CN115322158A - 作为krasg12c蛋白抑制剂的取代喹唑啉类化合物 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了作为KRASG12C蛋白抑制剂的取代喹唑啉类化合物，属于生物医药领域。本发明提供一种具有通式(I)所示结构的取代喹唑啉类化合物，该取代喹唑啉类化合物具有良好KRASG12C蛋白抑制活性，并在保证具有良好的KRASG12C抑制活性和代谢稳定性的情况下，还具有较好的靶向抑制选择性。

Description

作为KRASG12C蛋白抑制剂的取代喹唑啉类化合物
技术领域
本发明涉及作为KRASG12C蛋白抑制剂的取代喹唑啉类化合物，属于生物医药领域。
背景技术
KRAS基因(Kirsten Rat Sarcoma Viral Oncogene Homolog，Kirsten大鼠肉瘤病毒癌基因同源物)突变在1984年NSCLC基因中首次被发现，KRAS基因编码一种属于小GTP酶家族的GTP/GDP结合蛋白，KRAS蛋白由六个β-折叠、五个α-螺旋组成，KRAS蛋白大小在20kDa，KRAS蛋白的功能是作为一个分子开关来开/关在调节酪氨酸激酶及其相关细胞信号通路的转导，KRAS蛋白参与的细胞信号通路中参与信号转导的分子有EGFR、Raf、MEK、MAPK、PI3K、Akt。KRAS的激活是在鸟嘌呤核苷酸交换因子(包括SOS蛋白、RAF、PI3K等)的作用下与GTP连接后实现，KRAS蛋白的失活是通过与GDP的连接。当GTP连接KRAS蛋白时，KRAS的构象发生改变，改变的构象促使KRAS与下游的信号调控蛋白相互作用例如：Raf、PI3K、Ral-GDS等，导致了癌细胞的增殖与生长。而KRAS的失活则是通过KRAS与GAPs(GTP酶活化蛋白)作用，从而增强KRAS蛋白的GTP酶的作用即实现了KRAS与GDP的连接，通过这个机制，KRAS在细胞的增殖与调控细胞信号的转导起着重要的作用。
KRAS蛋白由三个具有显著功能差异的三个结构域共188个氨基酸组成，三个结构域分别为效应区、变构区、高变区三部分。其中效应区作是KRAS蛋白底物结合单元，该单元主要与效应蛋白以及核苷酸结合，本身又分为三个区域：loop区、switch1区域、switch2区域。相对于效应区的氨基酸序列高度保守性(在不同RAS亚型中具有100％同源性)，高变区与变构区与其他RAS亚型相比分别具有86％与15％的氨基酸序列同源性变构区与KRAS与膜的相互作用与二聚化有关，而高变区则与KRAS与细胞膜的识别有关。
KRAS突变与22％的人类癌症有关，其中肺癌占比(17％)，结肠癌占比33％，胰腺癌占比61％。80％的KRAS突变发生在第12位密码子，引起单个氨基酸替换，甘氨酸突变为半胱氨酸(G12C，14％)，突变为天冬氨酸(G12D，36％)，突变为缬氨酸(G12V，23％)，其中肺癌的RAS突变主要是KRAS突变(44％)。
由于KRASG12C突变在肿瘤患者中的较高的表达，还会使患者对其他靶向药物产生耐药性，KRASG12C蛋白引起了越来越多的专家及学者的高度重视。但是，经过近三十年的努力，直接针对KRASG12C靶点开发可供临床使用的小分子抑制剂依然是充满困难的，因此，本领域迫切需要用于靶向RAS(例如KRAS、HRAS或NRAS)的小分子并且利用其治疗多种疾病，比如癌症。
亚历克西斯公司针对KRASG12C的变构位点，得到首个KRASG12C抑制剂ARS-1620，随后有很多类型KRASG12C抑制剂是建立在ARS-1620的母核结构上得到，目前，唯一一款获批上市的KRASG12C的抑制剂是来自Amgen公司的Sotorasib(AMG-510)，另一款正在申请上市的KRASG12C抑制剂是Adagrasib(MRTX849)。
Figure BDA0003799810960000021
发明内容
为了解决现有技术存在的上述问题，本发明提供一种具有通式(I)的化合物(包括其立体异构体和互变异构体)或其药学上可接受的盐，药物组合物以及用途。本发明化合物具有靶向抑制KRASG12C蛋白的特点。
本发明旨在提供一类结构通式如式1所示的取代喹唑啉类化合物、或其各光学异构体、各晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物：
Figure BDA0003799810960000022
其中：
m为1或2；
R1选自甲氧基、羟基、氨基、卤素(F、Cl、Br、I)、甲胺基、C1-C2烷基，C1-C2烷氧基；
Y为氧原子或者氮原子；
R2选自为芳基或杂芳基，所述芳基或者杂芳基可被1-2个下述基团取代：卤素、C1-C2烷氧基、羟基、氨基、氰基、C1-C2烷基、C3-C6环烷基；
R3为一取代至三取代，选自氢、甲基、羟甲基，或者
Figure BDA0003799810960000031
为
Figure BDA0003799810960000032
R4独立的选自氢、氟、甲氧基；
R5为一取代至三取代，选自氢、甲基、羟甲基；或者
Figure BDA0003799810960000033
为
Figure BDA0003799810960000034
在本发明的一种实施方式中，R1选自甲氧基或甲氨基。
在本发明的一种实施方式中，R2选自芳基或者杂芳基，所述芳基或者杂芳基可被1个下述基团取代：卤素(氟、氯、溴、碘)、C1-2烷氧基、氰基。
在本发明的一种实施方式中，
Figure BDA0003799810960000035
优选为
Figure BDA0003799810960000036
其中R3’和R3”分别独立选自氢、甲基、羟甲基；或者
Figure BDA0003799810960000037
为
Figure BDA0003799810960000038
在本发明的一种实施方式中，R3’和R3”不同时为氢。
在本发明的一种实施方式中，R4为氢或氟。
在本发明的一种实施方式中，
Figure BDA0003799810960000039
中R5优选为甲基、羟甲基，或者
Figure BDA00037998109600000310
为
Figure BDA00037998109600000311
在本发明的一种实施方式中，Y为氧或者氮。
在本发明的一种实施方式中，芳基是指取代或未取代的苯环、萘环。
在本发明的一种实施方式中，杂芳基是指取代或未取代的杂芳基是具有5到12个环原子的单-或双环的芳香族环系统，其中环系统中至少一个原子是选自N、O和S的杂原子。该定义还包括杂芳基与苯环稠合的环系统。合适的“杂芳基环”或“杂芳基基团”的实例是呋喃基、呋咱基、咪唑基、1H-吲唑基、吲哚基、1，2，3-噁二唑基、1，2，4-噁二唑基、1，2，5-噁二唑基、1，3，4-噁二唑基、嘧啶基、吡嗪基、吡唑基、吡啶基、吡咯基、噻唑基、1，2，3-塞二唑基、1，2，4-噻二唑基、1，2，5-噻二唑基、1，3，4-噻二唑基和噻吩基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并三唑基、苯并四唑基、苯并异噁唑基、苯并异噻唑基、喹啉基。
优选的：
在本发明的某些实施方式中，m选为1。
在本发明的某些实施方式中，Y为氧。
在本发明的某些实施方式中，R4独立的选自氢。
在本发明的某些实施方式中，R1选自甲氧基。
在本发明的某些实施方式中，R2选自卤代(氯氟)芳基、烷氧基(C1-C2)芳基，本发明人发现此类基团因更多的有利的疏水相互作用而产生更好的蛋白抑制活性。
在本发明的某些实施方式中，R3选自甲基。
在本发明的某些实施方式中，R5选自氢。
在本发明的某些实施方式中，化合物具有如下结构和立体构型：
Figure BDA0003799810960000041
Figure BDA0003799810960000051
在本发明的某些实施方式中，为了获得更好的KRASG12C蛋白抑制活性，优选地，化合物具有如下结构和立体构型：
Figure BDA0003799810960000061
在本发明的一种实施方式中，所述的药学上可接受的盐为无机盐或有机盐，无机盐包括盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、硝酸盐、磷酸盐、酸式磷酸盐；所述有机盐选自乙酸盐、三氟乙酸盐、丙酸盐、丙酮酸盐、羟乙酸盐、乙二酸盐、丙二酸盐、富马酸盐、马来酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐、以磺酸盐、苯磺酸盐、水杨酸盐。
本发明还提供了上述取代喹唑啉类化合物、或其各光学异构体、各晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物在用于制备预防或治疗KRASG12C蛋白介导的疾病的药物中的用途。
本发明还提供一种包含上述取代喹唑啉类化合物、或其各光学异构体、各晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物的药物组合物。
本发明的一种实施方式中，药物组合物中还包括：药学上可接受载体、赋形剂或稀释剂。
本发明还提供了上述取代喹唑啉类化合物、或其各光学异构体、各晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物在制备KRASG12C突变抑制剂中的用途。
本发明还提供了一种治疗癌症的方法，其包括向有此需要的受试者施用治疗有效量的前述的化合物、其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物或前药，或上述的任意组合，或施用上述的药物组合物的步骤。
本发明还提供了一种用于治疗癌症的药物，包括上述取代喹唑啉类化合物、或其各光学异构体、各晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物。
