CN113307724B - 一种1-三氟甲基肉桂醇衍生物及其制备方法和应用 - Google Patents
一种1-三氟甲基肉桂醇衍生物及其制备方法和应用 Download PDFInfo
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Abstract
本发明提供一种1‑三氟甲基肉桂醇衍生物及其制备方法和应用，本发明的1‑三氟甲基肉桂醇衍生物对农业生产中的植物病原菌具有出色的广谱抗真菌活性，同时对于细菌性病害也具有良好的防治效果，且与商品杀菌剂之间无交互抗性；其中，1‑三氟甲基肉桂醇衍生物在100μg/mL的条件下，对豇豆白粉病、小麦条锈病、玉米锈病、橡胶白粉病实现了超过90％的防治效果；1‑三氟甲基肉桂醇衍生物在盆栽试验中能够有效控制水稻白叶枯病，与商用杀菌剂中生菌素活性相当。此外，本发明的1‑三氟甲基肉桂醇衍生物在植株中具有双向传导的能力，在实际生产应用中，可通过种子处理或根部施药防止地上部病害，也可通过叶部施药防止根部病害。
Description
技术领域
本发明涉及农药技术领域，特别涉及一种1-三氟甲基肉桂醇衍生物及其制备方法和应用。
背景技术
植物病原真菌侵染农作物和谷物，严重威胁其产量，而杀真菌剂的应用有效地控制了植物病原真菌的发生和流行。但滥用杀真菌剂容易引起的植物抗药性和环境问题，因此需要开发一种具有较高的抗真菌活性、良好的系统传导能力和较低的耐药性的优良杀真菌剂。其中，杀真菌剂的系统传导能力决定了该杀真菌剂能否被植物快速吸收并传导到各种组织中，良好系统传导能力是杀真菌剂在植物体内起到抗真菌作用的关键。但目前对于具有双向传导作用的杀真菌剂的研究较少。
氟化学已广泛用于制药、农业化学和材料工业，尤其是含三氟甲基的化合物。三氟甲基具有强电负性，高稳定性和亲脂性，因此含三氟甲基的化合物通常具有更强的生物活性和特殊性能。
发明内容
鉴于此，本发明的目的在于提供一种1-三氟甲基肉桂醇衍生物及其制备方法和应用，该1-三氟甲基肉桂醇衍生物具有出色的广谱抗真菌活性和抗细菌性活性，与其他商品药剂之间无交互抗性，同时，1-三氟甲基肉桂醇衍生物在小麦植株中具有双向传导作用。
本发明提供了1-三氟甲基肉桂醇衍生物，其结构通式如(I)所示的结构：
其中，R1-R5独立地表示自氢或卤原子；R6表示氢、C1～C10烷基、C1～C10取代烷基、C6～C30芳基或C6～C30杂环芳基。
优选的，R1-R5独立地表示自氢或卤原子；R6表示氢、C1～C5烷基、卤素取代的C1烷基、C6～C7芳基或C6～C7杂环芳基。
优选的，R1-R5独立地表示氢或氯原子；R6表示氢、C1～C5烷基、氟取代的C1烷基或C6～C7的芳基。
优选的，1-三氟甲基肉桂醇衍生物，其分子结构式为(I-1)～(I-13)所示的结构：
本发明还提供了一种1-三氟甲基肉桂醇衍生物的制备方法，当1-三氟甲基肉桂醇衍生物的结构式为(I-1)～(I-4)所示结构时，包括以下步骤：
(1)在氮气条件下，将苯甲醛衍生物和3-溴-1,1,1-三氟丙酮混合后，依次加入三苯基膦和钛酸异丙酯，在80～90℃反应24～26h，得反应产物；所述苯甲醛取代物、3-溴-1,1,1-三氟丙酮、三苯基膦、钛酸异丙酯的当量比为1～1.5:1:1～1.5:1～2；
(2)反应产物用盐酸处理后，再用乙酸乙酯进行萃取，萃取结束后用水洗涤有机层，重复萃取2～3次，合并洗涤后的有机层，向有机层中加入无水硫酸钠进行干燥，并除去溶剂，得粗产物；
(3)粗产物经层析柱分离洗脱后，得1-三氟甲基肉桂醇衍生物；
所述苯甲醛取代物的结构式为：
其中，R1-R5的定义与结构通式(I)中的定义相同。
本发明还提供了一种1-三氟甲基肉桂醇衍生物的制备方法，当1-三氟甲基肉桂醇衍生物的结构式为(I-5)～(I-12)所示结构时，包括以下步骤：
(1)在室温条件下，向四氢呋喃中加入1-三氟甲基肉桂醛衍生物和格式试剂进行搅拌，加热至66～70℃回流反应2～2.5h后，冷却至室温，得反应产物；所述1-三氟甲基肉桂醛衍生物、格式试剂的当量比为1:1～1.5；
(2)反应产物用盐酸处理后，再用乙酸乙酯进行萃取，萃取结束后用水洗涤有机层，重复萃取2～3次，合并洗涤后的有机层，向有机层中加入无水硫酸钠进行干燥，并除去溶剂，得粗产物；
(3)粗产物经层析柱分离洗脱后，得1-三氟甲基肉桂醇衍生物；
所述1-三氟甲基肉桂醛衍生物的结构式为：
其中，R1-R5的定义与结构通式(I)中的定义相同；
所述格式试剂的结构式为：
R6MgBr 式(VI)；
其中，R6的定义与结构通式(I)中R6的定义相同；
本发明还提供了一种1-三氟甲基肉桂醇衍生物的制备方法，当1-三氟甲基肉桂醇衍生物的结构式为(I-13)所示结构时，包括以下步骤：
