CN116981663A - Fpr1的调节剂及其使用方法 - Google Patents

Fpr1的调节剂及其使用方法 Download PDF

Info

Publication number
CN116981663A
CN116981663A CN202280018637.6A CN202280018637A CN116981663A CN 116981663 A CN116981663 A CN 116981663A CN 202280018637 A CN202280018637 A CN 202280018637A CN 116981663 A CN116981663 A CN 116981663A
Authority
CN
China
Prior art keywords
branched
chain
group
groups
straight
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN202280018637.6A
Other languages
English (en)
Inventor
马天伟
石峰
方李超
黄政
H·V·林
肖越
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Baifang Cayman Co ltd
Original Assignee
Baifang Cayman Co ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Baifang Cayman Co ltd filed Critical Baifang Cayman Co ltd
Publication of CN116981663A publication Critical patent/CN116981663A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A61K31/4155—1,2-Diazoles non condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/42—Oxazoles
    • A61K31/422—Oxazoles not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/14—Decongestants or antiallergics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D231/38—Nitrogen atoms
    • C07D231/42—Benzene-sulfonamido pyrazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
    • C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D261/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D261/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D261/14—Nitrogen atoms
    • C07D261/16—Benzene-sulfonamido isoxazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D275/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-thiazole or hydrogenated 1,2-thiazole rings
    • C07D275/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-thiazole or hydrogenated 1,2-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D275/03—Heterocyclic compounds containing 1,2-thiazole or hydrogenated 1,2-thiazole rings not condensed with other rings with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/38—Nitrogen atoms
    • C07D277/50—Nitrogen atoms bound to hetero atoms
    • C07D277/52—Nitrogen atoms bound to hetero atoms to sulfur atoms, e.g. sulfonamides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/56—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/66—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/30—Hetero atoms other than halogen
    • C07D333/36—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Electrophonic Musical Instruments (AREA)

