CN113433242B - Molnupiravir含量及有关物质的检测方法 - Google Patents

Molnupiravir含量及有关物质的检测方法 Download PDF

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Abstract

本发明属分析化学领域，本发明涉及一种Molnupiravir药物含量及有关物质的检测方法，该检测方法包括制备供试品溶液，采用高效液相色谱法，将十八烷基硅烷键合硅胶为色谱柱填料并对供试品溶液进行上样，通过流动相对供试品进行洗脱检测。本发明能快速、有效、准确的检测Molnupiravir的含量。本发明方法操作简单，分析时间短，准确度高，重复性好，为Molnupiravir提供了可靠的检测方法，为药物产品生产工艺及质量研究提供了参考。

Description

Molnupiravir含量及有关物质的检测方法
技术领域
本发明属于分析化学领域，具体涉及一种用高效液相色谱法分离测定molnupiravir(MK-4482，EIDD-2801)原料药中Molnupiravir药物及有关物质含量的方法。
背景技术
新冠病毒属于冠状病毒科β冠状病毒中的一种单链RNA病毒，与引起非典型肺炎的病毒基因组序列十分相似，同源性达79.5％。单链RNA病毒的结构特征体现在两类蛋白质：结构蛋白质和非结构蛋白质，例如蛋白酶和RNA依赖性RNA聚合酶(RdRp)。RdRp是病毒生命周期中重要的酶，负责从病毒模板RNA合成多个副本的互补RNA。靶向抑制这种酶可以阻止病毒繁殖并导致病毒死亡。
核苷酸每个碱基对都可被细胞良好吸收并被哺乳动物激酶转化为5’-三磷酸形式，并与RdRp酶和RNA模式结合。因此核苷类抗病毒药物是抑制该酶的良好选择。Molnupiravir(MK-4482，EIDD-2801)由美国默克公司研发，是核糖核苷类似物N 4-羟基胞嘧啶核苷(EIDD-1931)的异丁酯前药，现已显示出广泛的流感病毒和多种冠状病毒活性，具有良好的安全性和耐药性。Molnupiravir(MK-4482，EIDD-2801)作为口服制剂，具有很好的便捷性。口服剂量分为单次口服50-1600mg或每日两次口服50-800mg，服用5.5天。Molnupiravir(MK-4482，EIDD-2801)的化学名称为[(2R,3R,4S,5R)-3,4-dihydroxy-5-(4-(hydroxyamino)-2-oxopyrimidin-1(2H)-yl)tetrahydrofuran-2-yl]methylisobutyrate分子式为C13H19N3O7。[(2R，3R，4S，5R)-3，4-二羟基-5-(4-(羟基氨基)-2-氧嘧啶-1(2H)-基)四氢呋喃-2-基]异丁酸甲酯，其化学结构式如下：
Figure BDA0003137078500000021
在Molnupiravir(MK-4482，EIDD-2801)的合成工艺过程及保存过程中，存在因去除不完全而影响药物纯度和质量的杂质，即药物质量控制中的有关物质，其化学名称为N4-羟基胞嘧啶核苷酸(NHC，EIDD-1931)，分子式为C9H13N3O6，其结构式如下：
Figure BDA0003137078500000022
对于Molnupiravir(MK-4482，EIDD-2801)合成过程中引入的有关物质，作为原料药时是需要进行质量控制的。因此，实现Molnupiravir及其有关物质的分离，在Molnupiravir的质量控制方面具有重要的现实意义。目前，USP、EP、JP和中国药典及相关文献、专利均未见Molnupiravir含量测定及有关物质的报道。
发明内容
针对现有技术的缺陷和实际需求，本发明的目的在于提供一种能够同时精确检测Molnupiravir药物及有关物质含量的方法，以实现对Molnupiravir的质量控制。该方法需具有专属性强、分离度高、检测结果准备可信、容易操作及检测成本低的优点。
为了实现上述技术目的，本发明提供的方案如下：
