CN114573473B - 一种(R)-α-芳基丙氨酸酯衍生物的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种(R)‑α‑芳基丙氨酸酯衍生物的制备方法，向高压釜中加入α‑脱氢芳基丙氨酸酯衍生物、催化剂[Rh]/L*和溶剂B，于10℃～80℃以及0.1～6.0MPa的氢气压力下进行不对称加氢反应，反应1～24小时后，减压蒸馏回收溶剂B，再加入适量水，用乙酸乙酯萃取，收集有机相后经干燥，减压蒸馏回收溶剂，得到(R)‑α‑芳基丙氨酸酯衍生物。本发明方法具有较低的催化剂用量(TON高达100,000)、优异的对映选择性(ee值一般在99％以上)，底物适用性广等优点，且原料易得、操作简单，反应条件温和，易于工业化，符合绿色化学的要求，具有较大的实施价值和社会经济效益。

Description

一种(R)-α-芳基丙氨酸酯衍生物的制备方法
技术领域
本发明属于有机合成技术领域，具体涉及一种(R)-α-芳基丙氨酸酯衍生物的制备方法。
背景技术
手性α-氨基酸在药学、生物学及合成化学领域都有广泛的应用，其重要性不言而喻。在众多手性的α-氨基酸中，手性α-芳基丙氨酸的分布极其广泛，在药物分子、食品添加剂等处都能找到它们的身影。如治疗甲状腺功能减退的左旋甲状腺素(Levothyroxine)；能对抗多重耐药病菌感染的ADEP4，β2受体拮抗剂CPD-15A5，光谱抗癌剂LY355703以及甜味剂阿斯巴甜(Aspartame)等。
正因如此，它们的合成方法也备受人们关注。手性α-芳基丙氨酸的合成主要是以对其相应不对称氢化为主。1972年，Kagan报道了首例对烯酰胺的不对称氢化(H.B.Kagan,J.Am.Chem.Soc.,1972,94,6429.)，该体系使用DIOP的铑配合物以72％的ee值得到了N-乙酰基保护的α-苯丙氨酸，自此之后烯氨酸衍生物作为一类重要的氢化底物被广泛研宄，取得了一系列非常重要的成果。2002年，Knowles(W.S.Knowles,Angew.Chem.,Int.Ed.,2002,41,1998-2007.)运用DIPAMP/Rh催化体系参与α-苯丙氨酸的不对称氢化，成功制备了高光学纯度的L-DOPA(97.5％ee)，他也因此获得了2001年诺贝尔化学奖，该工艺至今依然是生产L-DOPA的主流方法。
此后，针对α-脱氢芳基丙氨酸衍生物不对称氢化的配体如雨后春笋般涌现，取得了十分优异的效果，如胡向平课题组(X.-P.Hu,Tetrahedron Lett.,2020,61,151860.)开发的二茂铁骨架配体IndoFerroPhos，可以得到高收率的(R)-α-芳基丙氨酸酯衍生物，但其ee值最高只有97％，且对杂环底物适用性较差；汤文军课题组(W.J.Tang,Org.Lett.,2018,20,1725-1729.)开发的苯并氧杂磷配体BABIPhos可以得到ee值为99％的(R)-α-芳基丙氨酸酯衍生物，但其催化剂TON值只有100；同样，张绪穆教授(X.Zhang,Org.Lett.,2002,4,4471-4474.)开发的甘露醇衍生的二茂铁骨架环状膦配体也存在上述问题。
2021年，CN112824423A公开了一种手性二茂铁膦-吲哚氨基膦配体，能高效地催化合成高光学纯度α-脱氢氨基酸酯，TON可达10000，但其对映选择性最高为96％ee。虽然利用不对称氢化技术制备(R)-α-芳基丙氨酸酯衍生物有了长足的进展，但现已报道的催化剂仍存在上述部分问题，故急需寻找一种高效、高立体选择性，底物适用性广的不对称催化氢化新方法。