Abstract

式I化合物、包含其的组合物及其使用方法，包括在治疗由甲酰肽受体1(FPR1)信号转导介导的疾病、病症或病况中的用途。

Description

FPR1的调节剂及其使用方法
技术领域
本公开涉及可用于治疗疾病的化合物。更具体地，本公开涉及与甲酰肽受体(FPR)(如FPR1)结合以调节其活性的化合物，从而减少或消除不成比例的FPR介导的信号转导，该信号转导是一系列疾病的发病机制的基础，包括，例如，中枢神经系统(CNS)的疾病或病症，如中风、创伤性脑损伤(TBI)、胶质母细胞瘤和恶性神经胶质瘤，以及其他组织的疾病或病症，如急性呼吸窘迫综合征、干眼综合征和过敏性结膜炎。
发明背景
受伤或病原体感染后恢复身体稳态对于确保生物体的生存至关重要。生理性伤口愈合和先天免疫反应是由入侵病原体或受损病灶释放可溶性介质引发的。时序调节的交互修复过程涉及例如许多趋化因子、细胞因子、急性期蛋白、浸润细胞和组织驻留细胞、成纤维细胞、神经细胞和脉管系统。如果损伤持续存在或范围广泛，生理性伤口修复或抗感染反应可能会变成病理性的，从而导致过度炎症、水肿、过度纤维化和疤痕、器官功能障碍、急性呼吸窘迫综合征(ARDS)、败血症和最终器官衰竭和/或死亡。因此，有效调节炎症的程度和持续时间以及消退反应对于机体稳态至关重要。组织损伤或病原体感染(由细菌、病毒、真菌和/或微生物引起)后，一组甲酰肽、损伤相关分子模式分子(DAMPs)、炎症脂质介质(如白三烯和脂氧素类)和急性期蛋白(如膜联蛋白)从入侵的病原体、受伤的细胞和组织病灶中释放出来。三种甲酰肽受体(FPR1、FPR2和FPR3)是人类这些趋化和激活分子的关键传感器。FPR在中性粒细胞、巨噬细胞、T淋巴细胞、树突状细胞、上皮细胞、成纤维细胞、小胶质细胞和星形胶质细胞上高表达。化学活性分子和急性蛋白与FPRs的结合会招募白细胞，从而刺激超氧化物和细胞因子的产生，激活小胶质细胞和星形胶质细胞，并引发对损伤修复和宿主防御至关重要的其他炎症和消退反应。
另一方面，不成比例的FPR受体介导的信号转导可导致病理性炎症反应，并在损伤或感染后引起多种疾病，包括例如中风或创伤性脑损伤(TBI)后的脑水肿、功能障碍和器官衰竭。此外，由病原体、组织应激和组织损伤触发的FPR介导信号的慢性激活与脑癌、胃癌和帕金森病的发病机制有关。
中风是全球主要死亡原因，治疗选择有限。FPRs在小胶质细胞、星形胶质细胞和脑血管系统中高度表达。脑出血(ICH)发生后，垂死的脑细胞、活化的血小板、小胶质细胞和星形胶质细胞释放一系列促炎介质、急性期蛋白和DAMPs，其进而激活FPR1。FPR1激活诱导白细胞浸润、活性氧(ROS)产生和细胞因子释放，这构成脑出血后炎症反应的初始波，导致血肿周围水肿的发展和中风的肿块效应的加重。
TBI是全世界残疾的主要原因。全球TBI发病率估计为每年每10万人中有200例。严重的创伤性脑损伤(TBI)经常导致行为障碍、脑萎缩、痴呆、永久性脑损伤，并最终导致死亡。TBI的治疗选择有限，并且FPR1激活参与介导TBI的初始炎症过程。
胶质母细胞瘤和恶性胶质瘤是最常见的原发性脑肿瘤。年发病率约为每10万人6例。恶性胶质瘤目前尚无有效的治疗方法。FPR1在神经胶质细胞、星形胶质细胞和脑血管系统中高表达；它与损伤、应激和病原体引起的趋化配体的相互作用与脑癌的病理生理学有关。
ARDS是一种危及生命的肺损伤，会导致液体渗漏到肺部和血液氧合不良。ARDS的年发病率约为每10万人70例，常见于因既往感染或外伤而住院的患者，治疗选择很少，重症病例死亡率超过40％。ARDS患者肺液和血清中的线粒体甲酰化肽升高，FPR1信号转导的激活被认为是急性肺损伤的关键驱动因素。
过敏性结膜炎(AC)和干眼综合征(DES)是两种最常见的眼部炎症性疾病，估计成人人群的发病率高达40％。目前AC和DES的治疗方案只能部分缓解症状，并且这些疾病继续对患者的生活质量产生强烈的负面影响。FPR在结膜(眼睛的粘膜组织层)中表达，并且它们的表达在炎症情况下升高。因此，FPR信号转导的激活是AC和DES发病机制的潜在介质。
鉴于上述情况，仍然需要新的治疗剂和替代机制，以有效解决目前可用于中风、TBI、胶质母细胞瘤、神经胶质瘤、ARDS、AC和DES的有限治疗选择。
发明概述
本公开的一方面提供了选自式I、IIA、IIB、IIIA、IIIB、IVA、IVB、VA、VB、VIA和VIB的化合物、其互变异构体、所述化合物或互变异构体的氘代衍生物或前述物质的药学上可接受的盐，其可用于治疗由甲酰肽受体1(FPR1)信号转导介导的疾病。例如，本文公开的是具有以下结构式I的化合物：
其互变异构体、所述化合物或互变异构体的氘代衍生物、或前述物质的药学上可接受的盐，其中：
(i)每个Z1和Z2独立地选自O、S、N、NR4、C(R4)2和CR4，并且Z1和Z2中的至少一个是O、S、N或NR4；
其中R4选自氢、直链、支链和环状的烷基、杂环基、芳基和杂芳基；
(ii)Y1不存在，或选自键、O、S或NR5；
其中R5选自氢、直链、支链和环状的烷基、杂环基、芳基和杂芳基；
(iii)R1选自直链、支链和环状的烷基、烯基、杂环基、芳基和杂芳基；或者R1和Z2与它们所连接的原子一起形成环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；
(iv)每个R2和R3独立地选自直链、支链和环状的烷基、杂环基、芳基和杂芳基；
(v)每个R’和R”独立地选自氢、直链、支链和环状的烷基、杂环基、芳基和杂芳基；
其中直链、支链和环状的烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选地被选自以下基团的至少一个基团取代：
卤素基团，
羟基，
硫醇，
氨基，
氰基，
C1-C6直链、支链和环状的烷基，
C2-C6直链、支链和环状的烯基，
C1-C6直链、支链和环状的羟烷基，
C1-C6直链、支链和环状的烷氧基，
C1-C6直链、支链和环状的硫代烷基，
C1-C6直链、支链和环状的卤代烷基，
C1-C6直链、支链和环状的卤代氨基烷基，
C1-C6直链、支链和环状的卤代硫代烷基，
C1-C6直链、支链和环状的卤代烷氧基，
苄氧基、苄氨基和苄硫基，
3-6元杂环烯基，
3-6元杂环基，和
5元和6元杂芳基。
在本公开的一方面，式I的化合物选自如下所示的化合物1-44、其互变异构体、所述化合物或互变异构体的氘代衍生物、或前述物质的药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，本公开提供了药物组合物，其包含式I、IIA、IIB、IIIA、IIIB、IVA、IVB、VA、VB、VIA和VIB的化合物、其互变异构体、所述化合物或互变异构体的氘代衍生物、或前述物质的药学上可接受的盐，以及药学上可接受的载体。在一些实施方案中，药物组合物可以包含选自如下所示的化合物1-44的化合物、其互变异构体、所述化合物或互变异构体的氘代衍生物、或前述物质的药学上可接受的盐。这些组合物还可包含另外的活性药剂。
本公开的另一方面提供了治疗受试者中由甲酰肽受体1(FPR1)信号转导介导的疾病、病症或病况的方法，包括施用治疗有效量的式I、IIA、IIB、IIIA、IIIB、IVA、IVB、VA、VB、VIA和VIB的化合物，其互变异构体、所述化合物或互变异构体的氘代衍生物、或前述物质的药学上可接受的盐、或包含任何前述物质的药物组合物。在一些实施方案中，治疗方法包括向受试者施用选自如下所示的化合物1-44的化合物、其互变异构体、所述化合物或互变异构体的氘代衍生物、或前述物质的药学上可接受的盐、或包含任何前述物质的药物组合物。
在本文公开的一些实施方案中，治疗方法包括向有需要的受试者施用另外的活性药剂，其可以在与式I、IIA、IIB、IIIA、IIIB、IVA、IVB、VA、VB、VIA和VIB的化合物、其互变异构体、所述化合物或互变异构体的氘代衍生物、或前述物质的药学上可接受的盐相同的药物组合物中，或者在单独的组合物中。在本文公开的一些实施方案中，治疗方法包括施用选自如下所示的化合物1-44的化合物、其互变异构体、所述化合物或互变异构体的氘代衍生物、或前述物质的药学上可接受的盐，以及可以在相同的组合物中或者在单独的组合物中的另外的活性药剂。
本文还公开了调节FPR1活性的方法，包括向受试者施用治疗有效量的式I、IIA、IIB、IIIA、IIIB、IVA、IVB、VA、VB、VIA和VIB的化合物、其互变异构体、所述化合物或互变异构体的氘代衍生物、或前述物质的药学上可接受的盐、或包含任何前述物质的药物组合物。在本文公开的一些实施方案中，调节FPR1的方法包括向受试者施用选自如下所示的化合物1-44的化合物、其互变异构体、所述化合物或互变异构体的氘代衍生物、或前述物质的药学上可接受的盐，或包含任何前述物质的药物组合物。在一些实施方案中，调节FPR1活性的方法包括使所述FPR1与式I、IIA、IIB、IIIA、IIIB、IVA、IVB、VA、VB、VIA和VIB的化合物、其互变异构体、所述化合物或互变异构体的氘代衍生物、或前述物质的药学上可接受的盐、或包含任何前述物质的药物组合物接触。在本文公开的一些实施方案中，调节FPR1的方法包括使FPR1与选自如下所示的化合物1-44、其互变异构体、所述化合物或互变异构体的氘代衍生物、或前述物质的药学上可接受的盐的化合物、或包含任何前述物质的药物组合物接触。
发明详述
I.定义
当如本文所用，术语“一”或“一个”涉及名词时，涵盖表述“至少一个”，因此涵盖所述名词的单数和复数单元。例如，“另外的药剂”是指单一或两种或更多种另外的药剂。
如本文所用，术语“FPR1”或“甲酰肽受体1”是指由人中的FPR1基因编码的细胞表面受体蛋白。FPR1调节多种嗜中性粒细胞功能反应，并在多种疾病的发病机制中发挥重要作用，包括例如上述疾病。
如本文所用，术语“FPR1调节剂”是指具有改变由FPR1介导的任何一种或多种免疫反应或信号转导事件的能力的有机化学小分子化合物(≤10kDa)，并且可以是FPR1激动剂或FPR1拮抗剂。如果FPR1调节剂是激动剂，则所述化合物具有从其天然状态增加由FPR1介导的任何一种或多种免疫反应或信号转导事件的能力，例如通过与受体结合以激活受体。如果FPR1调节剂是拮抗剂，则所述化合物具有从其天然状态减少或抑制由FPR1介导的任何一种或多种免疫反应或信号转导事件的能力，例如通过阻断受体上的激动剂结合位点或变构结合位点以达到减少或抑制的效果。
当提及本公开的化合物时，术语“化合物”是指具有相同化学结构的分子的集合，除非另外指明为立体异构体的集合(例如，外消旋体的集合、顺式/反式立体异构体的集合，或(E)和(Z)立体异构体的集合)，不同之处在于：分子的组成原子之间可能存在同位素变化。因此，本领域技术人员将清楚，由含有指定氘原子的特定化学结构表示的化合物，也将含有更少量的在该结构中的一个或多个指定氘位置处具有氢原子的同位素异数体。本公开的化合物中的此类同位素异数体的相对量将取决于许多因素，包括例如用于制备所述化合物的试剂的同位素纯度，以及用于制备所述化合物的各种合成步骤中同位素的掺入效率。然而，如上所述，此类同位素异数体总共的相对量将小于化合物的49.9％。在其他实施方案中，此类同位素异数体总共在化合物中的相对量将小于47.5％、小于40％、小于32.5％、小于25％、小于17.5％、小于10％、小于5％、小于3％、小于1％、或小于0.5％。
如本文所用，“任选取代的”可与短语“取代或未取代的”互换。一般而言，术语“取代”是指在给定结构中的氢基被特定取代基的基团取代。除非另有说明，“任选取代的”基团可以在该基团的每个可取代位置具有取代基，并且当任何给定结构中的多于一个位置可以被多于一个选自特定基团的取代基取代时，该取代基可以是每个位置都相同或不同。本公开预期的取代基的组合是导致形成稳定的或化学上可行的化合物的那些取代基的组合。
术语“同位素异数体”是指化学结构仅在同位素组成上不同的物质。另外，除非另有说明，本文描述的结构还意在包括仅在一种或多种同位素富集原子的存在方面不同的化合物。例如，除了用氘或氚替代氢或用13C或14C替代碳之外，具有本申请结构的化合物在本公开的范围内。
除非另有说明，本文描述的结构还意在包括该结构的所有异构形式，例如外消旋混合物、顺式/反式异构体、几何(或构象)异构体，如(Z)和(E)双键异构体，以及(Z)和(E)构象异构体。因此，本申请化合物的几何和构象混合物在本公开的范围内。除非另有说明，本申请化合物的所有互变异构形式均在本申请的范围内。
如本文所用，术语“互变异构体”是指化合物的两种或更多种异构体中的一种，其以平衡状态一起存在，并且容易通过分子内原子(例如氢原子)或基团的迁移而互换。
本文所用，“立体异构体”是指对映异构体和非对映异构体。
如本文所用，“氘代衍生物”是指具有与参考化合物相同的化学结构，但一个或多个氢原子被氘原子(“D”或“2H”)替代的化合物。应当认识到，根据合成中使用的化学材料的来源，合成的化合物中会出现天然同位素丰度的一些变化。尽管存在这种变化，但与本文所述的氘代衍生物的稳定同位素取代程度相比，天然丰富的稳定氢同位素的浓度是小的且不重要的。因此，除非另有说明，当提及本公开的化合物的“氘代衍生物”时，至少一个氢被氘取代，其水平远高于其天然同位素丰度，其通常为约0.015％。在一些实施方案中，本文公开的氘代衍生物针对每个氘原子具有的同位素富集因子为：至少3500(在每个指定氘处52.5％氘掺入)、至少4500(在每个指定氘处67.5％氘掺入)、至少5000(在每个指定的氘处75％氘掺入)、至少5500(在每个指定的氘处82.5％氘掺入)、至少6000(在每个指定的氘处90％氘掺入)、至少6333.3(在每个指定的氘处95％氘掺入)指定氘)、至少6466.7(每个指定氘处97％氘掺入)、或至少6600(每个指定氘处99％氘掺入)。
如本文所用，术语“同位素富集因子”是指特定同位素的同位素丰度与天然丰度之间的比率。
如本文所用，术语“烷基”是指完全饱和的直链或支链、取代或未取代的烃链。除非另有说明，烷基含有1-30个烷基碳原子。在一些实施方案中，烷基含有1-20个烷基碳原子。在一些实施方案中，烷基含有1-10个脂肪族碳原子。在一些实施方案中，烷基含有1-8个脂肪族碳原子。在一些实施方案中，烷基含有1-6个烷基碳原子。在一些实施方案中，烷基含有1-4个烷基碳原子。在其他实施方案中，烷基含有1-3个烷基碳原子。在又一些实施方案中，烷基含有1-2个烷基碳原子。在一些实施方案中，烷基被取代。在一些实施方案中，烷基是未取代的。在一些实施方案中，烷基是线性的或直链的或无支链的。在一些实施方案中，烷基是支链的。
术语“环烷基”是指完全饱和的单环C3-8烃或螺环、稠合或桥连的双环或三环C8-14烃，其中所述双环系统中的任何单个环具有3-7个成员。在一些实施方案中，环烷基被取代。在一些实施方案中，环烷基是未取代的。在一些实施方案中，环烷基是C3-C12环烷基。在一些实施方案中，环烷基是C3-C8环烷基。在一些实施方案中，环烷基是C3-C6环烷基。单环环烷基的非限制性实例包括：环丙基、环丁基、环戊基和环己基。
术语“碳环基”涵盖术语“环烷基”，并且是指完全饱和或部分饱和的单环C3-8烃或螺环、稠合或桥接的双环或三环C8-14烃，因为其含有一个或多个不饱和但非芳族的单元，其中所述双环系统中的任何单个环具有3-7个成员。双环碳环基包括与例如苯基稠合的单环碳环的组合。在一些实施方案中，碳环基被取代。在一些实施方案中，碳环基是未取代的。在一些实施方案中，碳环基是C3-C12碳环基。在一些实施方案中，碳环基是C3-C10碳环基。在一些实施方案中，碳环基是C3-C8碳环基。单环碳环基的非限制性实例包括：环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环戊烯基、环己烯基。
如本文所用，术语“烯基”是指含有一个或多个双键的直链或支链、取代或未取代的烃链。在一些实施方案中，烯基被取代。在一些实施方案中，烯基是未取代的。在一些实施方案中，烯基是线性的、直链的或无支链的。在一些实施方案中，烯基是支链的。在一些实施方案中，烯基是环状的。在一些实施方案中，烯基是C3-C12烯基。在一些实施方案中，烯基是C3-C8烯基。在一些实施方案中，烯基是C3-C6烯基。烯基的非限制性实例包括：烯丙基、丁烯基、戊烯基、环戊烯基、己烯基、环己烯基和庚烯基。
如本文所用，术语“杂环基”是指非芳族(即完全饱和或部分饱和，因为其包含一个或多个不饱和但非芳族的单元)、单环或螺环、稠合或桥接的双环或三环环系统，其中一个或多个环成员是独立选择的杂原子。双环杂环基包括例如单环的以下组合：与单环杂环基稠合的单环杂芳基；与另一个单环杂环基稠合的单环杂环基；与苯基稠合的单环杂环基；与单环碳环基/环烷基稠合的单环杂环基；以及与单环碳环基/环烷基稠合的单环杂芳基。在一些实施方案中，“杂环基”基团含有3-14个环成员，其中一个或多个环成员是独立地选自例如氧、硫、氮和磷的杂原子。在一些实施方案中，双环或三环环系统中的每个环含有3-7个环成员。在一些实施方案中，杂环具有至少一个不饱和碳-碳键。在一些实施方案中，杂环具有至少一个不饱和碳-氮键。在一些实施方案中，杂环具有一个独立地选自氧、硫、氮和磷的杂原子。在一些实施方案中，杂环具有一个为氮原子的杂原子。在一些实施方案中，杂环具有一个为氧原子的杂原子。在一些实施方案中，杂环具有两个各自独立地选自氮和氧的杂原子。在一些实施方案中，杂环具有三个各自独立地选自氮和氧的杂原子。在一些实施方案中，杂环被取代。在一些实施方案中，杂环是未取代的。在一些实施方案中，杂环基是3-12元杂环基。在一些实施方案中，杂环基是4-10元杂环基。在一些实施方案中，杂环基是3-8元杂环基。在一些实施方案中，杂环基是5-10元杂环基。在一些实施方案中，杂环基是5-8元杂环基。在一些实施方案中，杂环基是5元或6元杂环基。在一些实施方案中，杂环基是6元杂环基。单环杂环基的非限制性实例包括：哌啶基、哌嗪基、吗啉基、四氢吡喃基、氮杂环丁烷基、氧杂环丁基、四氢噻吩基、二氢吡喃基和四氢吡啶基。
术语“杂原子”是指氧、硫和氮中的一种或多种，包括氮或硫或硅的任何氧化形式；任何碱性氮的季铵化形式，或杂环的可取代的氮，例如N(如在3,4-二氢-2H-吡咯基中)、NH(如在吡咯烷基中)、或NR+(如在N-取代的吡咯烷基中)。
如本文所用，术语“不饱和”是指具有一个或多个不饱和单元或不饱和度的部分。不饱和是化合物中并非所有可用价键都被取代基所满足的状态，因此所述化合物含有双键或三键。
如本文所用，术语“烷氧基”是指如上所定义的烷基，其中烷基的一个碳被氧(“烷氧基”)原子替代，条件是该氧原子连接在两个碳原子之间。
术语“卤素”包括F、Cl、Br和I，即分别为氟、氯、溴和碘。
如本文所用，“氰基”或“腈”基团是指-C≡N。
如本文所用，“芳环”是指含有共轭平面环系统的碳环或杂环，其具有由[4n+2]p轨道电子组成的离域π电子轨道，其中n是0-6的整数。“非芳族”环是指不满足上述对芳族环提出的要求的碳环或杂环，并且可以是完全或部分饱和的。芳香环的非限制性实例包括芳基和杂芳基环，其进一步定义如下。
单独使用或作为较大部分如“芳基烷基”、“芳基烷氧基”或“芳氧基烷基”的一部分使用的术语“芳基”，是指具有总共5-14个环成员的单环或螺环、稠合或桥接的双环或三环环系统，其中该系统中的每个环都是仅含有碳原子的芳香环，并且其中二环或三环系统中的每个环含有3-7个环成员。芳基的非限制性实例包括苯基(C6)和萘基(C10)环。在一些实施方案中，芳基被取代。在一些实施方案中，芳基是未取代的。
术语“杂芳基”是指具有总共5-14个环成员的单环或螺环、稠合或桥接的双环或三环系统，其中该系统中的至少一个环是芳族的，该系统中的至少一个环含有一个或更多个杂原子，并且其中二环或三环环系统中的每个环含有3-7个环成员。双环杂芳基包括例如单环的以下组合：与另一个单环杂芳基稠合的单环杂芳基；以及与苯基稠合的单环杂芳基。在一些实施方案中，杂芳基被取代。在一些实施方案中，杂芳基具有一个或多个选自例如氮、氧和硫的杂原子。在一些实施方案中，杂芳基具有一个杂原子。在一些实施方案中，杂芳基具有两个杂原子。在一些实施方案中，杂芳基是具有5个环成员的单环系统。在一些实施方案中，杂芳基是具有6个环成员的单环系统。在一些实施方案中，杂芳基是未取代的。在一些实施方案中，杂芳基是3-12元杂芳基。在一些实施方案中，杂芳基是3-10元杂芳基。在一些实施方案中，杂芳基是3-8元杂芳基。在一些实施方案中，杂芳基是5-10元杂芳基。在一些实施方案中，杂芳基是5-8元杂芳基。在一些实施方案中，杂芳基是5-或6-元杂芳基。单环杂芳基的非限制性实例是吡啶基、嘧啶基、噻吩基、噻唑基和异恶唑基。
“螺环体系”是指具有两个或更多个环的环体系，其中每两个环仅共享一个共同原子。
可用于本公开的合适溶剂的非限制性实例包括：水、甲醇(MeOH)、乙醇(EtOH)、二氯甲烷或“二氯甲烷”(CH2Cl2)、甲苯、乙腈(MeCN)、二甲基甲酰胺(DMF)、二甲亚砜(DMSO)、乙酸甲酯(MeOAc)、乙酸乙酯(EtOAc)、庚烷、乙酸异丙酯(IPAc)、乙酸叔丁酯(t-BuOAc)、异丙醇(IPA)、四氢呋喃(THF)、2-甲基四氢呋喃(2-Me THF)、甲乙酮(MEK)、叔丁醇、乙醚(Et2O)、甲基叔丁基醚(MTBE)、1,4-二恶烷和N-甲基吡咯烷酮(NMP)。
可用于本公开的合适碱的非限制性实例包括：1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)、叔丁醇钾(KOtBu)、碳酸钾(K2CO3)、N-甲基吗啉(NMM)、三乙胺(Et3N；TEA)、二异丙基乙胺(i-Pr2EtN；DIPEA)、吡啶、氢氧化钾(KOH)、氢氧化钠(NaOH)、氢氧化锂(LiOH)和甲醇钠(NaOMe；NaOCH3)。
本文公开了所公开化合物的药学上可接受的盐。化合物的盐在酸和化合物的碱性基团(如氨基官能团)之间形成，或者在碱和化合物的酸性基团(如羧基官能团)之间形成。
如本文所用，术语“药学上可接受的”是指在合理的医学判断范围内适合与人类和其他哺乳动物的组织接触而没有过度毒性、刺激、过敏反应等的组分，并与合理的收益/风险比相称。“药学上可接受的盐”是指在施用于接受者时能够直接或间接提供本公开的化合物的任何无毒盐。合适的药学上可接受的盐是例如S.M.Berge,et al.J.PharmaceuticalSciences,1977,66,pp.1-19公开的那些。
通常用于形成药学上可接受的盐的酸包括：无机酸，如二硫化氢、盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸和磷酸，以及有机酸，如对甲苯磺酸、水杨酸、酒石酸、酒石酸氢酸、抗坏血酸、马来酸、苯磺酸、富马酸、葡萄糖酸、葡萄糖醛酸、甲酸、谷氨酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、乳酸、草酸、对溴苯磺酸、碳酸、琥珀酸、柠檬酸、苯甲酸和乙酸，以及相关的无机和有机酸。因此，此类药学上可接受的盐包括：硫酸盐、焦硫酸盐、硫酸氢盐、亚硫酸盐、亚硫酸氢盐、磷酸盐、磷酸一氢盐、磷酸二氢盐、偏磷酸盐、焦磷酸盐、氯化物、溴化物、碘化物、乙酸盐、丙酸盐、癸酸盐、辛酸盐、丙烯酸盐、甲酸盐、异丁酸盐、癸酸盐、庚酸盐、丙炔酸盐、草酸盐、丙二酸盐、琥珀酸盐、辛二酸盐、癸二酸盐、富马酸盐、马来酸盐、1,4-丁炔二酸、1,6-己炔二酸、苯甲酸盐、氯苯甲酸盐、苯甲酸甲酯、二硝基苯甲酸盐、羟基苯甲酸盐、甲氧基苯甲酸盐、邻苯二甲酸盐、对苯二甲酸盐、磺酸盐、二甲苯磺酸盐、苯乙酸盐、苯丙酸盐、苯丁酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、β-羟基丁酸盐、乙醇酸盐、马来酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐、丙磺酸盐、1-萘磺酸盐、2-萘磺酸盐、扁桃酸盐等盐类。在一些实施方案中，药学上可接受的酸加成盐，包括与无机酸如盐酸和氢溴酸形成的那些，以及与有机酸如马来酸形成的那些。
衍生自适当碱的药学上可接受的盐包括：碱金属盐、碱土金属盐、铵盐和N+(C1-4烷基)4盐。本公开还预期了本文公开化合物的任何碱性含氮基团的季铵化。碱金属盐和碱土金属盐的合适的非限制性实例包括：钠、锂、钾、钙和镁。药学上可接受的盐的其他非限制性实例包括：使用抗衡离子如卤化物、氢氧根、羧酸根、硫酸根、磷酸根、硝酸根、低级烷基磺酸根和芳基磺酸根形成的铵、季铵和胺阳离子。药学上可接受的盐的其他合适的非限制性实例，包括苯磺酸盐和葡萄糖胺盐。
术语“受试者”是指动物，包括但不限于人类。
术语“治疗有效量”是指产生施用其的期望效果的化合物的量(例如，改善由FPR1信号转导介导的疾病、病症和病况的症状，减轻由FPR1信号转导介导的疾病、病症和病况的严重性或其症状，和/或减少由FPR1信号转导介导的疾病、病症和病况的进展或其症状)。治疗有效量的确切量将取决于治疗的目的，并且将可由本领域技术人员使用已知技术确定(参见，例如，Lloyd(1999),TheArt,Science and Technology ofPharmaceuticalCompounding)。
如本文所用，术语“治疗”及其同源词是指减缓或停止疾病进展。本文使用的“治疗”及其同源词包括但不限于以下内容：完全或部分缓解、由FPR1信号转导介导的疾病、病症和病况以及疾病相关并发症的风险降低。根据本领域已知的或随后开发的方法和技术，可以容易地评估任何这些症状的改善或其严重性的减轻。
术语“约”和“大约”当与组合物或剂型的成分的剂量、用量或重量百分比结合使用时，包括指定剂量、用量或重量百分比的值，或所述剂量、用量或重量百分比的范围，其由本领域普通技术人员辨别以提供与从所述指定的剂量、用量或重量百分比获得的药理作用等效的药理作用。
II.化合物和组合物
在第一实施方案中，本申请的化合物为以下结构式I的化合物：
其互变异构体、所述化合物或互变异构体的氘代衍生物、或前述物质的药学上可接受的盐，其中：
(i)每个Z1和Z2独立地选自O、S、N、NR4、C(R4)2和CR4，并且Z1和Z2中的至少一个是O、S、N或NR4；
其中R4选自氢、直链、支链和环状的烷基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基；
(ii)Y1不存在，或选自O、S和NR5；
其中R5选自氢、直链、支链和环状的烷基、杂环基、芳基和杂芳基；
(iii)R1选自直链、支链和环状的烷基、烯基、碳环基、杂环基、直链、支链和环状的烯基、直链和支链的杂烯基、芳基和杂芳基；或者R1和Z2与它们所连接的原子一起形成环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；
(iv)每个R2和R3独立地选自直链、支链和环状的烷基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基；
(v)每个R’和R”独立地选自氢、直链、支链和环状的烷基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基；
其中直链、支链和环状的烷基、直链、支链和环状的烯基、直链和支链的杂烯基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基任选地被选自以下的至少一个基团取代：
卤素基团，
羟基，
硫醇，
氨基，
氰基，
-OC(O)C1-C6直链、支链和环状的烷基，
-C(O)OC1-C6直链、支链和环状的烷基，
-NHC1-C6直链、支链和环状的烷基，
-N(C1-C6直链、支链和环状的烷基)2，
-NHC(O)C1-C6直链、支链和环状的烷基，
-C(O)NHC1-C6直链、支链和环状的烷基，
-NH芳基，
-N(芳基)2，
-NHC(O)芳基，
-C(O)NH芳基，
-NH杂芳基，
-N(杂芳基)2，
-NHC(O)杂芳基，
-C(O)NH杂芳基，
C1-C6直链、支链和环状的烷基，
C2-C6直链、支链和环状的烯基，
C1-C6直链、支链和环状的羟烷基，
C1-C6直链、支链和环状的烷氧基，
C1-C6直链、支链和环状的硫代烷基，
C1-C6直链、支链和环状的卤代烷基，
C1-C6直链、支链和环状的卤代氨基烷基，
C1-C6直链、支链和环状的卤代硫代烷基，
C1-C6直链、支链和环状的卤代烷氧基，
苄氧基、苄氨基和苄硫基，
3-6元杂环烯基，
3-6元杂环基，和
5元和6元杂芳基。
在第二实施方案中，本申请的化合物为以下结构式IIA或IIB之一：
其互变异构体、所述化合物或互变异构体的氘代衍生物、或前述物质的药学上可接受的盐；此处未具体定义的所有其他变量如第一实施方案中所定义。
在第三实施方案中，本申请的化合物为以下结构式IIIA或IIIB之一：
其互变异构体、所述化合物或互变异构体的氘代衍生物、或前述物质的药学上可接受的盐；此处未具体定义的所有其他变量如第一实施方案中所定义。
在第四实施方案中，本申请的化合物为以下结构式IVA或IVB之一：
其互变异构体、所述化合物或互变异构体的氘代衍生物、或前述物质的药学上可接受的盐；此处未具体定义的所有其他变量如第一实施方案中所定义。
在第五实施方案中，本申请的化合物为以下结构式VA或VB之一：
其互变异构体、所述化合物或互变异构体的氘代衍生物、或前述物质的药学上可接受的盐；此处未具体定义的所有其他变量如第一实施方案中所定义。
在第六实施方案中，本申请的化合物为以下结构式VIA或VIB之一：
其互变异构体、所述化合物或互变异构体的氘代衍生物、或前述物质的药学上可接受的盐；此处未具体定义的所有其他变量如第一实施方案中所定义。
在第七实施方案中，在本公开的化合物、互变异构体、氘代衍生物或药学上可接受的盐中，R1选自环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；R2是芳基；R3选自直链和支链的烷基；以及本文未具体定义的所有其他变量如第一、第二、第三、第四、第五或第六实施方案中任一个中所定义。
在第八实施方案中，在本公开的化合物、互变异构体、氘代衍生物或药学上可接受的盐中，R1选自任选取代的5元和6元芳基；以及本文未具体定义的所有其他变量如第一、第二、第三、第四、第五或第六实施方案中任一个中所定义。
在第九实施方案中，在本公开的化合物、互变异构体、氘代衍生物或药学上可接受的盐中，R1选自被至少一个卤素基团取代的5元和6元芳基；以及本文未具体定义的所有其他变量如第一、第二、第三、第四、第五或第六实施方案中任一个中所定义。
在第十实施方案中，在本公开的化合物、互变异构体、氘代衍生物或药学上可接受的盐中，R1选自被至少一个氟取代的5元和6元芳基；以及本文未具体定义的所有其他变量如第一、第二、第三、第四、第五或第六实施方案中任一个中所定义。
在第十一实施方案中，在本公开的化合物、互变异构体、氘代衍生物或药学上可接受的盐中，R1选自被至少一个氯取代的5元和6元芳基；以及本文未具体定义的所有其他变量如第一、第二、第三、第四、第五或第六实施方案中任一个中所定义。
在第十二实施方案中，在本公开的化合物、互变异构体、氘代衍生物或药学上可接受的盐中，R1选自任选取代的5元和6元杂芳基；以及本文未具体定义的所有其他变量如第一、第二、第三、第四、第五或第六实施方案中任一个中所定义。
在第十三实施方案中，在本公开的化合物、互变异构体、氘代衍生物或药学上可接受的盐中，R1选自被至少一个卤素基团取代的5元和6元杂芳基；以及本文未具体定义的所有其他变量如第一、第二、第三、第四、第五或第六实施方案中任一个中所定义。
在第十四实施方案中，在本公开的化合物、互变异构体、氘代衍生物或药学上可接受的盐中，R1选自被至少一个氟取代的5元和6元杂芳基。；以及本文未具体定义的所有其他变量如第一、第二、第三、第四、第五或第六实施方案中任一个中所定义。
在第十五实施方案中，在本公开的化合物、互变异构体、氘代衍生物或药学上可接受的盐中，R1选自被至少一个氯取代的5元和6元杂芳基；以及本文未具体定义的所有其他变量如第一、第二、第三、第四、第五或第六实施方案中任一个中所定义。
在第十六实施方案中，在本公开的化合物、互变异构体、氘代衍生物或药学上可接受的盐中，R1选自任选取代的3-6元环烷基；以及本文未具体定义的所有其他变量如第一、第二、第三、第四、第五或第六实施方案中任一个中所定义。
在第十七实施方案中，在本申请的化合物、互变异构体、氘代衍生物或药学上可接受的盐中，R1选自被至少一个烷氧基取代的3-6元环烷基；以及本文未具体定义的所有其他变量如第一、第二、第三、第四、第五或第六实施方案中任一个中所定义。
在第十八实施方案中，在本公开的化合物、互变异构体、氘代衍生物或药学上可接受的盐中，R1选自被至少一个甲氧基取代的3-6元环烷基；以及本文未具体定义的所有其他变量如第一、第二、第三、第四、第五或第六实施方案中任一个中所定义。
在第十九实施方案中，在本公开的化合物、互变异构体、氘代衍生物或药学上可接受的盐中，R1选自任选取代的3-6元杂环基；以及本文未具体定义的所有其他变量如第一、第二、第三、第四、第五或第六实施方案中任一个中所定义。
在第二十实施方案中，在本公开的化合物、互变异构体、氘代衍生物或药学上可接受的盐中，R2选自任选取代的5元和6元杂芳基；以及本文未具体定义的所有其他变量如第一、第二、第三、第四、第五或第六实施方案中任一个中所定义。
在第二十一实施方案中，在本公开的化合物、互变异构体、氘代衍生物或药学上可接受的盐中，R2选自被至少一个卤素基团取代的5元和6元杂芳基；以及本文未具体定义的所有其他变量如第一、第二、第三、第四、第五或第六实施方案中任一个中所定义。
在第二十二实施方案中，在本公开的化合物、互变异构体、氘代衍生物或药学上可接受的盐中，R2选自被至少一个氟取代的5元和6元杂芳基；以及本文未具体定义的所有其他变量如第一、第二、第三、第四、第五或第六实施方案中任一个中所定义。
在第二十三实施方案中，在本公开的化合物、互变异构体、氘代衍生物或药学上可接受的盐中，R2选自被至少一个氯取代的5元和6元杂芳基；以及本文未具体定义的所有其他变量如第一、第二、第三、第四、第五或第六实施方案中任一个中所定义。
在第二十四实施方案中，在本公开的化合物、互变异构体、氘代衍生物或药学上可接受的盐中，R2选自被至少一个氰基取代的5元和6元杂芳基；以及本文未具体定义的所有其他变量如第一、第二、第三、第四、第五或第六实施方案中任一个中所定义。
在第二十五实施方案中，在本公开的化合物、互变异构体、氘代衍生物或药学上可接受的盐中，R2选自被至少一个选自C1-C6直链、C3-C6支链和C3-C6环烷基的基团取代的5元和6元杂芳基；以及本文未具体定义的所有其他变量如第一、第二、第三、第四、第五或第六实施方案中任一个中所定义。
在第二十六实施方案中，在本公开的化合物、互变异构体、氘代衍生物或药学上可接受的盐中，R3选自任选取代的C1-C10直链和C2-C10支链烷基；以及本文未具体定义的所有其他变量如第一、第二、第三、第四、第五或第六实施方案中任一个中所定义。
在第二十七实施方案中，在本公开的化合物、互变异构体、氘代衍生物或药学上可接受的盐中，R3选自甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、戊基、异戊基、仲戊基、新戊基和1,2,2-三甲基丙基；以及本文未具体定义的所有其他变量如第一、第二、第三、第四、第五或第六实施方案中任一个中所定义。
在第二十八实施方案中，在本公开的化合物、互变异构体、氘代衍生物或药学上可接受的盐中，以及本文未具体定义的所有其他变量如第一、第二、第三、第四、第五或第六实施方案中任一个中所定义。
在第二十九实施方案中，在本公开的化合物、互变异构体、氘代衍生物或药学上可接受的盐中，R4选自任选取代的C1-C10直链、C2-C10支链烷基和C3-C6环状烷基；以及本文未具体定义的所有其他变量如第一、第二、第三、第四、第五或第六实施方案中任一个中所定义。
在第三十实施方案中，在本公开的化合物、互变异构体、氘代衍生物或药学上可接受的盐中，R4选自甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、丁基、异丁基、仲丁基、环丁基、戊基，异戊基、仲戊基、新戊基、1,2,2-三甲基丙基、环戊基和环己基；以及本文未具体定义的所有其他变量如第一、第二、第三、第四、第五或第六实施方案中任一个中所定义。
在第三十一实施方案中，在本公开的化合物、互变异构体、氘代衍生物或药学上可接受的盐中，R’是氢；以及本文未具体定义的所有其他变量如第一、第二、第三、第四、第五或第六实施方案中任一个中所定义。
在第三十二实施方案中，在本公开的化合物、互变异构体、氘代衍生物或药学上可接受的盐中，R”是氢；以及本文未具体定义的所有其他变量如第一、第二、第三、第四、第五或第六实施方案中任一个中所定义。
在某些实施方案中，本公开的至少一种化合物选自表1中所示的化合物1-44、其互变异构体、所述化合物或互变异构体的氘代衍生物、或前述物质的药学上可接受的盐：
本公开的另一方面提供了一种药物组合物，其包含至少一种选自式I、IIA、IIB、IIIA、IIIB、IVA、IVB、VA、VB、VIA和VIB的化合物、化合物1-18、其互变异构体、所述化合物或互变异构体的氘代衍生物、或前述物质的药学上可接受的盐，或包含任何前述物质和至少一种药学上可接受的载体的药物组合物。
在一些实施方案中，药学上可接受的载体选自药学上可接受的赋形剂和药学上可接受的佐剂。在一些实施方案中，药学上可接受的载体选自药学上可接受的填充剂、崩解剂、表面活性剂、粘合剂和润滑剂。
还应当理解，本公开的药物组合物可以用于联合疗法；也就是说，本文所述的药物组合物还可包含额外的活性药剂。或者，药物组合物包含选自式I、IIA、IIB、IIIA、IIIB、IVA、IVB、VA、VB、VIA和VIB的化合物、化合物1-18、其互变异构体、所述化合物或互变异构体的氘代衍生物、或前述物质的药学上可接受的盐，或包含任何前述物质的药物组合物可以作为单独的组合物与包含另外的活性药剂的组合物同时、之前或之后施用。
如上所述，本文公开的药物组合物包含药学上可接受的载体。药学上可接受的载体可以选自佐剂和赋形剂。如本文所用，药学上可接受的载体可以选自例如任何和所有溶剂、稀释剂、其他液体媒介物、分散助剂、悬浮助剂、表面活性剂、等渗剂、增稠剂、乳化剂、防腐剂、固体粘合剂和润滑剂，其适合所需的特定剂型。用于配制药物组合物的各种载体及其制备的已知技术，公开于Remington:The Science and Practice of Pharmacy,21stedition,2005,ed.D.B.Troy,LippincottWilliams&Wilkins,Philadelphia,andEncyclopedia of Pharmaceutical Technology,eds.J.Swarbrick and J.C.Boylan,1988to 1999,Marcel Dekker,New York。除非任何常规载体与本公开的化合物不相容，如通过产生任何不期望的生物效应或以有害方式与药物组合物的任何其他组分相互作用，否则其用途涵盖于本公开的范围内。合适的药学上可接受的载体的非限制性实例包括：离子交换剂、氧化铝、硬脂酸铝、卵磷脂、血清蛋白(如人血清白蛋白)、缓冲物质(如磷酸盐、甘氨酸、山梨酸和山梨酸钾)、饱和植物脂肪酸的偏甘油酯混合物、水、盐和电解质(如硫酸鱼精蛋白、磷酸氢二钠、磷酸氢钾、氯化钠和锌盐)、胶体二氧化硅、三硅酸镁、聚乙烯吡咯烷酮、聚丙烯酸酯、蜡、聚乙烯-聚氧丙烯-嵌段聚合物、羊毛脂、糖类(如乳糖、葡萄糖和蔗糖)、淀粉(如玉米淀粉和马铃薯淀粉)、纤维素及其衍生物(如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素和醋酸纤维素)、粉状黄芪胶、麦芽、明胶、滑石粉、赋形剂(如可可脂和栓剂蜡)、油类(如花生油、棉籽油、红花油、芝麻油、橄榄油、玉米油和大豆油)、二醇类(如丙二醇和聚乙二醇)、酯类(如油酸乙酯和月桂酸乙酯)、琼脂、缓冲剂(如氢氧化镁和氢氧化铝)、海藻酸、无热原水、等渗盐水、林格氏溶液、乙醇、磷酸盐缓冲溶液、无毒相容润滑剂(如十二烷基硫酸钠和硬脂酸镁)、着色剂、脱模剂、包衣剂、甜味剂、调味剂、芳香剂、防腐剂和抗氧化剂。
III.治疗方法和用途
在本公开的另一方面，本文所述的化合物、互变异构体、氘代衍生物或药学上可接受的盐，包括式I、IIA、IIB、IIIA、IIIB、IVA、IVB、VA、VB、VIA和VIB的化合物、化合物1-18、其互变异构体、所述化合物或互变异构体的氘代衍生物、或前述物质的药学上可接受的盐、或其药物组合物，用于治疗由FPR1信号转导介导的疾病、病症或病况。另一方面，本申请公开了本文所述的化合物、互变异构体、氘代衍生物或药学上可接受的盐的用途，包括式I、IIA、IIB、IIIA、IIIB、IVA、IVB、VA、VB、VIA和VIB的化合物、化合物1-18、其互变异构体、所述化合物或互变异构体的氘代衍生物、或前述物质的药学上可接受的盐、或其药物组合物，用于制备治疗由FPR1信号转导介导的疾病、病症或病况的药物。另一方面，本文公开了治疗受试者中由FPR1信号转导介导的疾病、病症或病况的方法，包括施用治疗有效量的本文所述化合物、互变异构体、氘代衍生物或药学上可接受的盐，包括式I、IIA、IIB、IIIA、IIIB、IVA、IVB、VA、VB、VIA和VIB的化合物、化合物1-18、其互变异构体、所述化合物或互变异构体的氘代衍生物、或前述物质的药学上可接受的盐、或其药物组合物。
在一些实施方案中，疾病、病症或病况与中枢神经系统(CNS)有关。在一些实施方案中，疾病、病症或病况选自：中风、痴呆、阿尔茨海默病、帕金森病、皮克斯病、额颞叶痴呆、血管性痴呆、正常压力脑积水、癫痫、惊厥症、肌萎缩性脊髓侧索硬化症(ALS)、脊髓运动性萎缩、泰-萨克斯病、桑德霍夫病、家族性痉挛性截瘫、脊髓小脑共济失调(SCA)、弗里德里希共济失调、威尔逊病、门克斯综合征(Menke's Sx)、伴有皮质下梗死的常染色体显性遗传性脑动脉病(CADASIL))、脊髓性肌萎缩症、肌营养不良症、腓骨肌萎缩症、神经纤维瘤病、冯·希佩尔-林道病、脆性X综合征、痉挛性截瘫、结节性硬化症、瓦登堡综合征、肌张力障碍、良性原发性震颤、迟发性肌张力障碍、迟发性运动障碍、抽动秽语综合征、共济失调综合征、Shy-Drager综合征、橄榄脑桥小脑变性、纹状体黑质变性、吉兰-巴利综合征、灼痛、I型和II型复杂区域疼痛综合征、糖尿病神经病和酒精性神经病、三叉神经病、三叉神经痛、梅尼埃综合征、舌咽神经痛、吞咽困难、发声困难、颅神经麻痹、脊髓病、创伤性脑损伤、创伤性脊柱损伤、放射性脑损伤、多发性硬化症、脑膜炎后综合征、朊病毒病、脊髓炎、神经根炎、与异常蛋白血症相关的糖尿病、甲状腺素运载蛋白诱发的神经病、与HIV相关的神经病、与莱姆病相关的神经病、与带状疱疹相关的神经病、腕管综合征、跗管综合征、淀粉样蛋白诱发的神经病、麻风性神经病、贝尔麻痹、压迫性神经病、结节病诱发的神经病、颅骨多发性神经炎、重金属诱发的神经病、过渡金属引起的神经病、药物引发的神经病、轴索性脑损伤、脑病、慢性疲劳综合征和恶性神经胶质瘤。
在一个实施方案中，疾病、病症或病况是中风(血栓性中风、栓塞性中风、血栓栓塞性中风、出血性中风、静脉收缩性中风和静脉性中风)。在一个实施方案中，疾病、病症或病况是创伤性脑损伤。在一个实施方案中，疾病、病症或病况是恶性神经胶质瘤。在一个实施方案中，恶性神经胶质瘤选自：胶质母细胞瘤、间变性星形细胞瘤、间变性少突胶质细胞瘤、间变性少突星形细胞瘤、间变性室管膜瘤和间变性神经节胶质瘤。在一个实施方案中，恶性神经胶质瘤是胶质母细胞瘤。
在本公开的另一方面，本文所述的化合物、互变异构体、氘代衍生物或药学上可接受的盐，包括式I、IIA、IIB、IIIA、IIIB、IVA、IVB、VA、VB、VIA和VIB的化合物、化合物1-18、其互变异构体、所述化合物或互变异构体的氘代衍生物、或前述物质的药学上可接受的盐、或其药物组合物，用于调节FPR1活性。另一方面，本申请公开了本文所述的化合物、互变异构体、氘代衍生物或药学上可接受的盐的用途，包括式I、IIA、IIB、IIIA、IIIB、IVA、IVB、VA、VB、VIA和VIB的化合物、化合物1-18、其互变异构体、所述化合物或互变异构体的氘代衍生物、或前述物质的药学上可接受的盐、或其药物组合物，用于制备调节FPR1活性的药物。在又一个方面，本文公开了调节FPR1活性的方法，其包括向受试者施用治疗有效量的本文所述的化合物、互变异构体、氘代衍生物或药学上可接受的盐，包括式I、IIA、IIB、IIIA、IIIB、IVA、IVB、VA、VB、VIA和VIB的化合物、化合物1-18、其互变异构体、所述化合物或互变异构体的氘代衍生物、或前述物质的药学上可接受的盐、或其药物组合物。另一方面，本文公开了调节FPR1活性的方法，包括使所述FPR1相关的本文所述的化合物、互变异构体、氘代衍生物或药学上可接受的盐与受试者接触，其包括式I、IIA、IIB、IIIA、IIIB、IVA、IVB、VA、VB、VIA和VIB的化合物、化合物1-18、其互变异构体、所述化合物或互变异构体的氘代衍生物、或前述物质的药学上可接受的盐、或其药物组合物。
式I、IIA、IIB、IIIA、IIIB、IVA、IVB、VA、VB、VIA和VIB的化合物、化合物1-18、其互变异构体、所述化合物或互变异构体的氘代衍生物、或前述物质的药学上可接受的盐或其药物组合物，可以每日一次、每日两次或每日三次施用，例如，用于治疗由FPR1信号转导介导的疾病、病症或病况。
在一些实施方案中，2-1500mg或5-1000mg的式I、IIA、IIB、IIIA、IIIB、IVA、IVB、VA、VB、VIA和VIB化合物、化合物1-18、互变异构体其、所述化合物的氘代衍生物或互变异构体、或前述物质的药学上可接受的盐、或其药物组合物，每日一次、每日两次或每日三次施用。
式I、IIA、IIB、IIIA、IIIB、IVA、IVB、VA、VB、VIA和VIB的化合物、化合物1-18、其互变异构体、所述化合物或互变异构体的氘代衍生物、或前述物质的药学上可接受的盐或其药物组合物，可以例如通过口服、肠胃外、舌下、局部、直肠、鼻、颊、阴道、经皮、贴剂、泵施用，或通过植入的储库施用，并且所述药物组合物将据此配制。肠胃外施用包括静脉内、腹膜内、皮下、肌内、经上皮、经鼻、肺内、鞘内、直肠和局部施用模式。肠胃外给药可以通过在选定的时间段内连续输注来进行。本公开内容中考虑了其他施用形式，其描述于如国际专利申请WO2013/075083、WO2013/075084、WO2013/078320、WO2013/120104、WO2014/124418、WO2014/151142和WO2015/023915。
本文所述的化合物或其药学上可接受的盐的有用剂量或治疗有效量，可以通过比较它们在动物模型中的体外活性和体内活性来确定。将小鼠和其他动物中的有效剂量外推至人类的方法是本领域已知的；例如，参见美国专利US4,938,949。
本领域普通技术人员将认识到，当公开化合物的量时，所述化合物的药学上可接受的盐形式的相关量是等于所述化合物的游离碱的浓度的量。本文公开的化合物、其药学上可接受的盐、溶剂化物和氘代衍生物的量，基于参考化合物的游离碱形式。例如，“1000mg选自式I的化合物及其药学上可接受的盐的至少一种化合物”包括1000mg式I的化合物和相当于1000mg的式I化合物的式I的化合物药学上可接受的盐的浓度。
非限制性示例性实施方案
1.式(I)的化合物：
其互变异构体、所述化合物或互变异构体的氘代衍生物、或前述物质的药学上可接受的盐，其中：
(i)每个Z1和Z2独立地选自O、S、N、NR4、C(R4)2和CR4，并且Z1和Z2中的至少一个是O、S、N或NR4；
其中R4选自氢、直链、支链和环状的烷基、杂环基、芳基和杂芳基；
(ii)Y1不存在，或选自键、O、S或NR5；
其中R5选自氢、直链、支链和环状的烷基、杂环基、芳基和杂芳基；
(iii)R1选自直链、支链和环状的烷基、烯基、杂环基、芳基和杂芳基；或者R1和Z2与它们所连接的原子一起形成环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；
(iv)每个R2和R3独立地选自直链、支链和环状的烷基、杂环基、芳基和杂芳基；
(v)每个R’和R”独立地选自氢、直链、支链和环状的烷基、杂环基、芳基和杂芳基；
其中直链、支链和环状的烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选地被选自以下基团的至少一个基团取代：
卤素基团，
羟基，
硫醇，
氨基，
氰基，
C1-C6直链、支链和环状的烷基，
C2-C6直链、支链和环状的烯基，
C1-C6直链、支链和环状的羟烷基，
C1-C6直链、支链和环状的烷氧基，
C1-C6直链、支链和环状的硫代烷基，
C1-C6直链、支链和环状的卤代烷基，
C1-C6直链、支链和环状的卤代氨基烷基，
C1-C6直链、支链和环状的卤代硫代烷基，
C1-C6直链、支链和环状的卤代烷氧基，
苄氧基、苄氨基和苄硫基，
3-6元杂环烯基，
3-6元杂环基，和
5元和6元杂芳基。
2.实施方案1的化合物、互变异构体、氘代衍生物或药学上可接受的盐，其中R1选自环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；R2是芳基；R3选自直链和支链的烷基。
3.实施方案1或2的化合物、互变异构体、氘代衍生物或药学上可接受的盐，其中R1选自任选取代的5元和6元芳基。
4.实施方案3的化合物、互变异构体、氘代衍生物或药学上可接受的盐，其中R1选自被至少一个卤素基团取代的5元和6元芳基。
5.实施方案4的化合物、互变异构体、氘代衍生物或药学上可接受的盐，其中R1选自被至少一个氟取代的5元和6元芳基。
6.实施方案4的化合物、互变异构体、氘代衍生物或药学上可接受的盐，其中R1选自被至少一个氯取代的5元和6元芳基。
7.实施方案1或2的化合物、互变异构体、氘代衍生物或药学上可接受的盐，其中R1选自任选取代的5元和6元杂芳基。
8.实施方案7的化合物、互变异构体、氘代衍生物或药学上可接受的盐，其中R1选自被至少一个卤素基团取代的5元和6元杂芳基。
9.实施方案8的化合物、互变异构体、氘代衍生物或药学上可接受的盐，其中R1选自被至少一个氟取代的5元和6元杂芳基。
10.实施方案8的化合物、互变异构体、氘代衍生物或药学上可接受的盐，其中R1选自被至少一个氯取代的5元和6元杂芳基。
11.实施方案1或2的化合物、互变异构体、氘代衍生物或药学上可接受的盐，其中R1选自任选取代的3-6元环烷基。
12.实施方案11的化合物、互变异构体、氘代衍生物或药学上可接受的盐，其中R1选自被至少一个烷氧基取代的3-6元环烷基。
13.实施方案12的化合物、互变异构体、氘代衍生物或药学上可接受的盐，其中R1选自被至少一个甲氧基取代的3-6元环烷基。
14.实施方案1或2的化合物、互变异构体、氘代衍生物或药学上可接受的盐，其中R1选自任选取代的3-6元碳环、任选取代的烯基和任选取代的杂环基。
15.实施方案1-14中任一项的化合物、互变异构体、氘代衍生物或药学上可接受的盐，其中R2选自任选取代的5元和6元杂芳基。
16.实施方案1-15中任一项的化合物、互变异构体、氘代衍生物或药学上可接受的盐，其中R2选自被至少一个卤素基团取代的5元和6元杂芳基。
17.实施方案16的化合物、互变异构体、氘代衍生物或药学上可接受的盐，其中R2选自被至少一个氟取代的5元和6元杂芳基。
18.实施方案16的化合物、互变异构体、氘代衍生物或药学上可接受的盐，其中R2选自被至少一个氯取代的5元和6元杂芳基。
19.实施方案1-15中任一项的化合物、互变异构体、氘代衍生物或药学上可接受的盐，其中R2选自被至少一个氰基取代的5元和6元杂芳基。
20.实施方案1-19中任一项的化合物、互变异构体、氘代衍生物或药学上可接受的盐，其中R2选自被至少一个选自C1-C6直链、C3-C6支链和C3-C6环状烷基的基团取代的5元和6元杂芳基。
21.实施方案1-20中任一项的化合物、互变异构体、氘代衍生物或药学上可接受的盐，其中R3选自任选取代的C2-C10直链和C2-C10支链烷基。
22.实施方案21的化合物、互变异构体、氘代衍生物或药学上可接受的盐，其中R3选自甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、戊基、异戊基、仲戊基、新戊基和1,2,2-三甲基丙基。
23.式(IIA)的化合物：
其互变异构体、所述化合物或互变异构体的氘代衍生物、或前述物质的药学上可接受的盐，其中：
(i)Y1不存在，或选自键、O、S或NR5；
其中R5选自氢、直链、支链和环状的烷基、杂环基、芳基和杂芳基；
(ii)R1选自直链、支链和环状的烷基、烯基、杂环基、芳基和杂芳基；
(iii)每个R2和R3独立地选自直链、支链和环状的烷基、杂环基、芳基和杂芳基；
(iv)R4选自氢、直链、支链和环状的烷基、杂环基、芳基和杂芳基；
(v)每个R’和R”独立地选自氢、直链、支链和环状的烷基、杂环基、芳基和杂芳基；
其中直链、支链和环状的烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选地被选自以下基团的至少一个基团取代：
卤素基团，
羟基，
硫醇，
氨基，
氰基，
C1-C6直链、支链和环状的烷基，
C2-C6直链、支链和环状的烯基，
C1-C6直链、支链和环状的羟烷基，
C1-C6直链、支链和环状的烷氧基，
C1-C6直链、支链和环状的硫代烷基，
C1-C6直链、支链和环状的卤代烷基，
C1-C6直链、支链和环状的卤代氨基烷基，
C1-C6直链、支链和环状的卤代硫代烷基，
C1-C6直链、支链和环状的卤代烷氧基，
苄氧基、苄氨基和苄硫基，
3-6元杂环烯基，
3-6元杂环基，和
5元和6元杂芳基。
24.式(IIB)的化合物：
其互变异构体、所述化合物或互变异构体的氘代衍生物、或前述物质的药学上可接受的盐，其中：
(i)Y1不存在，或选自键、O、S或NR5；
其中R5选自氢、直链、支链和环状的烷基、杂环基、芳基和杂芳基；
(ii)R1选自直链、支链和环状的烷基、烯基、杂环基、芳基和杂芳基；或者R1和NR4与它们所连接的原子一起形成环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；
(iii)每个R2和R3独立地选自直链、支链和环状的烷基、杂环基、芳基和杂芳基；
(iv)R4选自氢、直链、支链和环状的烷基、杂环基、芳基和杂芳基；
(v)每个R’和R”独立地选自氢、直链、支链和环状的烷基、杂环基、芳基和杂芳基；
其中直链、支链和环状的烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选地被选自以下基团的至少一个基团取代：
卤素基团，
羟基，
硫醇，
氨基，
氰基，
C1-C6直链、支链和环状的烷基，
C2-C6直链、支链和环状的烯基，
C1-C6直链、支链和环状的羟烷基，
C1-C6直链、支链和环状的烷氧基，
C1-C6直链、支链和环状的硫代烷基，
C1-C6直链、支链和环状的卤代烷基，
C1-C6直链、支链和环状的卤代氨基烷基，
C1-C6直链、支链和环状的卤代硫代烷基，
C1-C6直链、支链和环状的卤代烷氧基，
苄氧基、苄氨基和苄硫基，
3-6元杂环烯基，
3-6元杂环基，和
5元和6元杂芳基。
25.实施方案23或24的化合物、互变异构体、氘代衍生物或药学上可接受的盐，其中R1选自环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；R2是芳基；R3选自直链和支链的烷基。
26.实施方案23或24的化合物、互变异构体、氘代衍生物或药学上可接受的盐，其中R1选自任选取代的5元和6元芳基。
27.实施方案26的化合物、互变异构体、氘代衍生物或药学上可接受的盐，其中R1选自被至少一个卤素基团取代的5元和6元芳基。
28.实施方案27的化合物、互变异构体、氘代衍生物或药学上可接受的盐，其中R1选自被至少一个氟取代的5元和6元芳基。
29.实施方案27的化合物、互变异构体、氘代衍生物或药学上可接受的盐，其中R1选自被至少一个氯取代的5元和6元芳基。
30.实施方案23或24的化合物、互变异构体、氘代衍生物或药学上可接受的盐，其中R1选自任选取代的5元和6元杂芳基。
31.实施方案30的化合物、互变异构体、氘代衍生物或药学上可接受的盐，其中R1选自被至少一个卤素基团取代的5元和6元杂芳基。
32.实施方案31的化合物、互变异构体、氘代衍生物或药学上可接受的盐，其中R1选自被至少一个氟取代的5元和6元杂芳基。
33.实施方案31的化合物、互变异构体、氘代衍生物或药学上可接受的盐，其中R1选自被至少一个氯取代的5元和6元杂芳基。
34.实施方案23或24的化合物、互变异构体、氘代衍生物或药学上可接受的盐，其中R1选自任选取代的3-6元环烷基。
35.实施方案34的化合物、互变异构体、氘代衍生物或药学上可接受的盐，其中R1选自被至少一个烷氧基取代的3-6元环烷基。
36.实施方案35的化合物、互变异构体、氘代衍生物或药学上可接受的盐，其中R1选自被至少一个甲氧基取代的3-6元环烷基。
37.实施方案23或24的化合物、互变异构体、氘代衍生物或药学上可接受的盐，其中R1选自任选取代的3-6元杂环基。
38.实施方案23-37中任一项的化合物、互变异构体、氘代衍生物或药学上可接受的盐，其中R2选自任选取代的5元和6元杂芳基。
39.实施方案23-38中任一项的化合物、互变异构体、氘代衍生物或药学上可接受的盐，其中R2选自被至少一个卤素基团取代的5元和6元杂芳基。
40.实施方案40的化合物、互变异构体、氘代衍生物或药学上可接受的盐，其中R2选自被至少一个氟取代的5元和6元杂芳基。
41.实施方案40的化合物、互变异构体、氘代衍生物或药学上可接受的盐，其中R2选自被至少一个氯取代的5元和6元杂芳基。
42.实施方案23-38中任一项的化合物、互变异构体、氘代衍生物或药学上可接受的盐，其中R2选自被至少一个氰基取代的5元和6元杂芳基。
43.实施方案23-38中任一项的化合物、互变异构体、氘代衍生物或药学上可接受的盐，其中R2选自被至少一个选自C1-C6直链、C3-C6支链和C3-C6环状烷基的基团取代的5元和6元杂芳基。
44.实施方案23-43中任一项的化合物、互变异构体、氘代衍生物或药学上可接受的盐，其中R3选自任选取代的C1-C10直链和C2-C10支链烷基。
45.实施方案44的化合物、互变异构体、氘代衍生物或药学上可接受的盐，其中R3选自甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、戊基、异戊基、仲戊基、新戊基和1,2,2-三甲基丙基。
46.实施方案23-45中任一项的化合物、互变异构体、氘代衍生物或药学上可接受的盐，其中R4选自任选取代的C1-C10直链、C2-C10支链烷基和C3-C6环状烷基。
47.实施方案45的化合物、互变异构体、氘代衍生物或药学上可接受的盐，其中R4选自甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、丁基、异丁基、仲丁基、环丁基、戊基、异戊基、仲戊基、新戊基、1,2,2-三甲基丙基、环戊基和环己基。
48.式(IIIA)的化合物：
其互变异构体、所述化合物或互变异构体的氘代衍生物、或前述物质的药学上可接受的盐，其中：
(i)Y1不存在，或选自键、O、S或NR5；
其中R5选自氢、直链、支链和环状的烷基、杂环基、芳基和杂芳基；
(ii)R1选自直链、支链和环状的烷基、烯基、杂环基、芳基和杂芳基；
(iii)每个R2和R3独立地选自直链、支链和环状的烷基、杂环基、芳基和杂芳基；
(iv)每个R’和R”独立地选自氢、直链、支链和环状的烷基、杂环基、芳基和杂芳基；
其中直链、支链和环状的烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选地被选自以下基团的至少一个基团取代：
卤素基团，
羟基，
硫醇，
氨基，
氰基，
C1-C6直链、支链和环状的烷基，
C2-C6直链、支链和环状的烯基，
C1-C6直链、支链和环状的羟烷基，
C1-C6直链、支链和环状的烷氧基，
C1-C6直链、支链和环状的硫代烷基，
C1-C6直链、支链和环状的卤代烷基，
C1-C6直链、支链和环状的卤代氨基烷基，
C1-C6直链、支链和环状的卤代硫代烷基，
C1-C6直链、支链和环状的卤代烷氧基，
苄氧基、苄氨基和苄硫基，
3-6元杂环烯基，
3-6元杂环基，和
5元和6元杂芳基。
49.式(IIIB)的化合物：
其互变异构体、所述化合物或互变异构体的氘代衍生物、或前述物质的药学上可接受的盐，其中：
(i)Y1不存在，或选自键、O、S或NR5；
其中R5选自氢、直链、支链和环状的烷基、杂环基、芳基和杂芳基；
(ii)R1选自直链、支链和环状的烷基、烯基、杂环基、芳基和杂芳基；
(iii)每个R2和R3独立地选自直链、支链和环状的烷基、杂环基、芳基和杂芳基；
(iv)每个R’和R”独立地选自氢、直链、支链和环状的烷基、杂环基、芳基和杂芳基；
其中直链、支链和环状的烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选地被选自以下基团的至少一个基团取代：
卤素基团，
羟基，
硫醇，
氨基，
氰基，
C1-C6直链、支链和环状的烷基，
C2-C6直链、支链和环状的烯基，
C1-C6直链、支链和环状的羟烷基，
C1-C6直链、支链和环状的烷氧基，
C1-C6直链、支链和环状的硫代烷基，
C1-C6直链、支链和环状的卤代烷基，
C1-C6直链、支链和环状的卤代氨基烷基，
C1-C6直链、支链和环状的卤代硫代烷基，
C1-C6直链、支链和环状的卤代烷氧基，
苄氧基、苄氨基和苄硫基，
3-6元杂环烯基，
3-6元杂环基，和
5元和6元杂芳基。
50.实施方案48或49的化合物、互变异构体、氘代衍生物或药学上可接受的盐，其中R1选自环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；R2是芳基；R3选自直链和支链的烷基。
51.实施方案48或49的化合物、互变异构体、氘代衍生物或药学上可接受的盐，其中R1选自任选取代的5元和6元芳基。
52.实施方案51的化合物、互变异构体、氘代衍生物或药学上可接受的盐，其中R1选自被至少一个卤素基团取代的5元和6元芳基。
53.实施方案52的化合物、互变异构体、氘代衍生物或药学上可接受的盐，其中R1选自被至少一个氟取代的5元和6元芳基。
54.实施方案52的化合物、互变异构体、氘代衍生物或药学上可接受的盐，其中R1选自被至少一个氯取代的5元和6元芳基。
55.实施方案48或49的化合物、互变异构体、氘代衍生物或药学上可接受的盐，其中R1选自任选取代的5元和6元杂芳基。
56.实施方案55的化合物、互变异构体、氘代衍生物或药学上可接受的盐，其中R1选自被至少一个卤素基团取代的5元和6元杂芳基。
57.实施方案56的化合物、互变异构体、氘代衍生物或药学上可接受的盐，其中R1选自被至少一个氟取代的5元和6元杂芳基。
58.实施方案56的化合物、互变异构体、氘代衍生物或药学上可接受的盐，其中R1选自被至少一个氯取代的5元和6元杂芳基。
59.实施方案48或49的化合物、互变异构体、氘代衍生物或药学上可接受的盐，其中R1选自任选取代的3-6元环烷基。
60.实施方案59的化合物、互变异构体、氘代衍生物或药学上可接受的盐，其中R1选自被至少一个烷氧基取代的3-6元环烷基。
61.实施方案60的化合物、互变异构体、氘代衍生物或药学上可接受的盐，其中R1选自被至少一个甲氧基取代的3-6元环烷基。
62.实施方案48或49的化合物、互变异构体、氘代衍生物或药学上可接受的盐，其中R1选自任选取代的3-6元杂环基。
63.实施方案48-62中任一项的化合物、互变异构体、氘代衍生物或药学上可接受的盐，其中R2选自任选取代的5元和6元杂芳基。