一种Molnupiravir药物含量及有关物质检测方法，所述检测方法包括如下步骤：制备供试品溶液，采用高效液相色谱法，将十八烷基硅烷键合硅胶为色谱柱填料并对供试品溶液进行上样，再以有机相水溶液作为流动相进行洗脱检测，色谱条件为检测波长为200～300nm，柱温为25℃～40℃，流速为0.2～2.0mL/min，记录色谱图；所述有关物质为N4-羟基胞嘧啶核苷酸(NHC，EIDD-1931)；所述有机相选用甲醇、乙腈、异丙醇、四氢呋喃中的一种或多种的组合。
本发明采用高效液相色谱法时，色谱柱以十八烷基硅烷键合硅胶为填料，选自Phenomenex Gemini C18柱或ZORBAX SB C18柱或Diamonsil C18柱；优选PhenomenexGemini C18柱，长度250mm，内径4.6mm，粒径5μ。
优选地，本发明上述所说的方法中，所述有机相为甲醇；优选地，流动相为甲醇体积百分数为20％～60％的甲醇水溶液，甲醇体积百分数优选为30％。
作为本发明可选择的实施例，本发明上述所说的方法中，所述流动相的流速为0.9～1.1ml/min，优选1.0ml/min。
作为本发明可选择的实施例，本发明上述所说的方法中，所述色谱柱的柱温为25℃～35℃，优选30℃。
作为本发明可选择的实施例，本发明的上述方法中，检测波长为235nm；进样体积为10μL。
本发明提供的一种Molnupiravir药物含量检测方法及有关物质测定方法的优点在于：本发明能快速、有效、准确的检测Molnupiravir药物的含量及有关物质，系统适应性分离度达到2.0以上，一法双测，节约成本，为合成研究及其他工艺研究提供了参考依据。
附图说明
图1为波长选择试验中的对照品溶液的光谱扫描图；
图2为系统适用性试验中的对照品色谱图，其中峰1为杂质-I(NHC)色谱峰，峰2为杂质-Ⅱ(未知杂质)色谱峰，峰3为主成分色谱峰；
图3为线性关系试验中的Molnupiravir含量线性图；
图4为实施例3中的供试品溶液色谱图，各色谱峰编号与图2一致；
图5为对比例1中的供试品溶液色谱图，各色谱峰编号与图2一致；
图6为对比例2中的供试品溶液色谱图，各色谱峰编号与图2一致；
图7为对比例3中的供试品溶液色谱图，各色谱峰编号与图2一致。
具体实施方式
下面通过具体实施例来进一步说明本发明。应当理解为：本发明的实施例仅用于进一步解释本发明，但不限于本实施的范围。
实施例1：方法学验证
1.波长选择试验
对照品溶液：取Molnupiravir对照品适量，精密称定，加水溶解并稀释制成每1ml中含10μg的溶液。
照紫外-可见分光光度法，在200nm～400nm范围内对对照品溶液进行光谱扫描。如图1所示，图1为波长选择试验中的对照品溶液的光谱扫描图。对照品溶液在200.0nm、235.2nm、271.6nm处有最大吸收，从而在200nm-300nm均能够进行一定检测，选235nm为检测波长。
2.专属性试验
空白溶剂：30％甲醇水溶液。
供试品溶液的制备：精密称定含Molnupiravir 10mg的样品，置50ml量瓶中，加溶剂溶解并稀释至刻度，摇匀，作为供试品溶液。采用优选色谱条件测定，精密量取上述溶液各10μL，分别注入液相色谱仪，记录色谱图，如图2所示，图2为专属性试验中的供试品溶液与杂质溶液的色谱图。
在该色谱条件下空白溶剂不干扰主峰测定；Molnupiravir与相邻峰之间的分离度大于2.0，DAD检测器下最大吸收波长为235nm，主峰峰纯度合格；本方法分离度高、专属性强。
3.线性关系试验：
线性关系贮备液的制备：取Molnupiravir对照品约40mg，精密称定，置100ml容量瓶中，加溶剂溶解并稀释至刻度，摇匀，即得。线性关系系列溶液的制备：精密量取线性储备液适量，逐步稀释为系列梯度浓度标准溶液，摇匀，分别作为限度的5％、12.5％、25％、50％、100％、200％线性溶液。
分别量取线性关系溶液各10μL，注入液相色谱仪，记录色谱图，计算线性方程和相关系数。
其结果如图3所示，图3为线性关系试验中的Molnupiravir含量线性图，由图可知，Molnupiravir在浓度为10.17～406.60ug/ml范围内，峰面积与浓度呈良好的线性关系。
