CN117534603A - 一种托法替布中间体的制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明属于医药化工技术领域，具体涉及一种托法替布中间体的制备方法。制备方法包括如下步骤：N‑羟基丁二酰亚胺和氰基乙酸在缩合剂条件下反应形成氰基乙酸‑N‑羟基丁二酰亚胺酯，式3化合物为托法替布中间体。缩合剂包括N,N’‑羰基二咪唑、二环己基碳二亚胺、1‑乙基‑(3‑二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐中的至少一种。本发明提供了一种新的合成托法替布中间体的方法，收率较佳，且中间体有益于托法替布原料药的制备。

Description

一种托法替布中间体的制备方法

技术领域

本发明属于医药化工技术领域，具体涉及一种托法替布中间体的制备方法。

背景技术

托法替布是由美国辉瑞制药公司开发的一种治疗类风湿关节炎药物。商品名Xeljanz，是一种Janus激酶抑制剂，用于对氨甲喋呤治疗应答不充分或不耐受的中至重度活动性类风湿关节炎(RA)成人患者。2012年11月6日，美国食品药品管理局(FDA)和辉瑞公司联合宣布，枸椽酸托法替布获准用于对氨甲喋呤治疗应答不充分或不耐受的中至重度活动性类风湿关节炎(RA)成人患者。。Xeljanz可作为单一治疗或与氨甲喋呤或其他非生物疾病缓解性抗风湿药物(DMARD)联合使用。其结构式如下：

WO2008029237A2、CN105348287A、CN108640921A等专利文献提到了一种托法替布的合成方法，由下述中间体式4与活性酯式3合成：

式3活性酯的合成方法未见国内外文献及专利报道。此活性酯原料应用于原料药合成的最终步骤，其质量直接影响到托法替布原料药的质量。因此提供一种能简便、高效的活性酯的合成方法成为当务之急。

发明内容

鉴于以上所述现有技术的缺点，本发明的目的是提供一种托法替布中间体的制备方法，收率较佳，且中间体有益于托法替布原料药的制备。

为实现上述目的及其他相关目的，本发明提供以下技术方案：

一种托法替布中间体的制备方法，制备路线如下：

制备方法包括如下步骤：

式1化合物和式2化合物在缩合剂条件下反应形成式3化合物，式3化合物为托法替布中间体。

于本发明的一实施例中，制备还包括如下步骤：在保护气体条件下，在反应容器中加入所述式1化合物和所述式2化合物，首次控温，再加入所述缩合剂，再次控温反应，得到所述式3化合物的粗品，过滤，纯化，得到所述式3化合物的粗品的精制品。

于本发明的一实施例中，首次控温的温度小于25℃，再次控温的温度为0～65℃。再次控温的温度优选为15～25℃。

于本发明的一实施例中，制备还包括如下步骤：所述过滤和纯化的步骤为：先过滤，然后用四氢呋喃淋洗，将滤液减压蒸干，再加入二氯甲烷，，打浆，过滤，得到滤饼，将所述滤饼减压干燥，得到所述式3化合物的粗品的精制品。

于本发明的一实施例中，制备还包括如下步骤：在保护气体条件下，先在反应容器中加入溶剂，再加入所述式1化合物和所述式2化合物；所述溶剂包括四氢呋喃、N,N’-二甲基甲酰胺、二氯甲烷中的至少一种。溶剂优选四氢呋喃。

于本发明的一实施例中，所述缩合剂包括N,N’-羰基二咪唑、二环己基碳二亚胺、1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐中的至少一种。优选含二环己基碳二亚胺。

于本发明的一实施例中，所述缩合剂的当量为1.0～3.0，当量为所述缩合剂的物质的量和所述式1化合物的物质的量的比值为1.0～3.0。优选缩合剂的当量为1.0。缩合剂过量时，在产物里会降解成DCU(二环己基脲)，较难去除。缩合剂过少时，原料残余会较多，影响收率。