64.实施方案48-63中任一项的化合物、互变异构体、氘代衍生物或药学上可接受的盐，其中R2选自被至少一个卤素基团取代的5元和6元杂芳基。
65.实施方案64的化合物、互变异构体、氘代衍生物或药学上可接受的盐，其中R2选自被至少一个氟取代的5元和6元杂芳基。
66.实施方案64的化合物、互变异构体、氘代衍生物或药学上可接受的盐，其中R2选自被至少一个氯取代的5元和6元杂芳基。
67.实施方案48-62中任一项的化合物、互变异构体、氘代衍生物或药学上可接受的盐，其中R2选自被至少一个氰基取代的5元和6元杂芳基。
68.实施方案48-62中任一项的化合物、互变异构体、氘代衍生物或药学上可接受的盐，其中R2选自被至少一个选自C1-C6直链、C3-C6支链和C3-C6环状烷基的基团取代的5元和6元杂芳基。
69.实施方案48-68中任一项的化合物、互变异构体、氘代衍生物或药学上可接受的盐，其中R3选自任选取代的C1-C10直链和C2-C10支链烷基。
70.实施方案69的化合物、互变异构体、氘代衍生物或药学上可接受的盐，其中R3选自甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、戊基、异戊基、仲戊基、新戊基和1,2,2-三甲基丙基。
71.实施方案48-70中任一项的化合物、互变异构体、氘代衍生物或药学上可接受的盐，其中R4选自任选取代的C1-C10直链、C2-C10支链烷基和C3-C6环状烷基。
72.实施方案71的化合物、互变异构体、氘代衍生物或药学上可接受的盐，其中R4选自甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、丁基、异丁基、仲丁基、环丁基、戊基、异戊基、仲戊基、新戊基、1,2,2-三甲基丙基、环戊基和环己基。
73.式(IVA)的化合物：
其互变异构体、所述化合物或互变异构体的氘代衍生物、或前述物质的药学上可接受的盐，其中：
(i)Y1不存在，或选自键、O、S或NR5；
其中R5选自氢、直链、支链和环状的烷基、杂环基、芳基和杂芳基；
(ii)R1选自直链、支链和环状的烷基、烯基、杂环基、芳基和杂芳基；
(iii)每个R2和R3独立地选自直链、支链和环状的烷基、杂环基、芳基和杂芳基；
(iv)每个R’和R”独立地选自氢、直链、支链和环状的烷基、杂环基、芳基和杂芳基；
其中直链、支链和环状的烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选地被选自以下基团的至少一个基团取代：
卤素基团，
羟基，
硫醇，
氨基，
氰基，
C1-C6直链、支链和环状的烷基，
C2-C6直链、支链和环状的烯基，
C1-C6直链、支链和环状的羟烷基，
C1-C6直链、支链和环状的烷氧基，
C1-C6直链、支链和环状的硫代烷基，
C1-C6直链、支链和环状的卤代烷基，
C1-C6直链、支链和环状的卤代氨基烷基，
C1-C6直链、支链和环状的卤代硫代烷基，
C1-C6直链、支链和环状的卤代烷氧基，
苄氧基、苄氨基和苄硫基，
3-6元杂环烯基，
3-6元杂环基，和
5元和6元杂芳基。
74.式(IVB)的化合物：
其互变异构体、所述化合物或互变异构体的氘代衍生物、或前述物质的药学上可接受的盐，其中：
(i)Y1不存在，或选自键、O、S或NR5；
其中R5选自氢、直链、支链和环状的烷基、杂环基、芳基和杂芳基；
(ii)R1选自直链、支链和环状的烷基、烯基、杂环基、芳基和杂芳基；
(iii)每个R2和R3独立地选自直链、支链和环状的烷基、杂环基、芳基和杂芳基；
(iv)每个R’和R”独立地选自氢、直链、支链和环状的烷基、杂环基、芳基和杂芳基；
其中直链、支链和环状的烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选地被选自以下基团的至少一个基团取代：
卤素基团，
羟基，
硫醇，
氨基，
氰基，
C1-C6直链、支链和环状的烷基，
C2-C6直链、支链和环状的烯基，
C1-C6直链、支链和环状的羟烷基，
C1-C6直链、支链和环状的烷氧基，
C1-C6直链、支链和环状的硫代烷基，
C1-C6直链、支链和环状的卤代烷基，
C1-C6直链、支链和环状的卤代氨基烷基，
C1-C6直链、支链和环状的卤代硫代烷基，
C1-C6直链、支链和环状的卤代烷氧基，
苄氧基、苄氨基和苄硫基，
3-6元杂环烯基，
3-6元杂环基，和
5元和6元杂芳基。
75.实施方案73或74的化合物、互变异构体、氘代衍生物或药学上可接受的盐，其中R1选自环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；R2是芳基；R3选自直链和支链的烷基。
76.实施方案73或74的化合物、互变异构体、氘代衍生物或药学上可接受的盐，其中R1选自任选取代的5元和6元芳基。
77.实施方案76的化合物、互变异构体、氘代衍生物或药学上可接受的盐，其中R1选自被至少一个卤素基团取代的5元和6元芳基。
78.实施方案77的化合物、互变异构体、氘代衍生物或药学上可接受的盐，其中R1选自被至少一个氟取代的5元和6元芳基。
79.实施方案77的化合物、互变异构体、氘代衍生物或药学上可接受的盐，其中R1选自被至少一个氯取代的5元和6元芳基。
80.实施方案73或74的化合物、互变异构体、氘代衍生物或药学上可接受的盐，其中R1选自任选取代的5元和6元杂芳基。
81.实施方案80的化合物、互变异构体、氘代衍生物或药学上可接受的盐，其中R1选自被至少一个卤素基团取代的5元和6元杂芳基。
82.实施方案81的化合物、互变异构体、氘代衍生物或药学上可接受的盐，其中R1选自被至少一个氟取代的5元和6元杂芳基。
83.实施方案81的化合物、互变异构体、氘代衍生物或药学上可接受的盐，其中R1选自被至少一个氯取代的5元和6元杂芳基。
84.实施方案73或74的化合物、互变异构体、氘代衍生物或药学上可接受的盐，其中R1选自任选取代的3-6元环烷基。
85.实施方案84的化合物、互变异构体、氘代衍生物或药学上可接受的盐，其中R1选自被至少一个烷氧基取代的3-6元环烷基。
86.实施方案85的化合物、互变异构体、氘代衍生物或药学上可接受的盐，其中R1选自被至少一个甲氧基取代的3-6元环烷基。
87.实施方案73或74的化合物、互变异构体、氘代衍生物或药学上可接受的盐，其中R1选自任选取代的3-6元杂环基。
88.实施方案73-87中任一项的化合物、互变异构体、氘代衍生物或药学上可接受的盐，其中R2选自任选取代的5元和6元杂芳基。
89.实施方案73-88中任一项的化合物、互变异构体、氘代衍生物或药学上可接受的盐，其中R2选自被至少一个卤素基团取代的5元和6元杂芳基。
90.实施方案89的化合物、互变异构体、氘代衍生物或药学上可接受的盐，其中R2选自被至少一个氟取代的5元和6元杂芳基。
91.实施方案89的化合物、互变异构体、氘代衍生物或药学上可接受的盐，其中R2选自被至少一个氯取代的5元和6元杂芳基。
92.实施方案73-87中任一项的化合物、互变异构体、氘代衍生物或药学上可接受的盐，其中R2选自被至少一个氰基取代的5元和6元杂芳基。
93.实施方案73-87中任一项的化合物、互变异构体、氘代衍生物或药学上可接受的盐，其中R2选自被至少一个选自C1-C6直链、C3-C6支链和C3-C6环状烷基的基团取代的5元和6元杂芳基。
94.实施方案73-93中任一项的化合物、互变异构体、氘代衍生物或药学上可接受的盐，其中R3选自任选取代的C1-C10直链和C2-C10支链烷基。
95.实施方案94的化合物、互变异构体、氘代衍生物或药学上可接受的盐，其中R3选自甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、戊基、异戊基、仲戊基、新戊基和1,2,2-三甲基丙基。
96.式(VA)的化合物：
其互变异构体、所述化合物或互变异构体的氘代衍生物、或前述物质的药学上可接受的盐，其中：
(i)Y1不存在，或选自键、O、S或NR5；
其中R5选自氢、直链、支链和环状的烷基、杂环基、芳基和杂芳基；
(ii)R1选自直链、支链和环状的烷基、烯基、杂环基、芳基和杂芳基；
(iii)每个R2和R3独立地选自直链、支链和环状的烷基、杂环基、芳基和杂芳基；
(iv)每个R’和R”独立地选自氢、直链、支链和环状的烷基、杂环基、芳基和杂芳基；
其中直链、支链和环状的烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选地被选自以下基团的至少一个基团取代：
卤素基团，
羟基，
硫醇，
氨基，
氰基，
C1-C6直链、支链和环状的烷基，
C2-C6直链、支链和环状的烯基，
C1-C6直链、支链和环状的羟烷基，
C1-C6直链、支链和环状的烷氧基，
C1-C6直链、支链和环状的硫代烷基，
C1-C6直链、支链和环状的卤代烷基，
C1-C6直链、支链和环状的卤代氨基烷基，
C1-C6直链、支链和环状的卤代硫代烷基，
C1-C6直链、支链和环状的卤代烷氧基，
苄氧基、苄氨基和苄硫基，
3-6元杂环烯基，
3-6元杂环基，和
5元和6元杂芳基。
97.式(VB)的化合物：
其互变异构体、所述化合物或互变异构体的氘代衍生物、或前述物质的药学上可接受的盐，其中：
(i)Y1不存在，或选自键、O、S或NR5；
其中R5选自氢、直链、支链和环状的烷基、杂环基、芳基和杂芳基；
(ii)R1选自直链、支链和环状的烷基、烯基、杂环基、芳基和杂芳基；
(iii)每个R2和R3独立地选自直链、支链和环状的烷基、杂环基、芳基和杂芳基；
(iv)每个R’和R”独立地选自氢、直链、支链和环状的烷基、杂环基、芳基和杂芳基；
其中直链、支链和环状的烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选地被选自以下基团的至少一个基团取代：
卤素基团，
羟基，
硫醇，
氨基，
氰基，
C1-C6直链、支链和环状的烷基，
C2-C6直链、支链和环状的烯基，
C1-C6直链、支链和环状的羟烷基，
C1-C6直链、支链和环状的烷氧基，
C1-C6直链、支链和环状的硫代烷基，
C1-C6直链、支链和环状的卤代烷基，
C1-C6直链、支链和环状的卤代氨基烷基，
C1-C6直链、支链和环状的卤代硫代烷基，
C1-C6直链、支链和环状的卤代烷氧基，
苄氧基、苄氨基和苄硫基，
3-6元杂环烯基，
3-6元杂环基，和
5元和6元杂芳基。
98.实施方案96或97的化合物、互变异构体、氘代衍生物或药学上可接受的盐，其中R1选自环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；R2是芳基；R3选自直链或支链的烷基。
99.实施方案96或97的化合物、互变异构体、氘代衍生物或药学上可接受的盐，其中R1选自任选取代的5元和6元芳基。
100.实施方案99的化合物、互变异构体、氘代衍生物或药学上可接受的盐，其中R1选自被至少一个卤素基团取代的5元和6元芳基。
101.实施方案100的化合物、互变异构体、氘代衍生物或药学上可接受的盐，其中R1选自被至少一个氟取代的5元和6元芳基。
102.实施方案100的化合物、互变异构体、氘代衍生物或药学上可接受的盐，其中R1选自被至少一个氯取代的5元和6元芳基。
103.实施方案96或97的化合物、互变异构体、氘代衍生物或药学上可接受的盐，其中R1选自任选取代的5元和6元杂芳基。
104.实施方案103的化合物、互变异构体、氘代衍生物或药学上可接受的盐，其中R1选自被至少一个卤素基团取代的5元和6元杂芳基。
105.实施方案104的化合物、互变异构体、氘代衍生物或药学上可接受的盐，其中R1选自被至少一个氟取代的5元和6元杂芳基。
106.实施方案104的化合物、互变异构体、氘代衍生物或药学上可接受的盐，其中R1选自被至少一个氯取代的5元和6元杂芳基。
107.实施方案96或97的化合物、互变异构体、氘代衍生物或药学上可接受的盐，其中R1选自任选取代的3-6元环烷基。
108.实施方案107的化合物、互变异构体、氘代衍生物或药学上可接受的盐，其中R1选自被至少一个烷氧基取代的3-6元环烷基。
109.实施方案108的化合物、互变异构体、氘代衍生物或药学上可接受的盐，其中R1选自被至少一个甲氧基取代的3-6元环烷基。
110.实施方案96或97的化合物、互变异构体、氘代衍生物或药学上可接受的盐，其中R1选自任选取代的3-6元杂环基。
111.实施方案96-110中任一项的化合物、互变异构体、氘代衍生物或药学上可接受的盐，其中R2选自任选取代的5元和6元杂芳基。
112.实施方案96-111中任一项的化合物、互变异构体、氘代衍生物或药学上可接受的盐，其中R2选自被至少一个卤素基团取代的5元和6元杂芳基。
113.实施方案112的化合物、互变异构体、氘代衍生物或药学上可接受的盐，其中R2选自被至少一个氟取代的5元和6元杂芳基。
114.实施方案112的化合物、互变异构体、氘代衍生物或药学上可接受的盐，其中R2选自被至少一个氯取代的5元和6元杂芳基。
115.实施方案96-110中任一项的化合物、互变异构体、氘代衍生物或药学上可接受的盐，其中R2选自被至少一个氰基取代的5元和6元杂芳基。
116.实施方案96-110中任一项的化合物、互变异构体、氘代衍生物或药学上可接受的盐，其中R2选自被至少一个选自C1-C6直链、C3-C6支链和C3-C6环状烷基的基团取代的5元和6元杂芳基。
117.实施方案96-116中任一项的化合物、互变异构体、氘代衍生物或药学上可接受的盐，其中R3选自任选取代的C1-C10直链和C2-C10支链烷基。
118.实施方案117的化合物、互变异构体、氘代衍生物或药学上可接受的盐，其中R3选自甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、戊基、异戊基、仲戊基、新戊基和1,2,2-三甲基丙基。
119.实施方案96-118中任一项的化合物、互变异构体、氘代衍生物或药学上可接受的盐，其中R4选自任选取代的C1-C10直链、C2-C10支链烷基和C3-C6环状烷基。
120.实施方案119的化合物、互变异构体、氘代衍生物或药学上可接受的盐，其中R4选自甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、丁基、异丁基、仲丁基、环戊基、戊基、异戊基、仲戊基、新戊基、1,2,2-三甲基丙基、环戊基和环己基。
121.式(VIA)的化合物：
其互变异构体、所述化合物或互变异构体的氘代衍生物、或前述物质的药学上可接受的盐，其中：
(i)Y1不存在，或选自键、O、S或NR5；
其中R5选自氢、直链、支链和环状的烷基、杂环基、芳基和杂芳基；
(ii)R1选自直链、支链和环状的烷基、烯基、杂环基、芳基和杂芳基；
(iii)每个R2和R3独立地选自直链、支链和环状的烷基、杂环基、芳基和杂芳基；
(iv)每个R’和R”独立地选自氢、直链、支链和环状的烷基、杂环基、芳基和杂芳基；
其中直链、支链和环状的烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选地被选自以下基团的至少一个基团取代：
卤素基团，
羟基，
硫醇，
氨基，
氰基，
C1-C6直链、支链和环状的烷基，
C2-C6直链、支链和环状的烯基，
C1-C6直链、支链和环状的羟烷基，
C1-C6直链、支链和环状的烷氧基，
C1-C6直链、支链和环状的硫代烷基，
C1-C6直链、支链和环状的卤代烷基，
C1-C6直链、支链和环状的卤代氨基烷基，
C1-C6直链、支链和环状的卤代硫代烷基，
C1-C6直链、支链和环状的卤代烷氧基，
苄氧基、苄氨基和苄硫基，
3-6元杂环烯基，
3-6元杂环基，和
5元和6元杂芳基。
122.式(VIB)的化合物：
其互变异构体、所述化合物或互变异构体的氘代衍生物、或前述物质的药学上可接受的盐，其中：
(i)Y1不存在，或选自键、O、S或NR5；
其中R5选自氢、直链、支链和环状的烷基、杂环基、芳基和杂芳基；
(ii)R1选自直链、支链和环状的烷基、烯基、杂环基、芳基和杂芳基；
(iii)每个R2和R3独立地选自直链、支链和环状的烷基、杂环基、芳基和杂芳基；
(iv)每个R’和R”独立地选自氢、直链、支链和环状的烷基、杂环基、芳基和杂芳基；
其中直链、支链和环状的烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选地被选自以下基团的至少一个基团取代：
卤素基团，
羟基，
硫醇，
氨基，
氰基，
C1-C6直链、支链和环状的烷基，
C2-C6直链、支链和环状的烯基，
C1-C6直链、支链和环状的羟烷基，
C1-C6直链、支链和环状的烷氧基，
C1-C6直链、支链和环状的硫代烷基，
C1-C6直链、支链和环状的卤代烷基，
C1-C6直链、支链和环状的卤代氨基烷基，
C1-C6直链、支链和环状的卤代硫代烷基，
C1-C6直链、支链和环状的卤代烷氧基，
苄氧基、苄氨基和苄硫基，
3-6元杂环烯基，
3-6元杂环基，和
5元和6元杂芳基。
123.实施方案121或122的化合物、互变异构体、氘代衍生物或药学上可接受的盐，其中R1选自环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；R2是芳基；R3选自直链和支链的烷基。
124.实施方案121或122的化合物、互变异构体、氘代衍生物或药学上可接受的盐，其中R1选自任选取代的5元和6元芳基。
125.实施方案124的化合物、互变异构体、氘代衍生物或药学上可接受的盐，其中R1选自被至少一个卤素基团取代的5元和6元芳基。
126.实施方案125的化合物、互变异构体、氘代衍生物或药学上可接受的盐，其中R1选自被至少一个氟取代的5元和6元芳基。
127.实施方案125的化合物、互变异构体、氘代衍生物或药学上可接受的盐，其中R1选自被至少一个氯取代的5元和6元芳基。
128.实施方案121或122的化合物、互变异构体、氘代衍生物或药学上可接受的盐，其中R1选自任选取代的5元和6元杂芳基。
129.实施方案128的化合物、互变异构体、氘代衍生物或药学上可接受的盐，其中R1选自被至少一个卤素基团取代的5元和6元杂芳基。
130.实施方案129的化合物、互变异构体、氘代衍生物或药学上可接受的盐，其中R1选自被至少一个氟取代的5元和6元杂芳基。
131.实施方案129的化合物、互变异构体、氘代衍生物或药学上可接受的盐，其中R1选自被至少一个氯取代的5元和6元杂芳基。
132.实施方案121或122的化合物、互变异构体、氘代衍生物或药学上可接受的盐，其中R1选自任选取代的3-6元环烷基。
133.实施方案132的化合物、互变异构体、氘代衍生物或药学上可接受的盐，其中R1选自被至少一个烷氧基取代的3-6元环烷基。
134.实施方案133的化合物、互变异构体、氘代衍生物或药学上可接受的盐，其中R1选自被至少一个甲氧基取代的3-6元环烷基。
135.实施方案121或122的化合物、互变异构体、氘代衍生物或药学上可接受的盐，其中R1选自任选取代的3-6元杂环基。
136.实施方案121-135中任一项的化合物、互变异构体、氘代衍生物或药学上可接受的盐，其中R2选自任选取代的5元和6元杂芳基。
137.实施方案121-136中任一项的化合物、互变异构体、氘代衍生物或药学上可接受的盐，其中R2选自被至少一个卤素基团取代的5元和6元杂芳基。
138.实施方案137的化合物、互变异构体、氘代衍生物或药学上可接受的盐，其中R2选自被至少一个氟取代的5元和6元杂芳基。
139.实施方案137的化合物、互变异构体、氘代衍生物或药学上可接受的盐，其中R2选自被至少一个氯取代的5元和6元杂芳基。
140.实施方案121-136中任一项的化合物、互变异构体、氘代衍生物或药学上可接受的盐，其中R2选自被至少一个氰基取代的5元和6元杂芳基。
141.实施方案121-135中任一项的化合物、互变异构体、氘代衍生物或药学上可接受的盐，其中R2选自被至少一个选自C1-C6直链、C3-C6支链和C3-C6环状烷基的基团取代的5元和6元杂芳基。
142.实施方案121-141中任一项的化合物、互变异构体、氘代衍生物或药学上可接受的盐，其中R3选自任选取代的C1-C10直链和C2-C10支链烷基。
143.实施方案142的化合物、互变异构体、氘代衍生物或药学上可接受的盐，其中R3选自甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、戊基、异戊基、仲戊基、新戊基和1,2,2-三甲基丙基。
144.实施方案121-143中任一项的化合物、互变异构体、氘代衍生物或药学上可接受的盐，其中R4选自任选取代的C1-C10直链、C2-C10支链烷基和C3-C6环状烷基。
145.实施方案144的化合物、互变异构体、氘代衍生物或药学上可接受的盐，其中R4选自甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、丁基、异丁基、仲丁基、环丁基、戊基、异戊基、仲戊基、新戊基、1,2,2-三甲基丙基、环戊基和环己基。
146.选自上文列出的44种化合物的化合物、其互变异构体、所述化合物或互变异构体的氘代衍生物、或前述物质的药学上可接受的盐。
147.一种药物组合物，其包含实施方案1-146中任一项的化合物、互变异构体、氘代衍生物或药学上可接受的盐和至少一种药学上可接受的载体。
148.治疗或减轻由甲酰肽受体1(FPR1)信号转导介导的疾病、病症或病况的方法，包括向有需要的受试者施用治疗有效量的实施方案1-146中任一项的化合物、互变异构体、氘代衍生物或药学上可接受的盐或实施方案147的药物组合物。
149.实施方案148的方法，其中所述疾病、病症或病况与CNS相关，并且选自：中风、痴呆、阿尔茨海默病、帕金森病、皮克斯病、额颞叶痴呆、血管性痴呆、正常压力脑积水、癫痫、惊厥症、肌萎缩性脊髓侧索硬化症(ALS)、脊髓运动性萎缩、泰-萨克斯病、桑德霍夫病、家族性痉挛性截瘫、脊髓小脑共济失调(SCA)、弗里德里希共济失调、威尔逊病、门克斯综合征(Menke's Sx)、伴有皮质下梗死的常染色体显性遗传性脑动脉病(CADASIL))、脊髓性肌萎缩症、肌营养不良症、腓骨肌萎缩症、神经纤维瘤病、冯·希佩尔-林道病、脆性X综合征、痉挛性截瘫、结节性硬化症、瓦登堡综合征、肌张力障碍、良性原发性震颤、迟发性肌张力障碍、迟发性运动障碍、抽动秽语综合征、共济失调综合征、Shy-Drager综合征、橄榄脑桥小脑变性、纹状体黑质变性、吉兰-巴利综合征、灼痛、I型和II型复杂区域疼痛综合征、糖尿病神经病和酒精性神经病、三叉神经病、三叉神经痛、梅尼埃综合征、舌咽神经痛、吞咽困难、发声困难、颅神经麻痹、脊髓病、创伤性脑损伤、创伤性脊柱损伤、放射性脑损伤、多发性硬化症、脑膜炎后综合征、朊病毒病、脊髓炎、神经根炎、与异常蛋白血症相关的糖尿病、甲状腺素运载蛋白诱发的神经病、与HIV相关的神经病、与莱姆病相关的神经病、与带状疱疹相关的神经病、腕管综合征、跗管综合征、淀粉样蛋白诱发的神经病、麻风性神经病、贝尔麻痹、压迫性神经病、结节病诱发的神经病、颅骨多发性神经炎、重金属诱发的神经病、过渡金属引起的神经病、药物引发的神经病、轴索性脑损伤、脑病、慢性疲劳综合征和恶性神经胶质瘤。
150.实施方案148或149的方法，其中所述疾病、病症或病况是中风(血栓性中风、栓塞性中风、血栓栓塞性中风、出血性中风、静脉收缩性中风和静脉性中风)。
151.实施方案148或149的方法，其中所述疾病、病症或病况是创伤性脑损伤。
152.实施方案148或149的方法，其中所述疾病、病症或病况是恶性神经胶质瘤。
153.实施方案152的方法，其中所述恶性神经胶质瘤选自：胶质母细胞瘤、间变性星形细胞瘤、间变性少突胶质细胞瘤、间变性少突星形细胞瘤、间变性室管膜瘤和间变性神经节胶质瘤。
154.实施方案153的方法，其中所述恶性神经胶质瘤是胶质母细胞瘤。
155.实施方案148或149的方法，其中所述疾病、病症或病况选自：急性呼吸窘迫综合征(ARDS)、过敏性结膜炎(AC)和干眼综合征(DES)。
实施例
实施例1：化合物的合成
为了充分理解本公开，公开了以下实施例。应当理解，这些实施例仅用于说明目的，并且不应被解释为以任何方式限制本公开。
所有具体和通用化合物，以及公开的用于制备这些化合物的中间体，均被认为是本公开的一部分。
本公开的化合物可以根据标准化学实践或如本文所述来制备。在整个以下合成方案和用于制备式(I)、(II)、(IIIa)、(IIIb)和(IIIc)化合物的描述中，化合物1-135、任何这些化合物的药学上可接受的盐、任何前述物质的溶剂化物，以及任何前述物质的氘代衍生物，使用以下缩写：
缩写
Boc2O＝二碳酸二叔丁酯
DCM＝二氯甲烷
DIEA＝N,N-二异丙基乙胺，或N-乙基-N-异丙基-丙-2-胺
DMAP＝二甲氨基吡啶
DMA＝二甲基乙酰胺
DME＝二甲氧基乙烷
DMF＝二甲基甲酰胺
DMSO＝二甲基亚砜
EtOAc/EA＝乙酸乙酯
EtOH＝乙醇
HOAc＝乙酸
KOAc＝醋酸钾
LiHMDS＝双(三甲基硅烷基)氨基锂
MeMgBr＝甲基溴化镁
MeOH＝甲醇
NaOAc＝乙酸钠
NBS＝N-溴代琥珀酰亚胺
Pd(dppf)2Cl2＝[1,1′-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(II)
PTSA＝对甲苯磺酸一水合物
rt＝室温(环境温度)
T3P＝2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧杂三磷杂环戊烷-2,4,6-三氧化物
TEA＝三乙胺
TFA＝三氟乙酸
THF＝四氢呋喃
TsCl＝对甲苯磺酰氯
化合物1：(S)-4-((4-苯腈)磺酰胺基)-N-(3,3-二甲基丁烷-2-基)-3-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺
步骤1。4-氨基-3-溴-1-甲基-1H-吡唑-5-羧酸甲酯的制备：在N2下，向在DCM(20mL)中的4-氨基-1-甲基-1H-吡唑-5-羧酸甲酯的溶液(1.0g，6.4mmol)中，于0℃添加NBS(1.37g，7.7mmol)。将所得溶液在0℃搅拌1hr。减压除去溶剂，残余物通过Combiflash(PE/EA＝1:3)纯化，得到产物4-氨基-3-溴-1-甲基-1H-吡唑-5-羧酸甲酯，为棕色固体(0.96g，64％)。质量(m/z)：234.1、236.1[M+H]+。
通用步骤A。4-氨基-3-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-5-羧酸甲酯的制备：在N2下，向4-氨基-3-溴-1-甲基-1H-吡唑-5-羧酸甲酯(1.0g，4.3mmol)、(4-氟苯基)硼酸(896mg，6.4mmol)和Na2CO3(1.35g，12.8mmol)在二恶烷和H2O的混合溶剂(33mL，10/1(v/v))的溶液中，添加Pd(dppf)Cl2(312mg，0.42mmol)。将所得混合物在100℃搅拌16hr。减压除去溶剂，残余物通过Combiflash(PE/EA＝1:1)纯化，得到产物4-氨基-3-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-5-羧酸甲酯，为黄色固体(856mg，80％)。质量(m/z)：250.1[M+H]+。
通用步骤B1。4-((4-苯腈)磺酰胺基)-3-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-5-羧酸甲酯的制备：在N2下，向4-氨基-3-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-5-羧酸甲酯(150mg，0.60mmol)在THF(10mL)中的溶液，于-78℃滴加LiHMDS(1.2mL，1N THF溶液，1.2mmol)。将所得溶液在-78℃搅拌1hr，然后添加4-氰基苯磺酰氯(182mg，0.90mmol)。将混合物在-78℃进一步搅拌3hr，然后用饱和NH4Cl水溶液(20mL)猝灭反应。用EA(50mL×3)萃取水性介质。将合并的有机层用盐水(30mL×3)洗涤，经无水Na2SO4干燥，然后过滤。滤液真空浓缩，残余物经快速柱色谱(PE/EA＝1:1)纯化，得到产物4-((4-苯腈)磺酰胺基)-3-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-5-羧酸甲酯，为白色固体(164mg，65％)。质量(m/z)：437.0[M+Na]+。
通用步骤C。4-((4-苯腈)磺酰胺基)-3-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-5-羧酸的制备：向4-((4-苯腈)磺酰胺基)-3-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-5-羧酸酯(100mg，0.24mmol)于MeOH和H2O混合溶剂(8mL，3:1(v/v))的溶液中，添加NaOH(96mg，2.4mmol)。在N2下，将所得混合物于60℃搅拌16hr。减压除去有机溶剂。用1N HCl水溶液将水介质酸化至pH5～6，然后用EA(15mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(10mL×3)洗涤，经Na2SO4干燥，然后过滤。将滤液浓缩至干，得到产物4-((4-苯腈)磺酰胺基)-3-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-5-羧酸，为白色固体(73mg，75％)。质量(m/z)：401.0[M+H]+。
通用步骤D。(S)-4-((4-苯腈)磺酰胺基)-N-(3,3-二甲基丁烷-2-基)-3-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺(化合物1)的制备：向4-((4-苯腈)磺酰胺基)-3-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-5-羧酸(73mg，0.18mmol)在DCM(10mL)的溶液中，依次加入(S)-3,3-二甲基丁烷-2-胺(27mg，0.27mmol)、DIEA(117mg，0.91mmol)和T3P(173mg，0.54mmol)。在N2下，将所得溶液在环境温度搅拌3hr，然后用H2O(50mL)分配。用DCM(50mL×3)萃取混合物。将合并的有机层用盐水(30mL×3)洗涤，经无水Na2SO4干燥，然后过滤。将滤液真空浓缩，并将粗残余物通过CombiflasH(DCM/MeOH＝10:1)纯化，得到产物(S)-4-((4-苯腈)磺酰胺基)-N-(3,3-二甲基丁烷-2-基)-3-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺(化合物1)，为白色固体(54mg，61％)。质量(m/z)：484.0[M+H]+。
化合物2：3-(4-氟苯基)-1-甲基-4-(苯基磺酰胺基)-N-丙基-1H-吡唑-5-甲酰胺
步骤1。按照通用步骤B1，制备3-(4-氟苯基)-1-甲基-4-(苯基磺酰胺基)-1H-吡唑-5-羧酸甲酯，为黄色固体(600mg，85％)。质量(m/z)：390.1
[M+H]+。
步骤2。按照通用步骤C，制备3-(4-氟苯基)-1-甲基-4-(苯基磺酰胺基)-1H-吡唑-5-羧酸，为白色固体(605mg，99％)。质量(m/z)：376.1[M+H]+。
步骤3。按照通用步骤D，制备3-(4-氟苯基)-1-甲基-4-(苯基磺酰胺基)-N-丙基-1H-吡唑-5-甲酰胺(化合物2)，为白色固体(57mg，51％)。质量(m/z)：417.0[M+H]+。
化合物3：(S)-N-(仲丁基)-3-(4-氟苯基)-1-甲基-4-(苯基磺酰胺基)-1H-吡唑-5-甲酰胺
