CN115702012A - 止血组合物及相关方法 - Google Patents

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Abstract

包含可由壳聚糖盐制备的多个颗粒的组合物、以及用于制备这些颗粒的方法。这些多个颗粒可具有在约100μm至约750μm(例如约150μm至约500μm)范围内的平均直径、在约30至约90范围内的陡度值、和大于0.6的平均纵横比。例如，这些多个颗粒的形状大致呈球形。制备的方法包括将壳聚糖盐溶液经过针头进行电喷雾。

Description

止血组合物及相关方法
相关申请的交叉引用
本申请要求2020年4月17日提交的美国临时专利申请第63/011,492号的优先权，该临时专利申请的全部内容以引用的方式并入本文中。
技术领域
本公开总体上涉及治疗材料以及制备和治疗的相关方法。更具体地，本公开包括用于对组织进行治疗的止血材料。
背景技术
止血剂是用于治疗内部和外部伤口的出血以防止许多医疗问题，包括失血和感染。为了治疗内部伤口(例如，消化道出血)，可借助于合适的医疗器械而施用止血剂。然而，将这种药剂输送至在身体内部的靶部位会造成问题。
发明内容
本公开包括治疗材料以及其制备和治疗的方法。例如，本公开包括一种组合物，该组合物包含可由多糖盐(例如，壳聚糖盐)制备的多个颗粒。因此，例如这些多个颗粒可包含壳聚糖。例如，这些颗粒的壳聚糖可包括或者采用带交联试剂(例如，用于壳聚糖的交联试剂)的壳聚糖和/或壳聚糖盐的形式。根据一些方面，这些多个颗粒可包含壳聚糖和交联试剂，其中多个颗粒可由壳聚糖盐制备。这些多个颗粒可具有在约100μm至约1mm，例如约100μm至约750μm、约150μm至约500μm、约250μm至约900μm、约250μm至约500μm、约400μm至约600μm、约550μm至约750μm、或者约300μm至约450μm范围内的平均直径(平均CE直径)。这些多个颗粒可具有在约30至约90，例如约50至约80、约70至约90、或约60至约80范围内的陡度值。此外或者可替代地，这些多个颗粒可具有大于0.6、大于0.7、或大于0.8的平均纵横比。例如，这些多个颗粒的形状可大致呈球形。例如，这些多个颗粒的最大距离的平均值可在约500μm至约700μm的范围内。
根据本公开的一些方面，这些多个颗粒可具有在约150μm至约500μm范围内的平均直径和大于0.6的平均纵横比、以及任选地在约30至约90范围内的陡度值。例如，这些多个颗粒可具有在约150μm至约500μm范围内的平均直径和大于0.7的平均纵横比、以及任选地在约50至约80范围内的陡度值。此外，例如，这些多个颗粒可具有在约150μm至约500μm范围内的平均直径和大于0.6的平均纵横比、以及任选地在约60至约80范围内的陡度值。在至少一个实施例中，这些多个颗粒具有在约300μm至约450μm范围内的平均直径和大于0.6平均纵横比、以及任选地在约30至约90范围内的陡度值。此外，例如，这些多个颗粒可具有在约300μm至约450μm范围内的平均直径和大于0.7的平均纵横比、以及任选地在约30至约90范围内的陡度值。在至少一个实施例中，多个颗粒具有在约300μm至约450μm范围内的平均直径和大于0.7平均纵横比、以及任选地在约50至约80范围内的陡度值。此外，例如，这些多个颗粒可具有在约300μm至约450μm范围内的平均直径和大于0.8的平均纵横比、以及任选地在约30至约90范围内的陡度值。
这些多个颗粒的堆密度可在约0.05g/mL至约0.7g/mL，例如约0.1g/mL至约0.7g/mL、约0.2g/mL至约0.7g/mL、约0.05g/mL至约0.4g/mL、约0.3g/mL至约0.5g/mL、或者约0.1g/mL至约0.2g/mL的范围内。例如，这些多个颗粒可具有在约150μm至约500μm范围内的平均直径和大于0.6的平均纵横比、任选地在约30至约90范围内的陡度值、和在约0.1g/mL至约0.7g/mL范围内的堆密度。此外，例如，这些多个颗粒可具有在约150μm至约500μm范围内的平均直径和大于0.7的平均纵横比，任选地在约30至约90范围内的陡度值、和在约0.3g/mL至约0.5g/mL范围内的堆密度。这些多个颗粒可具有大于80％的孔隙率(如通过压汞法所测量)，例如在约85％至约95％范围内的孔隙率。在本文中的一些实施例中，这些多个颗粒具有在约150μm至约500μm范围内的平均直径、大于0.6的平均纵横比、以及任选地在约30至约90范围内的陡度值、在约0.1g/mL至约0.7g/mL范围内的堆密度、和大于80％的孔隙率(如通过压汞法所测量)。例如，这些多个颗粒可具有在约150μm至约500μm范围内的平均直径、大于0.7的平均纵横比、以及任选地在约30至约90范围内的陡度值、在约0.1g/mL至约0.7g/mL范围内的堆密度、和在约85％至约95％范围内的孔隙率(如通过压汞法所测量)。
在一些实施例中，可以用于制备颗粒的壳聚糖盐是壳聚糖乙酸盐、壳聚糖乳糖盐、壳聚糖琥珀酸盐、壳聚糖谷氨酸盐、壳聚糖乙醇酸盐、或壳聚糖柠檬酸盐。本文中的组合物可包括包含壳聚糖和交联剂的多个颗粒，任选地其中交联试剂包括三聚磷酸盐(例如，三聚磷酸钠)。此外，该组合物还可包括流体(如液体)。此外或者可替代地，该组合物可采用粉末的形式。
其中还公开了组合物作为止血剂的使用，其中该组合物可以是如上面和/或在本文中的其他地方所描述的组合物。
本公开还包括如上面和/或在本文中的其他地方所描述的制备组合物的方法，该方法包括经过针头将壳聚糖盐溶液进行电喷雾。经过针头将壳聚糖盐溶液进行电喷雾可形成包含壳聚糖的多个颗粒。例如，经过针头将壳聚糖盐溶液进行电喷雾而进入包含交联试剂的水溶液中可形成包含壳聚糖和交联剂的多个颗粒。用于制备这些颗粒的壳聚糖盐溶液可具有在25℃下在约1,500cPs至约8,000cPs，例如，约1,500cPs至约3,000cPs范围内的粘度，此外或者可替代地，可包含相对于该溶液的体积约0.5％至约10％(以重量计)的壳聚糖。电喷雾可包括向针头施加约9kV至约25kV或者约10kV至约30kV的电压。例如，针头可以是21号针、22号针、或23号针。该方法可包括将壳聚糖盐溶液电喷雾进入包含交联试剂(如三聚磷酸钠)的水溶液中；将多个颗粒冷冻干燥，其中可执行冷冻干燥达在30分钟至48小时，例如2小时至12小时、或4小时至6小时范围内的时间段；以及在电喷雾之后和/或在冷冻干燥之前用液体冲洗这些多个颗粒。在一些实施例中，该液体可包括水、醇、或其混合物。
附图说明
并入本说明书且构成本说明书的一部分的附图图示说明了各种示例性实施方案并且连同描述是用来解释所公开实施方案的原理。
图1示出了根据本公开的一些方面的电喷雾系统的示例性示意图。
图2-图4示出了已经历不同干燥过程(如在实施例2中所描述)的壳聚糖颗粒的图像。
图5和图6示出了根据本公开的一些方面(如在实施例3中所描述)的壳聚糖颗粒的图像。
具体实施方式
下面更详细地对本公开的具体方面进行描述。如果与以引用方式并入中的术语和/或定义发生矛盾，那么本文中所提供的术语和定义起支配作用。
如本文中使用的词语“包括(comprises)”、“包含(comprising)”或者其任何其他变体意图涵盖非排他性包含，因而包括一系列要素的过程、方法、组合物、物件、或装置不仅包括这些要素，但也可包括未明确列出的或者这种过程、方法、组合物、物件、或装置所固有的其他要素。词语“示例性的”是以“示范性的”而不是“理想的”含义而使用。
如本文中所使用的单数形式“一”、“一种”和“所述”包含复数所指对象，除非上下文另外指出。词语“大约”和“约”是指与所引用的数或值几乎相同。如本文中使用的词语“大约”和“约”应当被理解成包含指定量或值的±5％。
本公开的实施方案包括制备止血剂或其组合物的材料及相关方法。本文中的止血剂可包括一种或多种化合物，包含是生物相容性并且/或者来源于生物材料的一种或多种生物材料。
本文中的止血剂可包含颗粒(例如，具有受控制的尺寸和/或形状)。这些颗粒可通过定制的(改良的)电喷雾过程而制备，其中对参数进行选择以获得具有期望特征的颗粒。电喷雾通常是指通过带静电电荷而产生成为液滴的细液体气溶胶的技术。在本公开的改良电喷雾过程中，电场使液体(例如，壳聚糖盐溶液)从针头中移动出，从而使液体流破裂而形成单独的液滴。因此，例如，本公开的各方面不以先前电喷雾过程的方式产生气溶胶。一旦通过电喷雾形成颗粒，可使它们干燥用于立即使用或将来使用。在电喷雾和/或干燥的方法中所使用的参数可提供具有受控制尺寸和/或形状的颗粒(如与通过其他方法所制备的颗粒相比)。例如，本文中的止血剂可包含大致呈球形并具有相对较窄的粒径分布的颗粒。
本文中的组合物可包含能够用作止血剂用以减少、停止、和/或防止组织的出血的天然材料(例如，天然聚合物)。虽然一些微粒状材料可用作良好的机械屏障和凝血剂，但它们的颗粒尺寸和形状会对这种化合物及其组合物的输送造成负面影响。例如，具有相对较大粒径和/或碎裂颗粒形状的化合物会阻塞医疗器械，从而难以将止血剂输送至靶部位。
不受任何理论所束缚，一般认为电喷雾和对本公开的改良电喷雾过程的期望参数进行选择、和/或在电喷雾后对颗粒的进一步处理可形成具有期望特征(例如，粒径、堆密度、和/或形状)的颗粒，以便于向靶部位的输送用于有效的止血治疗。
本文中的组合物可包含用作止血剂的一种或多种材料。止血剂可以是天然的或者来源于天然材料。在至少一个实施例中，止血剂可带电荷(例如，阳离子的)。例如，止血剂可包括一种或多种多糖类(例如壳聚糖和/或其衍生物)，包括但不限于：巯基化壳聚糖、聚乙二醇化壳聚糖、邻苯二酚改性壳聚糖、和羧甲基壳聚糖；淀粉(例如，马铃薯或其他植物淀粉)；纤维素；褐藻胶；或者其组合。在本文中的一些实施例中，止血剂包括壳聚糖或其衍生物，任选地连同一种或多种其他止血剂。
壳聚糖是由来源于壳多糖的葡糖胺单元(甲壳纲动物外骨骼的结构组分)所组成的线性多糖：
Figure BDA0003999050780000041
壳聚糖通常是通过使用碱性试剂(如氢氧化钠)的壳多糖的脱乙酰作用从而获得水溶性物质而制备。壳聚糖是抗菌的和阳离子的，并且具有天然生物粘附性能，该性能允许它与带负电荷的表面(如黏膜)和浓缩的血液成分(例如红细胞)结合，以促进凝血。本文中的止血组合物可包含壳聚糖。例如，这些组合物可包含带交联试剂的壳聚糖(例如，包含经交联壳聚糖的组合物的颗粒)和/或采用生物相容性盐形式的壳聚糖。用于壳聚糖的示例性交联剂包括例如三聚磷酸盐(TPP)，三聚磷酸钠。不受任何理论所束缚，一般认为壳聚糖通过离子相互作用与TPP发生交联，其中壳聚糖的带正电荷氨基(例如，质子化的氨基)与TPP的带负电荷的磷酸基相互作用以形成交联结构。本文中组合物的并且/或者可在电喷雾过程中制备和在本文中喷射过程中使用的示例性壳聚糖盐包括但不限于：壳聚糖乙酸盐、壳聚糖乳糖盐、壳聚糖琥珀酸盐、壳聚糖谷氨酸盐、壳聚糖乙醇酸盐、和壳聚糖柠檬酸盐。
可将本文中的止血剂颗粒制备成具有期望的粒径以便于向内部出血部位的输送，例如，经由导管或者用于内窥镜输送的其他合适医疗器械。如下面的论述，本文中的制备方法提供具有相对较窄粒径分布的颗粒，以促进颗粒经过合适流体介质(例如，液体(如水、生理盐水溶液或其他水溶液)或者气体(如空气、氮气、或氧气))的受控制流动。
包含尺寸参数的颗粒特征可通过形态分析(例如，通过如使用光学显微术的成像)进行表征。用于多个颗粒的统计分析可通过使用光学显微镜的静态自动成像而提供。例如，马尔文粒度粒形4分析仪可用于应用静态自动成像以通过光学显微术对各种颗粒参数进行分析。可通过光学显微术而确定的这种颗粒特征包括：圆等效(CE)直径、长度、宽度、周长、面积、最大距离、球等效(SE)体积、和纵横比。多个颗粒的特征包括平均值，并且颗粒分布数据可从颗粒的单独值进行计算(例如，平均CE直径、平均最大距离、平均纵横比，等)。
如本文中使用的并且仅为了本公开的目的，术语“平均颗粒直径”和“平均直径”是指多个颗粒的平均CE直径，其中CE直径被定义为具有与该颗粒相同面积的圆的直径。根据本文中的一些实施例，止血剂的颗粒可具有在约100μm至约1mm，如约100μm至约750μm、约150μm至约500μm、约250μm至约900μm、约200μm至约450μm、约250μm至约500μm、约250μm至约450μm、约250μm至约400μm、约300μm至约500μm、约300μm至约450μm、约550μm至约750μm、或者约350μm至约450μm范围内的平均颗粒直径。在本文中的一些实施例中，平均颗粒直径可为约250μm±60μm、约300μm±60μm、约350μm±60μm、或者约450μm±60μm。此外，例如，本文中的颗粒可具有在约100μm至约1.2mm，如约150μm至约1mm、约200μm至约550μm、约275μm至约950μm、约250μm至约500μm、约275μm至约550μm、约300μm至约700μm、约350μm至约550μm、约500μm至约700μm、或者约400μm至约650μm范围内的最大距离。如本公开中使用的术语颗粒的“最大距离”指在颗粒周长的两个点之间的所有线性距离的组中的最大距离。根据本公开的一些方面，多个颗粒的最大距离的平均值可在约400μm至约800μm，例如约450μm至约700μm、约500μm至约650μm的范围内。为避免混淆，多个颗粒的各单独颗粒具有CE直径和最大距离，其中多个颗粒的“平均颗粒直径”或“平均直径”是指颗粒的CE直径的平均值，并且多个颗粒的“最大距离的平均值”是指颗粒的最大距离的平均值。
在至少一个实施例中，多个颗粒具有在约400μm至约600μm范围内的平均直径(平均CE直径)，其中颗粒的最大距离的平均值是在约500μm至约700μm的范围内。在至少一个实施例中，多个颗粒具有在约450μm至约550μm范围内的平均直径(平均CE直径)，其中颗粒的最大距离的平均值是在约500μm至约650μm的范围内。
d50值是指50％的颗粒具有更小CE直径(与粒径分布的中值粒径相对应)的颗粒CE直径。类似地，d10值是其中10％的颗粒具有更小CE直径的颗粒CE直径，d30值是其中30％的颗粒具有更小CE直径的颗粒CE直径，d70值是其中70％的颗粒具有更小CE直径的颗粒CE直径，并且d90值是其中90％的颗粒具有更小CE直径的颗粒CE直径。根据本文中的一些实施例，多个颗粒具有在约450μm至约850μm，如约500μm至约750μm、或者约600μm至约700μm范围内的d50值；和/或在约300μm至约600μm，如约400μm至约550μm、或者约450μm至约500μm范围内的d10值；和/或在约500μm至约1mm范围内如约650μm至约950μm、或者约800μm至约900μm的d90值。
关于粒径范围的信息可从粒径分布的陡度中获得，其被定义为比率d30/d70×100。此比率可从粒径分布的d30和d70值计算。较高的陡度值表示与平均粒径的较小偏差。本文中的颗粒可具有相对较高的陡度值，其指示相对较窄粒径分布，例如在约30至约90，如约50至约80、约60至约90、约70至约90、约80至约90、约75至约85、或者约60至约80范围内的陡度值。
颗粒的纵横比(ρ)提供关于其形状的信息，其中在两个维度的纵横比被定义为沿颗粒宽度的长度除以长度，其可基于颗粒的长轴和短轴而确定。长轴是在与该形状的最小旋转能相对应的方向上穿过颗粒的质心的轴线。短轴是在相对于长轴的直角上穿过颗粒质心的轴线。为了确定颗粒的长度，将与在颗粒周长上的所有点的线投射到长轴上(这些投影线彼此平行并垂直于长轴)。在其中这些投影线中的两条投影线与长轴交汇的点之间的最长距离是长度。类似地，为了确定这些颗粒的宽度，将来自在颗粒周长上的所有点的线投射到短轴上(这些投影线彼此平行并且垂直于短轴)。在其中这些投影线中的两条投影线与短轴交汇的点之间的最长距离是宽度。接近1的纵横比表示更加均匀的圆形颗粒，其中球的任何截面具有1的纵横比。颗粒的纵横比可通过成像(例如，光学显微术)及能够确定短轴、长轴、宽度、和各颗粒的长度的软件而确定。多个颗粒的平均纵横比可通过求出这些颗粒的纵横比的平均值(例如通过静态自动成像)而确定。
本文中的颗粒可具有圆形、球形形状，以便于经过输送装置中的流体介质的流动。在一些实施例中，颗粒可具有大于0.6、大于0.7、或大于0.8(例如，在约0.6至1.0、约0.7至1.0、或者约0.8至1.0范围内)的平均纵横比。例如，平均纵横比可在约0.7至约0.98、约0.8至约0.95、或者约0.85至约0.95的范围内。为了本公开的目的，术语“大致呈球形”表示具有球体的一般形状的圆形三维形状。例如，经过大致呈球形的颗粒的中心点的任何截面尺寸与经过颗粒的中心点的任何其他截面尺寸相比较变化小于10％(。换句话说，与最短截面尺寸相比较，大致呈球形的颗粒的最长截面尺寸变化达小于10％。
在至少一个实施例中，多个颗粒具有在约400μm至约600μm范围内的平均直径(平均CE直径)，其中最大距离的平均值是在约500μm至约700μm的范围内并且/或者平均纵横比是在约0.7至约0.9的范围内。在至少一个实施例中，多个颗粒具有在约450μm至约550μm范围内的平均直径(平均CE直径)，其中最大距离的平均值是在约500μm至约650μm范围内并且/或者平均纵横比是在约0.7至约0.9的范围内。在这些实施例中，该颗粒的形状可大致呈球形。
在至少一个实施例中，多个颗粒具有在约400μm至约600μm范围内的平均直径(平均CE直径)、和在约0.7至约0.9范围内的平均纵横比、和/或在约60至约90范围内的陡度值。在至少一个实施例中，多个颗粒具有在约400μm至约600μm范围内的平均直径(平均CE直径)、和在约0.7至约0.9范围内的平均纵横比、和/或在约70至约80范围内的陡度值。在至少一个实施例中，多个颗粒具有在约450μm至约550μm范围内的平均直径(平均CE直径)、和在约0.7至约0.9在范围内的平均纵横比、和/或在约70至约80范围内的陡度值。在这些实施例中，颗粒的形状大致呈球形。
本文中的颗粒也可具有适合于便于向靶部位的输送的堆密度。较低的堆密度通常代表更加蓬松的颗粒，这对于有效输送而言会是理想的。然而，过低的堆密度会形成妨碍输送的静电。因此，本文中的颗粒可具有相对较低的堆密度，又不过低而导致静电，以便于输送至靶部位。在一些实施例中，颗粒的堆密度可小于0.7g/L，例如在约0.05g/mL至约0.7g/L、约0.08g/mL至约0.126g/mL、约0.1g/mL至约0.7g/L、约0.2g/mL至约0.7g/mL、约0.05g/mL至约0.6g/mL、约0.2g/mL至约0.5g/mL、约0.05g/mL至约0.5g/mL、约0.3g/mL至约0.6g/Ml、约0.3g/mL至约0.5g/mL、约0.05g/mL至约0.4g/mL、约0.05g/mL至约0.3g/mL、约0.05g/mL至约0.2g/mL、约0.1g/mL至约0.2g/mL、或者约0.2g/mL至约0.3g/mL的范围内。可通过用颗粒填充已知体积并将粉末称重(在不压缩该材料的情况下)以计算堆密度来测量堆密度，以g/ml计。
下面将参照图1对本文中制备颗粒的示例性方法进行描述。本文中制备颗粒的方法可包括制备溶液，将该溶液进行电喷雾以制造颗粒，清洗所形成的颗粒，和/或使这些颗粒干燥。可以理解的是，可将这些步骤中的一个或多个步骤省略。例如，该方法可包括制备溶液，将该溶液进行电喷雾以形成颗粒，以及使所形成的颗粒干燥(例如，任选地清洗这些颗粒)；或者对溶液进行电喷雾以制造颗粒，以及清洗和/或干燥所形成的颗粒。
制备该溶液可包括将止血剂(例如，壳聚糖)与合适的酸，例如一种或多种有机酸(如乙酸、乳酸、琥珀酸、谷氨酸、乙醇酸、柠檬酸、或者其组合)加以混合。在至少一个实施例中，制备该溶液包括将壳聚糖与柠檬酸和/或乙酸加以混合。在一些实施例中，该溶液可包含相对于该溶液的总重量或体积高达10％(以重量计)的壳聚糖，例如相对于该溶液的总重量或体积约0.5％至约10.0％(以重量计)的壳聚糖或者约0.5％至约3.0％(以重量计)的壳聚糖。例如，该溶液可包含相对于该溶液的总重量或体积约0.5％至约7.5％、约1.0％至约6.0％、约2.5％至约5.5％、约3.0％至约6.5％、约5.5％至约9.5％、约4.5％至约7.0％、约0.5％至约2.5％、约1.0％至约2.0％、约1.0％至约3.0％、约2.0％至约3.0％、或者约2.5％至约4.5％(以重量计)的壳聚糖。在一些实施例中，该溶液可包含相对于壳聚糖的总重量最高达约5重量％，例如约0.5％至约5.0％(以重量计)、或者约1.0％至约2.5％(以重量计)的有机酸。例如，该溶液可包含相对于壳聚糖的总重量约0.5％至约7.0％、约1.0％至约5.0％、约0.5％至约3.0％、或者约1.0％至约2.0％(以重量计)的有机酸(例如，柠檬酸和/或乙酸)。有机酸可以水溶液的形式而存在，例如柠檬酸溶液、乙酸溶液，等。在至少一个实施例中，将壳聚糖与包含柠檬酸、乙酸、和水的溶液(例如，将柠檬酸加入到乙酸水溶液中)加以混合。壳聚糖/有机酸溶液(或者根据本公开的其他壳聚糖盐溶液)可具有在25℃下小于10,000cPs，例如小于8,000cPs、小于5,000cPs、小于3,500cPs、小于3,200cPs、小于3,000cPs、小于2,800cPs、小于2,500cPs、小于2,200cPs、小于2,000cPs、小于1,800cPs、或者小于1,500cPs的粘度，例如在25℃下在约1,000cPs至约10,000cPs、约1,500cPs至约8,000cPs、约1,500cPs至约7,500cPs、约2,000cPs至约5,000cPs、约3,000cPs至约7,000cPs、约1,000cPs至约4,000cPs、约2,500cPs至约5,500cPs、约1,000cPs至约3,200cPs、约1,200cPs至约1,500cPs、约1,200cPs、至约2,000cPs、约1,400cPs至约1,800cPs、约1,500cPs至约3,000cPs、约1,500cPs至约2,500cPs、或者约2,000cPs至约2,500cPs范围内的粘度。粘度可用粘度计进行测量。例如，在25℃下的粘度可采用25℃的循环水温度、50RPM的转速(每分钟转速)用粘度计进行测量，用8分钟的总测试时间对12mL样品进行测试，其中粘度是以为总测试时间的最后3分钟所测量粘度的平均值的方式而报告。用于测量粘度的一个示例性仪器是Brookfield粘度计DV2T Extra。较高的粘度可预计增大制备颗粒的时间的量。在至少一些实施例中并基于该粘度，较高的粘度可在电喷雾期间实现前后一致的均匀流动中提供较大的困难。此外，在一些情况下，该粘度会随着时间推移而下降，例如从而便于电喷雾。