发明内容
针对现有技术中存在的上述问题，本发明的目的在于提供一种(R)-α-芳基丙氨酸酯衍生物的制备方法，适用于工业化生产应用，可以较方便地制备公斤级且具有较高纯度高对映选择性的(R)-α-芳基丙氨酸酯衍生物。
本发明采用的技术方案是：
一种(R)-α-芳基丙氨酸酯衍生物的制备方法，包括如下步骤：
1)在氩气氛围下，金属Rh络合物与手性配体L*加入到溶剂A中反应0.5～6小时，制得金属Rh络合物与手性配体L*配位结合的催化剂[Rh]/L*；
2)向高压釜中加入如式(2)所示的α-脱氢芳基丙氨酸酯衍生物、上述制得的催化剂[Rh]/L*和溶剂B，于10℃～80℃以及0.1～6.0MPa的氢气压力下进行不对称加氢反应，反应1～24小时后，减压蒸馏回收溶剂B，再加入适量水，用乙酸乙酯萃取，收集有机相后经干燥，减压蒸馏回收溶剂，得到如式(1)所示的(R)-α-芳基丙氨酸酯衍生物；
具体反应路线如下：
式(1)和式(2)中，芳基Ar选自苯基、杂环基、萘基或取代苯基，取代苯基中的取代基为C1～6烷基、C1～6烷氧基或卤素、硝基；R1选自乙酰基、苄氧羰基、叔丁氧羰基；R2选自C1～6烷基；
进一步，所述的手性配体L*的化学结构式如通式(L)所示：
通式(L)中：R3和R4各自独立的取代或不取代，取代时，取代基R3和取代基R4各自独立的选自卤素、芳基、C1～C6烷基。
进一步地，通式(L)所示的手性配体L*的化学结构式为式(L-1)～式(L-4)中的任意一种所示：
进一步地，所述的金属Rh络合物为[Rh(C2H4)2Cl]2、[Rh(NBD)Cl]2、[Rh(COD)Cl]2、[Rh(NBD)2]BF4、[Rh(COD)2]X、Rh(ethylene)2(acac)、[Rh(acac)(CO)]2、[Rh(C2H4)2Cl]2、RhCl(PPh3)3、[Rh(CO)2C1]2、Rh(arene)X2(diphosphine)、Rh(aryl group)X2、Rh(COD)(COT)、Rh(COD)(COT)X、Rh(COD)(methallyl)2、RhX2(diphosphine)、RhCl2(COD)、RhX2(cymene)、Rh(arylgroup)X2(PPh3)3、Rh(methallyl)2(diphosphine)和Rh(aryl group)X2(diphosphine)中的任意一种，其中aryl为芳基，X为BF4 -、OTf-、ClO4 -、SbF6 -、PF6 -、CF3SO3 -或B(Y)4 -中的任意一种，Y为二(三氟甲基)苯或氟苯。
进一步地，步骤2)中，催化剂[Rh]/L*与α-脱氢芳基丙氨酸酯衍生物的摩尔比为1:100～1:100000。
进一步地，步骤1)中，制备催化剂[Rh]/L*的温度为10℃～40℃，反应时间为0.5～3小时。
进一步地，步骤2)中，进行不对称氢化反应的温度为10℃～60℃，氢气压力为0.1～3.0MPa，反应时间为4～24小时。
进一步地，式(2)所示的α-脱氢芳基丙氨酸酯衍生物在溶剂B中的浓度为0.05mol/L～5.0mol/L。
进一步地，步骤1)中的溶剂A和步骤2)中的溶剂B各自独立地选自二氯甲烷、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲基叔丁基醚，甲苯、甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、叔丁醇中的一种或者两种以上混合溶剂，溶剂A和溶剂B可以相同。
通过采用上述技术，与现有技术相比，本发明具有以下特点：
本发明发展了一种含二茂铁骨架的手性膦-螺二氢茚亚磷酰胺双齿配体与金属络合物组成的催化剂，催化剂易于制备；本发明制备的催化剂不需要进行特别的提纯处理，可直接用于催化加氢制备(R)-α-芳基丙氨酸酯衍生物的反应；与现有不对称氢化方法相比，本发明具有较低的催化剂用量(TON高达100000)、优异的对映选择性(ee值一般在99％以上)，底物适用性广等优点，且原料易得、操作简单，反应条件温和，易于工业化，符合绿色化学的要求，具有较大的实施价值和社会经济效益。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明作进一步说明，但本发明的保护范围并不限于此。
实施例1：(R)-α-N-乙酰基苯丙氨酸甲酯的制备
1)将手性配体L-1(4.73mg,5.5μmol)与金属络合物[Rh(COD)2]BF4(2.03mg,5.0μmol)加入到反应瓶中，在氩气氛围下加入二氯甲烷(5mL)，25℃反应0.5h，制得催化剂；
2)向反应瓶中加入(Z)-N-乙酰基-α-脱氢苯基丙氨酸甲酯(1.1g，5.0mmol)、步骤1)所制得的催化剂和二氯甲烷(15mL)，分别用氩气和氢气置换三次，保持0.1MPa氢气氛围，在25℃下反应12h，反应结束后，减压蒸馏回收溶剂，再加入适量水，用乙酸乙酯萃取，收集有机相后经干燥，减压蒸馏回收溶剂，得到(R)-α-N-乙酰基苯丙氨酸甲酯(1.09g,4.94mmol)，收率：99％，纯度：99％，ee值为99.9％。
实施例2：(R)-α-N-乙酰基苯丙氨酸甲酯的制备
1)将手性配体L-1(47.3mg,55.0μmol)与金属络合物[Rh(COD)2]BF4(20.3mg,50.0μmol)加入到反应瓶中，在氩气氛围下加入二氯甲烷(30mL)，25℃反应0.5h，制得催化剂；
2)向反应瓶中加入(Z)-N-乙酰基-α-脱氢苯基丙氨酸甲酯(1.1kg，5.0mol)、步骤1)所制得的催化剂和二氯甲烷(3.0L)，分别用氩气和氢气置换三次，保持0.1MPa氢气氛围，在25℃下反应12h，反应结束后，减压蒸馏回收溶剂，再加入适量水，用乙酸乙酯萃取，收集有机相后经干燥，减压蒸馏回收溶剂，得到(R)-α-N-乙酰基苯丙氨酸甲酯(1.07kg,4.81mol)，收率：96％，纯度：98％，ee值为99.0％。
实施例3：(R)-α-N-乙酰基苯丙氨酸甲酯的制备
1)将手性配体L-1(4.73mg,5.5μmol)与金属络合物[Rh(COD)2]BF4(2.03mg,5.0μmol)加入到反应瓶中，在氩气氛围下加入二氯甲烷(5mL)，25℃反应0.5h，制得催化剂；
2)向反应瓶中加入(Z)-N-乙酰基-α-脱氢苯基丙氨酸甲酯(1.1g，5.0mmol)、步骤1)所制得的催化剂和二氯甲烷(15mL)，分别用氩气和氢气置换三次，充入氢气至3.0MPa，在25℃下反应12h，反应结束后，减压蒸馏回收溶剂，再加入适量水，用乙酸乙酯萃取，收集有机相后经干燥，减压蒸馏回收溶剂，得到(R)-α-N-乙酰基苯丙氨酸甲酯(1.07g,4.85mmol)，收率：97％，纯度：98％，ee值为98.7％。
实施例4：(R)-α-N-乙酰基苯丙氨酸甲酯的制备
1)将手性配体L-1(4.73mg,5.5μmol)与金属络合物[Rh(COD)2]BF4(2.03mg,5.0μmol)加入到反应瓶中，在氩气氛围下加入四氢呋喃(5mL)，25℃反应0.5h，制得催化剂；