步骤1。按照通用步骤D，制备(S)-N-(仲丁基)-3-(4-氟苯基)-1-甲基-4-(苯基磺酰胺基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(化合物3)，为白色固体(39mg，35％)。质量(m/z)：431.0[M+H]+。
化合物4：3-(4-氟苯基)-N-(2-羟乙基)-1-甲基-4-(苯基磺酰胺基)-1H-吡唑-5-甲酰胺
步骤1。按照通用步骤D，制备3-(4-氟苯基)-N-(2-羟乙基)-1-甲基-4-(苯基磺酰胺基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(化合物4)，为白色固体(27mg，24％)。质量(m/z)：418.9[M+H]+。
化合物5：(S)-4-((4-氯苯基)磺酰胺基)-N-(3,3-二甲基丁烷-2-基)-1-甲基-3-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-5-甲酰胺
步骤1。按照通用步骤A，制备4-氨基-1-甲基-3-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-5-羧酸甲酯，为棕色固体(456mg，85％)。质量(m/z)：233.1[M+H]+。
步骤2。按照通用步骤B1，制备4-((4-氯-N-((4-氯苯基)磺酰基)苯基)磺酰胺基)-1-甲基-3-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-5-羧酸甲酯，为棕色固体(400mg，79％)。质量(m/z)：580.8[M+H]+。
步骤3。4-((4-氯苯基)磺酰胺基)-1-甲基-3-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-5-羧酸的制备：向4-((4-氯-N)-((4-氯苯基)磺酰基)苯基)磺酰胺基)-1-甲基-3-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-5-羧酸甲酯(400mg，0.68mmol)的EtOH(10mL)溶液中，添加KOH(77mg，1.37mmol)。在N2下，将所得混合物于95℃搅拌12hr，然后减压浓缩。残余物通过制备型反相HPLC纯化[柱：Gemini-C18，150x21.2mm，5um；洗脱液：10～50％MeCN于H2O中(0.1％TFA)]，得到产物4-((4-氯苯基)磺酰胺基)-1-甲基-3-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-5-羧酸，为白色固体(50mg，18％)。质量(m/z)：392.8[M+H]+。
步骤4。按照通用步骤D，制备(S)-4-((4-氯苯基)磺酰胺基)-N-(3,3-二甲基丁烷-2-基)-1-甲基-3-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(化合物5)，为白色固体(55mg，90％)。质量(m/z)：475.6[M+H]+。
化合物6：N-((S)-3,3-二甲基丁烷-2-基)-3-((1s,4R)-4-甲氧基环己基)-1-甲基-4-((4-甲基苯基)磺酰胺基)-1H-吡唑-5-甲酰胺
步骤1。按照通用步骤D，制备(1s,4s)-4-羟基-N-甲氧基-N-甲基环己烷-1-甲酰胺，为黄色油状物(9.2g，71％)。质量(m/z)：188.1[M+H]+。
步骤2。(1s,4s)-N,4-二甲氧基-N-甲基环己烷-1-甲酰胺的制备：在0℃下，向(1s,4s)-4-羟基-N-甲氧基-N-甲基环己烷-1-甲酰胺(9.2g，49mmol))的DMF(100mL)溶液中，添加NaH(在矿物油中的60％分散体，2.95g，73mmol)。在N2下，将所得混合物于环境温度搅拌30min，然后添加MeI(10.5g，73mmol)。在N2下，将反应混合物于环境温度进一步搅拌16hr，然后用水(200mL)稀释。用EA(150mL×3)萃取水溶液。将合并的有机层用盐水(100mL×3)洗涤，经Na2SO4干燥，并过滤。将滤液浓缩至干，得到产物(1s,4s)-N,4-二甲氧基-N-甲基环己烷-1-甲酰胺，为棕色固体(4.1g，40％)。质量(m/z)：202.0[M+H]+。
步骤3。1-((1s,4s)-4-甲氧基环己基)乙烷-1-酮的制备：在N2下，向(1s,4s)-N,4-二甲氧基-N-甲基环己烷-1-甲酰胺(3.1g，15mmol)的THF(20mL)溶液中，于0℃滴加MeMgBr(7.7mL，3N的2-甲基THF溶液，23mmol)。在N2下，将所得溶液于环境温度搅拌3hr，然后用饱和NH4Cl水溶液(30mL)稀释。用EA(20mL×3)萃取水性介质。将合并的有机层用盐水(20mL×2)洗涤，经Na2SO4干燥，并过滤。将滤液真空浓缩。通过快速柱色谱(PE/EA＝5:1)纯化残余物，得到产物1-((1s,4s)-4-甲氧基环己基)乙烷-1-酮，为黄色油状物(2.4g，100％)。质量(m/z)：157.1[M+H]+。
步骤4。(通用步骤E)4-((1s,4s)-4-甲氧基环己基)-2,4-二氧代丁酸乙酯的制备：在N2下，向1-((1s,4s)-4-甲氧基环己基)乙烷-1-酮(2.41g，15.4mmol)和草酸二乙酯(2.25g，15.4mmol)的THF(30mL)溶液中，于-78℃滴加LiHMDS(15.4mL，1N的THF溶液，15.4mmol)。在N2下，将所得溶液于-78℃搅拌1hr，然后用水(40mL)稀释。用EA(30mL×3)萃取水溶液。将合并的有机层用盐水(20mL×2)洗涤，经Na2SO4干燥，并过滤。将滤液浓缩至干，得到产物4-((1s,4s)-4-甲氧基环己基)-2,4-二氧代丁酸乙酯，为黄色油状物(3.9g，100％)。质量(m/z)：257.1[M+H]+。
步骤5。(通用步骤F)外消旋4-((1s,4s)-4-甲氧基环己基)-2,4-二氧代-3-((E)-苯基二氮烯基)丁酸乙酯的制备：向搅拌的苯胺(4.91g，52.8mmol)的5N盐酸水溶液(10mL)中，于0℃滴加冰冷却的亚硝酸钠(3.64g，52.8mmol)于水(10mL)中的溶液。将所得溶液在0℃下搅拌1hr，然后滴加到冰冷却的4-((1s,4s)-4-甲氧基环己基)-2,4-二氧代丁酸乙酯(4.5g，18mmol)和乙酸钠(2.89g，35.2mmol)于乙醇和水(30mL，1:1(v/v))混合溶剂的悬浮液中。将混合物在0-5℃进一步搅拌16hr，然后用水(50mL)稀释。用EA(50mL×3)萃取水溶液。将合并的有机层用盐水(50mL×2)洗涤，经Na2SO4干燥，并过滤。将滤液浓缩至干，得到产物外消旋4-((1s,4s)-4-甲氧基环己基)-2,4-二氧代-3-((E)-苯基二氮烯基)丁酸乙酯，为黄色固体(3.7g，58％)。质量(m/z)：361.0[M+H]+。
步骤6。(通用步骤G)3-((1s,4s)-4-甲氧基环己基)-1-甲基-4-((E)-苯基二氮烯基)-1H-吡唑-5-羧酸乙酯的制备：将硫酸甲基肼(1.19g，8.25mmol)的EtOH(5mL)溶液，用5NNaOH水溶液碱化至pH8～9，然后加入到外消旋4-((1s,4s)-4-甲氧基环己基)-2,4-二氧代-3-((E)-苯基二氮烯基)丁酸乙酯(2.0g，5.5mmol)的HOAc(15mL)溶液中。将所得溶液在60℃搅拌3hr，然后真空浓缩。将残余物通过快速柱色谱法(PE/EA＝5:1-2:1)纯化，得到产物3-((1s,4s)-4-甲氧基环己基)-1-甲基-4-((E)-苯基二氮烯基)-1H-吡唑-5-羧酸乙酯，为棕色固体(600mg，29％)，以及其位置异构体5-((1s,4s)-4-甲氧基环己基)-1-甲基-4-((E))-苯基二氮烯基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯，为棕色固体(750mg，37％)。
3-((1s,4s)-4-甲氧基环己基)-1-甲基-4-((E)-苯基二氮烯基)-1H-吡唑-5-羧酸乙酯：质量(m/z)：371.1[M+H]+，Rt＝1.489min(2.0min)；
5-((1s,4s)-4-甲氧基环己基)-1-甲基-4-((E)-苯基二氮烯基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯：质量(m/z)：371.1[M+H]+，Rt＝1.369min(2.0min)
步骤7。(通用步骤H)4-氨基-3-((1s,4s)-4-甲氧基环己基)-1-甲基-1H-吡唑-5-羧酸乙酯的制备：向3-((1s,4s)-4-甲氧基环己基)-1-甲基-4-((E)-苯基二氮烯基)-1H-吡唑-5-羧酸乙酯(600mg，1.6mmol)在乙醇(16mL)和水(2mL)混合溶剂的溶液中，添加Na2S2O4(2.8g，16mmol)。将所得溶液在100℃搅拌16hr，然后真空除去有机溶剂。用水(30mL)稀释水溶液，然后用EA(30mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(20mL×2)洗涤，经Na2SO4干燥，并过滤。将滤液真空浓缩。残余物通过快速柱色谱法(PE/EA＝2:1)纯化，得到产物4-氨基-3-((1s,4s)-4-甲氧基环己基)-1-甲基-1H-吡唑-5-羧酸乙酯，为棕色固体(170mg，37％)。质量(m/z)：282.2[M+H]+。
步骤8。(通用步骤B2)3-((1s,4s)-4-甲氧基环己基)-1-甲基-4-((4-甲基苯基)磺酰胺基)-1H-吡唑-5-羧酸乙酯的制备：将4-氨基-3-((1s,4s)-4-甲氧基环己基)-1-甲基-1H-吡唑-5-羧酸乙酯(170mg，0.60mmol)、TsCl(172mg，0.90mmol)和DMAP(74mg，0.60mmol)在吡啶(10mL)中的溶液，在环境温度下搅拌3hr，然后过滤。沉淀用10％EA/PE漂洗，干燥得到产物3-((1s,4s)-4-甲氧基环己基)-1-甲基-4-((4-甲基苯基)磺酰胺基)-1H-吡唑-5-羧酸乙酯，为棕色固体(330mg，60％纯度，76％)，其不经进一步纯化即用于下一步。质量(m/z)：436.0[M+H]+。
步骤9。按照通用步骤C，制备3-((1s,4s)-4-甲氧基环己基)-1-甲基-4-((4-甲基苯基)磺酰胺基)-1H-吡唑-5-羧酸，为棕色固体(150mg，64％)。质量(m/z)：408.1[M+H]+。
步骤10。按照通用步骤D，制备N-((S)-3,3-二甲基丁烷-2-基)-3-((1s,4R)-4-甲氧基环己基)-1-甲基-4-((4-甲基苯基)磺酰胺基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(化合物6)，为黄色固体(100mg，55％)。质量(m/z)：491.2[M+H]+。
化合物7：N-((S)-3,3-二甲基丁烷-2-基)-5-((1s,4R)-4-甲氧基环己基)-4-((4-甲基苯基)磺酰胺基)-1H-吡唑-3-甲酰胺
步骤1。按照通用步骤G，制备5-((1s,4s)-4-甲氧基环己基)-4-((E)-苯基二氮烯基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯，为棕色固体(700mg，60％纯度，86％)，其无需进一步纯化即可用于下一步。质量(m/z)：357.1[M+H]+。
步骤2。1-(叔丁基)3-乙基5-((1s,4s)-4-甲氧基环己基)-4-((E)-苯基二氮烯基)-1H-吡唑-1,3-二羧酸酯的制备：向5-((1s,4s)-4-甲氧基环己基)-4-((E)-苯基二氮烯基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(650mg，60％纯度，1.1mmol)、TEA(368mg，3.6mmol)和DMAP(22mg，0.18mmol)在DCM(15mL)中的溶液，添加Boc2O(596mg，2.7mmol)。将所得溶液在环境温度搅拌3hr，然后真空浓缩。将残余物通过快速柱色谱(PE/EA＝5:1)纯化，得到产物1-(叔丁基)-3-乙基-5-((1s,4s)-4-甲氧基环己基)-4-((E)-苯基二氮烯基)-1H-吡唑-1,3-二羧酸酯，为黄色固体(110mg，22％)。质量(m/z)：457.1[M+H]+。
步骤3。1-(叔丁基)-3-乙基-4-氨基-5-((1s,4s)-4-甲氧基环己基)-1H-吡唑-1,3-二羧酸酯的制备：在N2下，向1-(叔丁基)-3-乙基-5-((1s,4s)-4-甲氧基环己基)-4-((E)-苯基二氮烯基)-1H-吡唑-1,3-二羧酸酯(700mg，1.53mmol)的MeOH(7mL)溶液，添加10％Pd/C(140mg，20％wt/wt)。将反应烧瓶真空排空，然后重新填充H2(1atm)。在H2气氛下，将所得混合物于环境温度搅拌16hr，然后通过硅藻土过滤。将滤液减压浓缩，得到产物1-(叔丁基)-3-乙基-4-氨基-5-((1s,4s)-4-甲氧基环己基)-1H-吡唑-1,3-二羧酸酯，为无色油状物(610mg，86％)。质量(m/z)：268.1[M-C5H8O2+H]+。
步骤4。按照通用步骤B2，制备5-((1s,4s)-4-甲氧基环己基)-4-((4-甲基苯基)磺酰胺基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯，为黄色固体(137mg，23％)。质量(m/z)：422.0[M+H]+。
步骤5。按照通用步骤C，制备5-((1s,4s)-4-甲氧基环己基)-4-((4-甲基苯基)磺酰胺基)-1H-吡唑-3-羧酸，为黄色固体(87mg，62％)。质量(m/z)：393.8[M+H]+。
步骤6。按照通用步骤D，制备N-((S)-3,3-二甲基丁烷-2-基)-5-((1s,4R)-4-甲氧基环己基)-4-((4-甲基苯基)磺酰胺基)-1H-吡唑-3-甲酰胺(化合物7)，为白色固体(17mg，15％)。质量(m/z)：477.8[M+H]+。
化合物8：(S)-4-((4-氯苯基)磺酰胺基)-N-(3,3-二甲基丁烷-2-基)-1-甲基-5-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑-3-甲酰胺
步骤1。按照通用步骤E，制备2,4-二氧代-4-(四氢-2H-吡喃-4-基)丁酸乙酯，为棕色油状物(900mg，50％)。质量(m/z)：229.0[M+H]+。
步骤2。按照通用步骤F，制备外消旋-(E)-2,4-二氧代-3-(苯基二氮烯基)-4-(四氢-2H-吡喃-4-基)丁酸乙酯，为棕色固体(1.38g，100％)。质量(m/z)：332.8[M+H]+。
步骤3。按照通用步骤G，制备(E)-1-甲基-4-(苯基二氮烯基)-5-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯，为棕色固体(630mg，32％)，连同其位置异构体(E)-1-甲基-4-(苯基二氮烯基)-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑-5-羧酸乙酯，为棕色固体(350mg，17％)。
(E)-1-甲基-4-(苯基二氮烯基)-5-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯：质量(m/z)：342.9[M+H]+，Rt＝1.417min(2.0min)
(E)-1-甲基-4-(苯基二氮烯基)-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑-5-羧酸乙酯：质量(m/z)：342.9[M+H]+，Rt＝1.530min(2.0min)
步骤4。按照通用步骤H，制备4-氨基-1-甲基-5-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯，为黄色固体(230mg，39％)。质量(m/z)：254.1[M+H]+。
步骤5。按照通用步骤B2，制备4-((4-氯苯基)磺酰胺基)-1-甲基-5-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯，为棕色固体(450mg，60％纯度，60％)，其无需进一步纯化即可用于下一步。质量(m/z)：427.7[M+H]+。
步骤6。按照通用步骤C，制备4-((4-氯苯基)磺酰胺基)-1-甲基-5-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑-3-羧酸，为棕色固体(300mg，71％)。质量(m/z)：399.7[M+H]+。
步骤7。按照通用步骤D，制备(S)-4-((4-氯苯基)磺酰胺基)-N-(3,3-二甲基丁烷-2-基)-1-甲基-5-(四氢-2H-吡喃-4-基))-1H-吡唑-3-甲酰胺(化合物8)，为白色固体(20mg，41％)。质量(m/z)：482.8[M+H]+。
化合物9：(S)-4-((4-氯苯基)磺酰胺基)-N-(3,3-二甲基丁烷-2-基)-1-甲基-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑-5-甲酰胺
步骤1。按照通用步骤H，制备4-氨基-1-甲基-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑-5-羧酸乙酯，为无色油状物(100mg，42％)。质量(m/z)：254.1[M+H]+。
步骤2。按照通用步骤B2，制备4-((4-氯苯基)磺酰胺基)-1-甲基-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑-5-羧酸乙酯，为无色油状物(75mg，42％)。质量(m/z)：428.0[M+H]+。
步骤3。按照通用步骤C，制备4-((4-氯苯基)磺酰胺基)-1-甲基-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑-5-羧酸，为无色固体状的(80mg，82％)。质量(m/z)：400.1[M+H]+。
步骤4。按照通用步骤D，制备(S)-4-((4-氯苯基)磺酰胺基)-N-(3,3-二甲基丁烷-2-基)-1-甲基-3-(四氢-2H-吡喃-4-基))-1H-吡唑-5-甲酰胺(化合物9)，为白色固体(30mg，31％)。质量(m/z)：482.7[M+H]+。
化合物10：(S)-4-((4-氯苯基)磺酰胺基)-1-环丙基-N-(3,3-二甲基丁烷-2-基)-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑-5-甲酰胺
步骤1。按照通用步骤G，制备(E)-1-环丙基-4-(苯基二氮烯基)-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑-5-羧酸乙酯，为黄色油状物(600mg，23％)。质量(m/z)：368.9[M+H]+。
步骤2。按照通用步骤H，制备4-氨基-1-环丙基-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑-5-羧酸乙酯，为黄色固体(220mg，42％)。质量(m/z)：280.0
[M+H]+。
步骤3。按照通用步骤B2，制备4-((4-氯苯基)磺酰胺基)-1-环丙基-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑-5-羧酸乙酯，为黄色固体(200mg，58％)。质量(m/z)：453.7[M+H]+。
步骤4。按照通用步骤C，制备4-((4-氯苯基)磺酰胺基)-1-环丙基-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑-5-羧酸，为黄色油状物(200mg，100％)。质量(m/z)：425.6[M+H]+。
步骤5。按照通用步骤D，制备(S)-4-((4-氯苯基)磺酰胺基)-1-环丙基-N-(3,3-二甲基丁烷-2-基)-3-(四氢-2H-吡喃-4-基))-1H-吡唑-5-甲酰胺(化合物10)，为白色固体(97mg，31％)。质量(m/z)：508.7[M+H]+。
化合物11：(S)-4-((4-氯苯基)磺酰胺基)-N-(3,3-二甲基丁烷-2-基)-5-(四氢-2H-吡喃-4-基)异恶唑-3-甲酰胺
步骤1。5-(四氢-2H-吡喃-4-基)异恶唑-3-羧酸乙酯的制备：在N2下，将2,4-二氧代-4-(四氢-2H-吡喃-4-基)丁酸乙酯(500mg，2.2mmol)和盐酸羟胺(181mg，2.6mmol)于EtOH(15mL)中的溶液在90℃搅拌5hr，然后真空浓缩。将残余物在水(20mL)和EA(30mL)之间分配，并用EA(30mL×2)进一步萃取水性介质。将合并的有机层用盐水(20mL×3)洗涤，经Na2SO4干燥，然后过滤。将滤液浓缩至干，得到产物5-(四氢-2H-吡喃-4-基)异恶唑-3-羧酸乙酯，为棕色油状物(425mg，86％)。质量(m/z)：226.0[M+H]+。
步骤2。按照通用步骤C，制备5-(四氢-2H-吡喃-4-基)异恶唑-3-羧酸，黄色固体(160mg，81％)。质量(m/z)：219.9[M+Na]+。
步骤3。按照通用步骤D，制备(S)-N-(3,3-二甲基丁烷-2-基)-5-(四氢-2H-吡喃-4-基)异恶唑-3-甲酰胺，为黄色固体(145mg，91％)。质量(m/z)：281.0[M+H]+。
步骤4。(S)-N-(3,3-二甲基丁烷-2-基)-4-硝基-5-(四氢-2H-吡喃-4-基)异恶唑-3-甲酰胺的制备：向(S)-N-(3,3-二甲基丁烷-2-基)-5-(四氢-2H-吡喃-4-基)异恶唑-3-甲酰胺(145mg，0.52mmol)的浓H2SO4(6mL)溶液中，添加100％HNO3(2mL)。将所得溶液在环境温度下搅拌16hr，然后用冰冷却的水(20mL)缓慢稀释。用EA(20mL×3)萃取水溶液。将合并的有机层用盐水(20mL×2)洗涤，经Na2SO4干燥，然后过滤。将滤液真空浓缩，得到产物(S)-N-(3,3-二甲基丁烷-2-基)-4-硝基-5-(四氢-2H-吡喃-4-基)异恶唑-3-甲酰胺，为黄色固体(120mg，71％)。质量(m/z)：325.9[M+H]+。
步骤5。(S)-4-氨基-N-(3,3-二甲基丁烷-2-基)-5-(四氢-2H-吡喃-4-基)异恶唑-3-甲酰胺的制备：向(S)-N-(3,3-二甲基丁烷-2-基)-4-硝基-5-(四氢-2H-吡喃-4-基)异恶唑-3-甲酰胺(50mg，0.15mmol)和NH4Cl(41mg，0.77mmol)在EtOH(4mL)和水(1mL)混合溶剂的溶液中，添加Zn粉末(50mg，0.77mmol)。将所得混合物在70℃搅拌3hr，然后过滤。将滤液真空浓缩。将残余物在水(15mL)和EA(10mL)之间分配，并用EA(10mL×2)进一步萃取水性介质。将合并的有机层用盐水(10mL×2)洗涤，经Na2SO4干燥，然后过滤。将滤液浓缩至干，得到产物(S)-4-氨基-N-(3,3-二甲基丁烷-2-基)-5-(四氢-2H-吡喃-4-基)异恶唑-3-甲酰胺，为黄色固体(33mg，72％)。质量(m/z)：296.0[M+H]+。
步骤6。按照通用步骤B2，制备(S)-4-((4-氯苯基)磺酰胺基)-N-(3,3-二甲基丁烷-2-基)-5-(四氢-2H-吡喃-4-基)异恶唑-3-甲酰胺(实施例11)，为白色固体(14mg，26％)。质量(m/z)：469.9[M+H]+。
化合物12：(S)-4-((4-环丙基苯基)磺酰胺基)-N-(3,3-二甲基丁烷-2-基)-5-(四氢-2H-吡喃-4-基)异恶唑-3-甲酰胺
步骤1。按照通用步骤B2，制备(S)-4-((4-环丙基苯基)磺酰胺基)-N-(3,3-二甲基丁烷-2-基)-5-(四氢-2H-吡喃-4-基)异恶唑-3-甲酰胺(化合物12)，为白色固体(16mg，9％)。质量(m/z)：475.8[M+H]+。
化合物13：N-((S)-3,3-二甲基丁烷-2-基)-5-((1s,4R)-4-甲氧基环己基)-1-甲基-4-((4-甲基苯基)磺酰胺基)-1H-吡唑-3-甲酰胺
步骤1。按照通用步骤H，制备4-氨基-5-((1s,4s)-4-甲氧基环己基)-1-甲基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯，为黄色固体(290mg，45％)。质量(m/z)：282.1[M+H]+。
步骤2。按照通用步骤B2，制备5-((1s,4s)-4-甲氧基环己基)-1-甲基-4-((4-甲基苯基)磺酰胺基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯，为棕色固体(330mg，60％纯度，62％)。质量(m/z)：436.0[M+H]+。
步骤3。按照通用步骤C，制备5-((1s,4s)-4-甲氧基环己基)-1-甲基-4-((4-甲基苯基)磺酰胺基)-1H-吡唑-3-羧酸，为棕色固体(150mg，64％)。质量(m/z)：408.0[M+H]+。
步骤4。按照通用步骤D，制备N-((S)-3,3-二甲基丁烷-2-基)-5-((1s,4R)-4-甲氧基环己基)-1-甲基-4-((4-甲基苯基)磺酰胺基)-1H-吡唑-3-甲酰胺(化合物13)，为黄色固体(200mg，52％)。质量(m/z)：491.1[M+H]+。
化合物14：(S)-N-(3,3-二甲基丁烷-2-基)-3-(4-(甲氧基甲基)苯基)-1-甲基-4-((4-甲基苯基)磺酰胺基)-1H-吡唑-5-甲酰胺
步骤1。按照通用步骤B1，制备5-溴-2-甲基-4-[(4-甲基苯)磺酰胺基]吡唑-3-羧酸甲酯，为黄色固体(2.6g，80％)。质量(m/z)：387.8[M+H]+。
步骤2。按照通用步骤C，制备5-溴-2-甲基-4-[(4-甲基苯)磺酰胺基]吡唑-3-羧酸，为黄色固体(2.36g，90％)。质量(m/z)：373.8[M+H]+。
步骤3。按照通用步骤D，制备5-溴-4-[(4-甲基苯)磺酰胺基]-N-[(2S)-3,3-二甲基丁烷-2-基]-2-甲基吡唑-3-甲酰胺，为黄色固体(1.3g，50％)。质量(m/z)：456.7[M+H]+。
步骤4。按照通用步骤A，制备(S)-N-(3,3-二甲基丁烷-2-基)-3-(4-(甲氧基甲基)苯基)-1-甲基-4-((4-甲基苯基)磺酰胺基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(化合物14)，为白色固体(22mg，25％)。质量(m/z)：499.0[M+H]+。
化合物15：(S)-N-(3,3-二甲基丁烷-2-基)-3-(3-(甲氧基甲基)苯基)-1-甲基-4-((4-甲基苯基)磺酰胺基)-1H-吡唑-5-甲酰胺
步骤1。2-(3-(甲氧基甲基)苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷的制备：在N2下，向1-溴-3-(甲氧基甲基)苯(500mg，2.5mmol)的二恶烷(20mL)溶液中，添加双(戊酰)二硼(947mg，3.7mmol)、KOAc(1.21g，12.4mmol)和Pd(dppf)Cl2(182mg，0.25mmol)。在N2下，将所得混合物于90℃搅拌16hr，然后真空浓缩。将残余物通过快速柱色谱法(PE/EA＝10:1)纯化，得到产物2-(3-(甲氧基甲基)苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷，为无色油状物(404mg，65％)。质量(m/z)：249.0[M+H]+。
步骤2。按照通用步骤A，制备(S)-N-(3,3-二甲基丁烷-2-基)-3-(3-(甲氧基甲基)苯基)-1-甲基-4-((4-甲基苯基)磺酰胺基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(化合物15)，为白色固体(12mg，16％)。质量(m/z)：498.8[M+H]+。
化合物16：(S)-3-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)-N-(3,3-二甲基丁烷-2-基)-1-甲基-4-((4-甲基苯基))磺酰胺基)-1H-吡唑-5-甲酰胺
步骤1。按照通用步骤A，制备(S)-3-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)-N-(3,3-二甲基丁烷-2-基)-1-甲基-4-((4((甲基苯基)磺酰胺基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(化合物16)，黄色固体(15mg，21％)。质量(m/z)：460.9[M+H]+。
化合物17：(S)-4-(5-((3,3-二甲基丁烷-2-基)氨基甲酰基)-1-甲基-4-((4-甲基苯基)磺酰胺基)-1H-吡唑-3-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯
步骤1。按照通用步骤A，制备(S)-4-(5-((3,3-二甲基丁烷-2-基)氨基甲酰基)-1-甲基-4-((4-甲基苯基)磺酰胺基)-1H-吡唑-3-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯(化合物17)，为白色固体(27mg，31％)。质量(m/z)：581.7[M+Na]+。
化合物18：(S)-N-(3,3-二甲基丁烷-2-基)-3-(4,4-二甲基环己-1-烯-1-基)-1-甲基-4-((4-甲基苯基))磺酰胺基)-1H-吡唑-5-甲酰胺
步骤1。按照通用步骤A，制备(S)-N-(3,3-二甲基丁烷-2-基)-3-(4,4-二甲基环己-1-烯-1-基)-1-甲基-4-((4-甲基苯基)磺酰胺基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(化合物18)，为白色固体(20mg，31％)。质量(m/z)：486.8[M+H]+。
化合物19：4-((4-氯苯基)磺酰胺基)-N-((S)-3,3-二甲基丁烷-2-基)-3-((1s,4R)-4-甲氧基环己基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺
步骤1。4-甲氧基环己-1-烯-1-基三氟甲磺酸盐的制备：
在-78℃向搅拌的4-甲氧基环己烷-1-酮(2g，15.6mmol)的THF(20mL)溶液中，添加LiHMDS的THF溶液(23.4mL，1N，23.4mmol)。在-78℃将所得溶液搅拌30min，然后添加1,1,1-三氟-N-苯基-N-(三氟甲烷)磺酰基甲磺酰胺(6.68g，18mmol)的THF(10mL)溶液。在-78℃将混合物进一步搅拌1hr，然后用饱和NH4Cl水溶液(50mL)稀释。用EA(30mL×3)萃取水溶液。将合并的有机层用盐水(30mL×2)洗涤，经Na2SO4干燥，并过滤。将滤液真空浓缩。通过快速柱色谱(PE:EA＝5:1)纯化粗残余物，得到产物4-甲氧基环己-1-烯-1-基三氟甲磺酸盐，为棕色油状物(2.4g，60％)。
步骤2。2-(4-甲氧基环己-1-烯-1-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷的制备：
