenmark Generics Limited | Process for the preparation of voriconazole |
| CN103539770A (zh) * | 2013-10-08 | 2014-01-29 | 常州大学 | 一种制备ε-己内酯的连续反应工艺方法及微通道反应装备 |
| CN108003154A (zh) * | 2017-12-13 | 2018-05-08 | 黑龙江鑫创生物科技开发有限公司 | 一种利用微通道反应器合成帕潘立酮中间体的方法 |
| CN109705102A (zh) * | 2019-02-19 | 2019-05-03 | 浙江华海立诚药业有限公司 | 伏立康唑及其中间体的制备方法 |
-
2019
- 2019-08-29 CN CN201910794454.3A patent/CN112442017A/zh active Pending
Patent Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1195346A (zh) * | 1995-08-05 | 1998-10-07 | 辉瑞研究开发公司 | 通过有机金属化合物对酮及其中间体的加成合成三唑化合物 |
| WO2010095145A1 (en) * | 2009-02-17 | 2010-08-26 | Glenmark Generics Limited | Process for the preparation of voriconazole |
| CN103539770A (zh) * | 2013-10-08 | 2014-01-29 | 常州大学 | 一种制备ε-己内酯的连续反应工艺方法及微通道反应装备 |
| CN108003154A (zh) * | 2017-12-13 | 2018-05-08 | 黑龙江鑫创生物科技开发有限公司 | 一种利用微通道反应器合成帕潘立酮中间体的方法 |
| CN109705102A (zh) * | 2019-02-19 | 2019-05-03 | 浙江华海立诚药业有限公司 | 伏立康唑及其中间体的制备方法 |
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| 刘伟: "微通道反应器的构建及应用研究", 《中国优秀硕士学位论文全文数据库 工程科技I辑》 * |
| 穆金霞 等: "微通道反应器在合成反应中的应用", 《化学进展》 * |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN113173565A (zh) * | 2021-05-08 | 2021-07-27 | 四川金象赛瑞化工股份有限公司 | 一种利用连续流微通道反应器制备笑气的生产工艺 |
| CN113248509A (zh) * | 2021-05-17 | 2021-08-13 | 上海中西三维药业有限公司 | 一种枸橼酸托法替布中间体的制备方法 |
| CN119823105A (zh) * | 2025-01-17 | 2025-04-15 | 苏州第四制药厂有限公司 | 一种消旋伏立康唑的制备方法 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN112442017A (zh) | 一种采用微通道反应器制备伏立康唑消旋体的方法 | |
| CN111377983B (zh) | 一种β-烟酰胺单核苷酸的制备方法 | |
| EP3101139A1 (en) | Rebaudioside m enzymatic preparation method | |
| US20220275415A1 (en) | Enzymatic method for preparing rebaudioside n | |
| US20250129106A1 (en) | Use of Chlorine-Free Catalyst in the Preparation of Diisopropylaminosilane | |
| CN107089952B (zh) | 采用微通道反应器制备5-氟胞嘧啶的方法 | |
| CN110257448A (zh) | 一种利用菌体全细胞催化精氨酸转化为胍基丁胺的方法 | |
| CN109456207B (zh) | 3-氨基丙醇的制备方法 | |
| CN118755747B (zh) | 一种产麦角硫因的工程菌及其构建方法和应用 | |
| CN109554403A (zh) | 一种芳樟醇生物合成及纯化制备方法 | |
| US11834425B2 (en) | Full continuous-flow preparation method of vitamin B1 | |
| Nelson et al. | Composition space analysis of templated molybdates | |
| CN106350550B (zh) | 一种自麦考酚酸菌株制备麦考酚钠的方法 | |
| CN116676166A (zh) | 一种利用地衣芽孢杆菌连续制备d-阿洛酮糖的方法 | |
| CN113684322B (zh) | 一种降低抗体类蛋白高聚甘露糖型水平的方法 | |
| CN107365325A (zh) | 一种纯度高、收率高的n,o—双(三甲硅基)乙酰胺的生产方法 | |
| CN117535278A (zh) | 一种固定化酶及利用该固定化酶制备d-阿洛糖的方法 | |
| US11840582B2 (en) | Synthesis method of cyclosporine derivatives | |
| CN105801358B (zh) | 一种卫矛醇溴代反应的制备方法 | |
| CN116064267A (zh) | 一种生产人参皂苷Rg3的酿酒酵母工程菌及其构建方法 | |
| CN116396876A (zh) | 一种生产人参皂苷Rd的酿酒酵母工程菌及其构建方法 | |
| CN207838956U (zh) | 一种合成麦草畏中间体3，6-二氯水扬酸的微反应器装置系统 | |
| CN114317632A (zh) | 一种自他克莫司菌株制备他克莫司的方法 | |
| CN104478645B (zh) | 一种2-乙烯基萘化合物的制备方法 | |
| CN112552365A (zh) | (22E,24R)-5α-麦角甾-2,22-二烯-6-酮的改进制备方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |
Application publication date: 20210305 |
|
| RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |