CN1127635A - 药物组合物 - Google Patents

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K·P·莫德尔
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Abstract

本发明提供一种无气味的尼札替丁药物组合物。本发明也提供一种新型尼札替丁及其制备方法。

Description

药物组合物
本发明涉及药物。更具体说本发明涉及尼札替丁(nizatidine)药物的新型药物组合物。本发明也涉及新型尼札替丁及其制备方法。
所有药物除含有活性成分外，还含有各种不同含量的有关物质。这些有关物质的种类和含量取决于制造该药物的方法。因此不同的制造方法就生产出不同形式的药物。
尼札替丁是一种药物的属名，其活性成分是N-[2-[[[2-(二甲氨基)甲基]-4-噻唑基]甲基]硫代]乙基-N′-甲基-2-硝基-1，1-乙烯二胺。该化合物是一种组胺H2受体拮抗物，可用于治疗十二指肠溃疡和其它胃肠病症。
制备尼札替丁的方法可参见美国专利4,587,344、4,777,260、4,904,792和5,334,725。所有这些方法都牵涉到会产生强烈难闻的气味。U.S.4,904,792和5,334,725两篇专利中所公开的方法的最后阶段都包括了2-(2-二甲氨基甲基-4-噻唑基甲硫基)乙胺与N-甲基-1-甲硫基-2-硝基乙烯胺的同一个反应。实例表明用水作为反应溶剂。U.S.4,587,344所叙方法的最后阶段涉及N-甲基-S-甲基-N′-[2-(2-二甲氨基甲基噻唑-4-基甲硫基)乙基异硫脲与硝基甲烷的反应。U.S.4,904,272、5,334,725和4,857,344所述方法的各最后阶段都包括甲硫醇的生产，而甲硫醇具有特别难闻的类似硫的气味。U.S.4,777,260所述方法的最后阶段包括N-[2-[[[2-(二甲氨基)-甲基]-4-噻唑基]甲基]硫代]乙基-2-硝基-1-苯氧基-1-乙烯胺与甲胺的反应。该反应不涉及甲硫醇的生成。
将会知道，由不同方法制得的尼札替丁，其形式是不同的，因为其中存在不同的残余的物质。
尼札替丁的药物组合物目前以胶囊形式销售，其商标为AXID(AXID是Eli Lilly公司的注册商标)。这种胶囊放出一种特征性的类似硫的气味。这种气味起源于伴随胶囊的包装插入物，可参考医生手册，例如Physician′s Desk Reference，第48版，1994，1208页，由Medical Economics Data Production Company(美国，新泽西州，Montvale市，07645-1742)出版。
现已发现，含尼札替丁市售胶囊的气味源不是其活性成分，而是该药物中的痕量有关物质，即N-甲基-1-甲硫基-2-硝基乙烯胺。这是U.S.4,904,792和5,344,725所述制备尼札替丁方法中所用原料之一。已经发现，存在于市售配方中的尼札替丁一般含有约150ppm的这种有关物质。
也已发现，在高温下将含有N-甲基-1-甲硫基-2-硝基乙烯胺的尼札替丁置于水中加热可以除去包含在尼札替丁中的N-甲基-1-甲硫基-2-硝基乙烯胺。
抛开理论的束缚，可以认为，市售胶囊的臭味来自由活性成分催化引起的存在于胶囊内的N-甲基-1-甲硫基-2-硝基乙烯胺与水之间的反应。该反应产生甲硫醇，甲硫醇在空气中发生氧化生成二甲基二硫化物，正是这种物质产生了这种臭味。
本发明提供一种尼札替丁药物组合物，其中已将尼札替丁在水的存在下进行加热以除去N-甲基-1-甲硫基-2-硝基乙烯胺。本发明也提供制备这种形式的尼札替丁的方法，它包括在水的存在下将含有N-甲基-1-甲硫基-2-硝基乙烯胺的尼札替丁加热以除去所述的N-甲基-1-甲硫基-2-硝基乙烯胺，本发明也涉及如此所制得的这种形式的尼札替丁。
本发明提供一种无臭味的尼札替丁药物组合物，其特征在于所述尼札替丁是由含有N-甲基-1-甲硫基-2-硝基乙烯胺的尼札替丁在水的存在下进行加热从而除去了所述N-甲基-1-甲硫基-2-硝基乙烯胺而制得的一种形式的尼札替丁。