本发明的有益效果是：

(1)本申请制备中间体的步骤少，合成时间短，且能获得高收率的中间体。

(2)中间体在制药过程中也起着重要的作用。中间体的选择直接决定了整个合成过程的效率和产量。中间体有助于加快反应速度，减少副反应产物的产生，优化反应条件。

(3)本申请制备的中间体还可用于医药合成的原料，还能有益于氰基乙酸-N-羟基丁二酰亚胺酯的标准中间体的制备。

(4)本发明式1化合物、式2化合物、缩合剂的添加量可以选择在kg级别或g级别，本申请的制备方法适用于大规模和小规模制备托法替布中间体。

本发明提供了一种新的合成托法替布中间体的方法，收率较佳，且中间体有益于托法替布原料药的制备。

附图说明

附图用来提供对本发明的进一步理解，并且构成说明书的一部分，与本发明的实施例一起用于解释本发明，并不构成对本发明的限制。

在附图中：

图1是本发明的氰基乙酸-N-羟基丁二酰亚胺酯的¹H NMR图谱示意图。

具体实施方式

下面将结合本发明实施例中的附图，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有作出创造性劳动前提下所获得的所有其它实施例，都属于本发明保护的范围。

若如无特别说明，实施例中所使用的试剂均可容易地从商业公司或自制获取。

本发明提供一种托法替布中间体的制备方法，制备路线如下：

式1化合物为N-羟基丁二酰亚胺，式2化合物为氰基乙酸，式3化合物为氰基乙酸-N-羟基丁二酰亚胺酯。式3化合物为托法替布中间体。

本申请在下述进行大规模和小规模制备托法替布中间体。

大规模制备托法替布中间体：

实施例1

一种托法替布中间体的制备方法，包括如下步骤：

表1

化合物	添加参数
		氰基乙酸	1.48Kg，17.4mol
N-羟基丁二酰亚胺	2Kg，17.4mol
		二环己基碳二亚胺	3.59Kg，17.4mol

参照上述表1，将50L四氢呋喃真空抽入100L玻璃釜，氮气保护，搅拌加入氰基乙酸、N-羟基丁二酰亚胺。控温小于25℃，加入20L含二环己基碳二亚胺的四氢呋喃溶液。加毕于15～25℃反应3h，得到氰基乙酸-N-羟基丁二酰亚胺酯的粗品。过滤，得到滤饼一，用10L四氢呋喃淋洗滤饼一，得到滤液。将滤液于40℃减压蒸干，然后加入17L二氯甲烷，于10～20℃打浆2h，过滤，得到滤饼二。将滤饼二于50℃减压干燥，烘干得白色固体2.32Kg，即为氰基乙酸-N-羟基丁二酰亚胺酯的精制品，收率73.5％。

氰基乙酸-N-羟基丁二酰亚胺酯的¹H NMR图谱参照图1，核磁共振氢谱数据为¹HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ2.85(4H，s)，δ4.67(2H，s)。

小规模制备托法替布中间体：

实施例2

一种托法替布中间体的制备方法，包括如下步骤：

表2

化合物	添加参数
		氰基乙酸	1.48g，17.4mmol
N-羟基丁二酰亚胺	2g，17.4mmol
		二环己基碳二亚胺	3.59g，17.4mmol

参照上述表2，将50mL四氢呋喃真空抽入100mL反应瓶，氮气保护，搅拌加入氰基乙酸、N-羟基丁二酰亚胺。控温小于25℃，加入20mL含二环己基碳二亚胺的四氢呋喃溶液。加毕于15～25℃反应3h，得到氰基乙酸-N-羟基丁二酰亚胺酯的粗品。过滤，得到滤饼三，用10mL四氢呋喃淋洗滤饼三，得到滤液。将滤液于40℃减压蒸干，然后加入17mL二氯甲烷，于10～20℃打浆2h，过滤，得到滤饼四。将滤饼四于50℃减压干燥，烘干得白色固体2.32g，即为氰基乙酸-N-羟基丁二酰亚胺酯的精制品，收率72％。

结果分析：从上述实施例1～2，可看出本申请的制备方法在小规模和大规模制备时，都能获得较佳的收率，适合用于小规模试验和/或大规模生产。

另外，缩合剂还可选用N,N’-羰基二咪唑、1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐。1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐作为缩合剂时，副产物选择通过水洗去除，反应溶剂选择二氯甲烷，后处理为水洗后浓缩有机相。N,N’-羰基二咪唑作为缩合剂时，选择固体分批加入。副产物选择通过水洗去除，反应溶剂选择二氯甲烷，后处理选择水洗后浓缩有机相。