然后，可使壳聚糖/有机酸溶液(或者根据本公开的其他壳聚糖盐溶液)经过电喷雾系统。图1示出了示例性的电喷雾系统，其中容纳该溶液的注射器130连接到泵120(例如，任选地自动注射系统的部分)。泵120可以是例如机械泵或蠕动泵。一旦打开泵120，便将该溶液从注射器130传递至电喷雾器(例如经过连接供给管)，使得该溶液经过该器械的针头140而排出，针头140起喷嘴的作用。虽然图1示出了一个注射器130和一个电喷雾针头140，但该系统可包括两个或更多的注射器和/或两个或更多的电喷雾针头(例如，各注射器联接到相应的针头，两个或更多的注射器联接到单个针头，一个注射器以并联或串联的方式联接到两个或更多的针头，等)，以增加液滴的通过量和所形成颗粒的体积。也可通过用压力罐代替注射器并利用增压系统泵送该溶液(例如，用机械泵或蠕动泵)经过电喷雾器而增加液滴的通过量。
使针头140带电，使得该溶液当排出针头140时朝向收集单元150穿过电场。该电场是由从电源110施加的电压和针头140与收集单元150的距离而形成。电极190a将电源110连接到针头140，并且电极190b将电源110连接到收集单元150。该溶液也可带电，例如，由于该溶液中止血剂的正电荷而具有正电荷。当该溶液流动经过起喷嘴作用的针头140时，该溶液分散成单独的带电荷液滴。根据本文中的一些实施例，该电压的量可提供不稳定液滴的形成。例如，带电荷的液滴可以呈现出大体呈锥形形状的区域160，有点类似于泰勒锥(Taylorcone)的方式但不形成如先前电喷雾过程中特征化的稳定泰勒锥。因此，例如，该电场可朝向收集单元150引导不稳定的液滴并且使在针头140上的液体的表面张力破坏。在区域160的顶端，液滴(例如，不稳定的液滴)形成细喷雾。此喷雾同样地变得不稳定并且可分解成细液滴的雾(表示为羽流170)。这些液滴彼此排斥并朝向由收集单元150所提供的接地介质移动。因此形成的颗粒被收集单元150接收。
如上所述，可对本文中改良电喷雾过程的参数进行选择以形成期望尺寸和形状的颗粒。为了改变颗粒粒径分布，例如可增加所施加的电压以加速该溶液经过针头140的尖端的流动(该溶液的下降速率)。这影响液滴的稳定性(例如，鉴于缺乏稳定的泰勒锥)，由此改变液滴的尺寸。该溶液的小滴可在针头140的近端形成并且当表面张力不能保持该小滴时落下。在它们离开针头140时电场可至少部分地驱动这些尺寸的液滴，以形成收集在收集单元150中颗粒。根据本公开的示例性电压可在约10kV至约30kV，或者约9kV至约25kV的范围内。将该电压选择成低于预计会对止血剂产生损害的阈值。在壳聚糖的情况下，例如，该多糖结构预计在大于约50℃的温度下分解。因此，可使用小于25kV的电压，以避免损坏溶液中的壳聚糖。
可对本文中电喷雾系统的其他方面，例如，电喷雾针头的尺寸和针尖端(即，喷嘴)与接地介质(收集单元)的距离进行选择，以形成具有期望特征(例如尺寸和/或形状)的颗粒。在一些实施例中，该针头可具有在16至23或者16至22号范围内的针头的规格尺寸，例如16、18、20、21、22、或23的针头的规格。不同的针头的规格尺寸改变液滴尺寸。例如，较大的针头的规格尺寸可形成较大的液滴和因此较大的颗粒，并且较小的针头的规格尺寸可形成较小的液滴和因此较小的颗粒。此外，例如，从电喷雾针头尖端到收集单元的距离可在约5cm至约15cm的范围内。
根据本公开的一些方面，可使用在约10kV至约30kV范围内的电压和23mm的针头的规格，或者在约15kV至约23kV范围内的电压和22mm的针头的规格，以制造具有在约200μm至约800μm范围内的平均直径的颗粒。
接地介质可包含用于接纳颗粒的合适液体。在水溶性天然聚合物(如壳聚糖)的情况下，例如可使用水溶液。挥发性溶剂(如醇类)会较不合适，因为水溶性聚合物不太可能保持遍布于整个介质中并聚集到一起的状态。在一些实施例中，收集单元150可包括水溶液，该水溶液包含离子交联剂(交联试剂)，例如可逆的离子交联剂(交联试剂)。适合于本文中方法的示例性交联剂(本文中也称为交联试剂)包括但不限于：三聚磷酸盐(TPP)(如三聚磷酸钠)、乙醇、和氢氧化钠。在一些实施例中，交联剂(交联试剂)例如TPP可以在相对于该溶液的总重量或体积约1％(以重量计)至约15％(以重量计)，如约3％(以重量计)至约15％(以重量计)，如约5％(以重量计)至约10％(以重量计)、或者约5％(以重量计)至约7％(以重量计)范围内的量而存在于该溶液中。不受任何理论所束缚，一般认为，交联剂(交联试剂)当它们进入收集单元的150的水溶液中时在颗粒液滴附近形成球形复合物。例如，该复合物(例如TPP复合物)可有助于防止颗粒聚集或粘附到一起。此外，如上所述，交联剂(交联试剂)可使壳聚糖的官能团(例如，氨基)发生交联。因此，例如，TPP如交联剂(交联试剂)可与氨基(例如，壳聚糖的质子化氨基)发生交联以形成壳聚糖-TPP交联颗粒。因此，交联剂(交联试剂)可有助于颗粒形成同时避免聚集，使得这些颗粒维持多孔结构、它们的圆形形状、和相对均匀的尺寸。
一旦电喷雾完成或者一旦期望量的颗粒已被收集于收集单元150中，便可利用任何适当的技术(例如，利用过滤、漏斗，等)将颗粒从该溶液中分离。任选地，可将颗粒冲洗或清洗，以除去在颗粒周围的残余交联剂(交联试剂)溶液及多余的交联剂(交联试剂)复合物。例如，可将这些颗粒用水(例如，去离子水)、醇如乙醇或异丙醇、或者其混合物进行冲洗或清洗。可将颗粒冲洗/清洗一次或者足以除去残余交联剂(交联试剂)的任意次数。在一些实施例中，不将颗粒进行冲洗或清洗。根据本公开的一些方面，可将经冲洗/清洗的颗粒置于筛子上并扩散进入单个的薄层中，从而使颗粒相互分离。任选地，可将这些颗粒进一步用水(例如，去离子水)、醇(例如，乙醇、异丙醇、或其他醇类)、或者其混合物进行冲洗/清洗。
本文中的方法包括使颗粒干燥，例如，以进一步维持期望的粒径和形状。因为用于本文中改良电喷雾过程和接地介质的水溶液与一些其他液体(如醇类)相比挥发性较低，所以经冲洗/清洗的颗粒会含残余的水。此水分会导致颗粒聚集而形成较大的具有不规则形状的颗粒，这些颗粒在医疗手术期间更加难以输送至靶部位。
因此，这些颗粒可经历至少一个干燥过程。不同的干燥过程会影响颗粒的形状、尺寸、和/或孔隙率。在本文中的方法中，干燥过程可包括冻结、暴露于减小的压力(例如，真空压力)、平缓加热、或者其组合。根据本公开的一些方面，将颗粒冷冻干燥。例如，可使这些颗粒冷却直至冷冻，然后置于真空室中以允许固体冰晶升华。升华可避免当这些颗粒包含液态水时所观察到的显著聚集。见下面的实施例2。如上所述，存在于颗粒上的多余的水可形成相对较大的、团聚的、和具有不规则形状的颗粒。存在于颗粒中的水的升华可减少颗粒的聚集和变形。
在一些实施例中，可将这些颗粒冷冻或者在约-5℃至约-30℃(如约-10℃至约-20℃)范围内的温度下进行冷冻，其中可在数分钟至数小时的持续时间中使温度从室温(约22℃)缓慢地降低至目标温度。根据本文中的一些实施例，可使用动态冷冻干燥系统(例如使用滚筒装置)使这些颗粒干燥。例如，可在内筒旋转的同时将这些颗粒冷冻并维持在冻结温度(例如，约-55℃)。外筒也可循环经过升高的温度(-20℃)以促进这些颗粒的均匀干燥(当它们围绕干燥机旋转时)。该动态冷冻干燥系统可在减小的压力下操作。
一旦被冷冻和/或作为冻结过程的部分，便可将这些颗粒置于真空室中用以升华。例如，可将真空室维持在小于150Pa(1.13mm Hg)的压力，如在约5Pa至约150Pa(0.038～1.13mmHg)或者约50Pa至约150Pa(0.38～1.13mmHg)范围内的压力，例如约5Pa、约10Pa、约50Pa、约75Pa、或者约100Pa的压力。根据本公开的一些方面，可在数分钟至数小时的过程中(例如，在约10分钟至约4小时、约30分钟至约3小时、约1小时至约2小时范围内的时间段中)使真空室内部的压力从大气压减小。在真空室内部的时间段可在几小时至几天的范围内。例如，可将颗粒置于真空室中达在约30分钟至约4天，如1小时至约48小时、约1小时至约24小时、约1.5小时至约12小时、约1小时至约4小时、约2小时至约10小时、约4小时至约8小时、约6小时至约12小时、约12小时至约18小时、约12小时至约24小时、或者约24小时至约48小时范围内的时间段。任选地，可将真空室平缓地加热。
根据本公开所制造的颗粒可以是多孔的。例如，这些颗粒可具有大于80％，例如在约85％至约95％或者约87％至约97％范围内的孔隙率。孔隙率可通过压汞法用约60,000psia的压力进行测量。本文中适用于测量颗粒孔隙率的示例性汞注入孔隙计是
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的AutoPore V，其可测量3nm至1100μm的孔径。可对制造工艺的不同因素进行调整以获得期望的孔隙率值，包括壳聚糖在壳聚糖盐溶液中的浓度、TPP在收集浴中的浓度、和冻结时间的量。例如，较低浓度的壳聚糖和TPP预计形成较低的交联密度和更加多孔的颗粒。此外，例如，较长的冻结时间预计可在干燥过程期间在不发生孔结构的聚集和坍塌的情况下促进颗粒结构的保持。可实施不同的温度升降技术以提供在所形成颗粒中的不同孔结构。
虽然上述的改良电喷雾与干燥过程可用于制备期望尺寸的大致呈球形的颗粒，但这些颗粒任选地可经历一个或多个其他处理步骤。在一些实施例中，可将经干燥的颗粒研磨或磨碎以进一步减小颗粒的尺寸。可通过任何适当的方法或装置(例如，碾槌或研磨机)将颗粒研磨或磨碎。
实施例
以下的实施例是用来说明本公开，然而在本质上不是限制性的。可以理解的是，本公开包含与前面的描述和以下的实施例一致的其他方面和实施方案。
实施例1
在1％乙酸/水溶液(以重量计，基于该溶液的体积)中，使用2％的壳聚糖的固体(以重量计，基于溶液的体积)、1％的柠檬酸(以重量计，基于壳聚糖的重量)混合壳聚糖乙酸盐。然后，在如本文中所描述的改良电喷雾过程中，使混合的壳聚糖通过22号针头并经过由20～25kV的施加电压所产生的电场。这些颗粒落入由水和7％三聚磷酸钠(TPP)所组成的收集浴中。一旦将所选择体积的壳聚糖电喷雾，便将这些颗粒从收集浴中倾析并且用去离子水清洗多次以除去多余的溶液(盐和未交联的TPP)。将经清洗的颗粒置于在单层中的筛子上，再次经过喷射瓶用去离子水清洗，然后用异丙醇清洗。醇将水从颗粒中替换掉并且除去盐晶体。然后，将筛子置于冷冻机中(例如，在-80℃至-20℃范围内的温度下)。一旦被冷冻，便将这些颗粒置于真空室中从而以慢速率使水升华。所形成的壳聚糖TPP交联颗粒具有300～500μm的平均直径以及约0.3～0.7g/mL的堆密度和大于0.6的平均纵横比。
实施例2
根据不同方法将根据实施例1的改良电喷雾方法所制备的三个不同批次的壳聚糖颗粒进行干燥，以确定对粒径和形状的影响。
使第一批次的壳聚糖颗粒在露天中风干。这些颗粒具有在约100μm至约900μm范围内的CE直径。如图2中所示，经干燥的颗粒表现为椭圆形碎片(oblong shards)。图2中的尺寸条为500μm。
将第二批次的壳聚糖颗粒置于真空室中达约96小时以进行干燥。这些颗粒具有在约200μm至约400μm范围内的平均直径和约0.7g/mL的堆密度。如图3中所示，这些颗粒更加呈球形但稍微聚集。图3中的尺寸条为500μm。
将第三批次的壳聚糖颗粒在约-20℃的温度下进行冷冻，然后置于真空室中并允许在2～5小时的过程中抽真空至0.7mmHg的压力。然后，将温度维持在35℃达2小时以允许颗粒通过升华而干燥。这些颗粒具有在约200μm至约425μm范围内的平均直径以及约0.2g/mL至约0.3g/mL的堆密度。如图4中所示，与图3中所示的颗粒相比较，这些颗粒更加呈球形并分离。图4中的尺寸条为1000μm。
实施例3
根据实施例1的改良电喷雾方法而制备壳聚糖颗粒。在本实施例中，利用动态冷冻干燥系统使这些颗粒干燥，其中在内筒旋转的同时将颗粒冷冻并维持在约-55℃的冷冻温度。外筒也循环通过约-20℃的高温，以便在颗粒围绕干燥机旋转时对其进行均匀干燥。由此产生的材料是一个高度多孔的、更均匀和均质的颗粒形态和密度的群体。颗粒显示在图5(光镜)和图6(扫描电子显微镜)中。图5中的尺寸条是1000微米，图6中的尺寸条是200微米。
本公开的各方面包括以下编号的示例性实施方案：
1.一种包含壳聚糖(如带交联试剂的壳聚糖和/或壳聚糖盐)的多个颗粒的组合物，其中多个颗粒具有：在约150μm至约500μm(如约300μm至约450μm)的范围内的平均直径，任选地其中多个颗粒具有在约30至约90如约50至约80或约60至约80范围内的陡度值、及大于0.6、大于0.7、或大于0.8的平均纵横比，这些多个颗粒的形状大致呈球形。
2.如实施方案1所述的组合物，其中多个颗粒的堆密度是在约0.2g/mL至约0.7g/mL，如约0.3g/mL至约0.5g/mL的范围内。
3.如实施方案1或2所述的组合物，其中壳聚糖盐是壳聚糖乙酸盐、壳聚糖乳糖盐、壳聚糖琥珀酸盐、壳聚糖谷氨酸盐、壳聚糖乙醇酸盐、或壳聚糖柠檬酸盐。
4.如前述实施方案中任一实施方案所述的组合物，其中该组合物还包括液体。
5.一种制备如前述实施方案中任一实施方案所述的组合物的方法，其中该方法包括经过针头将壳聚糖盐溶液进行电喷雾。
6.如实施方案5所述的方法，其中壳聚糖盐溶液具有在约1,500cPs至约3,000cPs范围内的粘度。
7.如实施方案5或6所述的方法，其中壳聚糖盐溶液包含约0.5％至约10％(以重量计)的壳聚糖。
8.如实施方案5至7中任一实施方案所述的方法，其中电喷雾包括向针头施加约9kV至约25kV的电压。
9.如实施方案5至8中任一实施方案所述的方法，其中针头是21号针头或22号针头。
10.如实施方案5至9中任一项实施方案所述的方法，其中将壳聚糖盐溶液电喷雾进入包含交联剂(如三聚磷酸钠)的水溶液中。
11.如实施方案5至10中任一实施方案所述的方法，其中该方法还包括将多个颗粒进冷冻干燥。
12.如实施方案11所述的方法，其中执行冷冻干燥达在30分钟至48小时如2小时至12小时、或4小时至6小时范围内的时间段。
13.如实施方案5至12中任一实施方案所述的方法，其中该方法还包括在电喷雾之后和/或在冷冻干燥之前用液体冲洗多个颗粒。
14.如实施方案13所述的方法，其中液体包括水、醇、或者其混合物。
15.如实施方案1至4中任一实施方案所述的组合物作为止血剂的使用。
16.一种制备组合物的方法，该方法包括：经过针头将壳聚糖盐溶液进行电喷雾以制造壳聚糖(如带交联剂的壳聚糖和/或壳聚糖盐)的多个颗粒、以及将这些多个颗粒进行冷冻干燥；其中这些多个颗粒具有在约150μm至约500μm范围内的平均直径和大于0.6的平均纵横比，这些多个颗粒的形状大致呈球形。
17.如实施方案16所述的方法，其中壳聚糖盐包括壳聚糖乙酸盐、壳聚糖乳糖盐、壳聚糖琥珀酸盐、壳聚糖谷氨酸盐、壳聚糖乙醇酸盐、或壳聚糖柠檬酸盐。
18.如实施方案16所述的方法，其中这些多个颗粒的平均直径是在约300μm至约450μm的范围内。
19.如实施方案16所述的方法，其中多个颗粒的平均纵横比大于0.8。
20.如实施方案16所述的方法，其中多个颗粒具有在约50至约80范围内的陡度值。
21.如实施方案16所述的方法，其中将壳聚糖盐溶液电喷雾进入包含交联剂的水溶液中。
22.如实施方案21所述的方法，其中交联剂包括三聚磷酸钠。
23.一种制备组合物的方法，该方法包括：经过针头将壳聚糖盐溶液进行电喷雾以制造壳聚糖(如带交联剂的壳聚糖和/或壳聚糖盐)的多个颗粒、以及对这些多个颗粒进行冷冻干燥；其中这些多个颗粒具有在约300μm至约500μm范围内的平均直径、大于0.6的平均纵横比(这些多个颗粒的形状大致呈球形)、和在约0.2g/mL至约0.7g/mL范围内的堆密度。
24.如实施方案23所述的方法，其中壳聚糖盐溶液包含约0.5％至约10％(以重量计)的壳聚糖。
25.如实施方案23所述的方法，其中壳聚糖盐溶液具有在约1,500cPs至约3,000cPs范围内的粘度。
26.如实施方案23所述的方法，其中电喷雾包括向针头施加约9kV至约25kV的电压。
27.如实施方案23所述的方法，其中针头是21号针头或22号针头。
28.如实施方案23所述的方法，其中执行冷冻干燥达在30分钟至48小时范围内的时间段。
29.如实施方案23所述的方法，其中该方法还包括在电喷雾之后和冷冻干燥之前用液体冲洗多个颗粒。
30.如实施方案29所述的方法，其中该液体包括水、醇、或者其混合物。
31.一种包含壳聚糖(如带交联试剂的壳聚糖和/或壳聚糖盐)的多个颗粒的组合物，其中这些多个颗粒具有：在约250μm至约500μm范围内的平均直径、大于0.6的平均纵横比，这些多个颗粒的形状大致呈球形、以及在约0.2g/mL至约0.7g/mL范围内的平均堆密度。
32.如实施方案31所述的组合物，其中壳聚糖盐包括壳聚糖乙酸盐、壳聚糖乳糖盐、壳聚糖琥珀酸盐、壳聚糖谷氨酸盐、壳聚糖乙醇酸盐、或壳聚糖柠檬酸盐。
33.如实施方案31所述的组合物，其中该组合物采用粉末的形式。
34.如实施方案31的组合物，其中这些多个颗粒具有在约50至约80范围内的陡度值。
35.如实施方案31所述的组合物，其中堆密度是在约0.3m/mL至约0.5g/mL的范围内。
基于对本说明书及本文中所公开实施例的实施的考虑，本公开的其他方面对于本领域技术人员而言将是显而易见的。意图是本说明书和实施例被认为只是示例性的，其中本公开的真实范围和精神是由所附权利要求所表示。

Claims (33)

1.一种包括包含壳聚糖和交联剂的多个颗粒的组合物，所述多个颗粒由壳聚糖盐制备，其中所述多个颗粒具有：
在约100μm至约750μm范围内的平均直径；和
大于0.6的平均纵横比。
2.如权利要求1所述的组合物，其中所述多个颗粒的平均直径在约150μm至约500μm的范围内。
3.如权利要求所述1或2所述的组合物，其中所述多个颗粒的平均直径在约400μm至约600μm的范围内。
4.如前述权利要求中任一项所述的组合物，其中所述多个颗粒具有大于0.7的平均纵横比。
5.如前述权利要求中任一项所述的组合物，其中所述多个颗粒具有大于0.8的平均纵横比。
6.如前述权利要求中任一项所述的组合物，其中所述多个颗粒具有在约30至约90范围内的陡度值。
7.如前述权利要求中任一项所述的组合物，其中所述多个颗粒具有在约70至约90范围内的陡度值。
8.如前述权利要求中任一项所述的组合物，其中所述多个颗粒的最大距离的平均值在约500μm至约700μm的范围内。
9.如前述权利要求中任一项所述的组合物，其中所述多个颗粒的形状大致呈球形。
10.如前述权利要求中任一项所述的组合物，其中所述多个颗粒的堆密度是在约0.1g/mL至约0.7g/mL的范围内。
11.如前述权利要求中任一项所述的组合物，其中所述多个颗粒的堆密度在约0.2g/mL至约0.7g/mL的范围内。
12.如前述权利要求中任一项所述的组合物，其中所述多个颗粒的堆密度是在约0.3g/mL至约0.5g/mL的范围内。
13.如前述权利要求中任一项所述的组合物，其中所述多个颗粒的堆密度是在约0.1g/mL至约0.2g/mL的范围内。
14.如前述权利要求中任一项所述的组合物，其中所述多个颗粒具有大于80％的孔隙率，如通过压汞法所测量。
15.如前述权利要求中任一项所述的组合物，其中，通过压汞法所测量，所述多个颗粒具有在约85％至约95％范围内的孔隙率。
16.如前述权利要求中任一项所述的组合物，其中用于制备所述颗粒的壳聚糖盐是壳聚糖乙酸盐、壳聚糖乳糖盐、壳聚糖琥珀酸盐、壳聚糖谷氨酸盐、壳聚糖乙醇酸盐、或壳聚糖柠檬酸盐。
17.如前述权利要求中任一项所述的组合物，其中所述交联剂包括三聚磷酸盐。
18.如前述权利要求中任一项所述的组合物，其中所述组合物还包括液体。
19.一种制备如前述权利要求中任一项所述的组合物的方法，其中所述方法包括经过针头将壳聚糖盐溶液进行电喷雾。
20.如权利要求19所述的方法，其中所述壳聚糖盐溶液具有25℃时约1,500cPs至约8,000cPs范围内的粘度。
21.如权利要求19或20所述的方法，其中所述壳聚糖盐溶液具有25℃时约1,500cPs至约3,000cPs范围内的粘度。
22.如权利要求19至21中任一项所述的方法，其中所述壳聚糖盐溶液包含相对于所述溶液的体积为约0.5％至约10％重量的壳聚糖。
23.如权利要求所述19至22中任一项所述的方法，其中所述电喷雾包括向所述针头施加约9kV至约25kV的电压。
24.如权利要求19至22中任一项所述的方法，其中所述电喷雾包括向所述针头施加约10kV至约30kV的电压。
25.如权利要求19至24中任一项所述的方法，其中所述针头是21号针头、22号针头、或23号针头。
26.如权利要求19至25中任一项所述的方法，其中将所述壳聚糖盐溶液电喷雾进入包含所述交联剂的水溶液中，任选地其中所述交联剂包括三聚磷酸盐。
27.如权利要求19至26中任一项所述的方法，其中所述方法还包括将所述多个颗粒进行冷冻干燥。
28.如权利要求所述27的方法，其中执行所述冷冻干燥的时间段在30分钟至48小时范围内。
29.如权利要求27或28所述的方法，其中执行所述冷冻干燥的时间段在2小时至12小时范围内。
30.如权利要求27至29中任一项所述的方法，其中执行所述冷冻干燥的时间段在4小时至6小时范围内。
31.如权利要求19至30中任一项所述的方法，其中所述方法还包括在电喷雾之后和/或在冷冻干燥之前用液体冲洗所述多个颗粒。
32.如权利要求所述31的方法，其中所述液体包括水、醇或其混合物。
33.如权利要求1至18中任一项所述的组合物作为止血剂的。
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