CN117683022A - 一种酰胺类化合物及其制备方法和应用 - Google Patents
一种酰胺类化合物及其制备方法和应用 Download PDFInfo
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Abstract
本发明涉及一种酰胺类化合物，该化合物的化学结构如下式(I)所示A选自‑CH2‑、X选自‑CH‑、‑NH‑；L选自 B选自 R1选自H、氨基、羟基、氰基、卤素；R2选自H、氨基、羟基、氰基、卤素。本发明所述的一种酰胺类化合物，可以同时降解BDR4和GSPT1，该化合物在血液系统肿瘤(包括多发性骨髓瘤、淋巴瘤及白血病)细胞显示很好的杀伤效果，优于临床候选药物CC‑90009。
Description
技术领域
本发明涉及化合物技术领域，更具体地，涉及一种酰胺类化合物及其制备方法和应用。
背景技术
白血病、恶性淋巴瘤和多发性骨髓瘤是血液系统的三大恶性肿瘤。得益于新型靶向药物的普遍应用，各类血液系统肿瘤的5年生存率相较50年前均出现了>20％以上的显著提高，但另一方面，急性髓系白血病(AML)病人的生存率仍处于相对最低的水平。现有针对NHL及AML的肿瘤靶向药物虽一定程度上减轻了药物副作用，但容易出现耐药性，同时多数药物均为国外机构研发，部分药物费用过高，病人负担重，本土研发的药物匮乏。
G1到S期的转换1基因(G1 to S phase transition 1，GSPT1)最初被鉴定为细胞周期中G1期向S期转变的必要基因，后来更名为真核肽链释放因子3a(eRF3a)。eRF3a作为肽链释放因子中的关键成员参与多种生物学过程，包括终止蛋白质的翻译，调节细胞内mRNA的降解，调节细胞生长周期与凋亡、参与细胞骨架形成等。GSPT1功能异常与多种常见恶性肿瘤，如NHL及AML等的发生及演进密切相关。CC-90009是第一个专门针对GSPT1进行降解的临床候选药物，它是治疗急性白血病AML(NCT04336982)和骨髓增生异常综合征MDS(NCT02848001)的I期临床候选药物，但是CC-90009结构单一，对血液系统肿瘤的抑制效果还有待提高。
BRD4作为一种表观遗传调节因子和转录辅助因子，与基因转录、细胞周期和凋亡、侵袭和转移密切相关。BRD4的表达异常会导致多种基因表达失调，影响相关基因的功能，在肿瘤发生、发展以及肿瘤细胞的浸润和转移等过程都发挥重要作用。BRD4抑制剂显现出良好的抗肿瘤作用，在多种肿瘤，尤其是血液系统肿瘤中有着良好的应用前景。但是不论是BRD4抑制剂还是GSPT1 PROTAC分子，对难治性的NHL及AML很难达到较好的治疗效果，而为了突破这一难题，申请人通过科学研究发现设计化合物同时降解BRD4和GSPT1，可以显著增强化合物对NHL及AML肿瘤细胞的杀伤效果。目前还未有化合物能同时降解BRD4和GSPT1，难以两者兼顾。开发能同时降解BRD4和GSPT1化合物，用于NHL和AML肿瘤病人的治疗，具有重要的研究意义以及广阔的临床应用前期。
发明内容
发明人通过研究发现，设计化合物同时降解BRD4和GSPT1，显示出比临床II期药物CC-90009更强的抑制活性。本公开的目的在于提供一种同时降解BDR4和GSPT1蛋白的双功能化合物及其制备方法和应用，所述化合物作为BRD4和GSPT1蛋白的双功能降解剂，具有活性高且毒副作用低等优点。
本发明的第一方面提供一种酰胺类化合物。
具体地，一种酰胺类化合物，具有如下式(Ⅰ)所示分子结构：
其中，A选自-CH2-、X选自-CH-、-NH-；L选自
B选自 R1选自H、氨基、羟基、氰基、卤素；R2选自H、氨基、羟基、氰基、卤素。
优选地，所述一种戊二酰亚胺类化合物，其特征在于，具有如下式Ⅰa、Ⅰb所示任意一种结构式：
其中，X选自-CH-、-NH-；L选自
B选自R1选自H、氨基、羟基、氰基、卤素；R2选自H、氨基、羟基、氰基、卤素。
进一步优选地，所述一种戊二酰亚胺类化合物具有如下式1-18所示任意一种结构式：
本发明的第二方面提供一种酰胺类化合物的制备方法，包括如下步骤：
将式(Ⅱ)所示的化合物与式(Ⅲ)所示的化合物、在4-(4,6-二甲氧基三嗪-2-基)-4-甲基吗啉鎓氯化物、氮甲基吗啉条件下，进行缩合反应，得到如式(1)所示化合物：
其中，X选自-CH-、-NH-；L选自
B选自R1选自H、氨基、羟基、氰基、卤素；R2选自H、氨基、羟基、氰基、卤素，n等于1或2。
上述缩合反应的温度为20-30℃，时间为0.5-3小时，4-(4,6-二甲氧基三嗪-2-基)-4-甲基吗啉鎓氯化物为1.5当量、氮甲基吗啉为2当量，溶剂为DMF。
第三方面，本发明还涉及一种药物组合物，所述药物组合物在生理上可接受的介质中包含前文所述的化合物或其互变异构体、对映异构体、非对映异构体、对映异构体和非对映异构体的混合物、外消旋体、内消旋体、外消旋体和内消旋体的混合物、药学上可接受的水合物、药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型物或氮氧化物。优选地，所述药物还包括药学上可接受的载体和辅料。
第四方面，本发明还涉及前文所述的化合物或其互变异构体、对映异构体、非对映异构体、对映异构体和非对映异构体的混合物、外消旋体、内消旋体、外消旋体和内消旋体的混合物、药学上可接受的水合物、药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型物或氮氧化物、所述的药物组合物在制备BRD4降解或GSPT1降解的药物中的应用。
第五方面，本发明还涉及前文所述的化合物或其互变异构体、对映异构体、非对映异构体、对映异构体和非对映异构体的混合物、外消旋体、内消旋体、外消旋体和内消旋体的混合物、药学上可接受的水合物、药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型物或氮氧化物、所述的药物组合物在制备与治疗BRD4和GSPT1靶点有关的肿瘤疾病的药物中的应用。优选的，所述肿瘤疾病包括非霍奇金淋巴瘤、慢性淋巴细胞白血病、B细胞淋巴瘤、套细胞淋巴瘤、急性髓系白血病。