4.耐用性试验
供试品溶液：同专属性试验样品溶液。
色谱条件保持其它参数优选条件色谱条件一致，分别将流速设为0.9ml/min、1.1ml/min、柱温设为28℃、32℃、波长设为233nm、237nm，记录各条件下的Molnupiravir的含量。试验结果见表1。
表1耐用性结果
Figure BDA0003137078500000061
实施例2：分离测定不同批次molnupiravir原料药
样品前处理：
溶剂：30％甲醇水溶液，即甲醇-水(30:70，v/v)。
供试品溶液：取Molnupiravir原料药10mg，精密称定，置于50ml量瓶中，加溶剂溶解、稀释、定容至刻度，摇匀，作为供试品溶液。
含量测定对照品溶液：取Molnupiravir对照品10mg，制备方法同供试品溶液，制成含Molnupiravir约200μg/ml的对照品溶液。
有关物质检查对照溶液：取供试品溶液，精密量取1ml置100ml容量瓶中，加30％甲醇水溶液稀释至刻度，摇匀，即得1％对照溶液。高效液相色谱条件：
色谱柱：Phenomenex Gemini C18(250mm×4.6mm,5.0μm)；流动相：甲醇-水(30:70，v/v)，等度洗脱；检测波长：235nm；流速：1.0mL/min；柱温：30℃；进样体积：10μL。
分别取供试品溶液、对照品溶液及1％对照溶液各10μL，注入高效液相色谱仪中，按照上述色谱条件进行检测，记录色谱图及峰面积。对于含量测定，按外标法以峰面积计算得到供试品中molnupiravir含量；对于有关物质检查，各杂质含量按主成分自身对照法计算。
按相同方法，对多批次molnupiravir原料药进行检测。检测结果如下表2所示，其 中，杂质-Ⅰ为N4-羟基胞嘧啶核苷酸(NHC，EIDD-1931)，杂质-Ⅱ为不明杂质。
表2多批次Molnupiravir原料药测定结果
批号 杂质-Ⅰ,％ 杂质-Ⅱ,％ 总杂质,％ Molnupiravir,％
101616 0.11 0.06 0.17 100.8
102427 0.20 0.06 0.26 99.56
102529 0.18 0.06 0.24 99.37
实施例3：
样品前处理：
溶剂：20％甲醇水溶液，即甲醇-水(20:80，v/v)。
供试品溶液、含量测定对照品溶液及有关物质检查对照溶液：除溶剂外，制备方法同实施例2中样品前处理方法。
高效液相色谱条件：
色谱柱：Phenomenex Gemini C18(250mm×4.6mm,5.0μm)；流动相：甲醇-水(20:80，v/v)，等度洗脱；检测波长：235nm；流速：1.0mL/min；柱温：30℃；进样体积：10μL；进样浓度：200ug/ml；稀释剂：20％甲醇水溶液。
精密量取上述溶液各10μL，注入液相色谱仪，记录色谱图，如图4所示。在该色谱条件下，供试品色谱峰个数与优选色谱条件一致，各峰面积百分比与优选色谱条件下测定结果无明显差异。
对比例1：
样品前处理：
溶剂：纯水。
供试品溶液、含量测定对照品溶液及有关物质检查对照溶液：除溶剂外，制备方法同实施例2中样品前处理方法。
高效液相色谱条件：
色谱柱：Phenomenex Gemini C18(250mm×4.6mm,5.0μm)；流动相：A相为纯水，B相为甲醇，梯度洗脱，洗脱程序见表3；检测波长：235nm；流速：1.0mL/min；柱温：30℃；进样体积：10μL；进样浓度：200ug/ml；稀释剂：纯水。
表3梯度洗脱程序表
时间(min) 流动相A(％) 流动相B(％)
0 5 95
5 5 95
60 0 100
65 0 100
65.01 5 95
75 5 95
精密量取上述溶液各10μL，注入液相色谱仪，记录色谱图，如图5所示。在该色谱条件下，供试品色谱峰个数与优选色谱条件一致，测定结果与优选色谱条件无明显差异。对比例1在流动相梯度洗脱下并没有更多的杂质峰检出，且分析方法运行时间较长，而本发明方法可以有效分离检测有关物质的同时大大缩短分析时间。
对比例2：
样品前处理：