2)向反应瓶中加入(Z)-N-乙酰基-α-脱氢苯基丙氨酸甲酯(1.1g，5.0mmol)、步骤1)所制得的催化剂和四氢呋喃(15mL)，分别用氩气和氢气置换三次，保持0.1MPa氢气氛围，在25℃下反应12h，反应结束后，减压蒸馏回收溶剂，再加入适量水，用乙酸乙酯萃取，收集有机相后经干燥，减压蒸馏回收溶剂，得到(R)-α-N-乙酰基苯丙氨酸甲酯(1.08g,4.89mmol)，收率：98％，纯度：99％，ee值为99.1％。
实施例5：(R)-α-N-乙酰基苯丙氨酸甲酯的制备
1)将手性配体L-1(4.73mg,5.5μmol)与金属络合物[Rh(COD)2]BF4(2.03mg,5.0μmol)加入到反应瓶中，在氩气氛围下加入甲苯(5mL)，25℃反应0.5h，制得催化剂；
2)向反应瓶中加入(Z)-N-乙酰基-α-脱氢苯基丙氨酸甲酯(1.1g，5.0mmol)、步骤1)所制得的催化剂和甲苯(15mL)，分别用氩气和氢气置换三次，保持0.1MPa氢气氛围，在25℃下反应12h，反应结束后，减压蒸馏回收溶剂，再加入适量水，用乙酸乙酯萃取，收集有机相后经干燥，减压蒸馏回收溶剂，得到(R)-α-N-乙酰基苯丙氨酸甲酯(1.06g,4.80mmol)，收率：96％，纯度：97％，ee值为96.2％。
实施例6：(R)-α-N-乙酰基苯丙氨酸甲酯的制备
1)将手性配体L-1(4.73mg,5.5μmol)与金属络合物[Rh(COD)2]BF4(2.03mg,5.0μmol)加入到反应瓶中，在氩气氛围下加入甲醇(5mL)，25℃反应0.5h，制得催化剂；
2)向反应瓶中加入(Z)-N-乙酰基-α-脱氢苯基丙氨酸甲酯(1.1g，5.0mmol)、步骤1)所制得的催化剂和甲醇(15mL)，分别用氩气和氢气置换三次，保持0.1MPa氢气氛围，在25℃下反应12h，反应结束后，减压蒸馏回收溶剂，再加入适量水，用乙酸乙酯萃取，收集有机相后经干燥，减压蒸馏回收溶剂，得到(R)-α-N-乙酰基苯丙氨酸甲酯(1.09g,4.94mmol)，收率：99％，纯度：99％，ee值为99.3％。
实施例7：(R)-α-N-乙酰基苯丙氨酸甲酯的制备
1)将手性配体L-1(4.73mg,5.5μmol)与金属络合物[Rh(COD)2]BF4(2.03mg,5.0μmol)加入到反应瓶中，在氩气氛围下加入异丙醇(5mL)，25℃反应0.5h，制得催化剂；
2)向反应瓶中加入(Z)-N-乙酰基-α-脱氢苯基丙氨酸甲酯(1.1g，5.0mmol)、步骤1)所制得的催化剂和异丙醇(15mL)，分别用氩气和氢气置换三次，保持0.1MPa氢气氛围，在25℃下反应12h，反应结束后，减压蒸馏回收溶剂，再加入适量水，用乙酸乙酯萃取，收集有机相后经干燥，减压蒸馏回收溶剂，得到(R)-α-N-乙酰基苯丙氨酸甲酯(1.08g,4.89mmol)，收率：98％，纯度：98％，ee值为97.9％。
实施例8：(R)-α-N-乙酰基苯丙氨酸甲酯的制备
1)将手性配体L-1(4.73mg,5.5μmol)与金属络合物[Rh(COD)2]BF4(2.03mg,5.0μmol)加入到反应瓶中，在氩气氛围下加入二氯甲烷(5mL)，25℃反应0.5h，制得催化剂；
2)向反应瓶中加入(Z)-N-乙酰基-α-脱氢苯基丙氨酸甲酯(1.1g，5.0mmol)、步骤1)所制得的催化剂和二氯甲烷(15mL)，分别用氩气和氢气置换三次，保持0.1MPa氢气氛围，在10℃下反应12h，反应结束后，减压蒸馏回收溶剂，再加入适量水，用乙酸乙酯萃取，收集有机相后经干燥，减压蒸馏回收溶剂，得到(R)-α-N-乙酰基苯丙氨酸甲酯(1.04g,4.69mmol)，收率：94％，纯度：96％，ee值为99.9％。