在本发明的一种实施方案中，所述癌症为胰腺导管癌、结肠直肠癌、多发性骨髓瘤、肺癌、皮肤黑色素瘤、子宫体内膜样癌、子宫癌肉瘤、甲状腺癌、急性髓性白血病、膀胱尿路上皮癌、胃癌、宫颈癌、头颈部鳞状细胞癌、弥漫性大B细胞淋巴瘤、食管癌、慢性淋巴细胞白血病、肺鳞状细胞癌、小细胞肺癌、肾乳头状细胞癌、腺样囊性癌、嫌色细胞肾细胞癌、肝癌、乳腺浸润癌、宫颈鳞状细胞癌、卵巢浆液性腺癌、肾上腺皮质癌、前列腺癌、神经母细胞瘤、脑低级别胶质瘤、胶质母细胞瘤、成神经管细胞瘤、食管鳞状细胞癌、肾透明细胞癌、骨肉瘤、卵巢小细胞癌、横纹肌样肿瘤、肉瘤、小肠神经内分泌肿瘤、T细胞幼淋巴细胞白血病。
有益效果：
本发明提供的具有通式(I)所示结构的化合物，在保证具有良好的KRASG12C抑制活性和代谢稳定性的情况下，还具有一定的选择性，并且结构较为新颖。
具体实施方式
下面将结合实施例对本发明的技术方案进行详细的描述。
在本发明中“(1-2C)烷基”是指分别为1至2个碳原子的饱和的支链或支链的单价烃基。实例包括，但不限于甲基、乙基。“(1-3C)烷基”可类推定义，具体的实例包括但不限于甲基、乙基、1-丙基、2-丙基。
在本发明中“卤素”是指氟、氯、溴和碘。
在本发明中“药学上可接受的盐”是指表示保留母体化合物的生物有效性和性质的那些盐。术语“盐”是指由无机或有机酸或碱和内部形成的盐制备的根据本发明的化合物的任何盐。通常，这种盐具有生理上可接受的阴离子或阳离子。
在本发明中“给药”或“给予”个体化合物是指向需要治疗的个体提供本发明的化合物。
在整个本说明书中提到的“实施方式”或“实施方案”或“在另一实施方案中”或“在某些实施方案中”或“在本申请的部分实施方式中”意指在至少一实施方案中包括与该实施方案所述的相关的具体参考要素、结构或特征。因此，在整个说明书中不同位置出现的短语“在一实施方案中”或“在实施方案中”或“在另一实施方案中”或“在某些实施方案中”或“在本申请的部分实施方式中”不必全部指同一实施方案。此外，具体要素、结构或特征可以任何适当的方式在一个或多个实施方案中结合。
<化合物或者药学上可接受的盐>
进一步地，式(I)的化合物或它们的盐可以溶剂合物的形式分离，且因此任何这种溶剂合物都属于本发明的范围。
通式(I)的化合物还包括仅在一种或多种同位素富集原子的存在方面不同的化合物。例如，本发明的化合物包括其中一个或多个氢原子由氘或氚取代或一个或多个碳原子由13C-或14C-富集的碳取代的化合物，其在本发明的范围内。
本发明化合物或其药学上可接受的盐可以配制为用于口服给药的固体制剂，包括，但不限于胶囊剂、片剂、丸剂、散剂、颗粒剂等。在这些固体剂型中，本发明通式(I)化合物作为活性成分与至少一种常规惰性赋形剂(或载体)混合，例如与柠檬酸钠或磷酸二钙。或与下属成分混合：(1)填料或增溶剂，例如，淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和硅酸等；(2)粘合剂，例如，羟甲基纤维素、藻酸盐、明胶、聚乙烯基吡咯烷酮、蔗糖、阿拉伯胶等；(3)保湿剂，例如，甘油等；(4)崩解剂、例如琼脂、碳酸钙、马铃薯淀粉或木薯淀粉、藻酸、某些符合硅酸盐和碳酸钠等；(5)缓溶剂，例如石蜡等；(6)吸收加速剂，例如季铵化合物等；(7)润湿剂，例如鲸蜡醇和单硬脂酸甘油酯等；(8)吸附剂，例如，高岭土等；(9)润滑剂，例如，滑石、硬脂酸钙、固体聚乙二醇、十二烷基硫酸钠等，或其混合物。胶囊剂、片剂、丸剂中也可包含缓冲剂。
所述固体剂型例如片剂、糖丸、胶囊剂、丸剂和颗粒剂可采用包衣和壳材料如肠溶衣和其他本领域公知的材料晶型包衣或微囊化。他们可包含不透明剂，并且，这种组合物中活性成分的释放可以延迟的方式在消化道的某一部分中释放。可采用的包埋组分的实例是聚合物质和蜡类物质。必要时，活性成分也可与上述赋形剂中的一种或者多种形成微胶囊形式。
本发明化合物或其药学上可接受的盐可以配制为用于口服给药的液体剂型，包括，但不限于药学上可接受的乳液、溶液、悬浮液、糖浆、酊剂等。除了作为活性成分的通式(I)化合物或其药学上可接受的盐外，液体剂型可包含本领域中常规采用的惰性稀释剂，例如水和其他溶剂，增溶剂和乳化剂、例如，乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、丙二醇、1,3-丁二醇、二甲基甲酰胺以及油类，特别是棉籽油、花生油、玉米油、橄榄油、蓖麻油、芝麻油等或这些物质的混合物等。除了这些惰性稀释剂外，本发明液体剂型也可包括常规助剂，如润湿剂、乳化剂和悬浮剂、甜味剂、矫味剂和香料等。
所述悬浮剂包括，例如，乙氧基化十八烷醇、聚氧乙烯山梨醇、和脱水山梨醇、微晶纤维素、琼脂等或这些物质的混合物。
本发明化合物和其药学上可接受的盐可以配置为用于胃肠外注射的剂型，包括，但不限于生理上可接受的无菌含水或无水溶液、分散液、悬浮液或乳液，以及用于重新溶解成无菌的可注射溶液和分散液的无菌粉末。适宜的载体、稀释剂、溶剂、赋形剂包括水、乙醇、多元醇及其适宜的混合物。