相对于现有技术，本发明的有益效果如下：
本发明提供的一种酰胺化合物，具有式(Ⅰ)所示分子结构，能显著降解BRD4和GSPT1，是一种BRD4/GSPT1双靶点降解化合物，效果显著，显示出比临床I期药物CC-90009更强的抑制活性。因此，本发明提供的一种酰胺类化合物用于血液系统肿瘤治疗中有着良好的应用前景。
具体实施方式
为了让本领域技术人员更加清楚明白本发明所述技术方案，现列举以下实施例进行说明。需要指出的是，以下实施例对本发明要求的保护范围不构成限制作用。
以下实施例中所用的原料、试剂或装置如无特殊说明，均可从常规商业途径得到，或者可以通过现有已知方法得到。
下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。
实施例中所述的室温为本领域常规的室温，较佳地为20～30℃。
本发明反应的进程采用常规监测方法(例如TLC(薄层色谱)、LCMS(液质联用)或NMR(核磁共振))进行监测，一般以反应底物消失时为反应终点。
在下列具体实施例中，对制备化合物的检测鉴定采用的液相色谱条件为：岛津LCMS2020，G1322A脱气机，G1312二元高压泵，G1329A自动进样器，G1316A柱温箱，G4212B二极管阵列检测器。色谱柱为XbridgeC18(50mm×4.6mm，5.0μm)，以去离子水为流动相A，以含0.1％的三氟乙酸的乙腈为流动相B，进行梯度洗脱，具体梯度洗脱程序如下：
| 时间(min) | 流动相A(体积分数％) | 流动相B(体积分数％) |
| 0.01 | 95 | 5 |
| 1.50 | 95 | 5 |
| 3.00 | 5 | 95 |
| 3.50 | 5 | 95 |
| 4.00 | 95 | 5 |
| 5.00 | 95 | 5 |
流速为1.5mL/min，柱温为40℃，检测波长为254nm。
术语
除非另有说明，在本发明说明书和权利要求书中出现的以下术语具有下述含义：
本发明还涉及本文公开的化合物的可用形式，例如，代谢物、水合物、溶剂化物、前药、盐，尤其是药学上可接受的盐，以及共沉淀。
进一步的，本发明的化合物可以游离形式存在，例如，作为游离碱或游离酸或两性离子，或可以以盐形式存在。所述盐可以是药学通常使用的任何盐，有机或无机加成盐，尤其是任何药学上可接受的有机或无机加成盐。
本发明化合物的药学上可接受的盐可以是，例如，链或环中携带氮原子的本发明化合物的酸加成盐，例如，充分碱性的本发明化合物的酸加成盐，例如，与无机酸形成的酸加成盐，例如，盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、重硫酸、磷酸或硝酸，或与有机酸形成的酸加成盐，例如，甲酸、乙酸、乙酰乙酸、丙酮酸、三氟乙酸、丙酸、丁酸、己酸、庚酸、十一烷酸、月桂酸、苯甲酸、水杨酸、2-(4-羟基苯甲酰基)-苯甲酸、樟脑酸、肉桂酸、环戊酸、二葡糖酸、3-羟基-2-萘酸、烟酸、双羟萘酸、果胶酯酸、过硫酸、3-苯基丙酸、苦味酸、新戊酸、2-羟基乙磺酸、衣康酸、氨基磺酸、三氟甲磺酸、十二烷基硫酸、乙磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、甲磺酸、2-萘磺酸、萘二磺酸、樟脑磺酸、柠檬酸、酒石酸、硬脂酸、乳酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、苹果酸、己二酸、马来酸、富马酸、D-葡糖酸、扁桃酸、抗坏血酸、葡庚糖酸、甘油磷酸、天冬氨酸、磺基水杨酸、半硫酸或硫氰酸。
本发明的化合物可以在一个或者多个构成该化合物的原子上包含非天然比例同位素，例如用重氢取代氢形成氘代药物。
如本文所用，术语“立体异构体”指具有相同化学构成、但在原子或基团的空间排列方面不同的化合物。立体异构体包括对映异构体、非对映异构体和构象异构体等。
如本文所用，术语“对映异构体”指化合物的彼此是不可重叠的镜像的两种立体异构体。
如本文所用，术语“非对映异构体”指具有两个或更多个手性中心并且其分子彼此不是镜像的立体异构体。非对映异构体具有不同的物理性质，例如熔点、沸点、光谱性质或生物活性。非对映异构体的混合物可以用手性HPLC分离。
采用药敏实验检测化合物对NHL和AML肿瘤细胞活性的抑制，以及通过WB实验检测化合物对GSPT1和BRD4的降解效果，结果显示化合物对NHL和AML肿瘤细胞具有很好的杀伤效果，能高效降解GSPT1和BRD4，优于临床候选药物CC-90009。
本领域技术人员应当理解的是，一些式(I)化合物可以包含一个或多个手性中心，因此存在两个或更多个立体异构体。因此，本发明的化合物可以以单个立体异构体(例如对映异构体、非对映异构体)及其任意比例的混合物例如外消旋物的形式存在，以及在适当的情况下，可以以其互变异构体和几何异构体的形式存在。
实施例1
本发明所述一种酰胺化合物路线具体操作方法如下所述，通过路线1合成目标产物
路线1：
将式(Ⅱ)所示的化合物与式(Ⅲ)所示的化合物(II:III当量比＝1:1)、在4-(4,6-二甲氧基三嗪-2-基)-4-甲基吗啉鎓氯化物(1.5当量)、氮甲基吗啉(2当量)、DMF(20当量)条件下，进行缩合反应。缩合反应的温度为20-30℃，时间为0.5-3小时，4-(4,6-二甲氧基三嗪-2-基)-4-甲基吗啉鎓氯化物为1.5当量、氮甲基吗啉为2当量，溶剂为DMF。LCMS监测反应完毕后，将反应混合液倒入水中，乙酸乙酯萃取，有机相用盐水洗3次，并用无水硫酸钠干燥，进行Prep-TLC纯化可得最终产物即目标化合物1-20。
目标化合物1鉴定结果如下：
4-(4-(1-(2-(4-chlorophenyl)-2,2-difluoroacetyl)piperidin-4-yl)piperazin-1-yl)-2-(2,6-di oxopiperidin-3-yl)isoindoline-1,3-dione(1).1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.09(s,1H),7.73-7.68(m,1H),7.65(d,J＝8.5Hz,2H),7.59(d,J＝8.6Hz,2H),7.34(dd,J＝15.3,7.8Hz,2H),5.09(dd,J＝12.7,5.4Hz,1H),4.39(d,J＝12.3Hz,1H),3.75(d,J＝13.0Hz,1H),3.29(s,5H),3.02(d,J＝12.7Hz,1H),2.86(d,J＝16.3Hz,2H),2.75-2.54(m,5H),2.06-2.00(m,1H),1.91(s,1H),1.72(s,1H),1.38(s,2H),1.08(s,2H).13C NMR(101MHz,DMSO)δ173.32,170.38,167.55,166.95,166.66,136.45,136.30,134.04,129.85,129.59,127.47,124.10,117.03,115.56,60.45,50.94,49.20,48.91,44.72,42.62,31.43,22.46.
本发明所述一种戊二酰亚胺类化合物2-20的制备方法与上述化合物1的制备方法相同。目标产物2 20的鉴定结果分别如下所述:
4-(4-((1-(2-(4-chlorophenyl)-2,2-difluoroacetyl)piperidin-4-yl)methyl)piperazin-1-yl)-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)isoindoline-1,3-dione(2).1HNMR(400MHz,DMSO)δ11.08(s,1H),7.71(t,J＝7.7Hz,1H),7.64(d,J＝8.5Hz,2H),7.58(d,J＝8.5Hz,2H),7.40-7.32(m,2H),5.09(dd,J＝12.7,5.4Hz,1H),4.35(d,J＝12.5Hz,1H),3.71(d,J＝13.5Hz,2H),2.98(s,1H),2.94-2.73(m,5H),2.69-2.52(m,4H),2.18(s,2H),2.10-1.94(m,2H),1.83(s,2H),1.64(s,2H),1.06(s,1H),0.76(s,1H).13C NMR(101MHz,DMSO)δ173.32,170.31,167.40,166.82,162.74,160.46,137.86,136.44,134.13,132.52,129.72,127.30,124.13,115.53,104.79,67.77,52.97,49.12,45.66,43.19,36.26,31.62,31.35,30.56,29.94,29.37,22.41.
4-(4-((4-(2-(4-chlorophenyl)-2,2-difluoroacetyl)piperazin-1-yl)methyl)piperidin-1-yl)-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)isoindoline-1,3-dione(3).1HNMR(400MHz,DMSO)δ11.08(s,1H),7.65(dd,J＝7.8,5.6Hz,3H),7.58(d,J＝8.6Hz,2H),7.31(dd,J＝7.8,3.3Hz,2H),5.08(dd,J＝12.8,5.4Hz,1H),3.73-3.53(m,5H),2.84(t,J＝11.4Hz,3H),2.61-2.49(m,4H),2.16(d,J＝6.7Hz,4H),2.05-1.99(m,1H),1.78(d,J＝11.5Hz,2H),1.67(s,1H),1.28(dd,J＝23.8,12.2Hz,3H).13C NMR(101MHz,DMSO)δ173.23,170.43,167.50,166.68,160.65,150.55,136.47,136.14,134.07,132.35,129.71,127.48,124.31,116.65,115.49,114.74,63.72,53.22,52.91,51.32,49.16,45.99,43.26,32.46,31.35,30.73,22.48.
4-(4-(4-(2-(4-chlorophenyl)-2,2-difluoroacetyl)piperazin-1-yl)piperidin-1-yl)-2-(2,6-di oxopiperidin-3-yl)isoindoline-1,3-dione(4).1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.09(s,1H),7.65(dd,J＝16.8,8.4Hz,3H),7.57(d,J＝8.6Hz,2H),7.34-7.27(m,2H),5.06(dd,J＝12.7,5.5Hz,1H),3.70(d,J＝11.8Hz,2H),3.37(s,2H),3.16(d,J＝4.1Hz,1H),2.83(t,J＝11.5Hz,3H),2.62-2.44(m,6H),2.35(s,2H),2.01(dd,J＝8.8,3.7Hz,1H),1.81(d,J＝10.9Hz,2H),1.63-1.48(m,2H).13C NMR(101MHz,DMSO)δ173.32,170.45,167.52,166.70,162.90,150.12,136.50,136.23,133.95,129.70,127.47,124.36,116.69,115.00,60.66,50.65,49.16,48.98,48.57,36.25,31.22,28.06,22.45.
4-(4-((1-(2-(4-chlorophenyl)-2,2-difluoroacetyl)azetidin-3-yl)methyl)piperazin-1-yl)-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)isoindoline-1,3-dione(5).1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.08(s,1H),7.73-7.68(m,1H),7.62(s,4H),7.35(dd,J＝12.3,7.8Hz,2H),5.09(dd,J＝12.7,5.4Hz,1H),4.43(t,J＝8.8Hz,1H),4.09(t,J＝9.3Hz,1H),4.01(d,J＝8.1Hz,1H),3.68(dd,J＝10.1,5.6Hz,1H),3.27(s,4H),2.95-2.85(m,2H),2.63-2.53(m,8H),2.05-1.99(m,1H).13C NMR(101 MHz,DMSO)δ179.00,172.88,170.07,166.97,163.54,150.13,143.78,141.98,136.63,134.17,129.75,127.91,121.80,116.68,60.05,56.86,56.56,53.60,52.77,50.73,49.16,32.39,31.62,26.90,22.20.
4-(4-((1-(4,6-dimethoxy-1,3,5-triazin-2-yl)azetidin-3-yl)methyl)piperazin-1-yl)-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)isoindoline-1,3-dione(6).1H NMR(400 MHz,DMSO)δ11.09(s,1H),7.71(t,J＝7.8Hz,1H),7.62(d,J＝4.7Hz,1H),7.36(s,1H),5.10(dd,J＝12.8,5.4Hz,1H),4.17(t,J＝8.8Hz,2H),3.79(d,J＝25.6Hz,12H),3.02-2.84(m,3H),2.60(d,J＝18.1Hz,7H),2.06-1.99(m,1H).13C NMR(101 MHz,DMSO)δ173.21,172.06,170.39,167.45,167.23,166.72,136.32,134.03,129.43,124.17,117.07,115.35,54.53,53.87,52.88,49.21,31.35,27.04,22.45.
5-(4-(1-(2-(4-chlorophenyl)-2,2-difluoroacetyl)piperidin-4-yl)piperazin-1-yl)-2-(2,6-di oxopiperidin-3-yl)isoindoline-1,3-dione(7).1H NMR(400 MHz,DMSO)δ11.08(s,1H),7.66(dd,J＝10.6,8.8Hz,3H),7.59(d,J＝8.5Hz,2H),7.32(s,1H),7.25(d,J＝8.6Hz,1H),5.07(dd,J＝12.9,5.3Hz,1H),4.38(d,J＝11.3Hz,1H),3.75(d,J＝12.8Hz,1H),3.07-2.92(m,2H),2.82(d,J＝14.8Hz,2H),2.65-2.51(m,8H),2.02(d,J＝10.7Hz,1H),1.87(s,1H),1.73(s,1H),1.36(s,1H),1.23(s,2H),1.05(s,1H).13C NMR(101 MHz,DMSO)δ173.25,170.69,168.30,167.14,160.52,155.54,153.26,147.41,144.06,140.16,136.28,134.42,129.73,127.32,125.29,118.32,108.29,48.88,48.40,31.37,22.47.
5-(4-((1-(2-(4-chlorophenyl)-2,2-difluoroacetyl)piperidin-4-yl)methyl)piperazin-1-yl)-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)isoindoline-1,3-dione(8).1HNMR(400 MHz,DMSO)δ11.08(s,1H),7.66(dd,J＝13.8,8.6Hz,3H),7.58(d,J＝8.6Hz,2H),7.33(s,1H),7.25(d,J＝7.8Hz,1H),5.07(dd,J＝12.9,5.3Hz,1H),4.35(d,J＝12.4Hz,1H),3.71(d,J＝13.0Hz,2H),3.03-2.78(m,5H),2.60(s,2H),2.45(s,4H),2.13(s,2H),2.02(d,J＝5.1Hz,1H),1.82(s,2H),1.62(s,1H),1.23(s,2H),1.04(s,1H),0.75(s,1H).13CNMR(101 MHz,DMSO)δ173.32,170.75,168.01,167.50,167.38,165.17,157.92,145.34,137.56,134.20,129.72,127.44,125.39,116.95,106.31,72.25,58.92,48.93,43.12,31.24,22.49,15.30.
5-(4-(1-(2-(4-chlorophenyl)-2,2-difluoroacetyl)azetidin-3-yl)piperazin-1-yl)-2-(2,6-di oxopiperidin-3-yl)isoindoline-1,3-dione(9).1H NMR(400 MHz,DMSO)δ11.08(s,1H),7.68(d,J＝8.5Hz,1H),7.62(s,4H),7.35(s,1H),7.30-7.24(m,1H),5.07(dd,J＝12.9,5.3Hz,1H),4.41(t,J＝8.2Hz,1H),4.22(d,J＝4.9Hz,1H),4.11-4.04(m,1H),3.88(dd,J＝10.4,4.7Hz,1H),3.45(s,4H),3.23(d,J＝5.3Hz,1H),2.89(dd,J＝18.0,13.5Hz,1H),2.63-2.53(m,2H),2.45(s,4H),2.06-1.98(m,1H).13C NMR(101MHz,DMSO)δ173.27,170.47,168.07,167.28,155.64,136.39,134.34,129.41,127.91,125.32,118.76,118.32,115.49,108.48,56.38,54.19,52.95,49.23,48.91,46.96,31.43,22.57.
5-(4-((1-(2-(4-chlorophenyl)-2,2-difluoroacetyl)azetidin-3-yl)methyl)piperazin-1-yl)-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)isoindoline-1,3-dione(10).1H NMR(400 MHz,DMSO)δ11.08(s,1H),7.68(d,J＝8.5Hz,1H),7.63(d,J＝9.5Hz,4H),7.33(s,1H),7.25(d,J＝8.6Hz,1H),5.07(dd,J＝12.9,5.3Hz,1H),4.42(t,J＝8.7Hz,1H),4.07(dd,J＝23.1,13.9Hz,2H),3.82-3.51(m,4H),2.98-2.78(m,3H),2.66-2.52(m,6H),2.06-1.99(m,1H),1.23(s,2H).13C NMR(101 MHz,DMSO)δ173.27,170.71,168.13,167.11,155.53,136.56,134.12,129.48,127.52,125.36,118.32,108.37,56.82,53.21,52.38,49.17,47.24,31.37,22.71.
5-(3-(4-(2-(4-chlorophenyl)-2,2-difluoroacetyl)piperazin-1-yl)azetidin-1-yl)-2-(2,6-di oxopiperidin-3-yl)isoindoline-1,3-dione(11).1H NMR(400 MHz,DMSO)δ11.07(s,1H),7.62(dd,J＝22.0,8.4Hz,5H),6.77(d,J＝1.6Hz,1H),6.64(dd,J＝8.4,1.8Hz,1H),5.05(dd,J＝12.9,5.3Hz,1H),4.07(t,J＝7.8Hz,2H),3.83(dd,J＝8.5,4.9Hz,2H),3.62(s,2H),2.90-2.84(m,1H),2.60(s,3H),2.41(s,2H),2.20(s,2H),2.05-1.99(m,1H),1.23(s,2H).13C NMR(101 MHz,DMSO)δ173.23,170.38,167.93,167.55,155.17,136.51,134.14,129.81,127.64,125.38,117.36,114.73,104.84,55.27,54.14,49.02,42.74,31.12,26.31,22.59.
5-(3-((4-(2-(4-chlorophenyl)-2,2-difluoroacetyl)piperazin-1-yl)methyl)azetidin-1-yl)-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)isoindoline-1,3-dione(12).1HNMR(400 MHz,DMSO)δ10.99(s,1H),7.65-7.55(m,5H),7.46(s,1H),7.06(d,J＝8.5Hz,1H),6.93(d,J＝8.3Hz,1H),5.03(dd,J＝12.7,5.1Hz,1H),4.50-4.10(m,1H),3.77(d,J＝3.7Hz,2H),3.63(s,3H),3.25(d,J＝4.3Hz,2H),2.90(dd,J＝22.1,8.5Hz,1H),2.58(d,J＝17.2Hz,1H),2.35(dd,J＝27.5,21.8Hz,4H),2.21(s,3H),2.05-1.98(m,1H).13C NMR(101MHz,DMSO)δ173.34,170.56,168.21,167.61,154.95,136.40,134.56,129.56,127.62,125.66,116.51,57.58,53.25,49.04,46.49,43.35,42.71,37.39,31.40,22.64.
5-(4-((4-(2-(4-chlorophenyl)-2,2-difluoroacetyl)piperazin-1-yl)methyl)piperidin-1-yl)-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)isoindoline-1,3-dione(13).1H NMR(400 MHz,DMSO)δ11.07(s,1H),7.61(dd,J＝24.6,8.4Hz,5H),7.28(s,1H),7.21(d,J＝8.7Hz,1H),5.06(dd,J＝12.9,5.3Hz,1H),4.01(d,J＝12.8Hz,2H),3.58(s,2H),3.17(s,1H),2.91(dd,J＝27.4,13.5Hz,3H),2.76-2.52(m,2H),2.36(s,2H),2.29-1.82(m,6H),1.76(d,J＝11.3Hz,3H),1.11(d,J＝11.5Hz,2H).13C NMR(101 MHz,DMSO)δ173.21,170.50,168.10,167.36,160.55,155.17,136.40,134.15,129.71,127.74,125.66,118.08,117.75,108.11,63.66,52.89,49.22,47.59,43.19,32.56,31.38,29.83,22.59.
5-(4-(4-(2-(4-chlorophenyl)-2,2-difluoroacetyl)piperazin-1-yl)piperidin-1-yl)-2-(2,6-di oxopiperidin-3-yl)isoindoline-1,3-dione(14).1H NMR(400 MHz,DMSO)δ11.07(s,1H),7.62(dt,J＝26.3,6.6Hz,5H),7.31(s,1H),7.24(d,J＝8.6Hz,1H),5.06(dd,J＝13.0,5.3Hz,1H),4.05(d,J＝12.6Hz,2H),3.56(s,3H),3.00-2.85(m,3H),2.59(d,J＝16.2Hz,3H),2.30(s,3H),2.02(s,1H),1.78(d,J＝11.9Hz,2H),1.40(dd,J＝25.4,13.2Hz,2H),1.32-1.22(m,2H).13C NMR(101 MHz,DMSO)δ173.29,170.59,168.31,167.57,155.01,134.30,129.63,127.66,125.24,117.99,108.20,62.26,60.61,49.14,47.06,37.55,31.85,27.39,22.76.
4-(tert-butyl)-N-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1-oxoisoindolin-5-yl)methyl)benzamide(15).1H NMR(400 MHz,DMSO)δ11.00(s,1H),9.18(t,J＝5.8Hz,1H),7.87(d,J＝8.4Hz,2H),7.69(d,J＝7.8Hz,1H),7.49(dd,J＝19.9,11.4Hz,4H),5.11(dd,J＝13.3,5.1Hz,1H),4.59(d,J＝5.9Hz,2H),4.44(d,J＝17.4Hz,1H),4.30(d,J＝17.4Hz,1H),2.99-2.84(m,1H),2.60(dd,J＝15.4,2.1Hz,1H),2.38(dd,J＝13.1,4.4Hz,1H),2.00(dd,J＝9.0,3.6Hz,1H),1.30(s,9H).13C NMR(101 MHz,DMSO)δ173.33,171.44,168.40,166.57,154.54,144.57,142.78,131.78,130.70,127.57,127.42,125.50,123.32,122.40,51.98,47.54,43.03,35.01,31.60,31.33,22.90.
(E)-3-(4-chlorophenyl)-N-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1-oxoisoindolin-5-yl)methyl)a crylamide(16).1H NMR(400 MHz,DMSO)δ11.00(s,1H),8.97(t,J＝5.7Hz,1H),7.69(d,J＝7.8Hz,1H),7.61(d,J＝8.5Hz,2H),7.54-7.42(m,5H),6.79(d,J＝15.8Hz,1H),5.11(dd,J＝13.3,5.1Hz,1H),4.48(dd,J＝27.4,11.7Hz,3H),4.31(d,J＝17.4Hz,1H),2.96-2.87(m,1H),2.63-2.57(m,1H),2.43-2.35(m,1H),2.03-1.97(m,1H).13C NMR(101 MHz,DMSO)δ173.33,171.43,168.35,165.34,144.14,142.82,138.10,134.23,130.80,129.68,129.38,127.58,123.38,123.21,122.58,51.99,47.55,42.71,31.60,22.89.
N-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1-oxoisoindolin-5-yl)methyl)-3-phenylpropiolamide(17).1H NMR(400 MHz,DMSO)δ11.02(s,1H),9.51(t,J＝6.0Hz,1H),7.72(d,J＝7.8Hz,1H),7.60(d,J＝6.6Hz,3H),7.52-7.48(m,2H),7.46(s,2H),5.18-5.10(m,1H),4.50-4.41(m,3H),4.33(d,J＝17.4Hz,1H),3.00-2.86(m,1H),2.61(d,J＝17.2Hz,1H),2.46-2.35(m,1H),2.08-1.94(m,1H).13C NMR(101 MHz,DMSO)δ173.33,171.44,168.32,152.85,143.25,142.86,132.74,132.54,130.97,130.73,130.69,129.38,129.32,127.65,123.47,122.68,120.27,120.13,84.18,84.05,52.00,47.56,42.91,31.61,22.90.
4-benzoyl-N-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1-oxoisoindolin-5-yl)methyl)benzamide(18).1H NMR(400 MHz,DMSO)δ11.01(s,1H),9.48(t,J＝5.9Hz,1H),8.10(d,J＝8.3Hz,2H),7.83(d,J＝8.3Hz,2H),7.79-7.75(m,2H),7.71(d,J＝7.5Hz,2H),7.58(dd,J＝10.5,4.7Hz,3H),7.51(d,J＝7.9Hz,1H),5.12(dd,J＝13.3,5.1Hz,1H),4.64(d,J＝5.8Hz,2H),4.46(d,J＝17.4Hz,1H),4.32(d,J＝17.4Hz,1H),2.98-2.88(m,1H),2.60(dd,J＝15.4,2.0Hz,1H),2.46-2.34(m,1H),2.01(dd,J＝9.0,3.5Hz,1H).13C NMR(101MHz,DMSO)δ195.84,173.33,171.45,168.38,165.98,144.15,142.83,139.69,137.86,137.04,133.45,130.83,130.13,129.96,129.09,127.94,127.55,123.40,122.57,51.99,47.55,43.26,31.61,22.91.
3-([1,1'-biphenyl]-4-yl)-N-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1-oxoisoindolin-5-yl)methyl)propiolamide(19).1H NMR(400 MHz,DMSO)δ11.01(s,1H),9.47(t,J＝5.8Hz,1H),7.90-7.66(m,7H),7.56-7.37(m,5H),5.13(dd,J＝13.2,4.9Hz,1H),4.70-4.42(m,3H),4.33(d,J＝17.4Hz,1H),2.99-2.86(m,1H),2.61(d,J＝16.4Hz,1H),2.47-2.34(m,1H),2.07-1.95(m,1H).13C NMR(101 MHz,DMSO)δ173.32,171.44,168.30,152.86,143.23,142.88,142.15,139.21,133.19,131.01,129.51,128.64,127.67,127.54,127.20,123.50,122.70,119.06,84.84,83.99,52.00,47.54,42.94,31.61,22.90.
4-chloro-N-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1-oxoisoindolin-5-yl)methyl)picolinamide(20).1H NMR(400 MHz,DMSO)δ11.00(s,1H),9.59(t,J＝6.2Hz,1H),8.65(d,J＝5.2 Hz,1H),8.05(d,J＝1.7Hz,1H),7.78(dd,J＝5.2,2.0Hz,1H),7.69(d,J＝7.8Hz,1H),7.54(s,1H),7.47(d,J＝7.8Hz,1H),5.11(dd,J＝13.2,5.0Hz,1H),4.62(d,J＝6.2Hz,2H),4.43(d,J＝17.3Hz,1H),4.30(d,J＝17.3Hz,1H),3.00-2.87(m,1H),2.60(d,J＝16.8Hz,1H),2.38(qd,J＝13.1,4.2Hz,1H),2.00(d,J＝7.7Hz,1H).13C NMR(101MHz,DMSO)δ173.31,171.43,168.35,163.38,152.01,150.53,144.99,143.95,142.76,130.81,127.63,126.96,123.35,122.62,122.55,51.97,47.51,43.04,31.61,22.90.
对比例1
论文J Med Chem.2021,64(4):1835-1843.doi:10.1021/acs.jmedchem.0c01489。题目：CC-90009:A Cereblon E3 Ligase Modulating Drug That Promotes SelectiveDegradation of GSPT1 for the Treatment of Acute Myeloid Leukemia。报道了CC-90009的发现过程，结构式如下：
该化合物已经商业化，直接从InvivoChem公司购买(CAS号:1860875-51-9)。
产品效果测试
一、对BRD4和GSPT1蛋白的降解(Western blot法)
1.细胞培养：THP-1细胞培养基为RMPI1640+10％FBS+1％青霉素链霉素溶液，细胞均在37℃，5％CO2条件下培养。
2.铺板：提前一天在6孔板中每孔加入2ml密度为1×106个/ml的细胞，培养过夜，第二天细胞密度达到2×106个/ml时向每孔中加入1μM浓度的待测化合物溶液，置于37℃，5％CO2孵箱中培养24h。
3.细胞蛋白的提取
(1)混匀RIPA裂解液和蛋白酶抑制剂。
(2)细胞离心弃培养基，PBS重悬，离心，留沉淀。
(3)根据细胞量每孔加入RIPA混合裂解液，吹打后转移到1.5mlEP管中。
(4)1.5mlEP管冰上放置10min，4℃12000g离心10min，取蛋白上清转移到新的1.5mlEP管中。
4.Bradford测定蛋白总浓度
(1)20倍稀释上清蛋白,取3μl稀释液+100μl Bradford至新管中。
(2)混匀后取90μl于96孔板,静置5min。
(3)紫外分光光度计测吸光度，波长595nm。
5.SDS-聚丙烯酰胺凝胶电泳
(1)蛋白上样样品加入SDS loading buffer,95℃变性5min。
(2)小心拔去胶中梳子，将灌注SDS-PAGE胶的玻璃板安装在电泳架上，短板朝内，再放置到电泳槽中，向电泳槽中倒入4℃过夜预冷的1×Tris-Gly电泳缓冲液。
(3)按照等质量等体积原则向每个泳道中加入蛋白样品，两侧加入3μl蛋白Marker，无样品泳道中加入等体积的1×loading buffer。每个孔上样量在15～20μl。
(4)盖上电泳槽盖，接通电源，80V恒压电泳20-30min，蛋白样品压成一条线后，提高电压至120V电泳约40-60min，继续电泳直至溴酚蓝到达分离胶底部。
6.转膜
(1)准备海绵、滤纸、PVDF膜，将4℃过夜预冷的1×转移缓冲液和甲醇分别倒入搪瓷盘中，PVDF膜置于甲醇中浸泡10min激活，海绵、滤纸置于转膜液中充分浸泡。
(2)从电泳槽中取下玻璃板，将两层玻璃板分开，切去浓缩胶，根据目的蛋白大小，切去多余分离胶，放置于转膜液中。
(3)按照黑胶白膜的顺序放在转移固定器中，每放一层，轻轻赶走气泡，PVDF膜做好标记。夹子夹紧后放固定在转移电泳槽中，黑面与黑面相对。倒入转移缓冲液，盖上盖子。
(4)将转移槽放入装满碎冰的泡沫盒中。接通电源，260-280mA恒流转移60min。
7.免疫染色
(1)封闭
1)配制5％脱脂奶粉，充分混匀后倒入孵育盒中。
2)转膜结束后取出PVDF膜，用TBST漂洗一遍去除盐分，放入装有5％脱脂奶粉的孵育盒中，摇床上缓慢摇动封闭1h。
(2)目标蛋白与一抗反应(BRD4和GSPT1)：
1)配制一抗反应液：准备15ml离心管，加入3ml一抗稀释液，根据抗体说明书标注的稀释比例，加入一抗，颠倒混匀，冰上放置。
2)将PVDF膜从封闭液中转移到TBST中，按照目的蛋白分子量大小裁取条带。
3)将条带放入装有一抗反应液的离心管中，4℃振荡孵育过夜。
(3)一抗与HRP标记二抗反应：
1)TBST洗3次，每次10min。
2)配制二抗反应液：准备15ml离心管，加入3ml 5％脱脂奶粉，再加入山羊抗兔IgG-HRP(1:5000)或山羊抗鼠IgG-HRP(1:5000)，颠倒混匀。
3)将条带放入盛二抗反应液的塑料盒，室温振荡孵育1h。
(4)曝光：
1)TBST洗3次，每次10min。
2)A液和B液等体积混合配制显色液，避光。
3)将条带放置在黑胶板中，擦去多余水分，滴加显色液充分覆盖条带，曝光显色。
备注：显影结果用Image J进行灰度分析，通过归一化得到降解比例，其中，本申请化合物在1μM之间浓度下的降解效果见表1。对于降解效果，其中“++++”表示降解效果介于100％-80％之间；“+++”表示降解效果介于80％-60％之间；“++”表示降解效果介于60％-30％之间；“+”表示降解效果介于30％-10％之间；“”表示降解效果介于＜10％。
表1各化合物对BRD4和GSPT1的降解测试结果
由表1可知，本发明部分化合物对BDR4和GSPT1蛋白具有显著的降解效果，效果优于临床药物CC-90009。
二、对NHL和AML肿瘤细胞的增殖抑制活性
试剂与耗材:无菌DMSO,细胞培养基(RMPI1640+10％FBS+1％青霉素链霉素溶液)，200ul的8或12联排管，0.2ml PCR管、12道排枪，小黄板，10ul及200ul移液器、96孔细胞培养板、1.5ml EP管。
试剂与耗材:无菌DMSO,细胞培养基(RMPI1640+10％FBS+1％青霉素链霉素溶液)，200μl的8或12联排管，0.2ml PCR管、12道排枪，小黄板，10μl及200μl移液器、96孔细胞培养板、1.5ml EP管。
核心要素：细胞密度处于1-2×106/ml、使用联管进行操作、细胞计数、单孔细胞约为10000个、细胞分装前要用1ml移液器轻混2次以充分重悬。
实验步骤：
1.实验前一天传细胞，使其第二日密度为1-2×106/ml，如培养基已变黄，需要计数细胞，并离心换液，同时调整浓度至1×106/ml左右；
2.利用30-100mM的药物母液，用DMSO配制成5mM的储存液(总体积大于50μl，随后分装至0.2ml PCR管，每管10μl，储存于-80或-20℃)，用完剩余的分装后储存液可以暂时放至4℃短期储存，用于近期的实验；
3.取2μl 5mM的储存液，加入到198μl的完全培养基中，盖盖标记好后轻弹20次左右混匀，得到50μM的临时液体；
4.取适量50μM的药进行100倍以内的稀释，得到最大的工作浓度1(常规为0.5-10μM)，体积不能低于250μl；
5.小黄板上摆放整齐12联排管，每个药物需要设置9个不同浓度的梯度(初次实验用5倍稀释，然后再调整，正式实验用3倍稀释)及1个无药物的对照孔。以下为3倍稀释时的例子；
6.转移240μl的工作浓度1(注意药物浓度为实际工作浓度的2倍，因为要加入等体积的细胞)入联排管的第一列，其余孔用排枪加入160μl的完全培养基；
7.取80μl的工作液1加入到后面一个孔，移液器充分混匀10次左右后取80μl加入到后续孔，以此类推，得到一系列稀释后的使用药物；
8.排枪取50μl的稀释后药物转移至96孔培养板中，每种药物做3次平行；
9.培养细胞进行细胞计数，密度在1-2×106/ml为最佳，随后用完全培养基稀释细胞密度至2×105/ml(最终每孔细胞10000个)，总体积依据需要开展的药物总数进行计算，注意留出足够富余量；
10.转移细胞入分液槽，1ml移液器轻轻混匀细胞2次，立即使用排枪转移50μl的细胞悬液入已加入药物的培养板，单板全部加完后轻轻旋转培养板混匀；
11.1ml移液器再次轻轻混匀细胞2次，立即使用排枪进行后续培养板中细胞的加入，轻轻旋转培养板混匀后置于培养箱内培养细胞3天；
12.3天后进行CCK8检测，采用Graphpad Prism软件进行分析计算。抑制率＝(100-OD样品/OD溶媒)×100％，其中OD样品为添加各浓度受试物后检测到的吸光度值，OD溶媒为溶媒组(添加溶媒，不加受试物)检测到的吸光度值。阳性对照物为CC-90009。各化合物对NHL和AML肿瘤细胞的细胞毒测试结果如表2所示。
备注：IC50：抑制50％肿瘤细胞生长的化合物浓度
IC50大小分成四个层次：
“++++”,IC50<200nM；“+++”,IC50为200-2000nM；“++”,IC50为2000-4000nM；“-”表示IC50>4000nM。
表2各化合物对NHL和AML肿瘤细胞的细胞毒测试结果
由表2可知，本发明化合物能显著抑制不同NHL和AML肿瘤细胞系生长，其中部分化合物对NHL和AML肿瘤细胞系具有显著的抑制效果，效果优于临床药物CC-90009。
三、急性髓系白血病(AML)防治细胞凋亡实验
1.药物配置：药物的母液为10mM，使用DMSO进行10倍稀释，制得1mM、0.1mM、0.01mM、0.001mM的2-8梯度母液。
2.采集肿瘤患者(注：已签署患者知情同意书，并获得医学伦理审查批件)5mL骨髓，利用Ficoll分离液离心，分离患者单个核细胞，使用生理盐水洗涤2遍，调整细胞浓度，制成浓度为200万个/mL的细胞悬液。
3.取步骤2所制得的细胞悬液，按细胞数20万个/孔接种至12孔板进行培养，所用培养基为DMEM培养基，购自Thermo公司；培养温度为37℃，培养体积为1mL。
4.治疗孔加入不同浓度的药物母液(1:1000稀释)进行治疗，对照组加入等体积DMSO，充分混匀，于48小时，使用流式细胞术检测白血病细胞的凋亡比例，实验结果见表3。
凋亡比例分成个层次：
“+++”,凋亡比例>60％；“++”,60％>凋亡比例>40％；“+”40％>凋亡比例>20％；“-”表示凋亡比例<20％。
表3各化合物对急性髓系白血病的细胞凋亡测试结果
由表3可知，化合物19能显著促进急性髓系白血病患者肿瘤细胞凋亡，疗效显著。
在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解，在阅读了本发明的上述讲授内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。
Claims (10)
1.一种酰胺类化合物，其特征在于，具有如下式(Ⅰ)所示分子结构：
其中，A选自-CH2-、X选自-CH-、-NH-；L选自 B选自R1选自H、氨基、羟基、氰基、卤素；R2选自H、氨基、羟基、氰基、卤素。
2.根据权利要求1所述的一种酰胺类化合物，其特征在于，具有如下式Ⅰa或Ⅰb所示任意一种结构式：
其中，X选自-CH-、-NH-；L选自 B选自R1选自H、氨基、羟基、氰基、卤素；R2选自H、氨基、羟基、氰基、卤素。
3.根据权利要求2所述的一种酰胺类化合物，其特征在于，具有如下式1-20所示任意一种结构式：
4.权利要求1-3任一项所述的酰胺类化合物的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
将式(Ⅱ)所示的化合物与式(Ⅲ)所示的化合物、在4-(4,6-二甲氧基三嗪-2-基)-4-甲基吗啉鎓氯化物、氮甲基吗啉条件下，进行缩合反应，得到如式(1)所示化合物：
其中，X选自-CH-、-NH-；L选自 B选自R1选自H、氨基、羟基、氰基、卤素；R2选自H、氨基、羟基、氰基、卤素，n等于1或2。
5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述缩合反应的温度为20-30℃，时间为0.5-3小时，4-(4,6-二甲氧基三嗪-2-基)-4-甲基吗啉鎓氯化物为1.5当量、氮甲基吗啉为2当量，溶剂为DMF。
6.一种药物组合物，其特征在于：所述药物组合物包括权利要求13任一项所述化合物或其药学上可接受的盐。
7.权利要求13任一项所述化合物在制备BRD4降解剂中的应用。
8.权利要求13任一项所述化合物在制备GSPT1降解剂中的应用。
9.权利要求1～2任一项所述化合物在制备与治疗BRD4和GSPT1靶点有关的肿瘤疾病的药物中的应用。
10.根据权利要求9所述的应用，其特征在于：所述肿瘤疾病包括非霍奇金淋巴瘤、慢性淋巴细胞白血病、B细胞淋巴瘤、套细胞淋巴瘤、急性髓系白血病。
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2023
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