实施例9：(R)-α-N-乙酰基苯丙氨酸甲酯的制备
1)将手性配体L-1(4.73mg,5.5μmol)与金属络合物[Rh(COD)2]BF4(2.03mg,5.0μmol)加入到反应瓶中，在氩气氛围下加入二氯甲烷(5mL)，25℃反应0.5h，制得催化剂；
2)向反应瓶中加入(Z)-N-乙酰基-α-脱氢苯基丙氨酸甲酯(1.1g，5.0mmol)、步骤1)所制得的催化剂和二氯甲烷(15mL)，分别用氩气和氢气置换三次，保持0.1MPa氢气氛围，在40℃下反应12h，反应结束后，减压蒸馏回收溶剂，再加入适量水，用乙酸乙酯萃取，收集有机相后经干燥，减压蒸馏回收溶剂，得到(R)-α-N-乙酰基苯丙氨酸甲酯(1.08g,4.90mmol)，收率：98％，纯度：98％，ee值为99.0％。
实施例10：(R)-α-N-乙酰基苯丙氨酸甲酯的制备
1)将手性配体L-1(4.73mg,5.5μmol)与金属络合物[Rh(COD)2]BF4(2.03mg,5.0μmol)加入到反应瓶中，在氩气氛围下加入二氯甲烷(5mL)，25℃反应0.5h，制得催化剂；
2)向反应瓶中加入(Z)-N-乙酰基-α-脱氢苯基丙氨酸甲酯(1.1g，5.0mmol)、步骤1)所制得的催化剂和二氯甲烷(15mL)，分别用氩气和氢气置换三次，保持0.1MPa氢气氛围，在60℃下反应12h，反应结束后，减压蒸馏回收溶剂，再加入适量水，用乙酸乙酯萃取，收集有机相后经干燥，减压蒸馏回收溶剂，得到(R)-α-N-乙酰基苯丙氨酸甲酯(1.06g,4.80mmol)，收率：96％，纯度：97％，ee值为96.1％。
实施例11：(R)-α-N-乙酰基苯丙氨酸甲酯的制备
1)将手性配体L-1(4.73mg,5.5μmol)与金属络合物[Rh(COD)2]BF4(2.03mg,5.0μmol)加入到反应瓶中，在氩气氛围下加入二氯甲烷(5mL)，10℃反应0.5h，制得催化剂；
2)向反应瓶中加入(Z)-N-乙酰基-α-脱氢苯基丙氨酸甲酯(1.1g，5.0mmol)、步骤1)所制得的催化剂和二氯甲烷(15mL)，分别用氩气和氢气置换三次，保持0.1MPa氢气氛围，在25℃下反应12h，反应结束后，减压蒸馏回收溶剂，再加入适量水，用乙酸乙酯萃取，收集有机相后经干燥，减压蒸馏回收溶剂，得到(R)-N-乙酰基苯丙氨酸甲酯(1.06g,4.80mmol)，收率：96％，纯度：98％，ee值为98.3％。
实施例12：(R)-α-N-乙酰基苯丙氨酸甲酯的制备
1)将手性配体L-1(4.73mg,5.5μmol)与金属络合物[Rh(COD)2]BF4(2.03mg,5.0μmol)加入到反应瓶中，在氩气氛围下加入二氯甲烷(5mL)，40℃反应0.5h，制得催化剂；
2)向反应瓶中加入(Z)-N-乙酰基-α-脱氢苯基丙氨酸甲酯(1.1g，5.0mmol)、步骤1)所制得的催化剂和二氯甲烷(15mL)，分别用氩气和氢气置换三次，保持0.1MPa氢气氛围，在25℃下反应12h，反应结束后，减压蒸馏回收溶剂，再加入适量水，用乙酸乙酯萃取，收集有机相后经干燥，减压蒸馏回收溶剂，得到(R)-α-N-乙酰基苯丙氨酸甲酯(1.09g,4.92mmol)，收率：98％，纯度：99％，ee值为99.0％。
实施例13：(R)-α-N-乙酰基苯丙氨酸甲酯的制备
1)将手性配体L-1(4.73mg,5.5μmol)与金属络合物[Rh(NBD)2]BF4(1.87mg,5.0μmol)加入到反应瓶中，在氩气氛围下加入二氯甲烷(5mL)，25℃反应0.5h，制得催化剂；