向4-甲氧基环己-1-烯-1-基三氟甲磺酸盐(1g，3.8mmol)、4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(1.16g,4.56mmol)和KOAc(1.12g，11.4mmol)在二恶烷(20mL)中的溶液，添加Pd(dppf)Cl2(140mg，0.19mmol)。在N2下，将反应混合物于100℃搅拌16hr，然后真空浓缩。将粗残余物通过快速柱色谱法(PE/EA＝10:1)纯化，得到产物2-(4-甲氧基环己-1-烯-1-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷，为黄色油状物(500mg，58％)。
步骤3。按照通用步骤A，制备4-氨基-3-(4-甲氧基环己-1-烯-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-羧酸甲酯，为黄色固体(260mg，99％)。质量(m/z)：266.1[M+H]+。
步骤4。(通用步骤I)4-氨基-3-((1s,4s)-4-甲氧基环己基)-1-甲基-1H-吡唑-5-羧酸甲酯的制备：
在H2气氛下，将4-氨基-3-(4-甲氧基环己-1-烯-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-羧酸甲酯(260mg，0.98mmol)和10％Pd/C(52mg，20％wt/wt)的MeOH(10mL)溶液，在环境温度搅拌16hr。将所得混合物通过硅藻土过滤，并将滤液在真空下浓缩。粗残余物通过制备型TLC(PE/EA＝2:1)纯化，得到产物4-氨基-3-((1s,4s)-4-甲氧基环己基)-1-甲基-1H-吡唑-5-羧酸甲酯，为浅棕色固体(150mg，57％)。质量(m/z)：268.1[M+H]+。
步骤5。按照通用步骤B2，制备4-((4-氯苯基)磺酰胺基)-3-((1s,4s)-4-甲氧基环己基)-1-甲基-1H-吡唑-5-羧酸甲酯，为浅棕色固体(230mg，92％)。质量(m/z)：442.0[M+H]+。
步骤6。按照通用步骤C，制备4-((4-氯苯基)磺酰胺基)-3-((1s,4s)-4-甲氧基环己基)-1-甲基-1H-吡唑-5-羧酸，为黄色固体(180mg，80％)。质量(m/z)：427.9[M+H]+。
步骤7。按照通用步骤D，制备4-((4-氯苯基)磺酰胺基)-N-((S)-3,3-二甲基丁烷-2-基)-3-((1s,4R)-4-甲氧基环己基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺(化合物19)，为黄色固体(160mg，74％)。质量(m/z)：511.0[M+H]+。
化合物20：4-((4-环丙基苯基)磺酰胺基)-N-((S)-3,3-二甲基丁烷-2-基)-3-((1s,4R)-4-甲氧基环己基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺
方案20
步骤1。按照通用步骤B2，制备4-((4-环丙基苯基)磺酰胺基)-3-((1s,4s)-4-甲氧基环己基)-1-甲基-1H-吡唑-5-羧酸甲酯，为棕色固体(140mg，83％)。质量(m/z)：447.9[M+H]+。
步骤2。按照通用步骤C，制备4-((4-环丙基苯基)磺酰胺基)-3-((1s,4s)-4-甲氧基环己基)-1-甲基-1H-吡唑-5-羧酸，为白色固体(150mg，88％)。质量(m/z)：434.1[M+H]+。
步骤3。按照通用步骤D，制备4-((4-环丙基苯基)磺酰胺基)-N-((S)-3,3-二甲基丁烷-2-基)-3-((1s,4R)-4-甲氧基环己基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺(化合物20)，为白色固体(40mg，28％)。质量(m/z)：517.1[M+H]+。
化合物21：4-((4-苯腈)磺酰胺基)-N-((S)-3,3-二甲基丁烷-2-基)-3-((1s,4R)-4-甲氧基环己基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺
步骤1。按照通用步骤B2，制备4-((4-苯腈)磺酰胺基)-3-((1s,4s)-4-甲氧基环己基)-1-甲基-1H-吡唑-5-羧酸甲酯，为白色固体(550mg，62％)。质量(m/z)：433.1[M+H]+。
步骤2。按照通用步骤C，制备4-((4-苯腈)磺酰胺基)-3-((1s,4s)-4-甲氧基环己基)-1-甲基-1H-吡唑-5-羧酸，为黄色固体(470mg，78％)。质量(m/z)：418.9[M+H]+。
步骤3。按照通用步骤D，制备4-((4-苯腈)磺酰胺基)-N-((S)-3,3-二甲基丁烷-2-基)-3-((1s,4R)-4-甲氧基环己基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺(化合物21)，为白色固体(114mg，20％)。质量(m/z)：501.9[M+H]+。
化合物22：4-((4-氯苯基)磺酰胺基)-N-((S)-3,3-二甲基丁烷-2-基)-3-(4-甲氧基环己-1-烯-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺
步骤1。按照通用步骤B2，制备4-((4-氯苯基)磺酰胺基)-3-(4-甲氧基环己-1-烯-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-羧酸甲酯，为无色油状物(66mg，39％)。质量(m/z)：462.1[M+Na]+。
步骤2。按照通用步骤C，制备4-((4-氯苯基)磺酰胺基)-3-(4-甲氧基环己-1-烯-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-羧酸，为白色固体(50mg，78％)。质量(m/z)：426.1[M+H]+。
步骤3。按照通用步骤D，制备4-((4-氯苯基)磺酰胺基)-N-((S)-3,3-二甲基丁烷-2-基)-3-(4-甲氧基环己-1-烯-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺(化合物22)，为白色固体(38mg，63％)。质量(m/z)：509.2[M+H]+。
化合物23：(S)-4-((4-氯苯基)磺酰胺基)-N-(3,3-二甲基丁烷-2-基)-1-甲基-3-(1,4-二氧杂螺[4.5]癸-8-基)-1H-吡唑-5-甲酰胺
步骤1。按照通用步骤A，制备4-氨基-1-甲基-3-(1,4-二氧杂螺[4.5]癸-7-烯-8-基)-1H-吡唑-5-羧酸甲酯，为黄色固体(2g，80％)。质量(m/z)：294.0
[M+H]+。
步骤2。按照通用步骤I，制备4-氨基-1-甲基-3-(1,4-二氧杂螺[4.5]癸-8-基)-1H-吡唑-5-羧酸甲酯，为棕色固体(2g，100％)。质量(m/z)：296.1[M+H]+。
步骤3。按照通用步骤B2，制备4-((4-氯苯基)磺酰胺基)-1-甲基-3-(1,4-二氧杂螺[4.5]癸-8-基)-1H-吡唑-5-羧酸甲酯，为黄色固体(330mg，62％)。质量(m/z)：469.8[M+H]+。
步骤4。按照通用步骤C，制备4-((4-氯苯基)磺酰胺基)-1-甲基-3-(1,4-二氧杂螺[4.5]癸-8-基)-1H-吡唑-5-羧酸，为白色固体(320mg，90％)。质量(m/z)：455.8[M+H]+。
步骤5。按照通用步骤D，制备(S)-4-((4-氯苯基)磺酰胺基)-N-(3,3-二甲基丁烷-2-基)-1-甲基-3-(1,4-二氧杂螺[4.5]癸-8-基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(化合物23)，为白色固体(206mg，53％)。质量(m/z)：539.2[M+H]+。
化合物24：(S)-4-((4-氯苯基)磺酰胺基)-N-(3,3-二甲基丁烷-2-基)-1-甲基-3-(1,4-二氧杂螺[4.5]癸-7-烯-8-基)-1H-吡唑-5-甲酰胺
步骤1。按照通用步骤B2，制备4-((4-氯苯基)磺酰胺基)-1-甲基-3-(1,4-二氧杂螺[4.5]癸-7-烯-8-基)-1H-吡唑-5-羧酸甲酯，为黄色油状物(415mg，65％)。质量(m/z)：468.0[M+H]+。
步骤2。按照通用步骤C，制备4-((4-氯苯基)磺酰胺基)-1-甲基-3-(1,4-二氧杂螺[4.5]癸-7-烯-8-基)-1H-吡唑-5-羧酸，为黄色油状物(400mg，82％)。质量(m/z)：454.1[M+H]+。
步骤3。按照通用步骤D，制备(S)-4-((4-氯苯基)磺酰胺基)-N-(3,3-二甲基丁烷-2-基)-1-甲基-3-(1,4-二氧杂螺[4.5]癸-7-烯-8-基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(化合物24)，为白色固体(225mg，47％)。质量(m/z)：537.2[M+H]+。
化合物25：(S)-4-((4-苯腈)磺酰胺基)-N-(3,3-二甲基丁烷-2-基)-1-甲基-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑-5-甲酰胺
步骤1。按照通用步骤A，制备4-氨基-3-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-羧酸甲酯，为黄色固体(1.22g，96％)。质量(m/z)：238.1[M+H]+。
步骤2。按照通用步骤I，制备4-氨基-1-甲基-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑-5-羧酸甲酯，为黄色油状物(1.19g，96％)。质量(m/z)：240.0[M+H]+。
步骤3。按照通用步骤B2，制备4-((4-苯腈)磺酰胺基)-1-甲基-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑-5-羧酸甲酯，为白色固体(1.76g，87％)。质量(m/z)：405.0[M+H]+。
步骤4。按照通用步骤C，制备4-((4-苯腈)磺酰胺基)-1-甲基-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑-5-羧酸，为黄色油状物(250mg，78％)。质量(m/z)：391.2[M+H]+。
步骤5。按照通用步骤D，制备(S)-4-((4-苯腈)磺酰胺基)-N-(3,3-二甲基丁烷-2-基)-1-甲基-3-(四氢-2H-吡喃-4-基))-1H-吡唑-5-甲酰胺(化合物25)为白色固体(75mg，24％)。质量(m/z)：474.2[M+H]+。
化合物26：(S)-4-((4-环丙基苯基)磺酰胺基)-N-(3,3-二甲基丁烷-2-基)-3-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺
步骤1。按照通用步骤B1，制备4-((4-环丙基苯基)磺酰胺基)-3-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-5-羧酸甲酯，为白色固体(370mg，71％)。质量(m/z)：430.0[M+H]+。
步骤2。按照通用步骤C，制备4-((4-环丙基苯基)磺酰胺基)-3-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-5-羧酸，为黄色固体(360mg，90％)。质量(m/z)：416.0[M+H]+。
步骤3。按照通用步骤D，制备(S)-4-((4-环丙基苯基)磺酰胺基)-N-(3,3-二甲基丁烷-2-基)-3-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺(化合物26)，为白色固体(165mg，45％)。质量(m/z)：499.0[M+H]+。
化合物27：(S)-N-(3,3-二甲基丁烷-2-基)-3-(4-氟苯基)-4-((4-甲氧基苯基)磺酰胺基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺
步骤1。按照通用步骤B1，制备3-(4-氟苯基)-4-((4-甲氧基苯基)磺酰胺基)-1-甲基-1H-吡唑-5-羧酸甲酯(230mg，43％)，为白色固体。质量(m/z)：420.1[M+H]+。
步骤2。按照通用步骤C，制备3-(4-氟苯基)-4-((4-甲氧基苯基)磺酰胺基)-1-甲基-1H-吡唑-5-羧酸，为白色固体(200mg，86％)。质量(m/z)：406.1[M+H]+。
步骤3。按照通用步骤D，制备(S)-N-(3,3-二甲基丁烷-2-基)-3-(4-氟苯基)-4-((4-甲氧基苯基)磺酰胺基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺(化合物27)，为白色固体(39mg，15％)。质量(m/z)：489.1[M+H]+。
化合物28：(S)-4-((4-氰基-2-氟苯基)磺酰胺基)-N-(3,3-二甲基丁烷-2-基)-3-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺
步骤1。按照通用步骤B1，制备4-((4-氰基-2-氟苯基)磺酰胺基)-3-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-5-羧酸甲酯，为白色固体(220mg，57％)。质量(m/z)：433.0[M+H]+。
步骤2。按照通用步骤C，制备4-((4-氰基-2-氟苯基)磺酰胺基)-3-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-5-羧酸，为黄色固体(210mg，97％)。质量(m/z)：418.8[M+H]+。
步骤3。按照通用步骤D，制备(S)-4-((4-氰基-2-氟苯基)磺酰胺基)-N-(3,3-二甲基丁烷-2-基)-3-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺(化合物28)，为白色固体(27mg，11％)。质量(m/z)：501.8[M+H]+。
化合物29：(S)-3-(4,4-二氟环己-1-烯-1-基)-N-(3,3-二甲基丁烷-2-基)-1-甲基-4-((4-甲基苯基))磺酰胺基)-1H-吡唑-5-甲酰胺
步骤1。按照通用步骤A，制备(S)-3-(4,4-二氟环己-1-烯-1-基)-N-(3,3-二甲基丁烷-2-基)-1-甲基-4-((4-甲基苯基)磺酰胺基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(化合物29)，为白色固体的(28mg，42％)。质量(m/z)：494.8[M+H]+。
化合物30：(S)-3-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)-N-(3,3-二甲基丁烷-2-基)-1-甲基-4-((4-甲基苯基))磺酰胺基)-1H-吡唑-5-甲酰胺和化合物31：(S)-N-(3,3-二甲基丁烷-2-基)-3-(4-羟基四氢-2H-吡喃-4-基)-1-甲基-4-((4-甲基苯基)磺酰胺基)-1H-吡唑-5-甲酰胺
步骤1。按照通用步骤A，制备(S)-3-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)-N-(3,3-二甲基丁烷-2-基)-1-甲基-4-((4-甲基苯基)磺酰胺基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(化合物30)，为黄色固体(15mg，21％)。质量(m/z)：460.9[M+H]+。
步骤2。(S)-N-(3,3-二甲基丁烷-2-基)-3-(4-羟基四氢-2H-吡喃-4-基)-1-甲基-4-((4-甲基苯基)磺酰胺基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(化合物31)的制备：
向(S)-3-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)-N-(3,3-二甲基丁烷-2-基)-1-甲基-4-((4-甲基苯基)磺酰胺基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(30.0mg,0.065mmol)在i-PrOH和DCM(5mL，9:1(v/v))混合溶剂的溶液中，于0℃添加Mn(dpm)3(0.870mg，0.0014mmol)和苯基硅烷(14.1mg，0.130mmol)。在N2下，将所得溶液于环境温度搅拌16hr，然后真空浓缩。通过制备型TLC(PE/EA＝1:1)纯化粗残余物，得到产物(S)-N-(3,3-二甲基丁烷-2-基)-3-(4-羟基四氢-2H-吡喃-4-基)-1-甲基-4-((4-甲基苯基)磺酰胺基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(化合物31)，为白色固体(12.6mg，36％)。质量(m/z)：460.9[M-17]+。
化合物32：3-(4-氰基环己-1-烯-1-基)-N-((S)-3,3-二甲基丁烷-2-基)-1-甲基-4-((4-甲基苯基)磺酰胺基)-1H-吡唑-5-甲酰胺
步骤1。按照通用步骤A，制备3-(4-氰基环己-1-烯-1-基)-N-((S)-3,3-二甲基丁烷-2-基)-1-甲基-4-((4-甲基苯基))磺酰胺基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(化合物32)，为白色固体(41mg，55％)。质量(m/z)：483.9[M+H]+。
化合物33：(S)-N-(3,3-二甲基丁烷-2-基)-3-(2-(甲氧基甲基)苯基)-1-甲基-4-((4-甲基苯基)磺酰胺基)-1H-吡唑-5-甲酰胺
步骤1。按照通用步骤A，制备(S)-N-(3,3-二甲基丁烷-2-基)-3-(2-(甲氧基甲基)苯基)-1-甲基-4-((4-甲基苯基)磺酰胺基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(化合物33)，为白色固体(35mg，38％)。质量(m/z)：499.0[M+H]+。
化合物34：(S)-N-(3,3-二甲基丁烷-2-基)-1-甲基-4-((4-甲基苯基)磺酰胺基)-3-(3-(三氟甲氧基)苯基)-1H-吡唑-5-甲酰胺
步骤1。按照通用步骤A，制备(S)-N-(3,3-二甲基丁烷-2-基)-1-甲基-4-((4-甲基苯基)磺酰胺基)-3-(3-(三氟甲氧基)苯基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(化合物34)，为白色固体(25mg，25％)。质量(m/z)：538.9[M+H]+。
化合物35：(S)-N-(3,3-二甲基丁烷-2-基)-3-(3-异丁氧基苯基)-1-甲基-4-((4-甲基苯基)磺酰胺基)-1H-吡唑-5-甲酰胺
步骤1。4,4,5,5-四甲基-2-[3-(2-甲基丙氧基)苯基]-1,3,2-二氧杂环戊硼烷的制备：
向3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯酚(1.00g，4.5mmol)在DMF(10mL)中的混合物，添加K2CO3(1.87g，13.5mmol)和1-溴-2-甲基丙烷(0.740g，5.4mmol)。将所得混合物在100℃搅拌16hr，然后用H2O(50mL)稀释。用EA(50mL×3)萃取水溶液。将合并的有机层用盐水(50mL×3)洗涤，经Na2SO4干燥，然后过滤。将滤液减压浓缩。通过快速柱色谱法(PE:EA＝0-7％)纯化粗残余物，得到产物4,4,5,5-四甲基-2-[3-(2-甲基丙氧基)苯基]-1,3,2-二氧杂环戊硼烷，为无色油状物(600mg，44％)。质量(m/z)：277.0[M+H]+。
步骤2。按照通用步骤A，制备(S)-N-(3,3-二甲基丁烷-2-基)-3-(3-异丁氧基苯基)-1-甲基-4-((4-甲基苯基)磺酰胺基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(化合物35)，为白色固体(38mg，29％)。质量(m/z)：526.9[M+H]+。
化合物36：(S)-4-((4-氯苯基)磺酰胺基)-3-(4,4-二氟环己-1-烯-1-基)-N-(3,3-二甲基丁烷-2-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺&化合物37：(S)-4-((4-氯苯基)磺酰胺基)-3-(4,4-二氟环己基)-N-(3,3-二甲基丁烷-2-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺
步骤1。按照通用步骤B1，制备3-溴-4-((4-氯苯基)磺酰胺基)-1-甲基-1H-吡唑-5-羧酸甲酯，为黄色固体(200mg，19％)。质量(m/z)：407.6[M+H]+。
步骤2。按照通用步骤C，制备3-溴-4-((4-氯苯基)磺酰胺基)-1-甲基-1H-吡唑-5-羧酸，为白色固体(150mg，78％)。质量(m/z)：393.7[M+H]+。
步骤3。按照通用步骤D，制备(S)-3-溴-4-((4-氯苯基)磺酰胺基)-N-(3,3-二甲基丁烷-2-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺，为白色固体(150mg，74％)。质量(m/z)：476.6[M+H]+。
步骤4。按照通用步骤A，制备(S)-4-((4-氯苯基)磺酰胺基)-3-(4,4-二氟环己-1-烯-1-基)-N-(3,3-二甲基丁烷-2-基))-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺(化合物36)，为白色固体(30mg，25％)。质量(m/z)：514.8[M+H]+。
步骤5。按照通用步骤I，制备(S)-4-((4-氯苯基)磺酰胺基)-3-(4,4-二氟环己基)-N-(3,3-二甲基丁烷-2-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺(化合物37)，为白色固体(7mg，27％)。质量(m/z)：516.9[M+H]+。
化合物38：(S)-4-((4-氯苯基)磺酰胺基)-N-(3,3-二甲基丁烷-2-基)-3-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺
步骤1。按照通用步骤A，制备(S)-4-((4-氯苯基)磺酰胺基)-N-(3,3-二甲基丁烷-2-基)-3-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺(化合物38)，为白色固体(20mg，19％)。质量(m/z)：493.1[M+H]+。
化合物39：(S)-4-((4-氯苯基)磺酰胺基)-3-(2-(二氟甲基)苯基)-N-(3,3-二甲基丁烷-2-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺
步骤1。按照通用步骤A，制备(S)-4-((4-氯苯基)磺酰胺基)-3-(2-(二氟甲基)苯基)-N-(3,3-二甲基丁烷-2-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺(化合物39)，为黄色固体(5.1mg，4％)。质量(m/z)：525.1[M+H]+。
化合物40：(S)-4-((4-氯苯基)磺酰胺基)-N-(3,3-二甲基丁烷-2-基)-3-(5-(甲氧基甲基)吡啶-3-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺
步骤1。按照通用步骤A，制备(S)-4-((4-氯苯基)磺酰胺基)-N-(3,3-二甲基丁烷-2-基)-3-(5-(甲氧基甲基)吡啶-3-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺(化合物40)，为白色固体(34.0mg，57％)。质量(m/z)：519.8[M+H]+。
化合物41：(S)-4-((4-苯腈)磺酰胺基)-3-(2,4-二氟苯基)-N-(3,3-二甲基丁烷-2-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺
步骤1。按照通用步骤B1，制备3-溴-4-((4-氰基-N-((4-苯腈)磺酰基)苯基)磺酰胺基)-1-甲基-1H-吡唑-5-羧酸甲酯，为黄色固体(11g，82％)。质量(m/z)：585.6[M+Na]+。
步骤2。按照通用步骤C，制备3-溴-4-((4-苯腈)磺酰胺基)-1-甲基-1H-吡唑-5-羧酸，为黄色固体(8.2g，96％)。质量(m/z)：384.8[M+H]+。
步骤3。按照通用步骤D，制备(S)-3-溴-4-((4-苯腈)磺酰胺基)-N-(3,3-二甲基丁烷-2-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺，为黄色固体(5.3g，46％)。质量(m/z)：467.9[M+H]+。
步骤4。按照通用步骤A，制备(S)-4-((4-苯腈)磺酰胺基)-3-(2,4-二氟苯基)-N-(3,3-二甲基丁烷-2-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺(化合物41)，为白色固体(360mg，23％)。质量(m/z)：502.1[M+H]+。
化合物42：(S)-4-((4-苯腈)磺酰胺基)-N-(3,3-二甲基丁烷-2-基)-3-(2-(甲氧基甲基)吡啶-3-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺
步骤1。3-溴-2-(甲氧基甲基)吡啶的制备：
在N2下，于0℃向(3-溴吡啶-2-基)甲醇(500mg，2.7mmol)在THF(10mL)中的溶液中，添加NaH(60％在矿物油中，128mg，3.2mmol)。将所得混合物在0℃搅拌30min，然后添加MeI(417mg，2.9mmol)。在N2下，将溶液于环境温度进一步搅拌16hr，然后用H2O(20mL)稀释。用EA(20mL×3)萃取水溶液。将合并的有机层用盐水(30mL×2)洗涤，用无水Na2SO4干燥，然后过滤。将滤液真空浓缩，得到产物3-溴-2-(甲氧基甲基)吡啶，为无色油状物(504mg，93％)。质量(m/z)：202.0[M+H]+。
步骤2。(2-(甲氧基甲基)吡啶-3-基)硼酸的制备：
向3-溴-2-(甲氧基甲基)吡啶(500mg，2.47mmol)在二恶烷(5mL)中的溶液中，添加B2Pin2(943mg，3.71mmol)、KOAc(1.21g，12.4mmol)和Pd(dppf))Cl2(181mg，0.24mmol)。在N2下，将所得混合物于90℃搅拌1hr，然后真空浓缩。将粗残余物通过快速柱色谱(PE/EA＝0～50％)纯化，得到产物(2-(甲氧基甲基)吡啶-3-基)硼酸，为黄色油状物(210mg，50％)。质量(m/z)：168.1[M+H]+。
步骤3。按照通用步骤A，制备(S)-4-((4-苯腈)磺酰胺基)-N-(3,3-二甲基丁烷-2-基)-3-(2-(甲氧基甲基)吡啶-3-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺(化合物42)，为白色固体(12mg，13％)。质量(m/z)：510.8[M+H]+。
化合物43：(S)-4-((4-苯腈)磺酰胺基)-3-(4,4-二氟环己-1-烯-1-基)-N-(3,3-二甲基丁烷-2-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺&化合物44：(S)-4-((4-苯腈)磺酰胺基)-3-(4,4-二氟环己基)-N-(3,3-二甲基丁烷-2-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺
步骤1。按照通用步骤A，制备(S)-4-((4-苯腈)磺酰胺基)-3-(4,4-二氟环己-1-烯-1-基)-N-(3,3-二甲基丁烷-2-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺(化合物43)，为白色固体(28mg，13％)。质量(m/z)：505.8[M+H]+。
步骤2。按照通用步骤I，制备(S)-4-((4-苯腈)磺酰胺基)-3-(4,4-二氟环己基)-N-(3,3-二甲基丁烷-2-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺(化合物44)，为白色固体(8.5mg，11％)。质量(m/z)：507.9[M+H]+。
实施例2：检测和测量化合物对hFPR1调节的体外测定
环腺苷单磷酸(cAMP)测定
将稳定过表达hFPR1的CHO-K1细胞接种到384孔细胞培养板(2,000/孔/5μL)的1x刺激缓冲液(LANCE Ultra cAMP试剂盒，PerkinElmer，TRF0263)中。每孔加入1μL化合物溶液(用含有0.2％DMSO的ddH2O配制)。将所述板短暂离心，并将细胞在37℃、5％CO2中孵育10min。然后将含有2.5μM毛喉素(Forskolin)和0.25nM WKYMVM(FPR1激动剂，GLPBIO，GC15140)的4μL溶液添加到每个孔中。将5μL Eu-cAMP溶液(在检测缓冲液、LANCE UltracAMP试剂盒中稀释至制造商推荐的工作浓度)和5μLULight-抗cAMP溶液(在检测缓冲液、LANCE Ultra cAMP试剂盒中稀释)添加到每个孔中。将所述板短暂离心，并将细胞在室温下孵育1hr。通过Perkin Elmer Envision仪器测量样品在665nm和620nm处的荧光发射。
活性氧(ROS)测定
采集人全血，加入3倍血样体积的ACK裂解缓冲液(ThermoFisher，A1049201)，以裂解红细胞。将样品在冰上孵育15min，并在孵育过程中轻轻混合两次。然后加入10mL DPBS，并将样品离心8min。除去上清液后，将剩余的细胞重悬于含有3％FBS的RPMI1640培养基中，并再次离心10min。除去上清液后，将细胞再次重悬于含有3％FBS的RPMI1640培养基中。使用FACS分析，通过APC标记的CD11b抗体(Biolegend，101211)和FITC标记的CD66b抗体(Biolegend，305104)，确定嗜中性粒细胞计数。然后将嗜中性粒细胞接种到96孔板中(300，000/孔)。将板离心，并除去上清液。将细胞重悬于80μL化合物溶液(在含有3％FBS的RPMI1640培养基中制备)中，然后在室温下孵育15min。然后添加20μL含有DCFH-DA(按照制造商推荐的浓度，Yeasen Biotechnology，50101ES01)和fMLP(500nM)的溶液。细胞在37℃、5％CO2避光条件下孵育20min。孵育后，将细胞置于冰上5min，用200μL冰冷的DPBS洗涤两次，然后以100μL/孔重悬于冰冷的DPBS中。在485nm激发和535nm发射下测量每个样品的荧光。
在FPR1激动剂存在下，通过分别监测人嗜中性粒细胞中的细胞cAMP水平变化和抗活性氧形成，测量本公开的化合物对调节FPR1介导的细胞信号转导的效应，如表1中的实例所示。
***：IC50<100nM；**：100nM<IC50<1μM；*：1μM<IC50<25μM
NA：最高25μM无活性；ND：未确定
表1–测试化合物的cAMP和抗-ROS IC50值
其他实施方案
本公开仅提供示例性实施方案。本领域技术人员将容易地从本公开和权利要求中认识到，在不脱离如所附权利要求所限定的本公开精神和范围的情况下，可以在其中做出各种变化、修改和变型。

