CN117683052A - 一种kras g12d抑制剂mrtx1133的制备方法 - Google Patents

一种kras g12d抑制剂mrtx1133的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明属药物化学合成技术领域，具体为一种KRASG12D抑制剂MRTX1133的制备方法。本发明合成方法反应步骤为：由原料7‑氯‑8‑氟‑2‑(甲硫基)吡啶并[4,3‑D]嘧啶‑4‑醇经卤化、取代、氧化、suzuki偶联反应得到关键中间体5，再与((2R，7aS)‑2‑氟四氢‑1H‑吡咯嗪‑7a(5H)‑基)甲醇(11)反应得到化合物6，最后脱氨基保护基、甲氧基甲醚保护基和三丁基硅烷得到目标化合物MRTX1133(8)。

Description

一种KRAS G12D抑制剂MRTX1133的制备方法
技术领域
本发明属于药物化学合成领域，涉及一种KRAS G12D抑制剂MRTX1133的新的制备方法。
背景技术
尽管免疫检查点抑制剂在很多实体瘤里获得了进展，但是免疫检查点抑制剂对胰腺癌作用不明显，迄今为止的临床试验未能发现有患者获益。这主要是胰腺癌具有独特的肿瘤微环境，这种微环境会对免疫系统产生抑制，而且也缺乏肿瘤浸润效应T细胞。另外一个原因是胰腺癌90％是KRAS基因突变，大部分的KRAS基因突变是G12D位点(占比40％)，这就导致目前KRAS基因的靶向药AMG510作用不显著几十年来，突变KRAS一直被认为是治疗多种癌症的诱人药物靶点。KRASG12D是最常见的KRAS突变，然而，KRAS对GDP/GTP的高亲和力以及缺乏其他明显的结合口袋，大大降低了对KRAS的药效。同时与KRASG12C不同，KRASG12D缺乏靠近开关II结合袋的活性残基(使蛋白质能够进行共价修饰)。因此，需要新的方法来开发具有高亲和力、有药物效力的选择性抑制剂。
KRAS G12D抑制剂MRTX1133，尽管在动物模型里很成功，但是最后肿瘤还是会又长起来了。然而将KRAS基因G12D的靶向药和免疫检查点抑制剂相互结合，这种治疗可以实现持久的肿瘤消除。并且能显著改善临床前模型动物的生存结果，从而他们启动了一期临床试验。MRTX1133具体的机制就是通过激活癌细胞死亡所需要的Fas通路，这会导致肿瘤中免疫T细胞数量增多，骨髓细胞数量减少。可以改善免疫治疗所需的微环境。研究人员将各种免疫检查点抑制剂与MRTX1133相互结合，取的不错的成效，正在逐步摸索最佳的组合疗法和最恰当的药物剂量。
发明内容
鉴于上述情况，KRAS G12D抑制剂MRTX1133的制备非常重要。本发明人通过实验研究解决了该化合物的技术问题，其反应路线如下：
本发明包括下列步骤：
(a)由原料7-氯-8-氟-2-(甲硫基)吡啶并[4,3-D]嘧啶-4-醇(1),羟基被卤素或者三氟甲磺酸酯基取代得到4-卤代-7-氯-8-氟-2-(甲硫基)吡啶并[4,3-D]嘧啶或者7-氯-8-氟-2-(甲硫基)吡啶并[4,3-D]嘧啶-4-基三氟甲磺酸酯(2)
其中，R1＝OTf、Cl、Br、I
(b)化合物(2)与含有不同保护基的3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷类化合物(9)在碱性条件下发生取代反应得到化合物(3)
其中，R2＝Cbz、Boc、Fmoc、Bn
(c)化合物(3)经氧化得到甲基亚磺酰基吡啶并[4,3-D]嘧啶类化合物(4)
(d)化合物(4)与((2-氟-6-(甲氧基甲氧基)-8-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)萘-1-基)乙炔基)三异丙基硅烷(10)经过suzuki偶联反应得到化合物(5)
(e)化合物(5)与((2R，7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲醇(11)反应得到化合物(6)
(f)化合物(6)在酸性条件下脱氨基保护基得到化合物(7)
(g)最后，水解脱甲氧基甲醚保护基和三丁基硅烷得到目标化合物MRTX1133(8)
具体实施例
下面通过实施例对本发明做进一步描述说明，但并不因此而限制本发明的内容。
实施例1
步骤A
将化合物7-氯-8-氟-2-(甲硫基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-醇(840mg，3.42mmol)溶于三氯氧磷(8mL)中，然后加入DIEA(884mg，6.84mmol)加热至90℃反应3小时。反应结束后，冷却至室温，浓缩，除去过量的三氯氧磷。然后将其溶于乙酸乙酯中，依次用饱和盐水和水洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩，得到粗品，直接用于下一步(900mg，产率100％)。LC-MS(ESI)：m/z＝264.1[M+H]+。
步骤B
将4,7-二氯-8-氟-2-(甲硫基)吡啶并[4,3-D]嘧啶(0.73g，2.75mmol)、(1R，5S)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(0.55g，2.6mmol)和K2CO3(0.76g，5.5mmol)溶于NMP(5mL)，在80℃下搅拌1小时，然后加入12.5mLH2O。过滤收集固体，得到化合物(1R，5S)-3-(7-氯-8-氟-2-(甲硫基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(1.01g，产率89％),LC-MS(ESI)：m/z＝439.9[M+H]+。
步骤C
将化合物(1R，5S)-3-(7-氯-8-氟-2-(甲硫基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(0.95g，2.1mmol)、(S)-(-)-1,1'-联-2-萘酚(0.062g，0.21mmol)、二氯甲烷(608mL)、Ti(OiPr)4(6.54mL，0.11mmol)和水(7.72mL)加入多颈烧瓶中，在20℃、氮气条件下搅拌1h。在21℃时一次性加入过氧化叔丁基(70％水溶液，2.36mmol)；温度升至约40℃，混合物变得完全均匀后。让混合物达到正常室温，搅拌1.5h并过滤。滤饼用醋酸异丙酯冲洗两次(每次3mL)，滤饼在过滤器中风干6h以上，得到化合物(1R，5S)-3-(7-氯-8-氟-2-(甲基亚磺酰基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯-甲烷(0.89g，产率88％)。LC-MS(ESI)：m/z＝472[M+H]+。
步骤D
将(1R，5S)-3-(7-氯-8-氟-2-(甲基亚磺酰基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯-甲烷(0.85mg，1.810mol)和CS2CO3(1.77g，5.440mol)在二氧六环(75mL)和H2O(25mL)中的混合物脱气。然后加入Pd(dppf)Cl2(133mg，0.18mol)和三丁基((2-氟-6-(甲氧基甲氧基)-8-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)萘-1-基)乙炔基)硅烷(1.31g，2.36mol)，并在N2条件下在100℃搅拌2.5小时。反应结束后，将反应混合物用水(100mL)淬灭，并用乙酸乙酯(50mL×3)萃取。合并的有机层用饱和盐水(50mL×2)洗涤，用NaiSCri干燥，过滤并在减压下浓缩。粗产物通过柱层析纯化，得到(1R，5S)-3-(8-氟-7-(7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-((三丁基硅基)乙炔基)萘-1-基)-2-(甲基亚磺酰基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(720mg，产率47％)。LC-MS(ESI)：m/z＝848.1[M+H]+。
步骤E
在0℃条件下，将((2R，7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲醇(1g，6.28mmol)溶于四氢呋喃(100mL)溶液中并加入氢化钠(0.5g，12.5mmol)，在搅拌10分钟后，加入(1R，5S)-3-(8-氟-7-(7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-((三丁基硅基)乙炔基)萘-1-基)-2-(甲基亚磺酰基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(2.14g，2.52mmol)。将反应混合物物在0℃搅拌1小时。反应用饱和碳酸氢钠溶液淬灭，并用乙酸乙酯萃取。有机相用饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。粗品经硅胶柱层析纯化，得(1R，5S)-3-(8-氟-7-(7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-((三丁基硅基)乙炔基)萘-1-基)-2-(2R，7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(1.67g，产率70％)。LC-MS(ESI)：m/z＝943.2[M+H]+。
步骤F
将(1R，5S)-3-(8-氟-7-(7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-((三丁基硅基)乙炔基)萘-1-基)-2-(((2R，7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(0.94g，1mmol)溶于二氯甲烷(1.5ml)加入三颈瓶中，随后加入三氟乙酸(0.12g，1.1mmol)，所得混合液室温搅拌10小时，反应结束后用碳酸氢钠溶液淬灭(1ml)，随后用二氯甲烷(1.5ml×2)萃取，所得有机相经碳酸氢钠洗涤，无水硫酸镁干燥，浓缩得到4-((1R，5S)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-8-氟-7-(7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-((三丁基硅基)乙炔基)萘-1-基)-2-(((2R，7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶(0.76g,产率90％)。LC-MS(ESI)：m/z＝842.1[M+H]+。
步骤G
在N2条件下，将4-((1R，5S)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-8-氟-7-(7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-((三丁基硅基)乙炔基)萘-1-基)-2-(((2R，7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶(222mg，264pmol)溶于DMF(1mL)并加入CsF(40.13mg，264pmol)。将混合物在20℃下搅拌1小时。完成后，通过HPLC纯化混合物，得到目标化合物MRTX1133(33mg，产率21％)。LC-MS(ESI)：m/z＝600.6[M+H]+。1HNMR(400MHz,MeOD)δ9.00,7.87-7.83(m,1H),7.35-7.29(m,2H),7.20(s,1H),5.37-5.23(d,1H),4.88-4.62(m,2H),4.59-4.56(m,2H),4.31-4.20(m,2H),3.73-3.65(m,4H),3.35-3.18(m,4H),3.02-2.98(m,1H),2.37-2.11(m,3H),2.01-1.77(m,7H)。
实例仅用于说明本发明的实施方式，但本发明不仅仅局限于上述实例。在不脱离本发明精神和范围的前提下，本发明还会有各种变化和改进，这些变化和改进都落入要求保护的本发明范围内，本发明要求保护范围由权力要求书及其等效物界定。

Claims (9)

1.一种KRAS G12D抑制剂MRTX1133的制备方法，其特征在于，具体步骤为：
(1)由原料7-氯-8-氟-2-(甲硫基)吡啶并[4,3-D]嘧啶-4-醇,羟基被卤素或者三氟甲磺酸酯基取代得到4-卤代-7-氯-8-氟-2-(甲硫基)吡啶并[4,3-D]嘧啶或者7-氯-8-氟-2-(甲硫基)吡啶并[4,3-D]嘧啶-4-基三氟甲磺酸酯；
(2)化合物2与含有不同保护基的3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷类化合物9在碱性条件下发生取代反应得到化合物3；
(3)化合物3经氧化得到甲基亚磺酰基吡啶并[4,3-D]嘧啶类化合物4；
(4)化合物4与((2-氟-6-(甲氧基甲氧基)-8-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)萘-1-基)乙炔基)三异丙基硅烷经过suzuki偶联反应得到化合物5；
(5)化合物5与((2R，7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲醇反应得到化合物6；
(6)化合物6在酸性条件下脱氨基保护基得到化合物3-(8-氟-7-(7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-((三异丙基硅基)乙炔基)萘-1-基)-2-(((2R，7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯；
(7)最后水解脱甲氧基甲醚保护基和三丁基硅烷得到目标化合物MRTX1133(8)
2.如权利要求1所述的一种KRAS G12D抑制剂MRTX1133的制备方法，其特征在于，步骤(1)中化合物(2)R1＝OTf、Cl、Br、I中的一种；步骤(2)中化合物(9)R2＝Cbz、Boc、Fmoc、Bn中的一种。
3.如权利要求1所述的一种KRAS G12D抑制剂MRTX1133的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，反应温度选自50-120℃，时间选自0-10h,溶剂选自乙醇、丙酮、甲醇、二氯甲烷、水、甲腈、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、N,N-二异丙基乙胺中的一种或几种，卤化试剂选自氢卤酸，三卤化磷，五卤化磷，二氯亚砜中的一种，纯化可以选过滤时洗涤滤饼、过柱、打浆或者重结晶。
4.如权利要求1所述的一种KRAS G12D抑制剂MRTX1133的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，反应温度选自10-200℃，时间选自0-72h，溶剂选自N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、二氯甲烷等中的一种或几种。碱剂选自碳酸钠、碳酸钾、三乙胺、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸氢钠、氢化钠等中的一种或几种。纯化可以选过滤时洗涤滤饼、过柱、打浆或者重结晶。
5.如权利要求1所述的一种KRAS G12D抑制剂MRTX1133的制备方法，其特征在于，步骤(3)中，反应温度选自25-70℃，时间选自0-24h，溶剂选自甲醇、二氯甲烷、乙醇、水、甲腈、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜等中的一种或几种。氧化剂选自过氧化叔丁基、双氧水、氧气、N2O4、NaIO4等中的一种或几种。催化剂选自氧化铝、Ti(OiPr)4、亚硒酸、二氧化硒等中的一种或几种。纯化可以选过滤时洗涤滤饼、过柱、打浆或者重结晶。
6.如权利要求1所述的一种KRAS G12D抑制剂MRTX1133的制备方法，其特征在于，步骤(4)中，suzuki偶联反应的反应温度选自10-200℃，反应时间选自0-72h，溶剂选自乙醚、乙腈、THF、DMF、DME、1,4-二氧六环、H2O、NMP、DMA、DMSO、苯、甲苯中的一种或者几种。反应所用的催化剂可选自为双(三苯基膦)-二氯化钯、二(三苯基膦)二茂铁二氯化钯、二(三苯基膦)二茂铁二氯化钯二氯甲烷复合物、Pd2(dba)3、pd(dppe)Cl2、四三苯基磷钯、二(三苯基膦)二茂铁二氯化镍中的一种或几种，化合物的0.01％-20％(M/M摩尔比)，反应中所用的碱选自三乙胺、乙二胺、二异丙基乙胺、咪唑、哌啶、吡啶、CsCO3、KOAc、NaOAc、K2CO3、Na2CO3、Li2CO3、tBuOK、tBuONa、K3PO4、NaOH、KOH、Ba(OH)2中的一种。用量的1-10倍(M/M摩尔比)。纯化可以选自过柱、打浆或者重结晶。
7.如权利要求1所述的一种KRAS G12D抑制剂MRTX1133的制备方法，其特征在于，步骤(5)中，反应温度选自10-200℃，溶剂选自乙腈、THF、1,4-二氧六环、H2O、DMSO、DCM、1,2-二氯乙烷中的一种或者几种。纯化可以选过滤时洗涤滤饼、过柱、打浆或者重结晶。
8.如权利要求1所述的一种KRAS G12D抑制剂MRTX1133的制备方法，其特征在于，步骤(6)中，中反应温度选自0-100℃，溶剂选自乙醚、乙腈、THF、DMF、DME、1,4-二氧六环、H2O、NMP、DMA、DMSO、苯、甲苯、氯苯、二苯甲醚、二甲苯、DCM、1,2-二氯乙烷中的一种或者几种。酸选自三氟乙酸、乙酸、盐酸、硫酸等中的一种或几种。纯化可以选过滤时洗涤滤饼、过柱、打浆或者重结晶。
9.如权利要求1所述的一种KRAS G12D抑制剂MRTX1133的制备方法，其特征在于，步骤(7)中，反应温度选自20-30℃，溶剂选自二氯甲烷、三氟化硼乙醚、叔丁醇、异丙醇、甲醇、四氢呋喃、乙醇、N,N-二甲基甲酰胺中的一种或者几种。
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