2)向反应瓶中加入(Z)-N-乙酰基-α-脱氢苯基丙氨酸甲酯(1.1g，5.0mmol)、步骤1)所制得的催化剂和二氯甲烷(15mL)，分别用氩气和氢气置换三次，保持0.1MPa氢气氛围，在25℃下反应12h，反应结束后，减压蒸馏回收溶剂，再加入适量水，用乙酸乙酯萃取，收集有机相后经干燥，减压蒸馏回收溶剂，得到(R)-α-N-乙酰基苯丙氨酸甲酯(1.09g,4.94mmol)，收率：97％，纯度：98％，ee值为97.3％。
实施例14：(R)-α-N-乙酰基苯丙氨酸甲酯的制备
1)将手性配体L-1(4.73mg,5.5μmol)与金属络合物[Rh(COD)2]OTf(2.34mg,5.0μmol)加入到反应瓶中，在氩气氛围下加入二氯甲烷(5mL)，25℃反应0.5h，制得催化剂；
2)向反应瓶中加入(Z)-N-乙酰基-α-脱氢苯基丙氨酸甲酯(1.1g，5.0mmol)、步骤1)所制得的催化剂和二氯甲烷(15mL)，分别用氩气和氢气置换三次，保持0.1MPa氢气氛围，在25℃下反应12h，反应结束后，减压蒸馏回收溶剂，再加入适量水，用乙酸乙酯萃取，收集有机相后经干燥，减压蒸馏回收溶剂，得到(R)-α-N-乙酰基苯丙氨酸甲酯(1.06g,4.80mmol)，收率：96％，纯度：98％，ee值为96.8％。
实施例15：(R)-α-N-乙酰基苯丙氨酸甲酯的制备
1)将手性配体L-1(4.73mg,5.5μmol)与金属络合物[Rh(NBD)Cl]2(1.15mg,2.5μmol)加入到反应瓶中，在氩气氛围下加入二氯甲烷(5mL)，25℃反应0.5h，制得催化剂；
2)向反应瓶中加入(Z)-N-乙酰基-α-脱氢苯基丙氨酸甲酯(1.1g，5.0mmol)、步骤1)所制得的催化剂和二氯甲烷(15mL)，分别用氩气和氢气置换三次，保持0.1MPa氢气氛围，在25℃下反应12h，反应结束后，减压蒸馏回收溶剂，再加入适量水，用乙酸乙酯萃取，收集有机相后经干燥，减压蒸馏回收溶剂，得到(R)-N-乙酰基苯丙氨酸甲酯(1.04g,4.71mmol)，收率：94％，纯度：98％，ee值为91.2％。
实施例16：(R)-α-N-乙酰基苯丙氨酸甲酯的制备
1)将手性配体L-1(4.73mg,5.5μmol)与金属络合物[Rh(C2H4)2Cl]2(0.97mg,2.5μmol)加入到反应瓶中，在氩气氛围下加入二氯甲烷(5mL)，25℃反应0.5h，制得催化剂；
2)向反应瓶中加入(Z)-N-乙酰基-α-脱氢苯基丙氨酸甲酯(1.1g，5.0mmol)、步骤1)所制得的催化剂和二氯甲烷(15mL)，分别用氩气和氢气置换三次，保持0.1MPa氢气氛围，在25℃下反应12h，反应结束后，减压蒸馏回收溶剂，再加入适量水，用乙酸乙酯萃取，收集有机相后经干燥，减压蒸馏回收溶剂，得到(R)-α-N-乙酰基苯丙氨酸甲酯(1.05g,4.75mmol)，收率：95％，纯度：97％，ee值为92.2％。
实施例17：(R)-α-N-乙酰基苯丙氨酸甲酯的制备
1)将手性配体L-2(5.28mg,5.5μmol)与金属络合物[Rh(COD)2]BF4(2.03mg,5.0μmol)加入到反应瓶中，在氩气氛围下加入二氯甲烷(5mL)，25℃反应0.5h，制得催化剂；
2)向反应瓶中加入(Z)-N-乙酰基-α-脱氢苯基丙氨酸甲酯(1.1g，5.0mmol)、步骤1)所制得的催化剂和二氯甲烷(15mL)，分别用氩气和氢气置换三次，保持0.1MPa氢气氛围，在25℃下反应12h，反应结束后，减压蒸馏回收溶剂，再加入适量水，用乙酸乙酯萃取，收集有机相后经干燥，减压蒸馏回收溶剂，得到(R)-α-N-乙酰基苯丙氨酸甲酯(1.04g,4.70mmol)，收率：94％，纯度：97％，ee值为92.9％。
