CN115317543A - 一种治疗肝癌恶病质的中药组合物及其应用 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种治疗肝癌恶病质的中药组合物，所述药物组合物由以下重量的原料药制成：猕猴桃汁16‑24份、丹参6‑14份、白术3‑7份、淫羊藿2‑6份、茯苓2‑6份、柴胡1‑4份、五味子3‑7份、太子参3‑7份。本发明还提供了中药组合物在制备治疗肝癌恶病质药物中的应用。本发明优点在于恰好吻合了癌症恶病质治疗的难点“虚不受补”，能改善肝癌恶病质患者的纳差与乏力，且无毒副作用，对治疗肝癌恶病质状态有广阔的临床应用前景。

Description

一种治疗肝癌恶病质的中药组合物及其应用

技术领域

本发明涉及中药领域，具体地说，涉及一种治疗肝癌恶病质的中药组合物及其应用。

背景技术

恶病质是导致癌症患者死亡的主要的原因之一，根据国际临床流行病学研究显示，大约40％-80％的癌症患者晚期会出现恶病质，从而导致患者的死亡。出现恶病质的患者，临床上主要表现为体质量进行性下降。而肝癌患者容易发生恶病质，其主要原因是肝癌细胞易于分泌多种炎症因子，且这些炎症因子大量释放入血。同时肝脏是机体代谢的调节中心器官。目前临床上用于癌症治疗的主要手段包括化疗、放疗、以及靶向药物应用等手段，通过抑制或者杀死癌细胞，试图达到延缓患者病情进展，延长患者生存期间的目的。然而，这些手段并不能有效地延缓恶病质的出现。

癌症恶病质常伴有厌食，相比于西药，中医药在治疗癌性厌食方面具有整体调节、副作用少、疗效确切的优势。中医学中没有癌症恶病质的病名，但有许多症状的描述与恶病质相似，《素问·玉机真藏论》有“大骨枯槁，大肉陷下，胸中气满，喘息不便，其气动形，期六月死”所述病状与晚期肝癌合并恶病质非常相似。中医认为癌症恶病质病机病因：虚中夹实，是全身的气血不足及脏腑功能底下及局部肿瘤的实邪并存，其主要核心病机之一为后天气血生化功能严重衰退，补益后天生化之源是治疗本病的重要治则之一，久病及肾，脾肾亏虚也是该病的重要病机。临床上针对癌症恶病质厌食症状，主要以益气养阴、运脾健胃消食和补益脾胃等为主要治则，兼用理气或活血化瘀等往往能起到更好的临床效果。癌症恶病质如何补益促进康复，而“虚不受补”是临床治疗的瓶颈。

本申请人之前的另一件专利CN102772732A公开了一种治疗慢性肝病的药物组合物，所述的药物组合物由以下重量份的原料药制成：猕猴桃汁20-60份、丹参10-30份、白术5-15份、淫羊藿4-12份、茯苓4-12份、柴胡2-6份、五味子5-15份、白寇1.5-4.5份、陈皮2.5-7.5份、太子参5-15份，但其制备工艺及药物用途均与本发明不同，本发明在此基础上减少了药味，并且药物是针对肝癌恶病质，药物用途是上述专利所未公开和不具备的。同时，本发明人所在课题组以本申请中的药物组合物为基础制成的护肝方919颗粒，该方为临床个人经验结合民间验方组成的中药复方制剂。经过30多年的临床与基础研究证实有确切的护肝降酶、抗乙型肝炎病毒、抗肝脂肪变性、抗肝纤维化作用。根据中医八法中补消两法，护肝方919颗粒的配伍寓补于消，活血理气的同时，达到补益的功效，能改善癌症恶病质患者的纳差与乏力，且无毒副作用。该方的组方恰好吻合了肝癌恶病质治疗的难点“虚不受补”，认为该方治疗肝癌恶病质状态有广阔的临床应用前景。