(1)将1-三氟甲基肉桂醛衍生物和三氟甲基三甲基硅烷溶解于乙二醇二甲醚中，在0～5℃的条件下加入氟化铯，于室温反应3～4h后，加入四丁基氟化铵和盐酸，在室温条件下继续反应2～2.5h，得反应产物；所述1-三氟甲基肉桂醛衍生物、三氟甲基三甲基硅烷、四丁基氟化铵的当量比为1：1～1.5：1～1.5；
(2)反应产物用水处理后，再用乙酸乙酯进行3～4次萃取，萃取结束后用水洗涤有机层，重复萃取2～3次，合并洗涤后的有机层，向有机层中加入无水硫酸钠进行干燥，并去除溶剂，得粗产物；
(3)粗产物经层析柱分离洗脱后，得1-三氟甲基肉桂醇衍生物；
所述1-三氟甲基肉桂醛衍生物的结构式为：
其中，R1-R5的定义与结构通式(I)中的定义相同；
所述三氟甲基三甲基硅烷的结构式为：
优选的，所述除去溶剂为在蒸发或真空条件下除去溶剂。
优选的，所述层析柱的洗脱液为石油醚和乙酸乙酯按20～10:1的体积比混合制成。
优选的，所述1-三氟甲基肉桂醛衍生物的制备方法，包括以下步骤：将1-三氟甲基肉桂醇衍生物和碘酰基苯甲酸在乙醇中加热至75～80℃回流反应，得1-三氟甲基肉桂醛衍生物；所述1-三氟甲基肉桂醇衍生物结构式如结构通式(I)所示；
所述碘酰基苯甲酸的结构式为：
本发明还提供了一种将1-三氟甲基肉桂醇衍生物用于制备抗植物病原真菌、植物细菌性病害病原菌和/或具有双向传导作用的农药中的应用。
优选的，所述植物病原真菌选自水稻纹枯病菌(Rhizoctonia solani)、稻瘟病菌(Pyricularia oryae)、香蕉炭疽病菌(Colletotrichum musae)、橡胶炭疽病(Colletotrichum gloeosporioides)、番茄灰霉病菌(Botrytis cinerea)、辣椒疫霉病菌(Phytophthora capsici)、油菜菌核病菌(Sclerotinia sclerotiorum)、小麦赤霉病菌(Fusarium graminearum)、豇豆白粉病菌(Podosphaera xanthii)、橡胶白粉病菌(Odiumheave Steinm)，小麦条锈病菌(Puccinia striiformis West)、玉米锈病菌(Pucciniasorghi)；所述植物细菌性病害病原菌选自水稻白叶枯病菌(Xanthomonas oryzaepv.oryzae)、水稻细菌性条斑病菌(Xanthomonas oryzae pv.oryzicola)。
优选的，本发明所述抗植物病原真菌和植物细菌性病害病原菌的农药为包含本发明上述1-三氟甲基肉桂醇衍生物的植物病原菌抑制剂。
本发明还提供了一种植物病害的防治方法包括以下步骤：将植物病原菌抑制剂进行喷雾处理后施用于植物。
优选的，喷雾处理的喷雾压力为1.5kg/cm2，喷液量为650～700L/hm2。
本发明的1-三氟甲基肉桂醇衍生物对农业生产中的植物病原菌具有出色的广谱抗真菌活性，同时对于细菌性病害也具有良好的防治效果，且与商品杀菌剂之间无交互抗性；其中，1-三氟甲基肉桂醇衍生物在100μg/mL的条件下，对豇豆白粉病、小麦条锈病、玉米锈病、橡胶白粉病实现了超过90％的防治效果；1-三氟甲基肉桂醇衍生物在盆栽试验中有效控制水稻白叶枯病，与商用杀菌剂中生菌素活性相当。此外，本发明的1-三氟甲基肉桂醇衍生物在植株中具有双向传导的能力，在实际生产应用中，可通过种子处理或根部施药防止地上部病害，也可通过叶部施药防止根部病害。
本发明提供的一种1-三氟甲基肉桂醇衍生物具有广谱抗植物病原真菌和细菌活性，同时在植物中具有内吸传导特性，是一类具有广泛生物活性的先导化合物。
附图说明
图1为本发明化合物I-1在小麦植株中的传导和分布图；
图2为化合物I-1在12.5-200μg/mL范围的标准曲线；
图3为本发明化合物I-1的1H NMR图；
图4为本发明化合物I-1的13C NMR图；
图5为本发明化合物I-2的1H NMR图；
图6为本发明化合物I-2的13C NMR图；
图7为本发明化合物I-3的1H NMR图；
图8为本发明化合物I-3的13C NMR图；
图9为本发明化合物I-4的1H NMR图；
图10为本发明化合物I-4的13C NMR图；
图11为本发明化合物I-5的1H NMR图；
图12为本发明化合物I-5的13C NMR图；
图13为本发明化合物I-6的1H NMR图；
图14为本发明化合物I-6的13C NMR图；
图15为本发明化合物I-7的1H NMR图；
图16为本发明化合物I-7的13C NMR图；
图17为本发明化合物I-8的1H NMR图；
图18为本发明化合物I-8的13C NMR图；
图19为本发明化合物I-9的1H NMR图；
图20为本发明化合物I-9的13C NMR图；
图21为本发明化合物I-10的1H NMR图；
图22为本发明化合物I-10的13C NMR图；
图23为本发明化合物I-11的1H NMR图；
图24为本发明化合物I-11的13C NMR图；
图25为本发明化合物I-12的1H NMR图；
图26为本发明化合物I-12的13C NMR图；
图27为本发明化合物I-13的1H NMR图；
图28为本发明化合物I-13的13C NMR图；
具体实施方式
下面将结合本发明实施例，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
本发明病害指数与防治效果的计算公式如下：
病害指数＝[Σ(该水平的发病数×该水平的代表值)]/(调查叶片总数×水平最高值)×100；
防治效果＝(空白组病情指数－处理组病情指数)/空白组病情指数×100％；
实施例1
1-三氟甲基肉桂醇衍生物，其结构式如(I-1)～(I-4)所示结构。
该1-三氟甲基肉桂醇衍生物的制备方法，包括以下步骤：在氮气条件下，将1mmol的钛酸异丙酯(Ti(O-i-Pr)4)缓慢加入到1mmol的3-溴-1,1,1-三氟丙酮、1mmol的苯甲醛衍生物和1mmol的三苯基膦(Ph3P)的混合物中。在80℃搅拌反应24小时后，得反应产物；反应产物用5％HCl(10ml)处理后，再用乙酸乙酯(3×20ml)萃取，萃取结束后用水(3×10ml)洗涤有机层，加入无水硫酸钠干燥，并蒸发除去溶剂，得粗产物；粗产物经层析柱分离洗脱得到目标化合物；所述层析柱的洗脱液为石油醚和乙酸乙酯按20:1的体积比混合制得。
该反应的反应式如下：
当苯甲醛衍生物中的R1和R3均表示氯原子时，得到的目标化合物如结构式(I-1)所示；
目标化合物I-1：黄色固体,产率:64％,mp 52-53℃。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.79(d,J＝8.5Hz,1H),7.65(d,J＝2.2Hz,1H),7.42(dd,J＝8.5,2.2Hz,1H),7.14(d,J＝15.9Hz,1H),6.71(d,J＝6.1Hz,1H),6.40(dd,J＝15.8,5.8Hz,1H),4.89–4.77(m,1H)。13CNMR(100MHz,DMSO-d6)δ133.8,133.4,132.9,129.6,129.1,128.9,128.3,127.5(d,J＝2.3Hz),125.4(q,J＝283.2Hz),69.6(q,J＝30.8Hz).HRMS(ESI):m/z calcd forC10H8OCl2F3[M+H]+270.9904,found:270.9907。
当苯甲醛衍生物中的R1和R2均表示氯原子时，得到的目标化合物如结构式(I-2)所示；
目标化合物I-2：白色固体,产率:54％,mp 69-70℃。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.72(dd,J＝7.9,1.5Hz,1H),7.59(dd,J＝8.0,1.5Hz,1H),7.36(t,J＝7.9Hz,1H),7.22(dd,J＝15.9,1.6Hz,1H),6.74(d,J＝6.0Hz,1H),6.39(dd,J＝15.8,5.7Hz,1H),4.90–4.78(m,1H)。13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ136.5,132.7,130.5,130.1,128.9,128.2(d,J＝1.9Hz)126.5,125.4(q,J＝282.9Hz),69.6(q,J＝30.8Hz).HRMS(ESI):m/z calcd for C10H8OCl2F3[M+H]+270.9904,found:270.9902。
当苯甲醛衍生物中的R1和R5均表示氯原子时，得到的目标化合物如结构式(I-3)所示；
目标化合物I-3：白色油状物,产率:57％.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.49(d,J＝8.1Hz,2H),7.31(dd,J＝8.5,7.6Hz,1H),6.87(dd,J＝16.2,1.6Hz,1H),6.75(d,J＝6.4Hz,1H),6.18(dd,J＝16.2,5.7Hz,1H),4.88–4.78(m,1H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ133.9,133.4,132.2(d,J＝1.9Hz),130.2,129.3,128.0,125.3(q,J＝283.1Hz),69.6(q,J＝30.8Hz).HRMS(ESI):m/z calcd for C10H8OCl2F3[M+H]+270.9904,found:270.9913.
当苯甲醛衍生物中的R1、R3和R5均表示氯原子时，得到的目标化合物如结构式(I-4)所示；
目标化合物I-4：白色固体,产率:68％,mp 50-51℃。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.61(d,J＝8.7Hz,1H),7.54(d,J＝8.8Hz,1H),6.85(dd,J＝16.2,1.6Hz,1H),6.79(d,J＝6.4Hz,1H),6.15(dd,J＝16.2,5.6Hz,1H),4.92–4.80(m,1H)。13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ135.9,132.9(d,J＝2.2Hz),132.3,131.7,130.5,130.0,128.3,125.3(q,J＝283.3Hz),69.4(q,J＝30.8Hz).HRMS(ESI):m/zcalcd for C10H7OCl3F3[M+H]+304.9515,found:304.9525。
实施例2
1-三氟甲基肉桂醇衍生物，其结构式如(I-5)～(I-12)所示结构。
该1-三氟甲基肉桂醇衍生物的制备方法，包括以下步骤：在室温下，向5mL的四氢呋喃(THF)中加入1mmol的1-三氟甲基肉桂醛衍生物和1.2mmol的格式试剂，搅拌，加热至66℃回流2h后，然后将反应冷却至室温后加入2M HCl(15mL)中并用乙酸乙酯(3×20mL)萃取。用水(3×10ml)洗涤合并的有机层，用无水硫酸钠干燥，并在真空中去除溶剂得到粗产物。粗产物经层析柱分离洗脱，得到产物；所述层析柱的洗脱液为石油醚和乙酸乙酯按20:1的体积比混合制得。
该反应的反应式如下：
其中，1-三氟甲基肉桂醛衍生物的R1和R3均表示氯原子；
当格式试剂中的R6表示C1烷基时，得到的目标化合物如结构式(I-5)所示；
目标化合物I-5：白色粘稠液体,产率:70％。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.45(d,J＝8.5Hz,1H),7.40(d,J＝2.1Hz,1H),7.26–7.16(m,2H),6.27(d,J＝16.0Hz,1H),2.30(s,1H),1.59(d,J＝1.0Hz,3H)。13C NMR(100MHz,Chloroform-d)δ134.5,134.1,132.6,129.7,129.6,127.9,127.7,127.4,125.4(q,J＝284Hz),74.1(q,J＝29.5Hz),22.3(d,J＝1.3Hz)。HRMS(ESI):m/z calcd for C11H10OCl2F3[M+H]+285.0061,found:285.0067。
当格式试剂中的R6表示C2烷基时，得到的目标化合物如结构式(I-6)所示；
目标化合物I-6：淡黄色油状液体,产率:52％。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.45(d,J＝8.4Hz,1H),7.40(d,J＝2.1Hz,1H),7.23(dd,J＝8.4,2.2Hz,1H),7.17(d,J＝16.0Hz,1H),6.12(d,J＝16.1Hz,1H),2.12–1.79(m,3H),0.98(t,J＝7.5Hz,3H).13C NMR(100MHz,Chloroform-d)δ134.4,134.0,132.8,129.6,128.7,128.2,127.9,127.3,125.5(q,J＝284Hz),76.8(q,J＝28Hz),27.1,6.6。HRMS(ESI):m/z calcd for C12H12OCl2F3[M+H]+299.0217,found:299.0222。
当格式试剂中的R6表示C3烷基时，得到的目标化合物如结构式(I-7)所示；
目标化合物I-7：淡黄色油状液体,产率:49％。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.44(d,J＝8.4Hz,1H),7.40(d,J＝2.1Hz,1H),7.22(dd,J＝8.5,1.9Hz,1H),7.16(d,J＝16.1Hz,1H),6.15(d,J＝16.0Hz,1H),1.90–1.78(m,2H),1.54–1.33(m,2H),0.97(d,J＝7.4Hz,3H)。13C NMR(100MHz,Chloroform-d)δ133.3,133.0,131.7,128.6,127.5,127.3,126.9,126.3,124.4(q,J＝284Hz),75.7(q,J＝28Hz),35.2,14.7,13.2。HRMS(ESI):m/zcalcd for C13H14OCl2F3[M+H]+313.0374,found:313.0379。
当格式试剂中的R6表示C5烷基时，得到的目标化合物如结构式(I-8)所示；