实施例18：(R)-α-N-乙酰基苯丙氨酸甲酯的制备
1)将手性配体L-3(4.05mg,5.5μmol)与金属络合物[Rh(COD)2]BF4(2.03mg,5.0μmol)加入到反应瓶中，在氩气氛围下加入二氯甲烷(5mL)，25℃反应0.5h，制得催化剂；
2)向反应瓶中加入(Z)-N-乙酰基-α-脱氢苯基丙氨酸甲酯(1.1g，5.0mmol)、步骤1)所制得的催化剂和二氯甲烷(15mL)，分别用氩气和氢气置换三次，保持0.1MPa氢气氛围，在25℃下反应12h，反应结束后，减压蒸馏回收溶剂，再加入适量水，用乙酸乙酯萃取，收集有机相后经干燥，减压蒸馏回收溶剂，得到(R)-α-N-乙酰基苯丙氨酸甲酯(1.04g,4.68mmol)，收率：94％，纯度：96％，ee值为92.1％。
实施例19：(R)-α-N-乙酰基苯丙氨酸甲酯的制备
1)将手性配体L-4(3.89mg,5.5μmol)与金属络合物[Rh(COD)2]BF4(2.03mg,5.0μmol)加入到反应瓶中，在氩气氛围下加入二氯甲烷(5mL)，25℃反应0.5h，制得催化剂；
2)向反应瓶中加入(Z)-N-乙酰基-α-脱氢苯基丙氨酸甲酯(1.1g，5.0mmol)、步骤1)所制得的催化剂和二氯甲烷(15mL)，分别用氩气和氢气置换三次，保持0.1MPa氢气氛围，在25℃下反应12h，反应结束后，减压蒸馏回收溶剂，再加入适量水，用乙酸乙酯萃取，收集有机相后经干燥，减压蒸馏回收溶剂，得到(R)-α-N-乙酰基苯丙氨酸甲酯(1.09g,4.91mmol)，收率：98％，纯度：99％，ee值为98.3％。
实施例20：(R)-α-N-乙酰基苯丙氨酸甲酯的制备
1)将手性配体L-1(4.73mg,5.5μmol)与金属络合物[Rh(COD)2]BF4(2.03mg,5.0μmol)加入到反应瓶中，在氩气氛围下加入二氯甲烷(5mL)，25℃反应0.5h，制得催化剂；
2)向到高压反应釜中加入(Z)-N-乙酰基-α-脱氢苯基丙氨酸甲酯(1.1g，5.0mmol)、步骤1)所制得的催化剂和二氯甲烷(100mL)，封闭反应釜后，分别用氩气和氢气置换三次，充入氢气至1.0MPa，25℃下反应12h，反应结束后，减压蒸馏回收溶剂，再加入适量水，用乙酸乙酯萃取，收集有机相后经干燥，减压蒸馏回收溶剂，得到(R)-α-N-乙酰基苯丙氨酸甲酯(1.09g,4.91mmol)，收率：98％，纯度98％，ee值为98.3％。
实施例21：(R)-α-N-乙酰基苯丙氨酸甲酯的制备
1)将手性配体L-1(4.73mg,5.5μmol)与金属络合物[Rh(COD)2]BF4(2.03mg,5.0μmol)加入到反应瓶中，在氩气氛围下加入二氯甲烷(5mL)，25℃反应0.5h，制得催化剂；
2)向到高压反应釜中加入(Z)-N-乙酰基-α-脱氢苯基丙氨酸甲酯(1.1g，5.0mmol)、步骤1)所制得的催化剂和二氯甲烷(1mL)，封闭反应釜后，分别用氩气和氢气置换三次，充入氢气至1.0MPa，25℃下反应12h，反应结束后，减压蒸馏回收溶剂，再加入适量水，用乙酸乙酯萃取，收集有机相后经干燥，减压蒸馏回收溶剂，得到(R)-α-N-乙酰基苯丙氨酸甲酯(1.06g,4.79mmol)，收率：96％，纯度97％，ee值为97.2％。
实施例22～40：(R)-α-芳基丙氨酸酯衍生物的制备