目前尚未有关于本发明用于治疗肝癌恶病质的报道。

发明内容

本发明的第一个目的是，针对现有技术中的不足，提供一种治疗肝癌恶病质的中药组合物。

本发明的第二个目的是，提供一种治疗肝癌恶病质的药物组合物的用途。

为实现上述第一个目的，本发明采取的技术方案是：

一种治疗治疗肝癌恶病质的中药组合物，所述中药组合物由以下重量份的原料药制成：

猕猴桃汁16-24份、丹参6-14份、白术3-7份、淫羊藿2-6份、茯苓2-6份、柴胡1-4份、五味子3-7份、太子参3-7份。

作为一个优选例，所述中药组合物由以下重量份配比的原料药制成：

猕猴桃汁18-22份、丹参8-12份、白术4-6份、淫羊藿3-5份、茯苓3-5份、柴胡1-3份、五味子4-6份、太子参4-6份。

更优选地，所述中药组合物由以下重量份配比的原料药制成：

猕猴桃汁20份、丹参10份、白术5份、淫羊藿4份、茯苓4份、柴胡2份、五味子5份、太子参5份。

所述的药物组合物的制备方法包括以下步骤：

(a)将五味子、柴胡、白术三味药放入蒸馏锅内，加三倍重量的水进行蒸馏，取蒸馏挥发油溶液，另器密封保存备用；

(b)继将蒸馏后的药渣加水，煎煮一小时，静置十小时后过滤取汁，收装待浓缩；

(c)丹参、太子参、淫羊藿、茯苓、四味药放入煎煮锅内，加水煮两次，保持沸腾一小时后，待自然冷却再过滤取汁，合并两次煎液，静置六小时后再过滤取汁，收装待混合制作；

(d)将步骤(b)与步骤(c)获得的过滤液混合采取低温减压浓缩法，浓缩至比重为1：1，滤液与猕猴桃汁20/10，加入步骤(a)的挥发油溶液及蒸馏水混合，充分搅拌至稠浸膏，然后制粒，干燥，整粒。

作为一个优选例，所述的中药组合物的剂型为颗粒。

为实现上述的第二个目的，本发明采取的技术方案是：

如上任一所述的中药组合物在制备治疗肝癌恶病质药物中的应用。

本发明中药组合物的配伍关系：

方中以猕猴桃为君药，《本草纲目》谓其“酸甘寒无毒，入肝脾肾心肺经，止暴渴，解烦热......调中下气”，可养阴清热。根据“见肝之病，知肝传脾，当先实脾”的中医理论，以太子参、白术、茯苓、健脾和胃为臣药，肝脾久病累及肾之阴阳，以淫羊藿燮理阴阳为佐助药，肝脏体阴而用阳，用丹参一味抵四物汤，补血而活血，也为佐助药，全方以柴胡、五味子一散一敛，为引经使药。本方融养肝、健脾、滋肾、和胃、理气、活血等法于一炉，组成复方。

具体实施方式

下面结合具体实施方式，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。此外应理解，在阅读了本发明记载的内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。

实施例1药物组合物(一)

猕猴桃汁20份、丹参10份、白术5份、淫羊藿4份、茯苓4份、柴胡2份、五味子5份、太子参5份。

实施例2药物组合物(二)

猕猴桃汁20份、丹参8份、白术6份、淫羊藿2份、茯苓6份、柴胡2份、五味子4份、太子参6份。

实施例3药物组合物(三)

猕猴桃汁18份、丹参12份、白术3份、淫羊藿6份、茯苓4份、柴胡1份、五味子6份、太子参3份。

实施例4药物组合物(四)

猕猴桃汁22份、丹参6份、白术7份、淫羊藿4份、茯苓3份、柴胡3份、五味子3份、太子参7份。

实施例5物组合物(五)

猕猴桃汁16份、丹参14份、白术5份、淫羊藿3份、茯苓5份、柴胡1份、五味子7份、太子参5份。

实施例6药物组合物(六)

猕猴桃汁24份、丹参10份、白术4份、淫羊藿5份、茯苓2份、柴胡4份、五味子5份、太子参4份。

实施例7治疗肝癌恶病质药物组合物(七)

猕猴桃汁20份、丹参12份、白术3份、淫羊藿6份、茯苓4份、柴胡1份、五味子6份、太子参3份。

实施例8药物组合物(八)

猕猴桃汁18份、丹参6份、白术7份、淫羊藿4份、茯苓3份、柴胡3份、五味子3份、太子参7份。

实施例9药物组合物(九)

