CN114014792A - 一种7-(4-溴苯甲酰基)-1,3-二氢-2h-吲哚-2-酮的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及药物化学领域，具体涉及一种7‑(4‑溴苯甲酰基)‑1,3‑二氢‑2H‑吲哚‑2‑酮的制备方法。所述的制备方法包括如下步骤：(1)7‑(4‑溴苯甲酰基)吲哚在酸存在下，在四氢呋喃中卤代反应制得3,3‑二卤代‑7‑(4‑溴苯甲酰基)‑1,3‑二氢‑2H‑吲哚‑2‑酮；(2)3,3‑二卤代‑7‑(4‑溴苯甲酰基)‑1,3‑二氢‑2H‑吲哚‑2‑酮，在四氢呋喃中，在醋酸和锌粉作用下进行还原反应制得7‑(4‑溴苯甲酰基)‑1,3‑二氢‑2H‑吲哚‑2‑酮。本方法具有原料易得，反应条件温和，操作简单，收率高，纯度高，适用于工业化生产的特点。
Description
技术领域
本发明涉及药物化学领域，具体涉及一种7-(4-溴苯甲酰基)-1,3-二氢-2H-吲哚-2-酮的制备方法。
背景技术
7-(4-溴苯甲酰基)-1,3-二氢-2H-吲哚-2-酮是合成溴芬酸钠的重要中间体，溴芬酸钠由日本千寿制药株式会社开发为滴眼液上市，于2000年3月获得日本PMDA批准上市，用于外眼部及前眼部的炎症性疾病对症治疗。
目前7-(4-溴苯甲酰基)-1,3-二氢-2H-吲哚-2-酮的制备方法主要包括以下两种：
方法一，美国专利US 4126635和Journal of Medicinal Chemistry,1990 33(8),2296-2304报道了以2-氨基-4'-溴二苯甲酮和2-甲巯基乙酸乙酯为原料，用特戊酰氯催化下环合，再经雷尼镍或锡还原，该路线成环反应条件需要-70℃，工艺较复杂。
方法二，欧洲专利EP0221753、Journal of Heterocyclic Chemistry,17(8),1663-4,1980和Journal of Medicinal Chemistry 27(11),1379-1388,1984报道了以对溴苯甲腈和吲哚啉为原料，用三氯化硼和三氯化铝为催化剂，进行Houben-Hoesch反应，再经活性二氧化锰氧化、NBS或N-氯代丁二酰亚胺卤化、磷酸酸水解制备。该路线中缺点是磷酸水解时反应温度高时间长，有红色聚合物导致分离纯化困难。
现有技术中，7-(4-溴苯甲酰基)-1,3-二氢-2H-吲哚-2-酮的制备方法存在着各种不同的缺陷，寻找一种反应条件温和，纯化操作简便，易于工业化生产的工艺路线显然格外重要。
发明内容
本发明的目的在于克服现有技术的不足，提供一种7-(4-溴苯甲酰基)-1,3-二氢-2H-吲哚-2-酮的制备方法，该方法具有原料易得，反应条件温和，操作简单，收率高，纯度高，适用于工业化生产的特点。
本发明通过如下技术方案实现：
7-(4-溴苯甲酰基)吲哚进行卤代反应制得α-双卤代酰胺即3,3-二卤代-7-(4-溴苯甲酰基)-1,3-二氢-2H-吲哚-2-酮，3,3-二卤代-7-(4-溴苯甲酰基)-1,3-二氢-2H-吲哚-2-酮进行还原反应制得7-(4-溴苯甲酰基)-1,3-二氢-2H-吲哚-2-酮。
其中，R为卤素，选自F、Cl、Br、I。
进一步地，本发明包括如下步骤：
(1)7-(4-溴苯甲酰基)吲哚在酸存在下，在四氢呋喃中卤代反应制得3,3-二卤代-7-(4-溴苯甲酰基)-1,3-二氢-2H-吲哚-2-酮；
(2)3,3-二卤代-7-(4-溴苯甲酰基)-1,3-二氢-2H-吲哚-2-酮，在四氢呋喃中，在醋酸和锌粉作用下进行还原反应制得7-(4-溴苯甲酰基)-1,3-二氢-2H-吲哚-2-酮。
步骤(1)中，所述的酸为硫酸或盐酸，优选为浓硫酸或浓盐酸。
步骤(1)中，所述的卤代反应的卤代试剂为N-氯代丁二酰亚胺、N-溴代丁二酰亚胺、或N-碘代丁二酰亚胺。
优选地卤代试剂为N-氯代丁二酰亚胺。
步骤(1)中，7-(4-溴苯甲酰基)吲哚：卤代试剂：酸：水：四氢呋喃的质量比为1：0.5-2.5：0.1-3：0-5：7-20；
进一步地，为了保障反应的安全，本发明优选7-(4-溴苯甲酰基)吲哚：卤代试剂：酸：水：四氢呋喃的质量比为1：1.4-2：0.2-1.0：0.5-2：9-11；
步骤(2)中，3,3-二卤代-7-(4-溴苯甲酰基)-1,3-二氢-2H-吲哚-2-酮：醋酸：锌粉的摩尔比为1：1-4：2-4。
优选的反应流程如下：
本发明还涉及化合物3,3-二氯代-7-(4-溴苯甲酰基)-1,3-二氢-2H-吲哚-2-酮及其制备方法。
所述的3,3-二氯代-7-(4-溴苯甲酰基)-1,3-二氢-2H-吲哚-2-酮结构如下：
其制备方法如下：
7-(4-溴苯甲酰基)吲哚在酸存在下，在四氢呋喃中氯代反应制得3,3-二氯代-7-(4-溴苯甲酰基)-1,3-二氢-2H-吲哚-2-酮：
其中，所述的酸为硫酸或盐酸，优选为浓硫酸或浓盐酸。
所述的氯化反应的氯代试剂为N-氯代丁二酰亚胺。
7-(4-溴苯甲酰基)吲哚：氯代试剂：酸：水：四氢呋喃的质量比为1：0.5-2.5：0.1-3：0-5：7-20；
优选地，7-(4-溴苯甲酰基)吲哚：卤代试剂：酸：水：四氢呋喃的质量比为1：1.4-2：0.2-1.0：0.5-2：9-11。
本发明提供了7-(4-溴苯甲酰基)-1,3-二氢-2H-吲哚-2-酮的制备方法，以3,3-二卤代-7-(4-溴苯甲酰基)-1,3-二氢-2H-吲哚-2-酮为关键中间体合成7-(4-溴苯甲酰基)-1,3-二氢-2H-吲哚-2-酮新的制备方法，该方法具有原料易得，反应条件温和可控，操作简单，适合工业化生产，同时提供了新化合物3,3-二氯代-7-(4-溴苯甲酰基)-1,3-二氢-2H-吲哚-2-酮及其制备方法，且以3,3-二氯代-7-(4-溴苯甲酰基)-1,3-二氢-2H-吲哚-2-酮作为中间体制备7-(4-溴苯甲酰基)-1,3-二氢-2H-吲哚-2-酮时，不仅成本低，而且收率高，操作简单，更适合工业化生产。
附图说明
图1为3,3-二氯-7-(4-溴苯甲酰基)-1,3-二氢-2H-吲哚-2-酮的HPLC图谱；
图2为3,3-二氯-7-(4-溴苯甲酰基)-1,3-二氢-2H-吲哚-2-酮的氢谱；
图3为3,3-二氯-7-(4-溴苯甲酰基)-1,3-二氢-2H-吲哚-2-酮的质谱；
图4为7-(4-溴苯甲酰基)-1,3-二氢-2H-吲哚-2-酮的HPLC图谱；
图5为7-(4-溴苯甲酰基)-1,3-二氢-2H-吲哚-2-酮的氢谱；
图6为7-(4-溴苯甲酰基)-1,3-二氢-2H-吲哚-2-酮的质谱。
具体实施方式
下面将通过实施例对本发明作进一步的描述，这些描述并不是对本发明内容作进一步限定，对本发明的技术特征所做的等同替换或相应的改进，仍属于本发明的保护范围之内。
实施例1 3,3-二氯-7-(4-溴苯甲酰基)-1,3-二氢-2H-吲哚-2-酮的制备：
称取四氢呋喃9kg、7-(4-溴苯甲酰基)吲哚1.0kg和36-38％盐酸0.1kg，水0.1kg，加入N-氯代丁二酰亚胺1.5kg，反应4小时后，加纯化水析晶抽滤，滤饼50℃干燥得浅黄固体1.16kg，收率90％。1H-NMR(DMSO-D6,600MHz)7.28(t,1H,J＝7.8Hz),7.56(dd,1H,J＝7.9Hz),7.71(d,2H,J＝6.7Hz),7.80(d,2H,J＝6.7Hz),7.96(d,1H,J＝7.4Hz),11.41(s,1H)。HRMS(ESI,neg)[M-H]＝384。
实施例2 3,3-二氯-7-(4-溴苯甲酰基)-1,3-二氢-2H-吲哚-2-酮的制备：
称取四氢呋喃9kg、7-(4-溴苯甲酰基)吲哚1.0kg和36-38％盐酸0.5kg，加入N-氯代丁二酰亚胺1.0kg，反应4小时后，加纯化水析晶抽滤，滤饼50℃干燥得浅黄固体0.9kg，收率70％。
实施例3 3,3-二氯-7-(4-溴苯甲酰基)-1,3-二氢-2H-吲哚-2-酮的制备：
称取四氢呋喃10kg、7-(4-溴苯甲酰基)吲哚1.0kg和36-38％盐酸1.0kg，水2.0kg，加入N-氯代丁二酰亚胺2.0kg，反应4小时后，加纯化水析晶抽滤，滤饼50℃干燥得浅黄固体1.2kg，收率94％。
实施例4 3,3-二氯-7-(4-溴苯甲酰基)-1,3-二氢-2H-吲哚-2-酮的制备：
称取四氢呋喃7kg、7-(4-溴苯甲酰基)吲哚1.0kg和36-38％盐酸0.2kg，加入N-氯代丁二酰亚胺0.5kg，反应4小时后，加纯化水析晶抽滤，滤饼50℃干燥得浅黄固体1.15kg，收率70％。
实施例5 3,3-二氯-7-(4-溴苯甲酰基)-1,3-二氢-2H-吲哚-2-酮的制备：
称取四氢呋喃10kg、7-(4-溴苯甲酰基)吲哚1.0kg和36-38％盐酸3.0kg、水5.0kg，加入N-氯代丁二酰亚胺1.4kg，反应4小时后，加纯化水析晶抽滤，滤饼50℃干燥得浅黄固体1.21kg，收率95％。
实施例6 3,3-二氯-7-(4-溴苯甲酰基)-1,3-二氢-2H-吲哚-2-酮的制备：
称取四氢呋喃20kg、7-(4-溴苯甲酰基)吲哚1.0kg和36-38％盐酸0.6kg、水1.0kg，加入N-氯代丁二酰亚胺1.5kg，反应4小时后，加纯化水析晶抽滤，滤饼50℃干燥得浅黄固体1.2kg，收率94％。
实施例7 3,3-二氯-7-(4-溴苯甲酰基)-1,3-二氢-2H-吲哚-2-酮的制备：
称取四氢呋喃10kg、7-(4-溴苯甲酰基)吲哚1.0kg和36-38％盐酸1.0kg，加入N-氯代丁二酰亚胺1.4kg，反应4小时后，加纯化水析晶抽滤，滤饼50℃干燥得浅黄固体1.2kg，收率94％。
实施例8 3,3-二溴-7-(4-溴苯甲酰基)-1,3-二氢-2H-吲哚-2-酮的制备：