溶剂：30％乙腈水溶液，即乙腈-水(30:70，v/v)。
供试品溶液、含量测定对照品溶液及有关物质检查对照溶液：除溶剂外，制备方法同实施例2中样品前处理方法。
高效液相色谱条件：
色谱柱：Phenomenex Gemini C18(250mm×4.6mm,5.0μm)；流动相：乙腈-水(30:70，v/v)，等度洗脱；检测波长：235nm；流速：1.0mL/min；柱温：30℃；进样体积：10μL；进样浓度：200ug/ml；稀释剂：30％乙腈水溶液。
精密量取上述溶液各10μL，注入液相色谱仪，记录色谱图，如图6所示。在该色谱条件下，杂质峰1与杂质峰2分离度降低，主峰拖尾严重，不适用于molnupiravir原料药的分析检测。
对比例3：
样品前处理：
溶剂：磷酸盐缓冲液(pH7.0)-水(30:70，v/v)。
供试品溶液、含量测定对照品溶液及有关物质检查对照溶液：除溶剂外，制备方法同实施例2中样品前处理方法。
高效液相色谱条件：
色谱柱：Phenomenex Gemini C18(250mm×4.6mm,5.0μm)；流动相：磷酸盐缓冲液(pH7.0)(取0.02mol/L磷酸二氢钠溶液与0.02mol/L磷酸氢二钠溶液等体积混合后，用0.1mol/L氢氧化钠溶液或0.1mol/L磷酸溶液调节pH值至7.0)-甲醇(30:70，v/v)，等度洗脱；检测波长：235nm；流速：1.0mL/min；柱温：30℃；进样体积：10μL；进样浓度：200ug/ml；稀释剂：流动相。
精密量取上述溶液各10μL，注入液相色谱仪，记录色谱图，如图6所示。在该色谱条件下，供试品色谱峰个数与优选色谱条件一致，测定结果与优选色谱条件无明显差异；对比例2中杂质分离度没有明显优化，但流动相配制更为复杂，因此本发明方法在实现相同分离度的条件下实验操作更为简便。
综上所述，本发明所述方法操作简单，灵敏度高，专属性好，可准确测定Molnupiravir的含量及有关物质，从而有效控制Molnupiravir的产品质量，为Molnupiravir原料药合成及质量标准的进一步完善提升提供了参考方法。
以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换和改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (7)

1.一种Molnupiravir药物含量及有关物质的检测方法，其特征在于，所述检测方法包括如下步骤：制备供试品溶液，采用高效液相色谱法，将十八烷基硅烷键合硅胶为色谱柱填料并对供试品溶液进行上样，再以有机相水溶液作为流动相进行洗脱检测，色谱条件为检测波长为200～300 nm，柱温为25℃～40℃，流速为0.2～2.0 mL/min，记录色谱图；所述有关物质为N4-羟基胞嘧啶核苷酸；
所述有机相为甲醇，所述流动相由甲醇和水按体积比30:70混合而得。
2.根据权利要求1所述一种Molnupiravir药物含量及有关物质的检测方法，其特征在于，采用高效液相色谱法时，色谱柱选自品牌为Phenomenex Gemini C18柱、ZORBAX SB C18柱或Diamonsil C18柱。
3.根据权利要求1所述一种Molnupiravir药物含量及有关物质的检测方法，其特征在于，所述检测波长为235 nm。
4.根据权利要求1所述一种Molnupiravir药物含量及有关物质的检测方法，其特征在于，所述流动相的流速为0.9～1.1 ml/min；所述色谱柱的柱温为25℃～35℃。
5.根据权利要求1所述一种Molnupiravir药物含量及有关物质的检测方法，其特征在于，所述流动相的流速为1.0 ml/min。
6.根据权利要求1所述一种Molnupiravir药物含量及有关物质的检测方法，其特征在于，所述柱温为30℃。
7.根据权利要求1所述一种Molnupiravir药物含量及有关物质的检测方法，其特征在于，进样量为10～50μL。
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