对比例1

一种托法替布中间体的制备方法，包括如下步骤：

表3

化合物	添加参数
		氰基乙酸	662mg，7.8mmol
N-羟基丁二酰亚胺	1.0g，8.7mmol
		二环己基碳二亚胺	2.17g，10.5mmol

参照上述表3，在氮气保护下，向50mL三口瓶内加入20mL的N,N’-二甲基甲酰胺，搅拌加入氰基乙酸、N-羟基丁二酰亚胺。控温小于25℃加入二环己基碳二亚胺。加毕于15～25℃反应4h，得到氰基乙酸-N-羟基丁二酰亚胺酯的粗品，过滤，弃去滤饼，得到滤液二。将滤液二于60℃减压蒸干，然后加入6mL二氯甲烷，于10～20℃打浆2h，过滤，得到滤饼五。将滤饼五于50℃减压干燥，烘干得白色固体407mg，即为氰基乙酸-N-羟基丁二酰亚胺酯的精制品，收率28.7％。

结果分析：和实施例2相比，在对比例1中，将反应溶剂从四氢呋喃换为N,N’-二甲基甲酰胺，后续纯化溶剂不改变，发现对比例1和实施例2的收率能相差43.3％。可能由于N,N’-二甲基甲酰胺沸点较高，在粗品中易残余，导致后续打浆纯化步骤产品损失较大。

对比例2

一种托法替布中间体的制备方法，包括如下步骤：

表4

参照上述表4，在氮气保护下，向50mL三口瓶内加入10mL的二氯甲烷，搅拌加入氰基乙酸、N-羟基丁二酰亚胺。控温小于25℃加入1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐。加毕于15～25℃反应16h，得到氰基乙酸-N-羟基丁二酰亚胺酯的粗品，洗涤2次，每次洗涤用20ml水，用适量无水硫酸钠干燥有机相。过滤，滤液于35℃减压蒸干，得类白色固体732mg，即氰基乙酸-N-羟基丁二酰亚胺酯的精制品，收率34.3％。

结果分析：后处理水洗过程中，氰基乙酸-N-羟基丁二酰亚胺酯部分与水发生反应，降解回原料并随水相带走。化合物的得率大幅下降，收率能相差39.2％。

以上所述仅为本发明的优选实施例而已，并不用于限制本发明，尽管参照前述实施例对本发明进行了详细的说明，对于本领域的技术人员来说，其依然可以对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分技术特征进行等同替换。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (7)

1.一种托法替布中间体的制备方法，其特征在于，制备路线如下：

制备方法包括如下步骤：

式1化合物和式2化合物在缩合剂条件下反应形成式3化合物，式3化合物为托法替布中间体。

2.根据权利要求1所述的托法替布中间体的制备方法，其特征在于，所述缩合剂包括N,N’-羰基二咪唑、二环己基碳二亚胺、1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐中的至少一种。

3.根据权利要求1所述的托法替布中间体的制备方法，其特征在于，所述缩合剂的物质的量和所述式1化合物的物质的量的比值为1.0～3.0。

4.根据权利要求1所述的托法替布中间体的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：在保护气体条件下，在反应容器中加入所述式1化合物和所述式2化合物，首次控温，再加入所述缩合剂，再次控温反应，，得到所述式3化合物的粗品，过滤，纯化，得到所述式3化合物的精制品。

5.根据权利要求4所述的托法替布中间体的制备方法，其特征在于，所述过滤和纯化的步骤为：先过滤，然后用四氢呋喃淋洗，将滤液减压蒸干，再加入二氯甲烷，打浆，过滤，得到滤饼，将所述滤饼减压干燥，得到所述式3化合物的精制品。

6.根据权利要求4所述的托法替布中间体的制备方法，其特征在于，在保护气体条件下，先在反应容器中加入溶剂，再加入所述式1化合物和所述式2化合物；所述溶剂包括四氢呋喃、N,N’-二甲基甲酰胺、二氯甲烷中的至少一种。

7.根据权利要求4所述的托法替布中间体的制备方法，其特征在于，首次控温的温度小于25℃，再次控温的温度为0～65℃。