按照本发明的药物组合物可按常规方法进行配制，且可包括片剂、可咀嚼片剂、胶囊、溶液、非经肠溶液、鼻内喷雾剂或粉末，锭剂、栓剂、经皮贴剂和悬浮剂。通常，该组合物在总量中含有约0.5％-约50％(重量)尼札替丁，视所需剂量和所用组合物的类型而异。但是尼札替丁的量最好定义为有效量，即能给需要这种治疗的患者提供所需剂量的尼札替丁的量。
胶囊是由尼札替丁与适当的稀释剂混合并将适量的这种混合物填入胶囊中而制成的。常用的稀释剂包括惰性粉状物质，如各种类型的淀粉、粉状纤维素，特别是结晶和微晶纤维素，糖类，如果糖、甘露糖醇和蔗糖，谷粒面粉以及类似的可食用的粉末。
片剂是通过湿法造粒或干法造粒直接压制而制备的。其配方通常包括稀释剂、粘结剂、润滑剂和崩解剂以及尼札替丁。典型的稀释剂包括，例如各种类型的淀粉、乳糖、甘露糖醇、高岭土、磷酸钙或硫酸钙、无机盐，如氯化钠以及粉状糖。粉状纤维素也是可用的。典型的压片粘结剂是一些诸如淀粉、明胶和糖类(如乳糖、果糖、葡萄糖等)的物质。各种天然胶和合成胶也是方便的粘结剂，包括阿拉伯胶、藻酸盐、甲基纤维素、聚乙烯基吡咯烷等。聚乙二醇、乙基纤维素和腊也可用作粘结剂。
为了避免药片和冲压机粘在模中，片剂配方中需要润滑剂。润滑剂可选自诸如滑石、硬脂酸镁和硬脂酸钙、硬脂酸和氢化植物油等之类的滑溜固体。
药片崩解剂是一些当湿润时会溶胀，从而使药片破裂并释放出活性成分的物质。这些物质包括淀粉、陶土、纤维素、藻酸铵和植物胶。更具体说，例如可以使用玉米和土豆淀粉、甲基纤维素、琼脂、膨润土、木纤维素、粉状天然海棉、阳离子交换树脂、藻酸、瓜耳树胶、桔汁和羧甲基纤维素以及十二烷基硫酸钠。
肠衣配方通常用来防止活性成分受胃中强酸的侵蚀。这种配方是通过使用一种不溶于酸性环境但可溶于碱性环境的聚合物薄膜来包覆一种固体剂量形式而制成的。这种薄膜的例子有乙酸邻苯二甲酸纤维素酯、聚乙酸邻苯二甲酸乙烯酯、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素酯和乙酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素酯。较好是把这种新形式的尼札替丁配制成一种肠衣组合物，甚至更好是把它配成一种肠衣药片。
片剂通常用作为香味的糖和密封剂或用成膜保护剂涂布，以改进其溶解性能。尼札替丁也可通过在配方中使用大量气味好闻的物质如甘露糖醇制成可咀嚼的片剂，这是现在已经成熟的方法。目前也经常采用类似即时溶解的片剂配方来确保病人能吸收这种剂量形式，并避免会使一些患者感到麻烦的固体物质溶胀的困难。
当希望将活性成分以栓剂形式给药时，可使用常用的基剂。可可脂是一种传统的栓剂基剂，可通过加腊使其熔点略微升高而加以改性。特别包含有各种分子量聚乙二醇的能与水混溶的栓剂基剂也得到广泛应用。
经皮贴剂近来变得很流行。这种贴剂一般含有树脂状组合物，药物可溶解或部分溶解在其中，它通过一层保护该组合物的薄膜与皮肤保持接触。最近这方面有许多专利出现，其它更复什的贴剂组合物也在应用中，特别是那些带有贯穿有无数孔隙的膜的贴剂，药物通过反渗透作用被泵送通过这些孔隙。
现已发现，从市售尼札替丁溶液散发出来的气味特别浓，且很难闻。因此，按照本发明呈水溶液或泡腾片剂配方形式的药物组合物是本发明特别好的实例。
现已发现由美国专利4,904,792和5,334,725所述方法，即由2-(2-二甲氨基甲基-4-噻唑甲硫基)乙胺与N-甲基-1-甲硫基-2-硝基乙烯胺反应制得的尼札替丁除含有N-甲基-1-甲硫基-2-硝基乙烯胺外还含有两种有关物质。这两种物质是N，N′-二[2-[[[2-[2-(二甲氨基)甲基]-4-噻唑]甲基]-硫代]乙基]-2-硝基-1，1-乙烯二胺和N，N′-二甲基-2-硝基-1，1-乙烯二胺。现已发现，当含有这两种有关物质的尼札替丁在水存在下加热转化成新形式时并没有被除去。
因此按照另一个方面，本发明提供一种尼札替丁药物组合物，其中该尼札替丁的形式是只含N，N′-二[2-[[[2-[2-(二甲氨基)甲基]-4-噻唑]甲基]-硫代]乙基]-2-硝基-1，1-乙烯二胺和N，N′-二甲基-2-硝基-1，1-乙烯二胺，而不含N-甲基-1-甲硫基-2-硝基乙烯胺。