猕猴桃汁22份、丹参14份、白术5份、淫羊藿3份、茯苓5份、柴胡1份、五味子7份、太子参5份。

实施例10药物组合物(十)

猕猴桃汁16份、丹参10份、白术4份、淫羊藿5份、茯苓2份、柴胡4份、五味子5份、太子参4份。

实施例11药物组合物(十一)

猕猴桃汁24份、丹参8份、白术6份、淫羊藿2份、茯苓2份、柴胡2份、五味子4份、太子参6份。

实施例12药物组合物的制备

(a)将五味子、柴胡、白术三味药放入蒸馏锅内，加三倍重量的水进行蒸馏，取蒸馏挥发油溶液，另器密封保存备用。继将蒸馏后的药渣加水，煎煮一小时，静置十小时后过滤取汁，收装待浓缩。

(b)将丹参、太子参、淫羊藿、茯苓、四味药放入煎煮锅内，加水煮两次，保持沸腾一小时后，待自然冷却再过滤取汁，合并两次煎液，静置六小时后再过滤取汁，收装待混合制作。

(c)将步骤(b)与步骤(c)获得的过滤液混合采取低温减压浓缩法，浓缩至比重为1：1，滤液与猕猴桃汁20/10，加入步骤(a)的挥发油溶液及蒸馏水混合，充分搅拌至稠浸膏，然后制粒，干燥，整粒。

实施例13动物实验

1材料

1.1实验动物

于上海吉辉实验动物饲养有限公司[SCXK(沪)2017-0012]购入7周龄的雌雄BALB/c小鼠90只，体重18-28g，安置于上海市公共卫生临床中心动物房(SPF级)。每5只小鼠为一笼，圈养在铺有木屑的的塑料鼠笼(300×200×120mm)中。房间保持在恒温(23±3℃)、恒湿(50％±10％)、照明12小时(8:00-20:00)的标准条件下。除束缚时间外，所有小鼠在整个实验过程中均可自由获得无菌食物和水。

1.2仪器与试剂

1.2.1试剂

盐酸普萘洛尔(常州亚邦制药有限公司，含量：99.4％)；9.4％胎牛血清(FBS)，胰酶，青链霉素(美国Gibco公司)；改良型RPMI 1640培养液(美国HyClone公司)；考马斯蛋白测定试剂盒、血浆肌酸激酶(CK)测试试剂盒(南京建成生物工程研究所)；促炎因子白细胞介素-1β(1L-β)，白细胞介素-6(1L-6)，肿瘤坏死因子-α(TNF-α)酶联免疫吸附试验(ELISA)试剂盒(上海依科赛生物制品有限公司)。

1.2.2仪器

Eclipse Ties型倒置显微镜(日本尼康公司)；SUNRISE型酶标仪(瑞士Tecan公司)；AU2700型全自动生化分析仪(美国Beckman Coulter公司)；CM 3050型冰冻切片机(德国Leica公司)；Galaxy171R型细胞培养箱，5430R型台式低温离心机(德国Eppendorf公司)。

2实验方案

2.1动物造模

将肝癌细胞系HepG2复苏，用细胞培养基中(改良型RPMI 1640培养液，10％FBS，100mg/L-链霉素和1/10⁵U/L-青霉素)调整密度为1×10⁵个/mL，接种于100mm培养皿中，置于37℃5％CO₂培养箱中培养。待细胞长满整个培养皿时，加入0.05％胰酶消化后，收集细胞，用生理盐水配成1×10⁷个/mL，注入60只BALB/C近交系小鼠右前肢腋下的皮下区域，然后继续饲养小鼠。饲养4周后，选择有肿瘤生长的动物，麻醉消毒后，取出长出的肿瘤组织。4℃条件下，将肿瘤剪成1.0mm³耐左右的组织小块。用0.01％磷酸盐缓冲溶液(PBS)将组织小块清洗干净后，重新植入到BALB/C近交系小鼠右前肢腋下。待小鼠明显消瘦，出现厌食、虚弱、衰竭，体质量下降至与正常组有显著性差异时，即进入恶病质状态，说明模型制备成功。28d后，待肿瘤外观长大，并且小鼠体质量开始下降时，开始分组给药。