称取四氢呋喃9kg、7-(4-溴苯甲酰基)吲哚1.0kg和36-38％盐酸0.2kg、水0.5kg，加入N-溴代丁二酰亚胺1.8kg，反应5小时后，加纯化水析晶抽滤，滤饼50℃干燥得浅黄固体1.46kg，收率93％。
实施例9 3,3-二碘-7-(4-溴苯甲酰基)-1,3-二氢-2H-吲哚-2-酮的制备：
称取四氢呋喃12kg、7-(4-溴苯甲酰基)吲哚1.0kg和36-38％盐酸0.5kg、水0.5kg，加入N-碘代丁二酰亚胺2.25kg，反应6小时后，加纯化水析晶抽滤，滤饼50℃干燥得浅黄固体1.8kg，收率95％。
实施例10 7-(4-溴苯甲酰基)-1,3-二氢-2H-吲哚-2-酮的制备：
实施例1制备的3,3-二氯-7-(4-溴苯甲酰基)-1,3-二氢-2H-吲哚-2-酮1kg，四氢呋喃15kg和醋酸0.5kg(3.2equiv.)溶解，搅拌下加入锌粉0.675kg(4equv.)，40℃反应2小时滤除不溶物后，所得滤液浓缩回收溶剂后加乙酸乙酯打浆得类白色固体0.6kg，收率73％。1H-NMR(DMSO-D6,600MHz)3.59(s,2H),7.05(t,1H,J＝7.5Hz),7.33(d,1H,J＝8Hz),7.48(d,1H,J＝7.3Hz),7.66(d,2H,J＝6.7Hz),7.78(d,2H,J＝6.7Hz),10.36(s,1H)。HRMS(ESI,neg)[M+H]＝316,318。
实施例11 7-(4-溴苯甲酰基)-1,3-二氢-2H-吲哚-2-酮的制备：
实施例1制备的3,3-二氯-7-(4-溴苯甲酰基)-1,3-二氢-2H-吲哚-2-酮1kg，四氢呋喃13kg和醋酸0.156(1equiv.)kg溶解，搅拌下加入锌粉0.7kg(4.1equiv.)，35℃反应2小时滤除不溶物后，所得滤液浓缩回收溶剂后加乙醇打浆得类白色固体0.66kg，收率80％。
实施例12 7-(4-溴苯甲酰基)-1,3-二氢-2H-吲哚-2-酮的制备：
实施例1制备的3,3-二氯-7-(4-溴苯甲酰基)-1,3-二氢-2H-吲哚-2-酮1kg，四氢呋喃10kg和醋酸0.624kg(4equiv.)溶解，搅拌下加入锌粉0.34kg(2.0equiv.)，30℃反应2小时滤除不溶物后，所得滤液浓缩回收溶剂后加甲醇打浆得类白色固体0.66kg，收率80％。
实施例13 7-(4-溴苯甲酰基)-1,3-二氢-2H-吲哚-2-酮的制备：
实施例1制备的3,3-二溴-7-(4-溴苯甲酰基)-1,3-二氢-2H-吲哚-2-酮1kg，四氢呋喃13kg和醋酸0.3kg(1.9equiv.)溶解，搅拌下加入锌粉0.6kg(3.5equiv.)，40℃反应2小时滤除不溶物后，所得滤液浓缩回收溶剂后加乙酸乙酯打浆得类白色固体0.62kg，收率75％。
实施例14 7-(4-溴苯甲酰基)-1,3-二氢-2H-吲哚-2-酮的制备：
实施例1制备的3,3-二溴-7-(4-溴苯甲酰基)-1,3-二氢-2H-吲哚-2-酮1kg，四氢呋喃13kg和醋酸0.8kg(5.1equiv.)溶解，搅拌下加入锌粉1.0kg(6equiv.)，40℃反应2小时滤除不溶物后，所得滤液浓缩回收溶剂后加乙酸乙酯打浆得类白色固体0.56kg，收率68％。
步骤(1)中卤代试剂种类、7-(4-溴苯甲酰基)吲哚：卤代试剂：酸：水：四氢呋喃的质量比3,3-二氯-7-(4-溴苯甲酰基)-1,3-二氢-2H-吲哚-2-酮收率的影响
步骤(2)中3,3-二卤代-7-(4-溴苯甲酰基)-1,3-二氢-2H-吲哚-2-酮：醋酸：锌粉的摩尔比对7-(4-溴苯甲酰基)-1,3-二氢-2H-吲哚-2-酮的收率的影响
Claims (10)
1.7-(4-溴苯甲酰基)-1,3-二氢-2H-吲哚-2-酮的制备方法，其特征在于，7-(4-溴苯甲酰基)吲哚进行卤代反应制得3,3-二卤代-7-(4-溴苯甲酰基)-1,3-二氢-2H-吲哚-2-酮，3,3-二卤代-7-(4-溴苯甲酰基)-1,3-二氢-2H-吲哚-2-酮进行还原反应制得7-(4-溴苯甲酰基)-1,3-二氢-2H-吲哚-2-酮；
其中，R为卤素，选自F、Cl、Br、I。
2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
(1)7-(4-溴苯甲酰基)吲哚在酸存在下，在四氢呋喃中卤代反应制得3,3-二卤代-7-(4-溴苯甲酰基)-1,3-二氢-2H-吲哚-2-酮；
(2)3,3-二卤代-7-(4-溴苯甲酰基)-1,3-二氢-2H-吲哚-2-酮，在四氢呋喃中，在醋酸和锌粉作用下进行还原反应制得7-(4-溴苯甲酰基)-1,3-二氢-2H-吲哚-2-酮。
3.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中所述的酸为硫酸或盐酸，所述的卤代试剂为N-氯代丁二酰亚胺、N-溴代丁二酰亚胺、或N-碘代丁二酰亚胺。
4.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，7-(4-溴苯甲酰基)吲哚：卤代试剂：酸：水：四氢呋喃的质量比为1：0.5-2.5：0.1-3：0-5：7-20，优选为1：1.4-2：0.2-1.0：0.5-2：9-11。
5.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，3,3-二卤代-7-(4-溴苯甲酰基)-1,3-二氢-2H-吲哚-2-酮：醋酸：锌粉的摩尔比为1：1-4：2-4。
6.如下结构的3,3-二氯代-7-(4-溴苯甲酰基)-1,3-二氢-2H-吲哚-2-酮：
7.权利要求6所述的3,3-二氯代-7-(4-溴苯甲酰基)-1,3-二氢-2H-吲哚-2-酮的制备方法，其特征在于，7-(4-溴苯甲酰基)吲哚在酸存在下，在四氢呋喃中经N-氯代丁二酰亚胺氯代反应制得3,3-二氯代-7-(4-溴苯甲酰基)-1,3-二氢-2H-吲哚-2-酮；
8.如权利要求7所述的制备方法，其特征在于，所述的酸为硫酸或盐酸。
9.如权利要求7所述的制备方法，其特征在于，7-(4-溴苯甲酰基)吲哚：氯代试剂：酸：水：四氢呋喃的质量比为1：0.5-2.5：0.1-3：0-5：7-20，优选为1：1.4-2：0.2-1.0：0.5-2：9-11。
10.权利要求6所述的3,3-二氯代-7-(4-溴苯甲酰基)-1,3-二氢-2H-吲哚-2-酮在制备7-(4-溴苯甲酰基)-1,3-二氢-2H-吲哚-2-酮中的应用。
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