按照又一个方面，本发明提供制备一种形式的尼札替丁的方法，该方法包括在水的存在下加热含有N-甲基-1-甲硫基-2-硝基乙烯胺的尼札替丁以除去所述的N-甲基-1-甲硫基-2-硝基乙烯胺。
按照本发明的方法除去N-甲基-1-甲硫基-2-硝基乙烯胺所需时间的长短取决于进行该方法的条件和尼札替丁原料中所含N-甲基-1-甲硫基-2-硝基乙烯胺的量。含N-甲基-1-甲硫基-2-硝基乙烯胺的尼札替丁转化成上述的新形式所需的时间一般为2-24小时。当该方法按照后面所述优选的反应条件进行时，完成转化的时间通常为4-20小时，典型地为6-12小时。
已经发现，有机溶剂，如丙酮的存在会阻止含N-甲基-1-甲硫基-2-硝基乙烯胺的尼札替丁转化成新的形式。因此，该反应较好是在水中进行。
较好是，含有N-甲基-1-甲硫基-2-硝基乙烯胺的尼札替丁在70-110℃范围的温度下加热，更好是在90-105℃范围的温度下加热，最好是在回流下加热。
含N-甲基-1-甲硫基-2-硝基乙烯胺的尼札替丁加热时水的含量较好是每kg尼札替丁含0.3-2.0升水，更好是含0.45-0.55升水，最好是约0.5升水。当每kg含N-甲基-1-甲硫基-2-硝基乙烯胺的尼札替丁所用的水量在上述范围内时，尼札替丁应能完全溶解在水中，这是有利的。如果尼札替丁原料为湿滤饼形式，其中存在有机溶剂，则在进行本方法时最好通过蒸馏将其中的溶剂除掉。
按照本发明方法，所用的尼札替丁可含有其量不高于5,000ppm的N-甲基-1-甲硫基-2-硝基乙烯胺，较好可含有不高于2,000ppm，例如40-1,500ppm的这种物质。
将要明白的是，用作本发明方法原料的含N-甲基-1-甲硫基-2-硝基乙烯胺的尼札替丁可以是，也可以不是药理上可接受的纯净状态。因此，在水存在下，在加热含有N-甲基-1-甲硫基-2-硝基乙烯胺的尼札替丁的步骤期间或之后，进行一个或多个纯化步骤，如碳处理步骤或结晶步骤，是必要和/或希望的。按照本发明的方法包括所有这些步骤。
加热之后最好接着进行结晶步骤。进行结晶时较好是使用选自丙酮、乙醇、水及其混合物等的溶剂。特别优选的溶剂是丙酮和水的混合物。较方便的作法是在含N-甲基-1-甲硫基-2-硝基乙烯胺的尼札替丁在水中加热之后，使所得溶液冷却并加入丙酮以诱导结晶。
本发明方法的特别优点是可以以高产率得到新型的尼札替丁，而且有关物质的量不会增加。
可以认为按本发明方法制得的尼札替丁的形式是新的，因此这个就构成了本发明的又一个方面。
按照再一个方面，本发明提供一种只含N，N′-二[2-[[[2-[2-(二甲氨基)甲基]-4-噻唑]甲基]-硫代]乙基]-2-硝基-1，1-乙烯二胺和N，N′-二甲基-2-硝基-1，1-乙烯二胺，而不含N-甲基-1-甲硫基-2-硝基乙烯胺的新型的尼札替丁。
下列实例说明本发明。
实例1：新型尼札替丁的制备
将含N，N′-二[2-[[[2-[2-(二甲氨基)甲基]-4-噻唑]甲基]-硫代]乙基]-2-硝基-1，1-乙烯二胺、N，N′-二甲基-2-硝基-1，1-乙烯二胺和1182ppm N-甲基-1-甲硫基-2-硝基乙烯胺的尼札替丁(30克)和水(14.4克)混合于装有冷凝器的适当烧瓶(100ml)中。将烧瓶中的内含物加热到100℃。起初，该混合物是不能搅拌的。在约50-60℃发生溶解，此时开始搅拌。内含物在97-102℃搅拌7小时。然后令其冷却至约80℃，然后再转移到适当的结晶烧瓶中(500ml)。用2份丙酮(每份50ml)冲洗反应烧瓶，将冲洗液加入到结晶烧瓶中。然后在该结晶烧瓶中加入100ml丙酮(加入的丙酮总量为200ml)。将内含物在室温下搅拌1小时。然后使烧瓶冷却至0℃，保持1小时。用冰/丙酮冷却浴使该烧瓶冷却到-10—-5℃，并搅拌3小时。过滤分离结晶。
用预先冷却到-10—-5℃的丙酮(50ml)冲洗烧瓶，然后用该冲洗液洗涤分离出的结晶。再用预冷至-10—-5℃的丙酮(50ml)洗涤该结晶。然后将该结晶在60℃真空烘箱中干燥一夜。发现该产物含有N，N′-二[2-[[[2-[2-(二甲氨基)甲基]-4-噻唑]甲基]-硫代]乙基]-2-硝基-1，1-乙烯二胺和N，N′-二甲基-2-硝基-1，1-乙烯二胺，而不含可检测量的N-甲基-1-甲硫基-2-硝基乙烯胺。
用下面的试验方法可以证明由上述方法制备的尼札替丁不会产生难闻的气味。