目标化合物I-8：淡黄色油状液体,产率:46％。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.37(d,J＝8.4Hz,1H),7.32(d,J＝2.1Hz,1H),7.15(dd,J＝8.4,2.2Hz,1H),7.08(d,J＝16.1Hz,1H),6.06(d,J＝16.0Hz,1H),1.97(s,1H),1.83–1.67(m,2H),1.44–1.33(m,1H),1.31–1.20(m,5H),0.86–0.76(m,3H)。13CNMR(100MHz,Chloroform-d)δ133.3,133.0,131.8,128.6,127.5,127.3,126.9,126.3,124.4(q,J＝248Hz),75.7(q,J＝28Hz),33.0,30.8,21.4,20.9,12.9。HRMS(ESI):m/z calcd for C15H18OCl2F3[M+H]+341.0687,found:341.0695。
当格式试剂中的R6表示
时，得到的目标化合物如结构式(I-9)所示；
目标化合物I-9：白色粘稠液体,产率:71％。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.63(d,J＝7.2Hz,2H),7.48(d,J＝8.4Hz,1H),7.45–7.35(m,4H),7.27–7.18(m,2H),6.66(d,J＝16.0Hz,1H)。13C NMR(100MHz,Chloroform-d)δ136.0,133.6,133.2,131.5,128.7,128.6,128.0,127.7,127.5,126.9,126.3,125.6(d,J＝1.6Hz),123.8(q,J＝284Hz),76.2(q,J＝29Hz)。HRMS(ESI):m/z calcd for C16H12OCl2F3[M+H]+347.0217,found:347.0210。
当格式试剂中的R6表示
时，得到的目标化合物如结构式(I-10)所示；
目标化合物I-10：白色粘稠液体,产率:69％。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.52(s,1H),7.49(d,J＝8.7Hz,2H),7.39(d,J＝2.1Hz,1H),7.25(t,J＝7.7Hz,3H),7.22(d,J＝2.6Hz,2H),6.66(d,J＝16.0Hz,1H),2.82(s,1H),2.37(s,3H)。13C NMR(100MHz,Chloroform-d)δ137.9,133.6,133.2,133.1,131.6,128.8,128.6,128.2,127.5,126.9,126.3,125.5(d,J＝1.8Hz),123.9(q,J＝284.0Hz),76.2(q,J＝29Hz)20.1。HRMS(ESI):m/zcalcd for C17H14OCl2F3[M+H]+361.0374,found:361.0377。
当格式试剂中的R6表示
时，得到的目标化合物如结构式(I-11)所示；
目标化合物I-11：白色粘稠液体,产率:70％。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.62–7.48(m,2H),7.39(d,J＝8.4Hz,1H),7.30(d,J＝2.1Hz,1H),7.23–7.08(m,2H),7.07–6.96(m,2H),6.56(d,J＝16.0Hz,1H),2.71(s,1H)。13C NMR(100MHz,Chloroform-d)δ164.2,161.8,134.9,134.3,132.7(d,J＝3.3Hz),132.3,129.7,129.6,129.2,128.8(dd,J＝8.4,1.7Hz),127.9,127.4,124.8(q,J＝284Hz),115.6,115.3,77.1(q,J＝29Hz)。HRMS(ESI):m/z calcd for C16H11OCl2F4[M+H]+365.0123,found:365.0126。
当格式试剂中的R6表示
时，得到的目标化合物如结构式(I-12)所示；
目标化合物I-12：白色粘稠液体,产率:46％。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.49(d,J＝8.7Hz,2H),7.39(d,J＝8.4Hz,1H),7.35–7.28(m,3H),7.21–7.06(m,2H),6.55(d,J＝16.0Hz,1H),2.66(s,1H)。13C NMR(100MHz,Chloroform-d)δ135.4,135.2,134.9,134.3,132.3,129.7,129.3(d,J＝7.2Hz),128.7,128.2(d,J＝1.7Hz),127.9,127.5,124.7(q,J＝284Hz),77.1(q,J＝29Hz)。HRMS(ESI):m/z calcd for C16H11OCl3F3[M+H]+380.9828,found:380.9828。
实施例3
一种1-三氟甲基肉桂醇衍生物，其结构式如(I-13)所示结构：
该1-三氟甲基肉桂醇衍生物的制备方法，包括以下步骤：将1mmol的1-三氟甲基肉桂醛衍生物和1.2mmol的三氟甲基三甲基硅烷溶解于乙二醇二甲醚(5mL)中。在0℃下加入0.02mmol的氟化铯，于室温反应4h。然后加入1.2mmol的四丁基氟化铵和5M HCl(5mL)，在室温下继续反应2h，得反应产物。反应产物用水(10mL)处理并用乙酸乙酯(3×20mL)萃取。用水(3×10mL)洗涤有机层，干燥并蒸发以去除溶剂，得粗产物；粗产物经层析柱分离洗脱得到目标化合物；所述层析柱的洗脱液为石油醚和乙酸乙酯按20:1的体积比混合制得。
该反应的反应式如下：
目标化合物I-13：白色固体,产率:74％,mp 45-46℃。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.50(t,2H),7.44(d,J＝2.1Hz,1H),7.27(dd,J＝2.1Hz,1H),6.20(d,J＝15.9Hz,1H),3.27(s,1H)。13C NMR(100MHz,Chloroform-d)δ135.6,134.6,133.1,131.5,129.8,128.2,127.6,123.6,120.7,119.1。HRMS(ESI):m/z calcd for C11H6OF6Cl2[M+H]+338.9700,found:338.9594。
试验例1抗植物病原真菌活性的测定
①供试菌种：水稻纹枯病菌(Rhizoctonia solani)、稻瘟病菌(Pyriculariaoryae)、香蕉炭疽病菌(Colletotrichum musae)、橡胶炭疽病(Colletotrichumgloeosporioides)、番茄灰霉病菌(Botrytis cinerea)、辣椒疫霉病菌(Phytophthoracapsici)、油菜菌核病菌(Sclerotinia sclerotiorum)、小麦赤霉病菌(Fusariumgraminearum)；
②测定方法：采用菌丝生长速率法，用适量的DMF将待测样品溶解，用含有200μg/mL乳化剂水溶液稀释至所需浓度，在45mL培养基中加入0.1mL的待测药剂，摇匀后制成10μg/mL的含药平板，三个重复处理，空白对照为在培养基中添加0.1mL灭菌水，用直径5mm的打孔器沿菌丝外缘切取菌饼，移至含药平板上。将培养皿放在27±1℃恒温培养箱内培养。3d后十字交叉法测量菌盘扩展直径，求平均值，与空白对照比较计算相对抑菌率。计算公式如下：
抑制生长率(％)＝[(空白组菌落直径-处理菌落直径)/(空白组菌落直径-菌饼直径)]×100％
抗性倍数(RF)＝抗性菌株的EC50/敏感性菌株的EC50。
表1抑制生长率的测定结果
表2抗植物病原真菌活性的测定结果
注：aR.S：水稻纹枯病菌；P.O：稻瘟病菌；C.M：香蕉炭疽病菌C.S：橡胶炭疽病；B.C：番茄灰霉病菌；P.C：辣椒疫霉病菌；S.S：油菜菌核病菌；F.G：小麦赤霉病菌；-b表示未测。
表3-1化合物对植物抗性菌株和敏感性菌株抑菌活性的测定结果
表3-2化合物对植物抗性菌株和敏感性菌株抑菌活性的测定结果
注：-a表示未测
表4化合物抗性倍数(RF)测定结果
注1：RF≤5为敏感(S)，5＜RF≤10为低抗(LR)，10＜RF≤100为中抗(MR)，RF＞100为高抗(HR)；
注2：番茄灰霉病-1:野生型；番茄灰霉病-2:野生型；番茄灰霉病-3:β-微管蛋白E198V的点突变；番茄灰霉病-4:β-微管蛋白E198A的点突变,cytb G143A,SDHB P225F；番茄灰霉病-5:β-微管蛋白E198A的点突变,cytb G143A,SDHB H272R；番茄灰霉病-6:β-微管蛋白E198A的点突变,cytb G143A,SDHB H272R；番茄灰霉病-7:β-微管蛋白E198A的点突变,cytb G143A,SDHB H272R；番茄灰霉病-8:cytb G143A,SDHB H272Y的点突变；油菜菌核病-1:野生型；油菜菌核病-2:β-微管蛋白E198A的点突变；油菜菌核病-3:β-微管蛋白E198A的点突变；油菜菌核病-4:β-微管蛋白E198A的点突变。
由试验结果可知，本发明的1-三氟甲基肉桂醇衍生物表现出广谱的抗真菌，化合物I-1～I-13在10μg/mL条件下，表现出比嘧霉胺和嘧菌酯更优秀的广谱杀菌活性；同时，化合物I-1与多菌灵、啶酰菌胺、嘧菌酯之间不存在交互抗性，而且番茄灰霉病菌和油菜菌核病对本发明的化合物I-1敏感。
试验例2对豇豆白粉病菌保护性效果的测定
①试剂的准备：将1％化合物I-1的药剂(按质量百分比计，由1％化合物I-1、20％乙酸乙酯、20％乙醇、20％农药乳化剂单体1601#、1％乙二醇、38％水的组成)稀释至100μg/mL、50μg/mL、25μg/mL、12.5μg/mL，丙环唑作为阳性对照，以化合物V-1为对照；
化合物V-1的结构式为：
将菌种原液用四层纱布过滤后，制备浓度为5×106CFU mL-1的豇豆白粉孢子悬浮液；
②测定方法：在豇豆白粉病菌菌种接种前24h，分别用所配药剂喷洒新鲜豇豆的子叶直到液体在其表面流动；采用接种喷雾器将浓度为5×106CFU mL-1的豇豆白粉孢子悬浮液均匀喷洒在豇豆子叶上。将豇豆置于24±1℃、相对湿度70％的条件下进行病害发生，所有处理重复5株豇豆，采用丙环唑为阳性对照，14天后观察病情进行分级，并计算病害指数和防治效果。
分级标准如下：
0级：无病斑；
1级：病斑面积小于全叶面积的5％；
3级：病斑面积占全叶面积的6％～10％；
5级：病斑面积占全叶面积的11％～20％；
7级：病斑面积占全叶面积的21％～40％；
9级：病斑面积占全叶面积的40％以上。
表5化合物对豇豆白粉病的保护性效果的测定结果
注：“-”表示未测
由试验结果可知，本发明的化合物I-1对豇豆白粉病的表现出良好的防治效果，在浓度为100μg/mL时防治效果达到100％。
试验例3对橡胶白粉病菌保护性效果和治疗性效果的测定
①试剂的准备：将1％化合物I-1的药剂(同试验例2)稀释至100μg/mL。
②测定方法：在保护活性试验中，接种24h前，将所配药剂喷洒于生长期为古铜期的橡胶叶上至液体流动；
在治疗活性试验中，接种24h后，将所配药剂喷洒于橡胶叶上。
本实验共分两次施药，间隔2天，最后一次施药后7天后观察病情。接种叶片放置在25±1℃、相对湿度90％的温度下进行发病，所有处理重复5株，丙环唑作为阳性对照，7天后观察病情分级。评分标准如下：
0级：无病斑；
1级：病斑面积小于全叶面积的12.5％；
3级：病斑面积占全叶面积的12.5～25％；
5级：病斑面积占全叶面积的25～50％；
7级：病斑面积占全叶面积的50～75％；
9级：病斑面积占全叶面积的75％以上。
表6化合物对橡胶白粉病保护性和治疗性效果的测定结果
注：“-”表示未测
由试验结果可知，本发明的化合物I-1对橡胶白粉病表现出防治效果，在浓度为100μg/mL时对橡胶白粉病的治疗活性可达95.9％，保护活性可达100％。
试验例4对小麦条锈病菌和玉米锈病保护性效果的测定
①试剂的准备：将1％化合物I-1的药剂(同试验例2)稀释100μg/mL、50μg/mL、25μg/mL、12.5μg/mL、6.25μg/mL、3.125μg/mL；
将菌种原液用四层纱布过滤后，制成浓度为5×106CFU/mL的小麦条锈病和玉米锈病孢子悬浮液，
②测定方法：用所配药剂喷洒新鲜小麦叶片或玉米叶片直到液体在表面流动，24小时后，将悬浮液用接种喷雾器均匀喷洒在小麦或玉米叶片上。将接种后的叶片置于23±1℃、100％相对湿度条件下进行病害发生，各处理重复5盆，以嘧菌酯为阳性对照，未喷洒药剂的叶片为空白组，以化合物V-1为对照(同试验例2)为对照，7天后观察病情并分级。评分标准如下：
0级：无病斑；
1级：病斑面积小于全叶面积的5％；
3级：病斑面积占全叶面积的6～10％；
5级：病斑面积占全叶面积的11～25％；
7级：病斑面积占全叶面积的26～50％；
9级：病斑面积占全叶面积的50％以上。
表7化合物对小麦条锈病和玉米锈病保护性效果的测定结果
注：a“-”均表示未测
由试验结果可知，本发明的化合物I-1对小麦条锈病和玉米锈病表现出良好的防治效果，化合物V-1对小麦条锈病和玉米锈病没有防治效果。
试验例5对水稻白叶枯病菌(Xoo)、水稻细菌性条斑病菌(Xoc)离体活性的测定
采用浊度法测定化合物I-1对Xoo和Xoc的离体抗菌活性。
化合物I-1用DMF(N,N-二甲基甲酰胺)处理，用0.01％吐温-80稀释至50μg/mL，得供试药剂。以中生菌素为阳性对照，不含药剂的溶液为空白组。取50μL处于对数生长期的培养物加入装有5mL PSB(10.0g胰蛋白酶、10.0g蔗糖、1.0g谷氨酸钠、1L蒸馏水)和药剂的试管中。然后在180rpm和28℃下连续摇晃溶液48h，通过在微孔板读取器上测量600nm(OD600)处的光密度，直到空白组培养物的生长达到对数生长阶段。根据5种不同浓度对Xoo和Xoc的抑制率，得到了化合物I-1对Xoo和Xoc的EC50值。抑制率按以下公式计算：空白组校正浊度值用C表示，治疗组浊度值用T表示。
抑制率(％)＝(C-T)/C×100％。
表8化合物对水稻白叶枯病(Xoo)和水稻细菌性条斑病(Xoc)抑菌活性的测定结果
由试验结果可知，本发明的化合物I-1能够有效控制水稻白叶枯病和水稻细菌性条斑病，与商用杀菌剂中生菌素活性相当。
试验例6对水稻白叶枯病菌(Xoo)活体活性的测定
采用温室盆栽试验法，评价化合物I-1对水稻叶片Xoo的防治效果。
将1％的化合物I-1药剂(同试验例2)稀释至200μg/mL。
采用剪叶法对50日龄山兰稻叶片进行接种。在保护活性试验中，将供试药液处理24h的水稻叶片接种上Xoo；在治疗活性试验中，接种24h后，将供试药液喷洒在水稻叶片上直至药剂流动。接种叶片置于27±1℃、相对湿度90％的条件下进行发病，各处理重复5盆，以中生菌素为阳性对照，以化合物V-1为对照，14天后对该病进行观察和分级。评分标准如下：
0级：无病斑；
1级：病斑面积占全叶面积的5％以下；
3级：病斑面积占全叶面积的6～10％；
5级：病斑面积占全叶面积的11-20％；
7级：病斑面积占全叶面积的21-50％；
9级：病斑面积占全叶面积的50％以上。
表9化合物对水稻白叶枯病(Xoo)活体活性的测定结果
注：“-”表示未测
在盆栽试验中，本发明的化合物I-1能够有效控制水稻白叶枯病，与商用杀菌剂中生菌素活性相当，优于化合物V-1。
试验例7化合物I-1在小麦植株中的内吸传导特性的测定
色谱分析条件：Cosmosil C18色谱柱(250mm×4.6mm)，色谱柱温度25℃，样品室温25℃，进样量10μL。流动相A：甲醇溶液，流动相B：水溶液，流速为1mL min-1。流动相洗脱程序：A：90％；B：10％。紫外线检测波长为254nm；
标准溶液的制备和标准曲线图：通过将200mg溶于20mL甲醇中，然后在4℃下储存直至使用，来制备化合物I-1的母液(10000μg/mL)。将母液进一步用甲醇稀释，以获得用于适当的需要浓度。标准溶液的峰面积在12.5-200μg/mL范围内的线性关系表示为y＝0.5481x-0.9104[y是峰面积，x是化合物I-1(μg/mL)的浓度]，相关系数R2>0.999。
样品提取方法：使用QuEChERS方法的样品制备方法，准确称量2g均匀磨碎的小麦植物(西农529)的根，茎和叶样品，放入10mL离心管中，涡旋并提取5分钟；加入4克无水硫酸镁和1克氯化钠，涡旋1min，并以5000r/min离心10分钟。将1mL上清液移至2mL离心管中，加入150mg无水硫酸镁和10mg氯化钠，涡旋振荡2min，然后以5000r/min离心10min。取1mL上层纯化溶液，通过0.22μm有机膜，等待HPLC检测；
根部施药：在小麦三叶期进行采样，将植物的根在室内用自来水洗涤，然后用去离子水冲洗两次，每20株植物组成一个处理，每个处理设置为三个重复。将三组幼苗的根分别浸入100μg/mL、200μg/mL和400μg/mL化合物I-1的药液中，并在24±1℃的温室中和75～85％的相对湿度下种植。每隔4h、8h、12h、24h、48h、72h和120h后取样。用自来水，甲醇和去离子水洗涤根部药液，并用吸收纸干燥。将植物的根和叶分开切碎，在研钵中加入液氮，将其研磨并在-20℃下保存，以备后用。
叶面施药：制备化合物I-1水溶液(600μg/mL)加入Tween-80和有机硅使体积分数达到0.1％，以促进药剂在叶片上的膨胀和吸收。在与根相同的培养条件下，在每盆小麦幼苗上喷20mL。每隔4h、8h、12h、24h、48h和72h后取样，然后用自来水，甲醇和去离子水洗涤根，然后用吸收纸吸干。将植物的根和叶分开切碎，在研钵中加入液氮，将其研磨并在-20℃下保存，以备后用。
表10化合物I-1在小麦植株中的添加回收率及相对标准差
表11根部施用化合物I-1后在小麦植株中的向顶传导与分布
表12叶部施用化合物I-1后在小麦植株中的向下传导与分布
由实验数据可知，本发明的化合物I-1在小麦植株中具有内吸传导特性，双向传导的能力，在实际生产应用中，可通过种子处理或根部施药防止地上部病害，也可通过叶部施药防止根部病害。
综上所述，1-三氟甲基肉桂醇衍生物具有广谱抗植物病原真菌和细菌活性，是一类具有广泛生物活性的先导化合物，特别是化合物I-1有着极大地潜力将其开发作为抗植物病原真菌和细菌的农药。
以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (2)
1.一种 1-三氟甲基肉桂醇衍生物的应用，其特征在于，所述1-三氟甲基肉桂醇衍生物的分子结构式为（I-1）~（I-13）所示的结构：
将所述的1-三氟甲基肉桂醇衍生物用于制备抗植物病原真菌、植物细菌性病害病原菌和/或具有双向传导作用的农药。
2.如权利要求1所述的一种1-三氟甲基肉桂醇衍生物的应用，其特征在于，所述植物病原真菌选自水稻纹枯病菌（Rhizoctonia solani）、稻瘟病菌（Pyricularia oryae）、香蕉炭疽病菌（Colletotrichum musae）、橡胶炭疽病（Colletotrichum gloeosporioides）、番茄灰霉病菌（Botrytis cinerea）、辣椒疫霉病菌（Phytophthora capsici）、油菜菌核病菌（Sclerotinia sclerotiorum）、小麦赤霉病菌（Fusarium graminearum）、豇豆白粉病菌（Podosphaera xanthii）、橡胶白粉病菌（Odium heave Steinm），小麦条锈病菌（Puccinia striiformis West）、玉米锈病菌（Puccinia sorghi）；所述植物细菌性病害病原菌选自水稻白叶枯病菌（Xanthomonas oryzae pv. oryzae）、水稻细菌性条斑病菌（Xanthomonas oryzae pv. oryzicola）。
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Legal Events
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| GR01 | Patent grant | ||
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