本发明化合物或其药学上可接受的盐可以配置为用于局部给药的剂型，包括如软膏剂、散剂、栓剂、滴剂、喷射剂和吸入剂等。作为活性成分的本发明通式(I)化合物或其药学上可接受的盐在无菌条件下和生理上可接受的载体及任选的防腐剂、缓冲剂，和必要时可能需要的推进剂一起混合。
本发明的药物组合物包括通式(I)化合物或其药学上可接受的盐作为活性成分，以及药学上可接受载体、赋形剂、稀释剂。在制备药物组合物时，通常是将本发明通式(I)化合物或其药学上可接受的盐与药学上可接受载体、赋形剂或稀释剂混合，其制剂配方的单位剂量中包含0.05g-210mg式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，优选地，制剂配方的单位剂量中包含0.1mg-100mg式(I)的化合物。
<用途>
本发明还提供通式(I)化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗KRASG12C蛋白相关癌症的药物中的作用。
通式(I)化合物或其药学上可接受的盐，通过保持KRASG12C失活状态来关闭促进癌细胞增殖的信号通路，用于治疗哺乳动物包括人的癌症的方法，所述方法包括向所述哺乳动物包括人施用治疗有效量的上述式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。
“治疗有效量”为个体中有效产生生物或医学应答(例如降低或抑制酶活蛋白活性，或者改善症状、减轻病况、减缓或延迟疾病进展或者预防疾病)的本发明的化合物的量。
本发明所提及的癌症，包括胰腺导管癌、结肠直肠癌、多发性骨髓瘤、肺癌、皮肤黑色素瘤、子宫体内膜样癌、子宫癌肉瘤、甲状腺癌、急性髓性白血病、膀胱尿路上皮癌、胃癌、宫颈癌、头颈部鳞状细胞癌、弥漫性大B细胞淋巴瘤、食管癌、慢性淋巴细胞白血病、肺鳞状细胞癌、小细胞肺癌、肾乳头状细胞癌、腺样囊性癌、嫌色细胞肾细胞癌、肝癌、乳腺浸润癌、宫颈鳞状细胞癌、卵巢浆液性腺癌、肾上腺皮质癌、前列腺癌、神经母细胞瘤、脑低级别胶质瘤、胶质母细胞瘤、成神经管细胞瘤、食管鳞状细胞癌、肾透明细胞癌、骨肉瘤、卵巢小细胞癌、横纹肌样肿瘤、肉瘤、小肠神经内分泌肿瘤、T细胞幼淋巴细胞白血病。
本发明的化合物或其药学上可接受的盐可给药于哺乳动物包括人，可以口服、直肠、胃肠外(静脉内、肌肉内或皮下)、局部给药(粉剂、软膏剂、滴剂)或瘤内给药。
本发明的所述化合物和其药学上可接受的盐，以及含这样的化合物或其盐的药物组合物可与其他抗肿瘤药物或疗法如放疗或化疗联合应用。
下列实施例用于说明而非限定通式(I)化合物的合成方法。
温度均为摄氏度。如果没有另外说明，否则试剂是自商业供货商购得且未经进一步纯化即使用。终产物、中间体和原料的结构通过标准分析方法确认，例如光谱特征分析、MS、NMR，使用的缩写是本领域常规缩写。
制备中间体A：
Figure BDA0003799810960000101
4-氯-2-甲氧基喹唑啉-7-乙酸酯(中间体A)的制备方法：
Figure BDA0003799810960000102
步骤a、4-羟基-2-硝基苯甲酸的制备：
将4-甲氧基-2-硝基苯甲酸(20g,101.5mmol)悬浮于100mL的40％氢溴酸与100mL的醋酸中。于120℃下反应20h，TLC检测反应完全。将反应体系冷却至室温，减压浓缩得到粗品；将粗品溶于150mL二氯甲烷中，加入饱和碳酸氢钠水溶液，分出水相，用1M盐酸调节pH至2左右，乙酸乙酯萃取，合并的萃取液用饱和的食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩干燥后得到黄色固体粗品2-氨基-5-羟基4甲氧基苯甲酸20.2g。
步骤b、2-氨基-4-羟基苯甲酸的制备：
在氢气气氛、室温下，将2-氨基-5-羟基4甲氧基苯甲酸(20.2g,110.38mmol)与2gPd-C(10％)还有甲醇-四氢呋喃的混合溶剂100mL(V1：V2＝1：1)的混合物搅拌3h，TLC检测反应完全。过滤，用甲醇洗涤，合并甲醇提取物，减压蒸除溶剂，得到黑色固体产物(10.47g，产率62％)。
步骤c、2-甲氧基喹唑啉-4，7-二醇的制备：
向2-氨基-5-羟基4甲氧基苯甲酸(10.47g,68.43mmol)与2-甲氧基乙醇(150mL)的混合物中加入氧甲基异脲盐酸盐(15.12g,136.86mmol)，加热至125℃反应过夜，TLC检测反应完全。反应液冷却后减压蒸馏，将残余物倒入250mL水中，滴加氨水调pH值至7，过滤，用水洗涤滤饼，滤饼真空干燥，得到棕色固体2-甲氧基喹唑啉-4，7-二醇(8.93g，产率68％)步骤d、4-羟基-2-甲氧基喹唑啉-7-基乙酸酯的合成：
向2-甲氧基喹唑啉-4，7-二醇(8.93g,46.53mmol)与65mL乙酸酐的混合物中加入吡啶(7.36g,93.06mmol)，加热至80℃反应1h，TLC检测反应完全。反应液冷却后减压蒸馏，将残余物倒入100mL水中，过滤，滤饼真空干燥，得到灰色固体4-羟基-2-甲氧基喹唑啉-7-基乙酸酯(10.57g，产率97％)。
步骤e、4-氯-2-甲氧基喹唑啉-7-乙酸酯的制备：
向4-羟基-2-甲氧基喹唑啉-7-乙酸酯(10.57g，45.13mmol)与1,2-二氯乙烷(80mL),的混合物中滴80mL二氯亚砜，随后滴加2滴N,N’二甲基甲酰胺，滴毕，于80℃回流，TLC检测反应完全。减压蒸除溶剂，将残余物倒入150mL水中，冰浴下向残余物中缓慢滴加饱和碳酸氢钠水溶液，调pH值至8-9，过滤，用水洗涤滤饼，滤饼真空干燥，得到白色固体4-氯-2-甲氧基喹唑啉-7-基乙酸酯(9.89g,产率87％)。
制备备中间体B：
Figure BDA0003799810960000111
(S)-4-(氯羰基)-3-甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯(中间体B)的制备方法：
Figure BDA0003799810960000112
步骤f、(S)-4-(氯羰基)-3-甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯的制备：
于0℃、氮气保护下，向装有20mL无水二氯甲烷、三氯甲基碳酸酯(1g,3.36mmol)的混合物中滴加吡啶(0.79g,10.08mmol)，再滴加(S)-3-甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯(0.67g,3.36mmol)的二氯甲烷溶液，滴毕，将混合物移至室温搅拌过夜。减压浓缩反应混合物，得到黄色固体B(0.79g，产率90％)，无需进一步纯化可直接用于下步反应。
制备中间体C：
Figure BDA0003799810960000121
(R)-4-(氯羰基)-3-甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯(中间体C)的制备方法：
Figure BDA0003799810960000122
步骤g、(R)-4-(氯羰基)-3-甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯的制备
于0℃、氮气保护下，向装有20mL无水二氯甲烷、三氯甲基碳酸酯(1.2g,4.05mmol)的混合物中滴加吡啶(0.96g,12.15mmol)，再滴加(R)-3-甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯(0.81g,4.05mmol)的二氯甲烷溶液，滴毕，将混合物移至室温搅拌过夜。减压浓缩反应混合物，得到黄色固体C(0.98g，产率93％)，无需进一步纯化可直接用于下步反应。
制备中间体D：
Figure BDA0003799810960000123
(R)-4-(氯羰基)-2-甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯(中间体D)的制备方法：
Figure BDA0003799810960000124
步骤h、(R)-4-(氯羰基)-2-甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯的制备
于0℃、氮气保护下，向装有20mL无水二氯甲烷、三氯甲基碳酸酯(1g,3.36mmol)的混合物中滴加吡啶(0.79g,10.08mmol)，再滴加(R)-2-甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯(0.67g,3.36mmol)的二氯甲烷溶液，滴毕，将混合物移至室温搅拌过夜。减压浓缩反应混合物，得到黄色固体D(0.78g，产率89％)，无需进一步纯化可直接用于下步反应。
制备中间体E：
Figure BDA0003799810960000131
(S)-4-(氯羰基)-2-甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯(中间体E)的制备方法：
Figure BDA0003799810960000132
步骤i、的制备
于0℃、氮气保护下，向装有20mL无水二氯甲烷、三氯甲基碳酸酯(1.1g,3.71mmol)的混合物中滴加吡啶(0.89g,11.13mmol)，再滴加(S)-2-甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯(0.74g,3.71mmol)的二氯甲烷溶液，滴毕，将混合物移至室温搅拌过夜。减压浓缩反应混合物，得到黄色油状物E(0.88g，产率91％)，无需进一步纯化可直接用于下步反应。
实施例1：4-(4-(4-氯苯基)哌嗪-1-基)-2-甲氧基喹唑啉-7-基(R)-4-丙烯酰基-2-甲基哌嗪-1-羧酸酯
合成路线为：
Figure BDA0003799810960000133
具体制备过程如下：
步骤j、4-(4-(4-氯苯基)哌嗪-1-基)-2-甲氧基喹唑啉-7-乙酸酯的制备：
向4-氯-2-甲氧基喹唑啉-7-乙酸酯(500mg，1.98mmol)中加入1,4-二氧六环(15mL),于40℃搅拌下依次滴加N,N-二异丙基乙胺(0.27g，2.15mmol)，1-(4-氯苯基)哌嗪(0.42g，2.15mmol),滴毕，于50℃下搅拌1.5h。TLC监测原料消耗完。静置，待反应体系冷却至室温，浓缩至干，加入20mL水，DCM(2*10mL)萃取，合并有机相。有机相水(1*15mL)洗涤，饱和氯化钠(1*10mL)洗涤，有机相加入无水硫酸钠干燥，抽滤，有机相减压蒸馏得到4-(4-(4-氯苯基)哌嗪-1-基)-2-甲氧基喹唑啉-7-乙酸酯无需进一步处理直接投下一步的粗产品(0.74g,1.72mmol,粗品收率84％)。
步骤k、4-(4-(4-氯苯基)哌嗪-1-基)-2-甲氧基喹唑啉-7-醇的制备：
将4-(4-(4-氯苯基)哌嗪-1-基)-2-甲氧基喹唑啉-7-乙酸酯(0.74g,1.79mmol)溶于无水甲醇(10mL)中，加入无水碳酸钾固体(0.53g,3.90mmol)，室温下室温下搅拌过夜。TLC检测反应完毕。减压蒸馏，得到残余物柱层析纯化，得到4-(4-(4-氯苯基)哌嗪-1-基)-2-甲氧基喹唑啉-7-醇(0.463g,1.25mmol,收率70％)。
步骤l、4-(叔丁基)1-(4-(4-(4-氯苯基)哌嗪-1-基)-2-甲氧基喹唑啉-7-基)(R)-2-甲基哌嗪-1,4-二甲酸酯的制备：
将(R)-3-甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯(0.5g,2.5mmol)中加入到4-(4-(4-氯苯基)哌嗪-1-基)-2-甲氧基喹唑啉-7-醇(0.463g,1.25mmol),以及无水碳酸钾(0.345g,2.5mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(13mL)的反应体系中，室温下搅拌过夜。TLC检测原料反应完毕。将反应液滴加至不断搅拌的60mL冰水中，滴加完毕后搅拌10min，静置10min，抽滤，滤饼于40℃真空干燥箱内干燥3h，干燥完毕后得到4-(叔丁基)1-(4-(4-(4-氯苯基)哌嗪-1-基)-2-甲氧基喹唑啉-7-基)(R)-2-甲基哌嗪-1,4-二甲酸酯(483mg,0.81mmol,收率65.8％)。
步骤m、4-(4-(4-氯苯基)哌嗪-1-基)-2-甲氧基喹唑啉-7-基(R)-2-甲基哌嗪-1-羧酸酯的制备
在化合物4-(叔丁基)1-(4-(4-(4-氯苯基)哌嗪-1-基)-2-甲氧基喹唑啉-7-基)(R)-2-甲基哌嗪-1,4-二甲酸酯(483mg，0.81mmol)中加入15mL的4M氯化氢-甲醇溶液，于室温下搅拌1h，TLC检测原料反应完毕。减压蒸馏得到化合物4-(4-(4-氯苯基)哌嗪-1-基)-2-甲氧基喹唑啉-7-基(R)-2-甲基哌嗪-1-羧酸酯盐酸盐(0.38g,0.78mmol,收率97％)，无需进一步处理直接投下一步反应。
步骤n、4-(4-(4-氯苯基)哌嗪-1-基)-2-甲氧基喹唑啉-7-基(R)-4-丙烯酰-2-甲基哌嗪-1-羧酸酯的制备
-20℃，氮气氛围下，向化合物4-(4-(4-氯苯基)哌嗪-1-基)-2-甲氧基喹唑啉-7-基(R)-2-甲基哌嗪-1-羧酸酯盐酸盐(0.38g,0.78mmol)，加入二氯甲烷(8.0mL)，N,N-二异丙基乙胺(403mg,3.12mmol)，溶清后加入二氯甲烷(0.5mL)稀释后的丙烯酰氯(211mg,2.34mmol)溶液，于-20℃搅拌30min。TLC检测原料反应完毕，将反应液移至室温，并加入10mL饱和碳酸氢钠和3mL搅拌30min，分液，有机相水(2*10mL)洗涤，饱和氯化钠溶液(2*10mL)洗涤，有机相蒸干后直接拌样过柱，得到4-(4-(4-氯苯基)哌嗪-1-基)-2-甲氧基喹唑啉-7-基(R)-4-丙烯酰基-2-甲基哌嗪-2-羧酸酯(236mg，0.43mmol，收率56.3％)。
MS(ESI)m/z:551[M+H]+。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.69(s,1H),7.62(s,1H),7.28(d,J＝19.1Hz,1H),6.99(t,J＝8.6Hz,2H),6.92(dd,J＝9.1,4.6Hz,2H),6.56(t,J＝13.6Hz,1H),6.41–6.33(m,1H),5.80–5.73(m,1H),4.64(s,1H),3.96(s,3H),3.90–3.83(m,4H),3.29(s,10H),1.31(s,3H).
按照与实施例1基本操作相似的操作合成实施例2-7相应的取代喹唑啉类化合物。
实施例2：2-甲氧基-4-(4-苯基哌嗪-1-基)喹唑啉-7-基(R)-4-丙烯酰-2-甲基哌嗪-1-羧酸酯
Figure BDA0003799810960000151
2-甲氧基-4-(4-苯基哌嗪-1-基)喹唑啉-7-基(R)-4-丙烯酰基-2-甲基哌嗪-1-羧酸酯的合成参考参实施例1。LC-MS(ESI)m/z:517[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.62(s,1H),7.75(s,1H),7.35(s,1H),7.24(t,J＝7.9Hz,2H),6.98(d,J＝8.1Hz,2H),6.79(d,J＝7.1Hz,1H),6.22–6.13(m,1H),5.75(s,1H),5.73(d,J＝2.2Hz,1H),4.32(d,J＝38.4Hz,1H),3.94(s,3H),3.83–3.80(m,4H),3.35(s,10H),1.24(s,3H).
实施例3：2-甲氧基-4-(4-苯基哌嗪-1-基)喹唑啉-7-基(S)-4-丙烯酰-2-甲基哌嗪-1-羧酸酯
Figure BDA0003799810960000152
2-甲氧基-4-(4-苯基哌嗪-1-基)喹唑啉-7-基(S)-4-丙烯酰-2-甲基哌嗪-1-羧酸酯的合成参考参实施例1。LC-MS(ESI)m/z:517[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.70(s,1H),7.64(s,1H),7.31(s,1H),7.24(t,J＝7.9Hz,2H),6.99(d,J＝8.1Hz,2H),6.89(d,J＝7.1Hz,1H),6.22–6.13(m,1H),5.75(s,1H),5.73(d,J＝2.2Hz,1H),4.32(d,J＝38.4Hz,1H),3.94(s,3H),3.83–3.80(m,4H),3.39(s,10H),1.77(s,3H).
实施例4：4-(4-(4-氯苯基)哌嗪-1-基)-2-甲氧基喹唑啉-7-基(R)-4-丙烯酰-3-甲基哌嗪-1-羧酸酯
Figure BDA0003799810960000161
4-(4-(4-氯苯基)哌嗪-1-基)-2-甲氧基喹唑啉-7-基(R)-4-丙烯酰-3-甲基哌嗪-1-羧酸酯的合成参考参实施例1。MS(ESI)m/z:551[M+H]+。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.68(s,1H),7.62(s,1H),7.40(s,1H),7.26–7.21(m,2H),6.87(d,J＝8.9Hz,2H),6.40(s,1H),6.17–6.05(m,1H),5.88–5.82(m,1H),5.80–5.75(m,1H),3.96(s,3H),3.92–3.87(m,4H),3.33(d,J＝9.1Hz,8H),2.94–2.66(m,2H),1.32(s,3H).
实施例5：4-(4-(4-氯苯基)哌嗪-1-基)-2-甲氧基喹唑啉-7-基(S)-4-丙烯酰-3-甲基哌嗪-1-羧酸酯
Figure BDA0003799810960000162
4-(4-(4-氯苯基)哌嗪-1-基)-2-甲氧基喹唑啉-7-基(S)-4-丙烯酰-3-甲基哌嗪-1-羧酸酯的合成参考参实施例1。MS(ESI)m/z:551[M+H]+。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.70(s,1H),7.62(d,J＝6.6Hz,1H),7.32(s,1H),7.28–7.21(m,2H),6.88(d,J＝8.6Hz,2H),6.58(dd,J＝16.3,10.7Hz,1H),6.35(d,J＝16.6Hz,1H),5.76(d,J＝10.5Hz,1H),4.15(dd,J＝17.6,10.0Hz,1H),3.96(s,3H),3.87(s,4H),3.42–2.99(m,8H),2.05(s,2H),1.37(d,J＝14.9Hz,3H).
实施例6：2-甲氧基-4-(4-(4-甲氧基苯基)哌嗪-1-基)喹唑啉-7-基(R)-4-丙烯酰-2-甲基哌嗪-1-羧酸酯
Figure BDA0003799810960000171
2-甲氧基-4-(4-(4-甲氧基苯基)哌嗪-1-基)喹唑啉-7-基(R)-4-丙烯酰-2-甲基哌嗪-1-羧酸酯的合成参考实施例1。MS(ESI)m/z:547[M+H]+。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.69(s,1H),7.63(d,J＝6.9Hz,1H),7.32(s,1H),7.29–7.18(m,3H),6.89(d,J＝8.7Hz,2H),6.59(d,J＝16.9Hz,1H),6.35(d,J＝11.5Hz,1H),5.74(d,J＝4.8Hz,1H),3.96(s,6H),3.86(s,4H),3.34(s,10H),1.36(d,J＝19.9Hz,3H).