将0.75克尼札替丁加入到一个22ml的液上气体分析管形瓶(Perkin Elmer)中。在该尼札替丁中加入10ml水。用卷缩顶盖封住该管形瓶。顶盖上有一层一侧上涂布有聚四氟乙烯(PTFE)的丁基橡胶膜。封好的管形瓶在60℃烘箱中贮存24小时。制备后1或2小时摇荡管形瓶使之完全溶解。24小时后，打开管形瓶，很容易检测其气味。此外，管形瓶中的内含物也可进行吹洗和捕集/气相色谱-质谱(GCMC)联用法分析。
在该过程中存在于尼札替丁中的N-甲基-1-甲硫基-2-硝基乙烯胺在水的存在下会分解放出甲硫醇。甲硫醇很容易二聚成二甲基二硫化物，而本方法中要测定的正是这种二甲基二硫化物。
可用适当的载气连续吹洗管形瓶中的全部内含物约11分钟。挥发性有机物被捕集在吹洗/捕集器中的捕集吸附剂上。进行分析时，快速加热捕集器使被捕集的有机物解吸并送到气相色谱仪中分析。该方法的其余部分是典型的GC/MS分析。分析时用2-溴-1-氯丙烷作为内标。
具体条件：
仪器：
吹洗和捕集：Tekmar LSC 2000 Tekmar 4000型；捕集器装有Tenax(TM)和硅胶；通过加热的传输管线与GC相连。
气体色谱/质谱仪：VG Trio-2，装有喷射分离接触面。
色谱柱：6英尺(长)×2毫米(内径)玻璃柱，内装1％SP-1000，载于Carbopack B上，60/80目，Supelco公司生产。
条件：
吹洗和捕集：
吹洗流量：20ml/分钟
吹洗时间：11.0分钟
解吸温度：180℃(最高)
解吸时间：3-6分钟
GC/MS：
电子能量：70伏(最小)
质量范围：47-280
扫描时间：2次扫描/秒
源温：200℃
GC温度分布：35℃，保持5分钟；以8℃/分升至220℃，保持10分钟，
注射器温度：180℃，
载气：氦。
实例2
(a)尼札替丁的水剂配方
成分                             w/v％
尼札替丁                         1.50
水十三碱价磷酸钠，12水合物       15.0
十二碱价磷酸钠，pH＝约8.5
苯甲醇NF                         0.120
羟苯甲酸甲酯NF                   0.100
羟苯甲酸丙酯NF                   0.0500
甘油，99％USP(美国药典)          14.0
果糖95                           25.0
蔗糖，甜菜USP                    32.0
专用增甜剂的Prosweet G渗混物     2.00
糖精钠                           0.250
山梨糖醇USP适量，加至            100％体积
将该缓冲液加热至70℃或100℃，使尼札替丁溶解于该缓冲液中。将该溶液加热规定的时间，然后加入到主料(糖基料)中。
(b)尼札替丁的脂类配方
成分                                          w/v％
尼札替丁                                      1.50
食用糖NF                                      25.0
胶体二氧化硅                                  1.00
Magnasweet 135 B                              1.00
糖精                                          1.00
中链甘油三酯                                  适量
将粉状物干态混合后加入到中链甘油酯中进行充分混合。然后使该混合物通过胶体磨从而减小粒度。
(c)尼札替丁的胶囊配方
                                 mg/胶囊
                            150mg       300mg
尼札替丁                    151.50      303.00