1)将手性配体L-1(4.73mg,5.5μmol)与金属络合物[Rh(COD)2]BF4(2.03mg,5.0μmol)加入到反应瓶中，在氩气氛围下加入二氯甲烷(5mL)，25℃反应0.5h，制得催化剂；
2)向反应瓶中加入(Z)-α-脱氢芳基丙氨酸酯衍生物(5.0mmol)、步骤1)所制得的催化剂和二氯甲烷(15mL)，分别用氩气和氢气置换三次，保持0.1MPa氢气氛围，在25℃下反应12h，反应结束后，减压蒸馏回收溶剂，再加入适量水，用乙酸乙酯萃取，收集有机相后经干燥，减压蒸馏回收溶剂，得到(R)-α-芳基丙氨酸酯衍生物，产物的收率，纯度，ee值见表1。
反应通式如下：
表1实施例22～40的实验结果
本说明书所述的内容仅仅是对发明构思实现形式的列举，本发明的保护范围不当被视为仅限于实施例所陈述的具体形式。

Claims (5)

1.一种(R)-a-芳基丙氨酸酯衍生物的制备方法，包括如下步骤：
1)在氩气氛围下，金属Rh络合物与手性配体L*加入到溶剂A中反应0.5～6小时，制得金属Rh络合物与手性配体L*配位结合的催化剂[Rh]/L*；
2)向高压釜中加入如式(2)所示的a-脱氢芳基丙氨酸酯衍生物、上述制得的催化剂[Rh]/L*和溶剂B，于10℃～80℃以及0.1～6.0MPa的氢气压力下进行不对称加氢反应，反应1～24小时后，减压蒸馏回收溶剂B，再加入适量水，用乙酸乙酯萃取，收集有机相后经干燥，减压蒸馏回收溶剂，得到如式(1)所示的(R)-a-芳基丙氨酸酯衍生物；
具体反应路线如下：
式(1)和式(2)中，芳基Ar选自苯基、杂环基、萘基或取代苯基，取代苯基中的取代基为C1～6烷基、C1～6烷氧基或卤素、硝基；R1选自乙酰基、苄氧羰基、叔丁氧羰基；R2选自C1～6烷基；
手性配体L*的化学结构式如通式(L)所示：
通式(L)中：取代基R3为氢、苯基；取代基R4为氢、甲基、碘原子；
所述的金属Rh络合物为[Rh(C2H4)2Cl]2、[Rh(NBD)Cl]2、[Rh(NBD)2]BF4、
[Rh(COD)2]BF4、[Rh(COD)2]OTf中的任意一种；
步骤1)中的溶剂A和步骤2)中的溶剂B各自独立地选自二氯甲烷、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲基叔丁基醚、甲苯、甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、叔丁醇中的一种或者两种以上混合溶剂；
步骤2)中，催化剂[Rh]/L*与a-脱氢芳基丙氨酸酯衍生物的摩尔比为1:1000～1:100000。
2.根据权利要求1所述的一种(R)-a-芳基丙氨酸酯衍生物的制备方法，其特征在于，通式(L)所示的手性配体L*的化学结构式为式(L-1)～式(L-4)中的任意一种所示：
3.根据权利要求1所述的一种(R)-a-芳基丙氨酸酯衍生物的制备方法，其特征在于步骤1)中，制备催化剂[Rh]/L*的温度为10℃～40℃，反应时间为0.5～3小时。
4.根据权利要求1所述的一种(R)-a-芳基丙氨酸酯衍生物的制备方法，其特征在于步骤2)中，进行不对称氢化反应的温度为10℃～60℃，氢气压力为0.1～3.0MPa，反应时间为4～24小时。
5.根据权利要求1所述的一种(R)-a-芳基丙氨酸酯衍生物的制备方法，其特征在于式(2)所示的a-脱氢芳基丙氨酸酯衍生物在溶剂B中的浓度为0.05mol/L～5.0mol/L。
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