实施例7：KRASG12C-SOS1蛋白复合物抑制率测试
待测化合物测试浓度为500nM，384孔板中稀释成200倍终浓度的100％DMSO溶液。使用分液器Echo 550向目的板384-well-plate转移50nl 200倍终浓度的化合物。阴性对照孔和阳性对照孔中分别加50nl的100％DMSO，用Diluent buffer配制4倍终浓度的Tag1-SOS1溶液，在384孔板中加入2.5μl的4倍终浓度的Tag1-SOS1溶液，用Diluent buffer配制4倍终浓度的Tag2-KRAS-G12C溶液；在阴性对照孔中加2.5μl的diluent buffer。将384孔板1000rpm离心30秒，振荡混匀后室温孵育15分钟。Detection buffer配制1倍终浓度的Anti-Tag1-TB3+溶液和1倍终浓度Anti-Tag2-XL665溶液，将两溶液混匀之后，每孔加5μl的Mix溶液。将384孔板1000rpm离心30s，振荡混匀后室温孵育120min，用Envision酶标仪记录读数。具体结果如表1所示。
表1实施例和商购化合物的具体抑制率(500nM)
实施例编号 KRAS<sup>G12C</sup>-SOS1蛋白复合物抑制率(n＝2)
1 60.7％±3.2
2 45.7％±1.2
3 41.2％±0.7
4 63.1％±3.2
5 63.2％±3.5
6 93.8％±4.2
ARS-1620 81.7％±1.2
尽管本发明通过之前的特定实施例说明，但不应将其解释为受此限制；而是本发明涵盖之前公开的一般方面。可在不背离本发明的精神和范围下进行多种修饰并具有多种实施方案。

Claims (10)

1.一类结构通式如式1所示的取代喹唑啉类化合物、或其各光学异构体、各晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物，
Figure FDA0003799810950000011
其中：
m为1或2；
R1选自甲氧基、羟基、氨基、卤素、甲胺基、C1-C2烷基，C1-C2烷氧基；
Y为氧原子或者氮原子；
R2选自为取代或未取代的芳基或杂芳基；其中，芳基或者杂芳基被1-2个如下基团取代：卤素、C1-C2烷氧基、羟基、氨基、氰基、C1-C2烷基、C3-C6环烷基；
R3为一取代至三取代，选自氢、甲基、羟甲基，或者
Figure FDA0003799810950000012
为
Figure FDA0003799810950000013
R4独立的选自氢、氟、甲氧基；
R5为一取代至三取代，选自氢、甲基、羟甲基；或者
Figure FDA0003799810950000014
为
Figure FDA0003799810950000015
2.根据权利要求1所述的取代喹唑啉类化合物、或其各光学异构体、各晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物，其特征在于，芳基是指取代或未取代的苯环、萘环。
3.根据权利要求1所述的取代喹唑啉类化合物、或其各光学异构体、各晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物，其特征在于，杂芳基是指取代或未取代的杂芳基是具有5到12个环原子的单-或双环的芳香族环系统，其中环系统中至少一个原子是选自N、O和S的杂原子。
4.根据权利要求1所述的取代喹唑啉类化合物、或其各光学异构体、各晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物，其特征在于，所述的药学上可接受的盐为无机盐或有机盐；无机盐包括盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、硝酸盐、磷酸盐、酸式磷酸盐；所述有机盐选自乙酸盐、三氟乙酸盐、丙酸盐、丙酮酸盐、羟乙酸盐、乙二酸盐、丙二酸盐、富马酸盐、马来酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐、以磺酸盐、苯磺酸盐、水杨酸盐。
5.根据权利要求1-4任一项所述的取代喹唑啉类化合物、或其各光学异构体、各晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物在制备用于预防或治疗KRASG12C蛋白介导的疾病的药物中的用途。
6.一种包含权利要求1-4任一项所述的取代喹唑啉类化合物、或其各光学异构体、各晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物的药物组合物。
7.根据权利要求6所述的药物组合物，其特征在于，还包括：药学上可接受载体、赋形剂或稀释剂。
8.权利要求1-4任一项所述的取代喹唑啉类化合物、或其各光学异构体、各晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物的药物组合物在制备KRASG12C突变抑制剂中的用途。
9.一种用于治疗癌症的药物，其特征在于，包括权利要求1-4任一项所述的取代喹唑啉类化合物、或其各光学异构体、各晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物的药物组合物。
10.根据权利要求9所述的用于治疗癌症的药物，其特征在于，所述癌症为胰腺导管癌、结肠直肠癌、多发性骨髓瘤、肺癌、皮肤黑色素瘤、子宫体内膜样癌、子宫癌肉瘤、甲状腺癌、急性髓性白血病、膀胱尿路上皮癌、胃癌、宫颈癌、头颈部鳞状细胞癌、弥漫性大B细胞淋巴瘤、食管癌、慢性淋巴细胞白血病、肺鳞状细胞癌、小细胞肺癌、肾乳头状细胞癌、腺样囊性癌、嫌色细胞肾细胞癌、肝癌、乳腺浸润癌、宫颈鳞状细胞癌、卵巢浆液性腺癌、肾上腺皮质癌、前列腺癌、神经母细胞瘤、脑低级别胶质瘤、胶质母细胞瘤、成神经管细胞瘤、食管鳞状细胞癌、肾透明细胞癌、骨肉瘤、卵巢小细胞癌、横纹肌样肿瘤、肉瘤、小肠神经内分泌肿瘤、T细胞幼淋巴细胞白血病。
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