(1％过量用于制造中的损失)
淀粉                        10.75       5.38
(包括含湿损失的过量部分)    (0.75)      (0.38)
可流动淀粉                   97.30      16.13
(包括含湿损失的过量部分)    (6.81)      (1.13)
聚乙烯基吡咯烷酮(Povidone)    ---       15.00
150mg的配方用纯水造粒。300mg的配方用聚乙烯基吡咯烷酮(Povidone)水溶液造粒。两种颗粒均在硫化床干燥器中干燥，并进行干筛，然后把过筛后的颗粒与下面的配方掺混：可流动淀粉(含10％硅氧烷)               26.00    ----可流动淀粉                             10.10    ----硬脂酸镁                                2.00    ----淀粉                                   37.91   17.55交联羧甲基纤维素钠                      ----    8.00(Croscarmel lose Sodium，NF)硅氧烷流体                              ----    7.20滑石                                    ----    9.25填料重量                              328.00  380.00胶囊大小号码                               2       1

Claims (17)

1.一种尼札替丁的药物组合物，其中所述的尼札替丁已在水的存在下进行了加热从而除去了N-甲基-1-甲硫基-2-硝基乙烯胺。
2.如权利要求1提出的药物组合物，它是一种水溶液或一种泡腾片剂。
3.一种尼札替丁的药物组合物，其中所述的尼札替丁的形式为只含N，N′-二[2-[[[2-(二甲氨基)甲基]-4-噻唑]甲基]-硫代]乙基]-2-硝基-1，1-乙烯二胺和N，N′-二甲基-2-硝基-1，1-乙烯二胺，不含N-甲基-1-甲硫基-2-硝基乙烯胺的形式。
4.如权利要求3提出的药物组合物，它是一种水溶液或一种泡腾片剂。
5.制备一种形式的尼札替丁的方法，包括在水的存在下加热含有N-甲基-1-甲硫基-2-硝基乙烯胺的尼札替丁以除去所述的N-甲基-1-甲硫基-2-硝基乙烯胺。
6.如权利要求5提出的方法，其中将所述含N-甲基-1-甲硫基-2-硝基乙烯胺的尼札替丁在水中加热。
7.如权利要求6提出的方法，其中将所述的含N-甲基-1-甲硫基-2-硝基乙烯胺的尼札替丁在每千克尼札替丁含0.3-2.0升的水中加热。
8.如权利要求7提出的方法，其中每千克尼札替丁含0.45-0.55升水。
9.如权利要求5-8中任何一项提出的方法，其中所述尼札替丁在70-110℃范围的温度加热。
10.如权利要求9提出的方法，其中所述尼札替丁在90-105℃加热。
11.如权利要求10提出的方法，其中所述尼札替丁在回流下加热。
12.如权利要求5-11中任何一项提出的方法，其中所述尼札替丁含有其量不高于5,000ppm的N-甲基-1-甲硫基-2-硝基乙烯胺。
13.如权利要求12提出的方法，其中所述的尼札替丁含有40-1,500ppm的N-甲基-1-甲硫基-2-硝基乙烯胺。
14.如权利要求5-13中任何一项提出的方法，它还包括使上述形式的尼札替丁结晶出来的步骤。
15.如权利要求14提出的方法，其中所述形式的尼札替丁用选自丙酮、水及其混合物等溶剂结晶出来。
16.用权利要求5的方法制得的尼札替丁形式。
17.尼札替丁的一种形式，它只含N，N′-二[2-[[[2-(二甲氨基)甲基]-4-噻唑]甲基]-硫代]乙基]-2-硝基-1，1-乙烯二胺和N，N′-二甲基-2-硝基-1，1-乙烯二胺，而不含N-甲基-1-甲硫基-2-硝基乙烯胺。
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