2.2分组与给药

将上述造模成功的小鼠随机选取60只分成6组，每组10只，雌雄各半，分别为本发明组一、本发明组二、对照组一、对照组二、模型组、西药组，再从未造模小鼠中选取10只作为空白组，按以下方式连续给药10天：

本发明组一：按照实施例1所述的重量份秤取各原料药，按照实施例12制备药物，每日灌服颗粒药物溶液(蒸馏水溶解，1.5g/mL)20mL/kg。

本发明组二：按照实施例2所述的重量份秤取各原料药，按照实施例12制备药物，每日灌服颗粒药物溶液(蒸馏水溶解，1.5g/mL)20mL/kg。

对照组一：按重量份配比称取猕猴桃汁20份、丹参10份、白术5份、淫羊藿4份、茯苓4份、柴胡2份、五味子5份、白寇1.5份、陈皮2.5份、太子参5份，按实施例12制备药物，每日灌服颗粒药物溶液(蒸馏水溶解，1.5g/mL)20mL/kg。

对照组二：按重量份配比称取猕猴桃汁20份、丹参10份、白术5份、淫羊藿4份、茯苓4份、柴胡2份、乌梅5份、西洋参5份。按实施例12制备药物，每日灌服颗粒药物溶液(蒸馏水溶解，1.5g/mL)20mL/kg。

西药组：每天按3mg/kg灌服普萘洛尔。

模型组：每天按20mL/kg生理盐水灌胃。

空白组：每天按20mL/kg生理盐水灌胃。

2.3检测指标

2.3.1小鼠体质量的评估

测定小鼠造模后的体质量，准确反映小鼠恶病质下的状态。

2.3.2 ELISA检测小鼠血浆CK及促炎因子的水平

将各组小鼠用戊巴比妥钠麻醉(40mg/kg)，腹主动脉取血，肝素抗凝，3000r/min离心10min将上清血浆移到新的1.5mL的离心管中，置于-20℃存储备测。采用ELISA试剂盒，按说明书分别测定CK及1L-1β，1L-6，TNF-α的水平。

3统计学分析

数据处理采用SPSS 23.0统计软件，实验结果以平均数±标准误(X±SEM)表示不同组间的差异比较采用One-wayANOVAwith T-test进行统计学分析，以P<0.05为差异有统计学意义。

4结果

4.1对肝癌恶病质小鼠体质量的影响

与空白组比较，恶病质模型组小鼠体质量显著降低(p<0.001)；与模型组比较，本发明组、西药组对照组均能够明显延缓肝癌恶病质小鼠体质量下降的作用(p<0.05)；其中本发明一和本发明组二的效果都优于对照组一和对照组二(p<0.05)；本发明组一与西药组并无显著差异，见表1。

表1中药组合物对肝癌恶病质小鼠体质量的影响(

n＝70)

组别	n(例)	体质量/g
			本发明组一	10	24.19±1.96<sup>2,3)</sup>
本发明组二	10	23.09±2.55<sup>2,3)</sup>
			对照组一	10	22.39±1.881<sup>2)</sup>
对照组二	10	22.61±1.89<sup>2)</sup>
			西药组	10	24.08±2.10<sup>2)</sup>
模型组	10	21.95±2.19<sup>1)</sup>
			空白组	10	25.51±1.14

注：与空白组比较¹⁾(p<0.001)；与模型组比较²⁾(p<0.05)；与对照组比较³⁾(p<0.05)

4.2对小鼠骨骼肌分解代谢产物血浆CK的水平的影响

与空白组比较，恶病质模型组血浆肌酸激酶水平显著增高(P<0.01)；与模型组比较，本发明组、西药组和对照组血浆肌酸激酶水平显著下降(P<0.05)；相比于对照组，本发明组血肌酸激酶水平进一步下降(P<0.01)，提示肌肉降解程度明显减弱；而本发明组一的抑制水平显著强于本发明组二(P<0.05)；本发明一的抑制水平与西药组无显著差异，见表2。

表2中药组合物对恶病质小鼠血浆中肌酸激酶的水平的影响(

n＝70)