Claims (155)

1.式(I)的化合物：
其互变异构体、所述化合物或互变异构体的氘代衍生物、或前述物质的药学上可接受的盐，其中：
(i)每个Z1和Z2独立地选自O、S、N、NR4、C(R4)2和CR4，并且Z1和Z2中的至少一个是O、S、N或NR4；
其中R4选自氢、直链、支链和环状的烷基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基；
(ii)Y1不存在，或选自O、S和NR5；
其中R5选自氢、直链、支链和环状的烷基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基；
(iii)R1选自直链、支链和环状的烷基、烯基、碳环基、杂环基、直链、支链和环状的烯基、直链和支链的杂烯基、芳基和杂芳基；或者R1和Z2与它们所连接的原子一起形成环烷基、碳环基、杂环基、芳基或杂芳基；
(iv)每个R2和R3独立地选自直链、支链和环状的烷基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基；
(v)每个R’和R”独立地选自氢、直链、支链和环状的烷基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基；
其中直链、支链和环状的烷基、直链、支链和环状的烯基、碳环基、直链和支链的杂烯基、杂环基、芳基和杂芳基任选被选自以下的至少一个基团取代：
卤素基团，
羟基，
硫醇，
氨基，
氰基，
-OC(O)C1-C6直链、支链和环状的烷基，-C(O)OC1-C6直链、支链和环状的烷基，-NHC1-C6直链、支链和环状的烷基，-N(C1-C6直链、支链和环状的烷基)2，-NHC(O)C1-C6直链、支链和环状的烷基，-C(O)NHC1-C6直链、支链和环状的烷基，-NH芳基，
-N(芳基)2，
-NHC(O)芳基，
-C(O)NH芳基，
-NH杂芳基，
-N(杂芳基)2，
-NHC(O)杂芳基，
-C(O)NH杂芳基，
C1-C6直链、支链和环状的烷基，
C2-C6直链、支链和环状的烯基，
C1-C6直链、支链和环状的羟烷基，
C1-C6直链、支链和环状的烷氧基，
C1-C6直链、支链和环状的硫代烷基，
C1-C6直链、支链和环状的卤代烷基，
C1-C6直链、支链和环状的卤代氨基烷基，C1-C6直链、支链和环状的卤代硫代烷基，C1-C6直链、支链和环状的卤代烷氧基，苄氧基、苄氨基和苄硫基，
3-6元杂环烯基，
3-6元杂环基，和
5元和6元杂芳基。
2.如权利要求1所述的化合物、互变异构体、氘代衍生物或药学上可接受的盐，其中R1选自环烷基、碳环基、杂环基、烯基、芳基和杂芳基；R2是芳基；R3选自直链和支链的烷基。
3.如权利要求1或2所述的化合物、互变异构体、氘代衍生物或药学上可接受的盐，其中R1选自任选取代的5元和6元芳基。
4.如权利要求3所述的化合物、互变异构体、氘代衍生物或药学上可接受的盐，其中R1选自被至少一个卤素基团取代的5元和6元芳基。
5.如权利要求4所述的化合物、互变异构体、氘代衍生物或药学上可接受的盐，其中R1选自被至少一个氟取代的5元和6元芳基。
6.如权利要求4所述的化合物、互变异构体、氘代衍生物或药学上可接受的盐，其中R1选自被至少一个氯取代的5元和6元芳基。
7.如权利要求1或2所述的化合物、互变异构体、氘代衍生物或药学上可接受的盐，其中R1选自任选取代的5元和6元杂芳基。
8.如权利要求7所述的化合物、互变异构体、氘代衍生物或药学上可接受的盐，其中R1选自被至少一个卤素基团取代的5元和6元杂芳基。
9.如权利要求8所述的化合物、互变异构体、氘代衍生物或药学上可接受的盐，其中R1选自被至少一个氟取代的5元和6元杂芳基。
10.如权利要求8所述的化合物、互变异构体、氘代衍生物或药学上可接受的盐，其中R1选自被至少一个氯取代的5元和6元杂芳基。
11.如权利要求1或2所述的化合物、互变异构体、氘代衍生物或药学上可接受的盐，其中R1选自任选取代的3-6元环烷基。
12.如权利要求11所述的化合物、互变异构体、氘代衍生物或药学上可接受的盐，其中R1选自被至少一个烷氧基取代的3-6元环烷基。
13.如权利要求12所述的化合物、互变异构体、氘代衍生物或药学上可接受的盐，其中R1选自被至少一个甲氧基取代的3-6元环烷基。
14.如权利要求1或2所述的化合物、互变异构体、氘代衍生物或药学上可接受的盐，其中R1选自任选取代的3-6元碳环、任选取代的烯基和任选取代的杂环基。
15.如权利要求1-14中任一项所述的化合物、互变异构体、氘代衍生物或药学上可接受的盐，其中R2选自任选取代的5元和6元杂芳基。
16.如权利要求1-15中任一项所述的化合物、互变异构体、氘代衍生物或药学上可接受的盐，其中R2选自被至少一个卤素基团取代的5元和6元杂芳基。
17.如权利要求16所述的化合物、互变异构体、氘代衍生物或药学上可接受的盐，其中R2选自被至少一个氟取代的5元和6元杂芳基。
18.如权利要求16所述的化合物、互变异构体、氘代衍生物或药学上可接受的盐，其中R2选自被至少一个氯取代的5元和6元杂芳基。
19.如权利要求1-15中任一项所述的化合物、互变异构体、氘代衍生物或药学上可接受的盐，其中R2选自被至少一个氰基取代的5元和6元杂芳基。
20.如权利要求1-19中任一项所述的化合物、互变异构体、氘代衍生物或药学上可接受的盐，其中R2选自被至少一个选自C1-C6直链、C3-C6支链和C3-C6环状烷基的基团取代的5元和6元杂芳基。
21.如权利要求1-20中任一项所述的化合物、互变异构体、氘代衍生物或药学上可接受的盐，其中R3选自任选取代的C2-C10直链和C2-C10支链烷基。
22.如权利要求21所述的化合物、互变异构体、氘代衍生物或药学上可接受的盐，其中R3选自甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、戊基、异戊基、仲戊基、新戊基和1,2,2-三甲基丙基。
23.式(IIA)的化合物：
其互变异构体、所述化合物或互变异构体的氘代衍生物、或前述物质的药学上可接受的盐，其中：
(i)Y1不存在，或选自键、O、S和NR5；
其中R5选自氢、直链、支链和环状的烷基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基；
(ii)R1选自直链、支链和环状的烷基、烯基、碳环基、杂环基、直链、支链和环状的烯基、直链和支链的杂烯基、芳基和杂芳基；
(iii)每个R2和R3独立地选自直链、支链和环状的烷基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基；
(iv)R4选自氢、直链、支链和环状的烷基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基；
(v)每个R’和R”独立地选自氢、直链、支链和环状的烷基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基；
其中直链、支链和环状的烷基、直链、支链和环状的烯基、直链和支链的杂烯基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基任选地被选自以下的至少一个基团取代：
卤素基团，
羟基，
硫醇，
氨基，
氰基，
-OC(O)C1-C6直链、支链和环状的烷基，-C(O)OC1-C6直链、支链和环状的烷基，-NHC1-C6直链、支链和环状的烷基，-N(C1-C6直链、支链和环状的烷基)2，-NHC(O)C1-C6直链、支链和环状的烷基，-C(O)NHC1-C6直链、支链和环状的烷基，-NH芳基，
-N(芳基)2，
-NHC(O)芳基，
-C(O)NH芳基，
-NH杂芳基，
-N(杂芳基)2，
-NHC(O)杂芳基，
-C(O)NH杂芳基，
C1-C6直链、支链和环状的烷基，
C2-C6直链、支链和环状的烯基，
C1-C6直链、支链和环状的羟烷基，
C1-C6直链、支链和环状的烷氧基，
C1-C6直链、支链和环状的硫代烷基，
C1-C6直链、支链和环状的卤代烷基，
C1-C6直链、支链和环状的卤代氨基烷基，C1-C6直链、支链和环状的卤代硫代烷基，C1-C6直链、支链和环状的卤代烷氧基，苄氧基、苄氨基和苄硫基，
3-6元杂环烯基，
3-6元杂环基，和
5元和6元杂芳基。
24.式(IIB)的化合物：
其互变异构体、所述化合物或互变异构体的氘代衍生物、或前述物质的药学上可接受的盐，其中：
(i)Y1不存在，或选自键、O、S和NR5；
其中R5选自氢、直链、支链和环状的烷基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基；
(ii)R1选自直链、支链和环状的烷基、烯基、碳环基、杂环基、直链、支链和环状的烯基、直链和支链的杂烯基、芳基和杂芳基；或者R1和NR4与它们所连接的原子一起形成环烷基、碳环基、杂环基、芳基或杂芳基；
(iii)每个R2和R3独立地选自直链、支链和环状的烷基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基；
(iv)R4选自氢、直链、支链和环状的烷基、杂环基、芳基和杂芳基；
(v)每个R’和R”独立地选自氢、直链、支链和环状的烷基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基；
其中直链、支链和环状的烷基、直链、支链和环状的烯基、直链和支链的杂烯基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基任选地被选自以下的至少一个基团取代：
卤素基团，
羟基，
硫醇，
氨基，
氰基，
-OC(O)C1-C6直链、支链和环状的烷基，
-C(O)OC1-C6直链、支链和环状的烷基，
-NHC1-C6直链、支链和环状的烷基，
-N(C1-C6直链、支链和环状的烷基)2，
-NHC(O)C1-C6直链、支链和环状的烷基，
-C(O)NHC1-C6直链、支链和环状的烷基，
-NH芳基，
-N(芳基)2，
-NHC(O)芳基，
-C(O)NH芳基，
-NH杂芳基，
-N(杂芳基)2，
-NHC(O)杂芳基，
-C(O)NH杂芳基，
C1-C6直链、支链和环状的烷基，
C2-C6直链、支链和环状的烯基，
C1-C6直链、支链和环状的羟烷基，
C1-C6直链、支链和环状的烷氧基，
C1-C6直链、支链和环状的硫代烷基，
C1-C6直链、支链和环状的卤代烷基，
C1-C6直链、支链和环状的卤代氨基烷基，
C1-C6直链、支链和环状的卤代硫代烷基，
C1-C6直链、支链和环状的卤代烷氧基，
苄氧基、苄氨基和苄硫基，
3-6元杂环烯基，
3-6元杂环基，和
5元和6元杂芳基。
25.如权利要求23或24所述的化合物、互变异构体、氘代衍生物或药学上可接受的盐，其中R1选自环烷基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基；R2是芳基；R3选自直链和支链的烷基。
26.如权利要求23或24所述的化合物、互变异构体、氘代衍生物或药学上可接受的盐，其中R1选自任选取代的5元和6元芳基。
27.如权利要求26所述的化合物、互变异构体、氘代衍生物或药学上可接受的盐，其中R1选自被至少一个卤素基团取代的5元和6元芳基。
28.如权利要求27所述的化合物、互变异构体、氘代衍生物或药学上可接受的盐，其中R1选自被至少一个氟取代的5元和6元芳基。
29.如权利要求27所述的化合物、互变异构体、氘代衍生物或药学上可接受的盐，其中R1选自被至少一个氯取代的5元和6元芳基。
30.如权利要求23或24所述的化合物、互变异构体、氘代衍生物或药学上可接受的盐，其中R1选自任选取代的5元和6元杂芳基。
31.如权利要求30所述的化合物、互变异构体、氘代衍生物或药学上可接受的盐，其中R1选自被至少一个卤素基团取代的5元和6元杂芳基。
32.如权利要求31所述的化合物、互变异构体、氘代衍生物或药学上可接受的盐，其中R1选自被至少一个氟取代的5元和6元杂芳基。
33.如权利要求31所述的化合物、互变异构体、氘代衍生物或药学上可接受的盐，其中R1选自被至少一个氯取代的5元和6元杂芳基。
34.如权利要求23或24所述的化合物、互变异构体、氘代衍生物或药学上可接受的盐，其中R1选自任选取代的3-6元环烷基。
35.如权利要求34所述的化合物、互变异构体、氘代衍生物或药学上可接受的盐，其中R1选自被至少一个烷氧基取代的3-6元环烷基。
36.如权利要求35所述的化合物、互变异构体、氘代衍生物或药学上可接受的盐，其中R1选自被至少一个甲氧基取代的3-6元环烷基。
37.如权利要求23或24所述的化合物、互变异构体、氘代衍生物或药学上可接受的盐，其中R1选自任选取代的3-6元碳环或杂环基。
38.如权利要求23-37中任一项所述的化合物、互变异构体、氘代衍生物或药学上可接受的盐，其中R2选自任选取代的5元和6元杂芳基。
39.如权利要求23-38中任一项所述的化合物、互变异构体、氘代衍生物或药学上可接受的盐，其中R2选自被至少一个卤素基团取代的5元和6元杂芳基。
40.如权利要求40所述的化合物、互变异构体、氘代衍生物或药学上可接受的盐，其中R2选自被至少一个氟取代的5元和6元杂芳基。
41.如权利要求40所述的化合物、互变异构体、氘代衍生物或药学上可接受的盐，其中R2选自被至少一个氯取代的5元和6元杂芳基。
42.如权利要求23-38中任一项所述的化合物、互变异构体、氘代衍生物或药学上可接受的盐，其中R2选自被至少一个氰基取代的5元和6元杂芳基。
43.如权利要求23-38中任一项所述的化合物、互变异构体、氘代衍生物或药学上可接受的盐，其中R2选自被至少一个选自C1-C6直链、C3-C6支链和C3-C6环状烷基的基团取代的5元和6元杂芳基。
44.如权利要求23-43中任一项所述的化合物、互变异构体、氘代衍生物或药学上可接受的盐，其中R3选自任选取代的C1-C10直链和C2-C10支链烷基。
45.如权利要求44所述的化合物、互变异构体、氘代衍生物或药学上可接受的盐，其中R3选自甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、戊基、异戊基、仲戊基、新戊基和1,2,2-三甲基丙基。
46.如权利要求23-45中任一项所述的化合物、互变异构体、氘代衍生物或药学上可接受的盐，其中R4选自任选取代的C1-C10直链、C2-C10支链烷基和C3-C6环状烷基。
47.如权利要求45所述的化合物、互变异构体、氘代衍生物或药学上可接受的盐，其中R4选自甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、丁基、异丁基、仲丁基、环丁基、戊基、异戊基、仲戊基、新戊基、1,2,2-三甲基丙基、环戊基和环己基。
48.式(IIIA)的化合物：
其互变异构体、所述化合物或互变异构体的氘代衍生物、或前述物质的药学上可接受的盐，其中：
(i)Y1不存在，或选自键、O、S和NR5；
其中R5选自氢、直链、支链和环状的烷基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基；
(ii)R1选自直链、支链和环状的烷基、烯基、碳环基、杂环基、直链、支链和环状的烯基、直链和支链的杂烯基、芳基和杂芳基；
(iii)每个R2和R3独立地选自直链、支链和环状的烷基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基；
(iv)每个R’和R”独立地选自氢、直链、支链和环状的烷基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基；
其中直链、支链和环状的烷基、直链、支链和环状的烯基、直链和支链的杂烯基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基任选地被选自以下的至少一个基团取代：
卤素基团，
羟基，
硫醇，
氨基，
氰基，
-OC(O)C1-C6直链、支链和环状的烷基，-C(O)OC1-C6直链、支链和环状的烷基，-NHC1-C6直链、支链和环状的烷基，-N(C1-C6直链、支链和环状的烷基)2，-NHC(O)C1-C6直链、支链和环状的烷基，-C(O)NHC1-C6直链、支链和环状的烷基，-NH芳基，
-N(芳基)2，
-NHC(O)芳基，
-C(O)NH芳基，
-NH杂芳基，
-N(杂芳基)2，
-NHC(O)杂芳基，
-C(O)NH杂芳基，
C1-C6直链、支链和环状的烷基，
C2-C6直链、支链和环状的烯基，
C1-C6直链、支链和环状的羟烷基，
C1-C6直链、支链和环状的烷氧基，
C1-C6直链、支链和环状的硫代烷基，
C1-C6直链、支链和环状的卤代烷基，
C1-C6直链、支链和环状的卤代氨基烷基，C1-C6直链、支链和环状的卤代硫代烷基，C1-C6直链、支链和环状的卤代烷氧基，苄氧基、苄氨基和苄硫基，
3-6元杂环烯基，
3-6元杂环基，和
5元和6元杂芳基。
49.式(IIIB)的化合物：
其互变异构体、所述化合物或互变异构体的氘代衍生物、或前述物质的药学上可接受的盐，其中：
(i)Y1不存在，或选自键、O、S和NR5；
其中R5选自氢、直链、支链和环状的烷基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基；
(ii)R1选自直链、支链和环状的烷基、烯基、碳环基、杂环基、直链、支链和环状的烯基、直链和支链的杂烯基、芳基和杂芳基；
(iii)每个R2和R3独立地选自直链、支链和环状的烷基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基；
(iv)每个R’和R”独立地选自氢、直链、支链和环状的烷基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基；
其中直链、支链和环状的烷基、直链、支链和环状的烯基、直链和支链的杂烯基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基任选地被选自以下的至少一个基团取代：
卤素基团，
羟基，
硫醇，
氨基，
氰基，
-OC(O)C1-C6直链、支链和环状的烷基，
-C(O)OC1-C6直链、支链和环状的烷基，
-NHC1-C6直链、支链和环状的烷基，
-N(C1-C6直链、支链和环状的烷基)2，
-NHC(O)C1-C6直链、支链和环状的烷基，
-C(O)NHC1-C6直链、支链和环状的烷基，
-NH芳基，
-N(芳基)2，
-NHC(O)芳基，
-C(O)NH芳基，
-NH杂芳基，
-N(杂芳基)2，
-NHC(O)杂芳基，
-C(O)NH杂芳基，
C1-C6直链、支链和环状的烷基，
C2-C6直链、支链和环状的烯基，
C1-C6直链、支链和环状的羟烷基，
C1-C6直链、支链和环状的烷氧基，
C1-C6直链、支链和环状的硫代烷基，
C1-C6直链、支链和环状的卤代烷基，
C1-C6直链、支链和环状的卤代氨基烷基，
C1-C6直链、支链和环状的卤代硫代烷基，
C1-C6直链、支链和环状的卤代烷氧基，
苄氧基、苄氨基和苄硫基，
3-6元杂环烯基，
3-6元杂环基，和
5元和6元杂芳基。
50.如权利要求48或49所述的化合物、互变异构体、氘代衍生物或药学上可接受的盐，其中R1选自环烷基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基；R2是芳基；R3选自直链和支链的烷基。
51.如权利要求48或49所述的化合物、互变异构体、氘代衍生物或药学上可接受的盐，其中R1选自任选取代的5元和6元芳基。
52.如权利要求51所述的化合物、互变异构体、氘代衍生物或药学上可接受的盐，其中R1选自被至少一个卤素基团取代的5元和6元芳基。
53.如权利要求52所述的化合物、互变异构体、氘代衍生物或药学上可接受的盐，其中R1选自被至少一个氟取代的5元和6元芳基。
54.如权利要求52所述的化合物、互变异构体、氘代衍生物或药学上可接受的盐，其中R1选自被至少一个氯取代的5元和6元芳基。
55.如权利要求48或49所述的化合物、互变异构体、氘代衍生物或药学上可接受的盐，其中R1选自任选取代的5元和6元杂芳基。
56.如权利要求55所述的化合物、互变异构体、氘代衍生物或药学上可接受的盐，其中R1选自被至少一个卤素基团取代的5元和6元杂芳基。
57.如权利要求56所述的化合物、互变异构体、氘代衍生物或药学上可接受的盐，其中R1选自被至少一个氟取代的5元和6元杂芳基。
58.如权利要求56所述的化合物、互变异构体、氘代衍生物或药学上可接受的盐，其中R1选自被至少一个氯取代的5元和6元杂芳基。
59.如权利要求48或49所述的化合物、互变异构体、氘代衍生物或药学上可接受的盐，其中R1选自任选取代的3-6元环烷基。
60.如权利要求59所述的化合物、互变异构体、氘代衍生物或药学上可接受的盐，其中R1选自被至少一个烷氧基取代的3-6元环烷基。
61.如权利要求60所述的化合物、互变异构体、氘代衍生物或药学上可接受的盐，其中R1选自被至少一个甲氧基取代的3-6元环烷基。
62.如权利要求48或49所述的化合物、互变异构体、氘代衍生物或药学上可接受的盐，其中R1选自任选取代的3-6元碳环或杂环基。
63.如权利要求48-62中任一项所述的化合物、互变异构体、氘代衍生物或药学上可接受的盐，其中R2选自任选取代的5元和6元杂芳基。
64.如权利要求48-63中任一项所述的化合物、互变异构体、氘代衍生物或药学上可接受的盐，其中R2选自被至少一个卤素基团取代的5元和6元杂芳基。
65.如权利要求64所述的化合物、互变异构体、氘代衍生物或药学上可接受的盐，其中R2选自被至少一个氟取代的5元和6元杂芳基。
66.如权利要求64所述的化合物、互变异构体、氘代衍生物或药学上可接受的盐，其中R2选自被至少一个氯取代的5元和6元杂芳基。
67.如权利要求48-62中任一项所述的化合物、互变异构体、氘代衍生物或药学上可接受的盐，其中R2选自被至少一个氰基取代的5元和6元杂芳基。
68.如权利要求48-62中任一项所述的化合物、互变异构体、氘代衍生物或药学上可接受的盐，其中R2选自被至少一个选自C1-C6直链、C3-C6支链和C3-C6环状烷基的基团取代的5元和6元杂芳基。
69.如权利要求48-68中任一项所述的化合物、互变异构体、氘代衍生物或药学上可接受的盐，其中R3选自任选取代的C1-C10直链和C2-C10支链烷基。
70.如权利要求69所述的化合物、互变异构体、氘代衍生物或药学上可接受的盐，其中R3选自甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、戊基、异戊基、仲戊基、新戊基和1,2,2-三甲基丙基。
71.如权利要求48-70中任一项所述的化合物、互变异构体、氘代衍生物或药学上可接受的盐，其中R4选自任选取代的C1-C10直链、C2-C10支链烷基和C3-C6环状烷基。
72.如权利要求71所述的化合物、互变异构体、氘代衍生物或药学上可接受的盐，其中R4选自甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、丁基、异丁基、仲丁基、环丁基、戊基、异戊基、仲戊基、新戊基、1,2,2-三甲基丙基、环戊基和环己基。
73.式(IVA)的化合物：
其互变异构体、所述化合物或互变异构体的氘代衍生物、或前述物质的药学上可接受的盐，其中：
(i)Y1不存在，或选自键、O、S和NR5；
其中R5选自氢、直链、支链和环状的烷基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基；
(ii)R1选自直链、支链和环状的烷基、烯基、碳环基、杂环基、直链、支链和环状的烯基、直链和支链的杂烯基、芳基和杂芳基；
(iii)每个R2和R3独立地选自直链、支链和环状的烷基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基；
(iv)每个R’和R”独立地选自氢、直链、支链和环状的烷基、杂环基、芳基和杂芳基；
其中直链、支链和环状的烷基、直链、支链和环状的烯基、直链和支链的杂烯基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基任选地被选自以下的至少一个基团取代：
卤素基团，
羟基，
硫醇，
氨基，
氰基，
-OC(O)C1-C6直链、支链和环状的烷基，-C(O)OC1-C6直链、支链和环状的烷基，-NHC1-C6直链、支链和环状的烷基，-N(C1-C6直链、支链和环状的烷基)2，-NHC(O)C1-C6直链、支链和环状的烷基，-C(O)NHC1-C6直链、支链和环状的烷基，-NH芳基，
-N(芳基)2，
-NHC(O)芳基，
-C(O)NH芳基，
-NH杂芳基，
-N(杂芳基)2，
-NHC(O)杂芳基，
-C(O)NH杂芳基，
C1-C6直链、支链和环状的烷基，
C2-C6直链、支链和环状的烯基，
C1-C6直链、支链和环状的羟烷基，
C1-C6直链、支链和环状的烷氧基，
C1-C6直链、支链和环状的硫代烷基，
C1-C6直链、支链和环状的卤代烷基，
C1-C6直链、支链和环状的卤代氨基烷基，C1-C6直链、支链和环状的卤代硫代烷基，C1-C6直链、支链和环状的卤代烷氧基，苄氧基、苄氨基和苄硫基，
3-6元杂环烯基，
3-6元杂环基，和
5元和6元杂芳基。
74.式(IVB)的化合物：
其互变异构体、所述化合物或互变异构体的氘代衍生物、或前述物质的药学上可接受的盐，其中：
(i)Y1不存在，或选自键、O、S和NR5；
其中R5选自氢、直链、支链和环状的烷基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基；
(ii)R1选自直链、支链和环状的烷基、烯基、碳环基、杂环基、直链、支链和环状的烯基、直链和支链的杂烯基、芳基和杂芳基；
(iii)每个R2和R3独立地选自直链、支链和环状的烷基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基；
(iv)每个R’和R”独立地选自氢、直链、支链和环状的烷基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基；
其中直链、支链和环状的烷基、直链、支链和环状的烯基、直链和支链的杂烯基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基任选地被选自以下的至少一个基团取代：
卤素基团，
羟基，
硫醇，
氨基，
氰基，
-OC(O)C1-C6直链、支链和环状的烷基，
-C(O)OC1-C6直链、支链和环状的烷基，
-NHC1-C6直链、支链和环状的烷基，
-N(C1-C6直链、支链和环状的烷基)2，
-NHC(O)C1-C6直链、支链和环状的烷基，
-C(O)NHC1-C6直链、支链和环状的烷基，
-NH芳基，
-N(芳基)2，
-NHC(O)芳基，
-C(O)NH芳基，
-NH杂芳基，
-N(杂芳基)2，
-NHC(O)杂芳基，
-C(O)NH杂芳基，
C1-C6直链、支链和环状的烷基，
C2-C6直链、支链和环状的烯基，
C1-C6直链、支链和环状的羟烷基，
C1-C6直链、支链和环状的烷氧基，
C1-C6直链、支链和环状的硫代烷基，
C1-C6直链、支链和环状的卤代烷基，
C1-C6直链、支链和环状的卤代氨基烷基，
C1-C6直链、支链和环状的卤代硫代烷基，
C1-C6直链、支链和环状的卤代烷氧基，
苄氧基、苄氨基和苄硫基，
3-6元杂环烯基，
3-6元杂环基，和
5元和6元杂芳基。
75.如权利要求73或74所述的化合物、互变异构体、氘代衍生物或药学上可接受的盐，其中R1选自环烷基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基；R2是芳基；R3选自直链和支链的烷基。
76.如权利要求73或74所述的化合物、互变异构体、氘代衍生物或药学上可接受的盐，其中R1选自任选取代的5元和6元芳基。
77.如权利要求76所述的化合物、互变异构体、氘代衍生物或药学上可接受的盐，其中R1选自被至少一个卤素基团取代的5元和6元芳基。
78.如权利要求77所述的化合物、互变异构体、氘代衍生物或药学上可接受的盐，其中R1选自被至少一个氟取代的5元和6元芳基。
79.如权利要求77所述的化合物、互变异构体、氘代衍生物或药学上可接受的盐，其中R1选自被至少一个氯取代的5元和6元芳基。
80.如权利要求73或74所述的化合物、互变异构体、氘代衍生物或药学上可接受的盐，其中R1选自任选取代的5元和6元杂芳基。
81.如权利要求80所述的化合物、互变异构体、氘代衍生物或药学上可接受的盐，其中R1选自被至少一个卤素基团取代的5元和6元杂芳基。
82.如权利要求81所述的化合物、互变异构体、氘代衍生物或药学上可接受的盐，其中R1选自被至少一个氟取代的5元和6元杂芳基。
83.如权利要求81所述的化合物、互变异构体、氘代衍生物或药学上可接受的盐，其中R1选自被至少一个氯取代的5元和6元杂芳基。
84.如权利要求73或74所述的化合物、互变异构体、氘代衍生物或药学上可接受的盐，其中R1选自任选取代的3-6元环烷基。
85.如权利要求84所述的化合物、互变异构体、氘代衍生物或药学上可接受的盐，其中R1选自被至少一个烷氧基取代的3-6元环烷基。
86.如权利要求85所述的化合物、互变异构体、氘代衍生物或药学上可接受的盐，其中R1选自被至少一个甲氧基取代的3-6元环烷基。
87.如权利要求73或74所述的化合物、互变异构体、氘代衍生物或药学上可接受的盐，其中R1选自任选取代的3-6元碳环或杂环基。
88.如权利要求73-87中任一项所述的化合物、互变异构体、氘代衍生物或药学上可接受的盐，其中R2选自任选取代的5元和6元杂芳基。
89.如权利要求73-88中任一项所述的化合物、互变异构体、氘代衍生物或药学上可接受的盐，其中R2选自被至少一个卤素基团取代的5元和6元杂芳基。
90.如权利要求89所述的化合物、互变异构体、氘代衍生物或药学上可接受的盐，其中R2选自被至少一个氟取代的5元和6元杂芳基。
91.如权利要求89所述的化合物、互变异构体、氘代衍生物或药学上可接受的盐，其中R2选自被至少一个氯取代的5元和6元杂芳基。
92.如权利要求73-87中任一项所述的化合物、互变异构体、氘代衍生物或药学上可接受的盐，其中R2选自被至少一个氰基取代的5元和6元杂芳基。
93.如权利要求73-87中任一项所述的化合物、互变异构体、氘代衍生物或药学上可接受的盐，其中R2选自被至少一个选自C1-C6直链、C3-C6支链和C3-C6环状烷基的基团取代的5元和6元杂芳基。
94.如权利要求73-93中任一项所述的化合物、互变异构体、氘代衍生物或药学上可接受的盐，其中R3选自任选取代的C1-C10直链和C2-C10支链烷基。
95.如权利要求94所述的化合物、互变异构体、氘代衍生物或药学上可接受的盐，其中R3选自甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、戊基、异戊基、仲戊基、新戊基和1,2,2-三甲基丙基。
96.式(VA)的化合物：
其互变异构体、所述化合物或互变异构体的氘代衍生物、或前述物质的药学上可接受的盐，其中：
(i)Y1不存在，或选自键、O、S和NR5；
其中R5选自氢、直链、支链和环状的烷基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基；
(ii)R1选自直链、支链和环状的烷基、烯基、杂环基、直链、支链和环状的烯基、直链和支链的杂烯基、芳基和杂芳基；
(iii)每个R2和R3独立地选自直链、支链和环状的烷基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基；
(iv)每个R’和R”独立地选自氢、直链、支链和环状的烷基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基；
其中直链、支链和环状的烷基、直链、支链和环状的烯基、直链和支链的杂烯基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基任选地被选自以下的至少一个基团取代：
卤素基团，
羟基，
硫醇，
氨基，
氰基，
-OC(O)C1-C6直链、支链和环状的烷基，
-C(O)OC1-C6直链、支链和环状的烷基，
-NHC1-C6直链、支链和环状的烷基，
-N(C1-C6直链、支链和环状的烷基)2，
-NHC(O)C1-C6直链、支链和环状的烷基，-C(O)NHC1-C6直链、支链和环状的烷基，-NH芳基，
-N(芳基)2，
-NHC(O)芳基，
-C(O)NH芳基，
-NH杂芳基，
-N(杂芳基)2，
-NHC(O)杂芳基，
-C(O)NH杂芳基，
C1-C6直链、支链和环状的烷基，
C2-C6直链、支链和环状的烯基，
C1-C6直链、支链和环状的羟烷基，
C1-C6直链、支链和环状的烷氧基，
C1-C6直链、支链和环状的硫代烷基，
C1-C6直链、支链和环状的卤代烷基，
C1-C6直链、支链和环状的卤代氨基烷基，C1-C6直链、支链和环状的卤代硫代烷基，C1-C6直链、支链和环状的卤代烷氧基，苄氧基、苄氨基和苄硫基，
3-6元杂环烯基，
3-6元杂环基，和
5元和6元杂芳基。
97.式(VB)的化合物：
其互变异构体、所述化合物或互变异构体的氘代衍生物、或前述物质药学上可接受的盐，其中：
(i)Y1不存在，或选自键、O、S和NR5；
其中R5选自氢、直链、支链和环状的烷基、杂环基、芳基和杂芳基；
(ii)R1选自直链、支链和环状的烷基、烯基、碳环基、杂环基、直链、支链和环状的烯基、直链和支链的杂烯基、芳基和杂芳基；
(iii)每个R2和R3独立地选自直链、支链和环状的烷基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基；
(iv)每个R’和R”独立地选自氢、直链、支链和环状的烷基、杂环基、芳基和杂芳基；
其中直链、支链和环状的烷基、直链、支链和环状的烯基、直链和支链的杂烯基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基任选地被选自以下的至少一个基团取代：
卤素基团，
羟基，
硫醇，
氨基，
氰基，
-OC(O)C1-C6直链、支链和环状的烷基，
-C(O)OC1-C6直链、支链和环状的烷基，
-NHC1-C6直链、支链和环状的烷基，
-N(C1-C6直链、支链和环状的烷基)2，
-NHC(O)C1-C6直链、支链和环状的烷基，
-C(O)NHC1-C6直链、支链和环状的烷基，
-NH芳基，
-N(芳基)2，
-NHC(O)芳基，
-C(O)NH芳基，
-NH杂芳基，
-N(杂芳基)2，
-NHC(O)杂芳基，
-C(O)NH杂芳基，
C1-C6直链、支链和环状的烷基，
C2-C6直链、支链和环状的烯基，
C1-C6直链、支链和环状的羟烷基，
C1-C6直链、支链和环状的烷氧基，
C1-C6直链、支链和环状的硫代烷基，
C1-C6直链、支链和环状的卤代烷基，
C1-C6直链、支链和环状的卤代氨基烷基，
C1-C6直链、支链和环状的卤代硫代烷基，
C1-C6直链、支链和环状的卤代烷氧基，
苄氧基、苄氨基和苄硫基，
3-6元杂环烯基，
3-6元杂环基，和
5元和6元杂芳基。
98.如权利要求96或97所述的化合物、互变异构体、氘代衍生物或药学上可接受的盐，其中R1选自环烷基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基；R2是芳基；R3选自直链或支链的烷基。
99.如权利要求96或97所述的化合物、互变异构体、氘代衍生物或药学上可接受的盐，其中R1选自任选取代的5元和6元芳基。
100.如权利要求99所述的化合物、互变异构体、氘代衍生物或药学上可接受的盐，其中R1选自被至少一个卤素基团取代的5元和6元芳基。
101.如权利要求100所述的化合物、互变异构体、氘代衍生物或药学上可接受的盐，其中R1选自被至少一个氟取代的5元和6元芳基。
102.如权利要求100所述的化合物、互变异构体、氘代衍生物或药学上可接受的盐，其中R1选自被至少一个氯取代的5元和6元芳基。
103.如权利要求96或97所述的化合物、互变异构体、氘代衍生物或药学上可接受的盐，其中R1选自任选取代的5元和6元杂芳基。
104.如权利要求103所述的化合物、互变异构体、氘代衍生物或药学上可接受的盐，其中R1选自被至少一个卤素基团取代的5元和6元杂芳基。
105.如权利要求104所述的化合物、互变异构体、氘代衍生物或药学上可接受的盐，其中R1选自被至少一个氟取代的5元和6元杂芳基。
106.如权利要求104所述的化合物、互变异构体、氘代衍生物或药学上可接受的盐，其中R1选自被至少一个氯取代的5元和6元杂芳基。
107.如权利要求96或97所述的化合物、互变异构体、氘代衍生物或药学上可接受的盐，其中R1选自任选取代的3-6元环烷基。
108.如权利要求107所述的化合物、互变异构体、氘代衍生物或药学上可接受的盐，其中R1选自被至少一个烷氧基取代的3-6元环烷基。
109.如权利要求108所述的化合物、互变异构体、氘代衍生物或药学上可接受的盐，其中R1选自被至少一个甲氧基取代的3-6元环烷基。
110.如权利要求96或97所述的化合物、互变异构体、氘代衍生物或药学上可接受的盐，其中R1选自任选取代的3-6元碳环或杂环基。
111.如权利要求96-110中任一项所述的化合物、互变异构体、氘代衍生物或药学上可接受的盐，其中R2选自任选取代的5元和6元杂芳基。
112.如权利要求96-111中任一项所述的化合物、互变异构体、氘代衍生物或药学上可接受的盐，其中R2选自被至少一个卤素基团取代的5元和6元杂芳基。
113.如权利要求112所述的化合物、互变异构体、氘代衍生物或药学上可接受的盐，其中R2选自被至少一个氟取代的5元和6元杂芳基。
114.如权利要求112所述的化合物、互变异构体、氘代衍生物或药学上可接受的盐，其中R2选自被至少一个氯取代的5元和6元杂芳基。
115.如权利要求96-110中任一项所述的化合物、互变异构体、氘代衍生物或药学上可接受的盐，其中R2选自被至少一个氰基取代的5元和6元杂芳基。
116.如权利要求96-110中任一项所述的化合物、互变异构体、氘代衍生物或药学上可接受的盐，其中R2选自被至少一个选自C1-C6直链、C3-C6支链和C3-C6环状烷基的基团取代的5元和6元杂芳基。
117.如权利要求96-116中任一项所述的化合物、互变异构体、氘代衍生物或药学上可接受的盐，其中R3选自任选取代的C1-C10直链和C2-C10支链烷基。
118.如权利要求117所述的化合物、互变异构体、氘代衍生物或药学上可接受的盐，其中R3选自甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、戊基、异戊基、仲戊基、新戊基和1,2,2-三甲基丙基。
119.如权利要求96-118中任一项所述的化合物、互变异构体、氘代衍生物或药学上可接受的盐，其中R4选自任选取代的C1-C10直链、C2-C10支链烷基和C3-C6环状烷基。
120.如权利要求119所述的化合物、互变异构体、氘代衍生物或药学上可接受的盐，其中R4选自甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、丁基、异丁基、仲丁基、环丁基、戊基、异戊基、仲戊基、新戊基、1,2,2-三甲基丙基、环戊基和环己基。
121.式(VIA)的化合物：
其互变异构体、所述化合物或互变异构体的氘代衍生物、或前述物质的药学上可接受的盐，其中：
(i)Y1不存在，或选自键、O、S和NR5；
其中R5选自氢、直链、支链和环状的烷基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基；
(ii)R1选自直链、支链和环状的烷基、烯基、碳环基、杂环基、直链、支链和环状的烯基、直链和支链的杂烯基、芳基和杂芳基；
(iii)每个R2和R3独立地选自直链、支链和环状的烷基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基；
(iv)每个R’和R”独立地选自氢、直链、支链和环状的烷基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基；
其中直链、支链和环状的烷基、直链、支链和环状的烯基、直链和支链的杂烯基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基任选地被选自以下的至少一个基团取代：
卤素基团，
羟基，
硫醇，
氨基，
氰基，
-OC(O)C1-C6直链、支链和环状的烷基，-C(O)OC1-C6直链、支链和环状的烷基，-NHC1-C6直链、支链和环状的烷基，-N(C1-C6直链、支链和环状的烷基)2，-NHC(O)C1-C6直链、支链和环状的烷基，-C(O)NHC1-C6直链、支链和环状的烷基，-NH芳基，
-N(芳基)2，
-NHC(O)芳基，
-C(O)NH芳基，
-NH杂芳基，
-N(杂芳基)2，
-NHC(O)杂芳基，
-C(O)NH杂芳基，
C1-C6直链、支链和环状的烷基，
C2-C6直链、支链和环状的烯基，
C1-C6直链、支链和环状的羟烷基，
C1-C6直链、支链和环状的烷氧基，
C1-C6直链、支链和环状的硫代烷基，
C1-C6直链、支链和环状的卤代烷基，
C1-C6直链、支链和环状的卤代氨基烷基，C1-C6直链、支链和环状的卤代硫代烷基，C1-C6直链、支链和环状的卤代烷氧基，苄氧基、苄氨基和苄硫基，
3-6元杂环烯基，
3-6元杂环基，和
5元和6元杂芳基。
122.式(VIB)的化合物：
其互变异构体、所述化合物或互变异构体的氘代衍生物、或前述物质的药学上可接受的盐，其中：
(i)Y1不存在，或选自键、O、S和NR5；
其中R5选自氢、直链、支链和环状的烷基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基；
(ii)R1选自直链、支链和环状的烷基、烯基、碳环基、杂环基、直链、支链和环状的烯基、直链和支链的杂烯基、芳基和杂芳基；
(iii)每个R2和R3独立地选自直链、支链和环状的烷基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基；
(iv)每个R’和R”独立地选自氢、直链、支链和环状的烷基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基；
其中直链、支链和环状的烷基、直链、支链和环状的烯基、直链和支链的杂烯基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基任选地被选自以下的至少一个基团取代：
卤素基团，
羟基，
硫醇，
氨基，
氰基、-OC(O)C1-C6直链、支链和环状的烷基，
-C(O)OC1-C6直链、支链和环状的烷基，
-NHC1-C6直链、支链和环状的烷基，
-N(C1-C6直链、支链和环状的烷基)2，
-NHC(O)C1-C6直链、支链和环状的烷基，
-C(O)NHC1-C6直链、支链和环状的烷基，
-NH芳基，
-N(芳基)2，
-NHC(O)芳基，
-C(O)NH芳基，
-NH杂芳基，
-N(杂芳基)2，
-NHC(O)杂芳基，
-C(O)NH杂芳基，
C1-C6直链、支链和环状的烷基，
C2-C6直链、支链和环状的烯基，
C1-C6直链、支链和环状的羟烷基，
C1-C6直链、支链和环状的烷氧基，
C1-C6直链、支链和环状的硫代烷基，
C1-C6直链、支链和环状的卤代烷基，
C1-C6直链、支链和环状的卤代氨基烷基，
C1-C6直链、支链和环状的卤代硫代烷基，
C1-C6直链、支链和环状的卤代烷氧基，
苄氧基、苄氨基和苄硫基，
3-6元杂环烯基，
3-6元杂环基，和
5元和6元杂芳基。
123.如权利要求121或122所述的化合物、互变异构体、氘代衍生物或药学上可接受的盐，其中R1选自环烷基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基；R2是芳基；R3选自直链和支链的烷基。
124.如权利要求121或122所述的化合物、互变异构体、氘代衍生物或药学上可接受的盐，其中R1选自任选取代的5元和6元芳基。
125.如权利要求124所述的化合物、互变异构体、氘代衍生物或药学上可接受的盐，其中R1选自被至少一个卤素基团取代的5元和6元芳基。
126.如权利要求125所述的化合物、互变异构体、氘代衍生物或药学上可接受的盐，其中R1选自被至少一个氟取代的5元和6元芳基。
127.如权利要求125所述的化合物、互变异构体、氘代衍生物或药学上可接受的盐，其中R1选自被至少一个氯取代的5元和6元芳基。
128.如权利要求121或122所述的化合物、互变异构体、氘代衍生物或药学上可接受的盐，其中R1选自任选取代的5元和6元杂芳基。
129.如权利要求128所述的化合物、互变异构体、氘代衍生物或药学上可接受的盐，其中R1选自被至少一个卤素基团取代的5元和6元杂芳基。
130.如权利要求129所述的化合物、互变异构体、氘代衍生物或药学上可接受的盐，其中R1选自被至少一个氟取代的5元和6元杂芳基。
131.如权利要求129所述的化合物、互变异构体、氘代衍生物或药学上可接受的盐，其中R1选自被至少一个氯取代的5元和6元杂芳基。
132.如权利要求121或122所述的化合物、互变异构体、氘代衍生物或药学上可接受的盐，其中R1选自任选取代的3-6元环烷基。
133.如权利要求132所述的化合物、互变异构体、氘代衍生物或药学上可接受的盐，其中R1选自被至少一个烷氧基取代的3-6元环烷基。
134.如权利要求133所述的化合物、互变异构体、氘代衍生物或药学上可接受的盐，其中R1选自被至少一个甲氧基取代的3-6元环烷基。
135.如权利要求121或122所述的化合物、互变异构体、氘代衍生物或药学上可接受的盐，其中R1选自任选取代的3-6元碳环或杂环基。
136.如权利要求121-135中任一项所述的化合物、互变异构体、氘代衍生物或药学上可接受的盐，其中R2选自任选取代的5元和6元杂芳基。
137.如权利要求121-136中任一项所述的化合物、互变异构体、氘代衍生物或药学上可接受的盐，其中R2选自被至少一个卤素基团取代的5元和6元杂芳基。
138.如权利要求137所述的化合物、互变异构体、氘代衍生物或药学上可接受的盐，其中R2选自被至少一个氟取代的5元和6元杂芳基。
139.如权利要求137所述的化合物、互变异构体、氘代衍生物或药学上可接受的盐，其中R2选自被至少一个氯取代的5元和6元杂芳基。
140.如权利要求121-136中任一项所述的化合物、互变异构体、氘代衍生物或药学上可接受的盐，其中R2选自被至少一个氰基取代的5元和6元杂芳基。
141.如权利要求121-135中任一项所述的化合物、互变异构体、氘代衍生物或药学上可接受的盐，其中R2选自被至少一个选自C1-C6直链、C3-C6支链和C3-C6环状烷基的基团取代的5元和6元杂芳基。
142.如权利要求121-141中任一项所述的化合物、互变异构体、氘代衍生物或药学上可接受的盐，其中R3选自任选取代的C1-C10直链和C2-C10支链烷基。
143.如权利要求142所述的化合物、互变异构体、氘代衍生物或药学上可接受的盐，其中R3选自甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、戊基、异戊基、仲戊基、新戊基和1,2,2-三甲基丙基。
144.如权利要求121-143中任一项所述的化合物、互变异构体、氘代衍生物或药学上可接受的盐，其中R4选自任选取代的C1-C10直链、C2-C10支链烷基和C3-C6环状烷基。
145.如权利要求144所述的化合物、互变异构体、氘代衍生物或药学上可接受的盐，其中R4选自甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、丁基、异丁基、仲丁基、环丁基、戊基、异戊基、仲戊基、新戊基、1,2,2-三甲基丙基、环戊基和环己基。
146.化合物，其选自：
其互变异构体、所述化合物或互变异构体的氘代衍生物、或前述物质的药学上可接受的盐。
147.药物组合物，其包含权利要求1-146中任一项所述的化合物、互变异构体、氘代衍生物或药学上可接受的盐和至少一种药学上可接受的载体。
148.治疗或减轻由甲酰肽受体1(FPR1)信号转导介导的疾病、病症或病况的方法，包括向有需要的受试者施用治疗有效量的权利要求1-146中任一项所述的化合物、互变异构体、氘代衍生物或药学上可接受的盐或者权利要求147所述的药物组合物。
149.如权利要求148所述的方法，其中所述疾病、病症或病况与CNS相关，并且选自：中风、痴呆、阿尔茨海默病、帕金森病、皮克斯病、额颞叶痴呆、血管性痴呆、正常压力脑积水、癫痫、惊厥症、肌萎缩性脊髓侧索硬化症(ALS)、脊髓运动性萎缩、泰-萨克斯病、桑德霍夫病、家族性痉挛性截瘫、脊髓小脑共济失调(SCA)、弗里德里希共济失调、威尔逊病、门克斯综合征(Menke's Sx)、伴有皮质下梗死的常染色体显性遗传性脑动脉病(CADASIL))、脊髓性肌萎缩症、肌营养不良症、腓骨肌萎缩症、神经纤维瘤病、冯·希佩尔-林道病、脆性X综合征、痉挛性截瘫、结节性硬化症、瓦登堡综合征、肌张力障碍、良性原发性震颤、迟发性肌张力障碍、迟发性运动障碍、抽动秽语综合征、共济失调综合征、Shy-Drager综合征、橄榄脑桥小脑变性、纹状体黑质变性、吉兰-巴利综合征、灼痛、I型和II型复杂区域疼痛综合征、糖尿病神经病和酒精性神经病、三叉神经病、三叉神经痛、梅尼埃综合征、舌咽神经痛、吞咽困难、发声困难、颅神经麻痹、脊髓病、创伤性脑损伤、创伤性脊柱损伤、放射性脑损伤、多发性硬化症、脑膜炎后综合征、朊病毒病、脊髓炎、神经根炎、与异常蛋白血症相关的糖尿病、甲状腺素运载蛋白诱发的神经病、与HIV相关的神经病、与莱姆病相关的神经病、与带状疱疹相关的神经病、腕管综合征、跗管综合征、淀粉样蛋白诱发的神经病、麻风性神经病、贝尔麻痹、压迫性神经病、结节病诱发的神经病、颅骨多发性神经炎、重金属诱发的神经病、过渡金属引起的神经病、药物引发的神经病、轴索性脑损伤、脑病、慢性疲劳综合征和恶性神经胶质瘤。
150.如权利要求148或149所述的方法，其中所述疾病、病症或病况是中风(血栓性中风、栓塞性中风、血栓栓塞性中风、出血性中风、静脉收缩性中风和静脉性中风)。
151.如权利要求148或149所述的方法，其中所述疾病、病症或病况是创伤性脑损伤。
152.如权利要求148或149所述的方法，其中所述疾病、病症或病况是恶性神经胶质瘤。
153.如权利要求152所述的方法，其中所述恶性神经胶质瘤选自：胶质母细胞瘤、间变性星形细胞瘤、间变性少突胶质细胞瘤、间变性少突星形细胞瘤、间变性室管膜瘤和间变性神经节胶质瘤。
154.如权利要求153所述的方法，其中所述恶性神经胶质瘤是胶质母细胞瘤。
155.如权利要求148所述的方法，其中所述疾病、病症或病况选自：急性呼吸窘迫综合征、干眼综合征和过敏性结膜炎。
CN202280018637.6A 2021-03-17 2022-03-17 Fpr1的调节剂及其使用方法 Pending CN116981663A (zh)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
PCT/CN2021/081363 WO2022193187A1 (en) 2021-03-17 2021-03-17 Modulators of fpr1 and methods of using same
CNPCT/CN2021/081363 2021-03-17
PCT/CN2022/081416 WO2022194240A1 (en) 2021-03-17 2022-03-17 Modulators of fpr1 and methods of using the same