组别	n(例)	CK/UL<sup>-1</sup>
			本发明组一	10	69.31±12.28<sup>2,3,4)</sup>
本发明组二	10	75.73±11.05<sup>2.3)</sup>
			对照组一	10	87.12±9.66<sup>2)</sup>
对照组二	10	83.55±14.14<sup>2)</sup>
			西药组	10	72.31±11.30<sup>2)</sup>
模型组	10	137.29±21.42<sup>1)</sup>
			空白组	10	66.21±11.72

注：与空白组比较¹⁾(p<0.01)；与模型组比较²⁾(p<0.05)；与对照组比较³⁾(p<0.01)；与本发明组二比较⁴⁾(p<0.05)

4.3中药组合物对恶病质小鼠血浆中1L-1β，1L-6，TNF-α分泌水平的抑制作用

与空白组比较，恶病质模型组小鼠血浆中1L-1β，1L-6，TNF-α水平显著增高(P<0.001)；与模型组比较，本发明组、西药组和对照组的1L-1β，1L-6，TNF-α水平显著下降(P<0.05)；与对照组相比，本发明组具有显著抑制作用(P<0.05)；其中本发明组一的1L-1β的水平显著低于西药组(P<0.05)；本发明显著低于对照组(P<0.05)、(P<0.01)；其中本发明组一的1L-6显著低于西药组和本发明组二(P<0.05)；并且本发明组一的TNF-α显著低于本发明组二(P<0.05)，见表3。

表3中药组合物对恶病质小鼠血浆中1L-1β，1L-6，TNF-α水平的影响(

n＝70)

组别	n(例)	1L-1β	1L-6	TNF-α
					本发明组一	10	66.43±17.28<sup>2,3,5)</sup>	618.92±128.59<sup>2,4,5,6)</sup>	644.18±144.04<sup>2,3,6)</sup>
本发明组二	10	72.41±12.42<sup>2,3)</sup>	738.88±47.04<sup>2,3)</sup>	748.18±93.09<sup>2,3)</sup>
					对照组一	10	84.51±10.15<sup>2)</sup>	845.99±86.45<sup>2)</sup>	849.84±104.73<sup>2)</sup>
对照组二	10	81.87±13.54<sup>2)</sup>	822.67±130.13<sup>2)</sup>	843.70±192.10<sup>2)</sup>
					西药组	10	79.88±9.44<sup>2)</sup>	760.89±115.63<sup>2)</sup>	700.53±87.08<sup>2)</sup>
模型组	10	107.89±15.93<sup>1)</sup>	1007.24±193.86<sup>1)</sup>	979.28±133.70<sup>1)</sup>
					空白组	10	55.21±11.85	548.93±81.97	494.18±93.04

注：与空白组比较¹⁾(p<0.001)；与模型组比较²⁾(p<0.05)；与对照组比较³⁾(p<0.05)，⁴⁾p<0.001)；与西药组比较⁵⁾(p<0.05)；与本发明组二比较⁶⁾(p<0.05)

综上所述，使用本发明、西药组和对照组的药物都能不同程度地抑制人类肝癌细胞系Hep G2诱导的小鼠恶病质模型的恶病质的进程，本发明组的药物抑制作用效果优于对照组，总体而言本发明组一的效果最为突出。

以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员，在不脱离本发明方法的前提下，还可以做出若干改进和补充，这些改进和补充也应视为本发明的保护范围。

Claims (5)

1.一种治疗肝癌恶病质的中药组合物，其特征在于，所述中药组合物由以下重量份的原料药制成：猕猴桃汁16-24份、丹参6-14份、白术3-7份、淫羊藿2-6份、茯苓2-6份、柴胡1-4份、五味子3-7份、太子参3-7份。

2.根据权利要求1所述的中药组合物，其特征在于，所述中药组合物由以下重量份的原料药制成：猕猴桃汁18-22份、丹参8-12份、白术4-6份、淫羊藿3-5份、茯苓3-5份、柴胡1-3份、五味子4-6份、太子参4-6份。

3.根据权利要求1所述的中药组合物，其特征在于，所述中药组合物由以下重量份的原料药制成：猕猴桃汁20份、丹参10份、白术5份、淫羊藿4份、茯苓4份、柴胡2份、五味子5份、太子参5份。

4.根据权利要求1所述的中药组合物，其特征在于，所述的中药组合物的剂型为颗粒。

5.权利要求1-3任一所述的中药组合物在制备治疗肝癌恶病质药物中的应用。