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN116981663A true CN116981663A (zh) 2023-10-31

Family

ID=83321607

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN202280018637.6A Pending CN116981663A (zh) 2021-03-17 2022-03-17 Fpr1的调节剂及其使用方法

Country Status (8)

Country Link
US (1) US20240018124A1 (zh)
EP (1) EP4308558A4 (zh)
JP (1) JP2024510132A (zh)
KR (1) KR20230157943A (zh)
CN (1) CN116981663A (zh)
AU (1) AU2022235946A1 (zh)
CA (1) CA3206847A1 (zh)
WO (2) WO2022193187A1 (zh)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2025118148A1 (en) * 2023-12-05 2025-06-12 Biofront Ltd Antioxidant drug-conjugate modulators of fpr1, compositions comprising the modulator, and methods of using the same

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2022155859A1 (en) * 2021-01-21 2022-07-28 Beijing Tiantan Hospital Modulators of fpr1 and methods of using the same
WO2025091177A1 (en) * 2023-10-30 2025-05-08 Biofront Ltd Fpr1 modulators, compositions comprising the modulator, and methods of using the same

Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA1055036A (en) * 1975-02-20 1979-05-22 Giorgio Tarzia 3-amino-4-carbamyl-pyrrol derivatives and methods for their preparation
WO2002028353A2 (en) * 2000-10-05 2002-04-11 Smithkline Beecham Corporation Phosphate transport inhibitors
US20040106613A1 (en) * 2002-02-28 2004-06-03 Icagen, Inc. Sulfonamides as potassium channel blockers
CN1582280A (zh) * 2002-01-04 2005-02-16 先灵公司 作为cxc趋化因子受体拮抗剂的3,4－二－取代的哒嗪二酮
CN1599734A (zh) * 2001-10-12 2005-03-23 先灵公司 作为cxc趋化因子受体拮抗剂的3,4－二取代的马来酰亚胺化合物
US20090156582A1 (en) * 2005-02-09 2009-06-18 Tetsuya Tsukamoto Pyrazole Compound
US20190127319A1 (en) * 2016-03-28 2019-05-02 Allergan, Inc. Phenyl urea derivatives as n-formyl peptide receptor modulators

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN113166134B (zh) * 2018-11-26 2024-06-14 百时美施贵宝公司 作为甲酰肽2受体激动剂的吡咯烷酮衍生物

Patent Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA1055036A (en) * 1975-02-20 1979-05-22 Giorgio Tarzia 3-amino-4-carbamyl-pyrrol derivatives and methods for their preparation
WO2002028353A2 (en) * 2000-10-05 2002-04-11 Smithkline Beecham Corporation Phosphate transport inhibitors
CN1599734A (zh) * 2001-10-12 2005-03-23 先灵公司 作为cxc趋化因子受体拮抗剂的3,4－二取代的马来酰亚胺化合物
CN1582280A (zh) * 2002-01-04 2005-02-16 先灵公司 作为cxc趋化因子受体拮抗剂的3,4－二－取代的哒嗪二酮
US20040106613A1 (en) * 2002-02-28 2004-06-03 Icagen, Inc. Sulfonamides as potassium channel blockers
US20090156582A1 (en) * 2005-02-09 2009-06-18 Tetsuya Tsukamoto Pyrazole Compound
US20190127319A1 (en) * 2016-03-28 2019-05-02 Allergan, Inc. Phenyl urea derivatives as n-formyl peptide receptor modulators

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2025118148A1 (en) * 2023-12-05 2025-06-12 Biofront Ltd Antioxidant drug-conjugate modulators of fpr1, compositions comprising the modulator, and methods of using the same

Also Published As

Publication number Publication date
JP2024510132A (ja) 2024-03-06
AU2022235946A1 (en) 2023-07-13
AU2022235946A9 (en) 2024-07-25
US20240018124A1 (en) 2024-01-18
CA3206847A1 (en) 2022-09-22
KR20230157943A (ko) 2023-11-17
EP4308558A1 (en) 2024-01-24
WO2022193187A1 (en) 2022-09-22
WO2022194240A1 (en) 2022-09-22
EP4308558A4 (en) 2025-02-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP7851842B2 (ja) Ｇ１２ｄ変異ｋｒａｓタンパクの分解を誘導するためのキナゾリン化合物
KR102704546B1 (ko) Nlrp3 인플라마좀의 선택적 억제제
CN102378762B (zh) 丙型肝炎病毒抑制剂
AU2016365340B2 (en) Apelin receptor agonists and methods of use
TWI711619B (zh) 作爲蛋白質激酶抑制劑之胺基噠嗪酮化合物
CN116981663A (zh) Fpr1的调节剂及其使用方法
KR102433280B1 (ko) Apj 효능제로서의 6-히드록시-4-옥소-1,4-디히드로피리미딘-5-카르복스아미드
JP2008526887A (ja) カンナビノイド受容体に作用する新規なヘテロピロール類似体
KR20140040774A (ko) 이미다조피리딘 화합물
MX2015003918A (es) Piridinonas anti-fibroticas.
KR20220101071A (ko) 새로운 화합물
EP3354651A1 (en) Trifluoromethyl alcohols as modulators of ror-gamma-t
US10584116B2 (en) Heterocyclic sulfonamide derivative and medicine containing same
CN104918922A (zh) 三唑酮化合物及其用途
KR102668958B1 (ko) 브루톤 티로신 키나아제 억제제인 치환된 1-아미노-1h-이미다졸-5-카르복사미드
JP3079570B2 (ja) チアゾリン誘導体
KR20150042801A (ko) 신규한 항균성 화합물
TWI633095B (zh) 經取代－６－基氧基－環烷類及其作為醫藥品之用途
IL296632A (en) phd inhibitory compounds, compositions and use
WO2020207263A1 (zh) 苯并咪唑化合物、其制备方法及其用途
JP7830488B2 (ja) Ｆｐｒ１のモジュレーター及びそれを使用する方法
HK40112694A (zh) 分拣蛋白抑制剂
HK1242562B (zh) 作为蛋白激酶抑制剂的氨基哒嗪酮化合物

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination