CN117683079A - 一种抗体偶联药物连接子的固相合成方法 - Google Patents

一种抗体偶联药物连接子的固相合成方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种抗体偶联药物连接子的固相合成方法，包括如下步骤：包括：(1)在氨基树脂上逐一偶联Asp、Ala和Ala的保护氨基酸，获得第一肽树脂；所述Asp的N端和主链C端分别偶联有保护基；(2)脱除所述第一肽树脂上Asp羧基端的保护基，偶联Pab，获得第二肽树脂；3)将所述第二肽树脂裂解，获得Fmoc‑Ala‑Ala‑Asn‑Pab或H‑Ala‑Ala‑Asn‑Pab。本发明的合成过程条件温和，产品的收率高，纯度好，产物Fmoc‑Ala‑Ala‑Asn‑Pab/H‑Ala‑Ala‑Asn‑Pab的总收率达到90％以上，HPLC纯度达到97％以上，满足医药产品的纯度要求，且适于工业化大生产。

Description

一种抗体偶联药物连接子的固相合成方法
技术领域
本发明涉及生物医药技术领域，尤其涉及一种抗体偶联药物连接子的固相合成方法。
背景技术
Fmoc-Ala-Ala-Asn-Pab/H-Ala-Ala-Asn-Pab是一种蛋白可降解(cleavable)的多肽前体药物连接子，是抗体偶联药物(ADC)的常用连接桥，在人体血浆中有一定的稳定性。Fmoc-Ala-Ala-Asn-Pab/H-Ala-Ala-Asn-Pab，结构式分别如下：
中国专利CN 106456799 A公开了一种Fmoc-Ala-Ala-Asn(Trt)-Pab的液相合成方法，该专利先分别合成二肽Fmoc-Ala-Ala-OH和H-Asn(Trt)-Pab，偶联两个二肽得到Fmoc-Ala-Ala-Asn(Trt)-Pab，总收率67.7％。中国专利CN 113274507A公开了一种H-Ala-Ala-Asn-Pab的液相合成方法，同专利CN 106456799A一样，该专利先合成得到二肽H-Asn(Trt)-Pab，偶联二肽Boc-Ala-Ala-OH得到Boc-Ala-Ala-Asn(Trt)-Pab，过柱纯化后，酸切保护剂得到H-Ala-Ala-Asn-Pab，总收率11.37％。
液相合成连接子Fmoc-Ala-Ala-Asn-Pab/H-Ala-Ala-Asn-Pab，合成路线及合成周期长，综合收率低，成本高，难以实现产业化生产。
发明内容
有鉴于此，本发明提供了一种抗体偶联药物连接子的固相合成方法。本发明采用固相合成的方法结合特殊的合成策略，从Asn开始，先合成Ala-Ala-Asp片段，最后偶联Pab，最终有效地提高了连接子的总收率和纯度，总收率均能达到90％以上，HPLC纯度达到97％以上，解决现有技术中存在的上述不足之处。
为了实现上述发明目的，本发明提供以下技术方案：
一种抗体偶联药物连接子的固相合成方法，包括如下步骤：
(1)在氨基树脂上逐一偶联Asp、Ala和Ala的保护氨基酸，获得第一肽树脂；所述Asp的N端和主链C端分别偶联有保护基，所述两个Ala的N端偶联有保护基。
(2)脱除所述第一肽树脂上Asp羧基端的保护基，偶联Pab，获得第二肽树脂；
(3)将所述第二肽树脂裂解，获得Fmoc-Ala-Ala-Asn-Pab或H-Ala-Ala-Asn-Pab。
本发明在第二肽树脂裂解的过程中，Asp转化成Asn。
本发明中，所述Asp的主链羧基偶联有保护基，所述保护基为OAll或OBzl，优选OAll。
一些实施方案中，所述Asp的保护氨基酸为Fmoc-Asp-OAll；所述Ala的保护氨基酸为Fmoc-Ala-OH。
一些实施方案中，所述氨基树脂包括苄胺Linker型树脂；所述苄胺Linker型树脂为Rink Amide-AM Resin、MBHA Resin或Sieber Resin；所述Rink Amide-AM Resin的取代度为0.5-1.0mmol/g，优选0.6-0.8mmol/g，具体可为0.6mmol/g、0.7mmol/g、0.8mmol/g。
本发明中，所述偶联的反应介质为二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二乙基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮和二甲基亚砜中的一种或多种，优选N,N-二甲基甲酰胺或二氯甲烷。
本发明中，所述偶联和脱保护的温度为25-45℃，优选30-40℃，具体可为30℃、35℃、40℃。
本发明中，步骤(1)和步骤(2)中所述偶联采用的缩合试剂为A、B、C、D中任意一种或几种，其中，A选自DIC、DCC、EDCI中的任意一种，B选自HOOBT、HOBT、BOAT中的任意一种，C选自DIPEA、NMM中的任意一种，D选自DMAP、HBTU、HATU、TBTU、PyBOP、EEDQ中的任意一种。
本发明中，所述保护基的脱保护剂为哌啶的N,N-二甲基甲酰胺溶液，优选地，所述哌啶的N,N-二甲基甲酰胺溶液的浓度为20％～50％，具体可为20％、30％、40％、50％，其中优选20％。步骤(2)中OAll的脱保护剂为含Pd(PPh3)4和Ph-SiH3的二氯甲烷溶液；优选地，所述肽树脂、Pd(PPh3)4和Ph-SiH3的摩尔比为1:(0.1～1):(1～10)，具体可为1:0.5:1：1:0.5:10、1:0.5:5、1:0.1:5、1:1:5，更优选为1:0.5:5。
本发明中，步骤(3)中所述裂解用的裂解液为三氟乙醇的二氯甲烷溶液，三氟乙醇的二氯甲烷溶液的浓度优选为30％～80％，具体可为30％、40％、50％、60％、70％或80％，更优选为50％。
一些具体实施例中，本发明所述包括如下步骤：
a)以苄胺Linker型树脂为固相合成载体，偶联保护氨基酸Fmoc-Asp-PG，得到起始肽树脂：Fmoc-Asp(-Rink Amide-AM Resin)-OAll；
b)采用Fmoc-固相合成法，依次偶联Fmoc-Ala-OH、Fmoc-Ala-OH，获得第一肽树脂：Fmoc-Ala-Ala-Asp(-Rink Amide-AM Resin)-OAll；
C)脱除所述Fmoc-Ala-Ala-Asp(-Rink Amide-AM Resin)-PG上Asp羧基端的保护基PG，加入H-Pab-OH偶联，获得第二肽树脂：Fmoc-Ala-Ala-Asp(-Rink Amide-AM Resin)-Pab；
d)将所述第二肽树脂裂解，获得Fmoc-Ala-Ala-Asn-Pab或H-Ala-Ala-Asn-Pab。
本发明的有益效果是：本发明公开了一种抗体偶联药物连接子(Fmoc-Ala-Ala-Asn-Pab/H-Ala-Ala-Asn-Pab)固相合成方法，本发明的合成过程条件温和，产品的收率高，纯度好，产物Fmoc-Ala-Ala-Asn-Pab/H-Ala-Ala-Asn-Pab的总收率均能达到90％以上，HPLC纯度达到97％以上，满足医药产品的纯度要求，且适于工业化大生产，本发明在裂解过程中，一种技术手段实现了两种技术效果，Asp也转化为Asn，取得了意料不到的技术效果。
附图说明
图1示本发明合成的Fmoc-Ala-Ala-Asn-Pab/H-Ala-Ala-Asn-Pab的合成路线；
图2示本发明合成的H-Ala-Ala-Asn-Pab的HPLC图谱；
图3示本发明合成的H-Ala-Ala-Asn-Pab的LC-MS图谱；
图4示本发明合成的Fmoc-Ala-Ala-Asn-Pab的HPLC图谱；
图5示本发明合成的Fmoc-Ala-Ala-Asn-Pab的LC-MS图谱。
具体实施方式
本发明提供了一种抗体偶联药物连接子的固相合成方法。本领域技术人员可以借鉴本文内容，适当改进工艺参数实现。特别需要指出的是，所有类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的，它们都被视为包括在本发明。本发明的方法及应用已经通过较佳实施例进行了描述，相关人员明显能在不脱离本发明内容、精神和范围内对本文的方法和应用进行改动或适当变更与组合，来实现和应用本发明技术。
如无特殊说明，本发明采用的试材皆为普通市售品，皆可于市场购得。
本发明中，所用试剂及仪器的名称及英文缩写如表1所示。
表1所用试剂及仪器
下面结合实施例，进一步阐述本发明：
实施例1合成起始肽树脂Fmoc-Asp(-Rink Amide-AM Resin)-OAll
Rink Amide-AM Resin溶胀：向固相反应器中，加入16.1g Rink Amide-AM Resin(取代度：0.62mmol/g；10mmol)和150mL DMF。打开固相反应器夹套冷/热媒开关，调节温度至T内＝30±3℃，溶胀1-2h。溶胀结束后，抽滤，树脂再用150mLDMF洗涤2次，每次抽干。
去保护：向固相反应器中加入150mL去保护液(20％PIP/80％DMF)，打开氮气阀门和固相反应器夹套冷/热媒开关，调节温度至T内＝30±3℃，反应0.5h。反应结束后抽滤，并用150mL DMF洗涤6次，每次抽干。取样进行NT检测，NT检测阳性，去保护反应结束。
预活化：向活化瓶中加入100mL DMF，11.9g Fmoc-Asp-OAll(30mmol)和4.2g HOBt(30mmol)，搅拌溶清。冷水浴控温至T内＝5±5℃，加入4.7ml DIC(30mmol)，缓慢搅拌活化10±5min。
偶联：将上述活化液加入到固相反应器中，另取50mL DMF洗涤活化瓶，并加入到固相反应器中，打开氮气阀门和固相反应器夹套冷/热媒开关，调节温度至T内＝30±3℃，反应2h。反应结束后抽滤，并用150mL DMF洗涤4次，每次抽干。取样进行NT检测，NT检测阴性，偶联反应结束，得到Fmoc-Asp(-Rink Amide-AM Resin)-OAll。
实施例2：偶联Fmoc-Ala-OH
去保护：向固相反应器中加入150mL去保护液(20％ PIP/80％ DMF)，打开氮气阀门和固相反应器夹套冷/热媒开关，调节温度至T内＝30±3℃，反应0.5h。反应结束后抽滤，并用150mL DMF洗涤6次，每次抽干。取样进行NT检测，NT检测阳性，去保护反应结束。
预活化：向活化瓶中加入100mL DMF，9.4g Fmoc-Ala-OH(30mmol)和4.2g HOBt(30mmol)，搅拌溶清。冷水浴控温至T内＝5±5℃，加入4.7ml DIC(30mmol)，缓慢搅拌活化10±5min。
偶联：将上述活化液加入到固相反应器中，另取50mLDMF洗涤活化瓶，并加入到固相反应器中，打开氮气阀门和固相反应器夹套冷/热媒开关，调节温度至T内＝30±3℃，反应2h。反应结束后抽滤，并用150mL DMF洗涤4次，每次抽干。取样进行NT检测，NT检测阴性，偶联反应结束，得到Fmoc-Ala-Asp(-Rink Amide-AM Resin)-OAll
实施例3：偶联Fmoc-Ala-OH
去保护：向固相反应器中加入150mL去保护液(20％ PIP/80％ DMF)，打开氮气阀门和固相反应器夹套冷/热媒开关，调节温度至T内＝30±3℃，反应0.5h。反应结束后抽滤，并用150mL DMF洗涤6次，每次抽干。取样进行NT检测，NT检测阳性，去保护反应结束。
预活化：向活化瓶中加入100mL DMF，9.4g Fmoc-Ala-OH(30mmol)和4.2g HOBt(30mmol)，搅拌溶清。冷水浴控温至T内＝5±5℃，加入4.7ml DIC(30mmol)，缓慢搅拌活化10±5min。
偶联：将上述活化液加入到固相反应器中，另取50mLDMF洗涤活化瓶，并加入到固相反应器中，打开氮气阀门和固相反应器夹套冷/热媒开关，调节温度至T内＝30±3℃，反应2h。反应结束后抽滤，并用150mLDMF洗涤4次，每次抽干；用150mL DCM洗涤2次，每次抽干。取样进行NT检测，NT检测阴性，偶联反应结束，得到Fmoc-Ala-Ala-Asp(-Rink Amide-AMResin)-OAll。
实施例4：偶联H-Pab-OH
去保护：向固相反应器中加入150mL去保护液(5.8g Pd(PPh3)4(5mmol)+5.4g Ph-SiH3(50mmol)/150mL DCM)，打开氮气阀门和固相反应器夹套冷/热媒开关，调节温度至T内＝30±3℃，反应1.0h。反应结束后抽滤，并用150mL DCM洗涤6次，每次抽干。
偶联：向活化瓶中加入100mL DMF，3.7g H-Pab-OH(30mmol)和7.4gEEDQ(30mmol)，搅拌溶清。将上述活化液加入到固相反应器中，另取50mL DMF洗涤活化瓶，并加入到固相反应器中，打开氮气阀门和固相反应器夹套冷/热媒开关，调节温度至T内＝30±3℃，反应5h。反应结束后抽滤，并用150mL DMF洗涤4次，每次抽干。偶联反应结束，得到Fmoc-Ala-Ala-Asp(-Rink Amide-AM Resin)-Pab。
实施例5：肽树脂Fmoc-Ala-Ala-Asp(-Rink Amide-AM Resin)-Pab收样
洗涤：固相反应器内肽树脂，依次用150ml MTBE洗涤肽树脂2次，每次抽干；用150ml DCM洗涤肽树脂2次，每次抽干；再用150ml MTBE洗涤肽树脂2次，每次抽干。
干燥：上鼓氮气，将肽树脂初步干燥，转移出固相反应器，于温度30±3℃、压力≤-0.09Mpa的真空烘箱中，开始真空干燥。干燥后得到Fmoc-Ala-Ala-Asp(-Rink Amide-AMResin)-Pab 22.1g，收率100.9％。
实施例6：制备H-Ala-Ala-Asn-Pab
肽树脂溶胀：向固相反应器中，加入实施例5得到的11.0gFmoc-Ala-Ala-Asp(-Rink Amide-AM Resin)-Pab肽树脂和100mL DMF。打开固相反应器夹套冷/热媒开关，调节温度至T内＝30±3℃，溶胀1-2h。溶胀结束后，抽滤，树脂再用100mL DMF洗涤2次，每次抽干。
去保护：向固相反应器中加入100mL去保护液(20％ PIP/80％ DMF)，打开氮气阀门和固相反应器夹套冷/热媒开关，调节温度至T内＝30±3℃，反应0.5h。反应结束后抽滤，并用100mL DMF洗涤6次，每次抽干。
洗涤：固相反应器内肽树脂，依次用100mL MTBE洗涤肽树脂2次，每次抽干；用100mL DCM洗涤肽树脂2次，每次抽干；再用100mLMTBE洗涤肽树脂2次，每次抽干。
干燥：上鼓氮气，将肽树脂初步干燥，转移出固相反应器，于温度30±3℃、压力≤-0.09Mpa的真空烘箱中，开始真空干燥。干燥后得到H-Ala-Ala-Asp(-RinkAmide-AMResin)-Pab 10.1g。
裂解：量取裂解液(50％ TFAin DCM)100mL，加入到裂解反应器中，预冷至约T内＝2-8℃。缓慢加入10.0g肽树脂至裂解液中，控温至T内＝30±3℃，裂解2-3h。裂解反应结束后，过滤，滤饼用50mL DCM洗涤2次，每次抽干。合并滤液，减压浓缩，浓缩残渣用100mLMTBE打浆，过滤，得到H-Ala-Ala-Asn-Pab，为白色粉末，重1.75g，总收率92.5％，HPLC纯度97.93％
H-Ala-Ala-Asn-Pab的HPLC谱图见图2，LC-MS谱图见图3。
实施例7：制备Fmoc-Ala-Ala-Asn-Pab
裂解：量取裂解液(50％ TFAin DCM)100mL，加入到裂解反应器中，预冷至约T内＝2-8℃。缓慢加入实施例5得到的10.0g Fmoc-Ala-Ala-Asp(-Rink Amide-AM Resin)-Pab肽树脂至裂解液中，控温至T内＝30±3℃，裂解2-3h。裂解反应结束后，过滤，滤饼用50mL DCM洗涤2次，每次抽干。合并滤液，减压浓缩，浓缩残渣用100mL MTBE打浆，过滤，得到Fmoc-Ala-Ala-Asn-Pab，为白色粉末，重2.82g，总收率93.7％，HPLC纯度98.10％
Fmoc-Ala-Ala-Asn-Pab的HPLC谱图见图4，LC-MS谱图见图5。
以上仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。

Claims (10)

1.一种抗体偶联药物连接子的固相合成方法，其特征在于，包括：
(1)在氨基树脂上逐一偶联Asp、Ala和Ala的保护氨基酸，获得第一肽树脂；所述Asp的N端和主链C端分别偶联有保护基；
(2)脱除所述第一肽树脂上Asp羧基端的保护基，偶联Pab，获得第二肽树脂；
(3)将所述第二肽树脂裂解，获得Fmoc-Ala-Ala-Asn-Pab或H-Ala-Ala-Asn-Pab。
2.根据权利要求1所述的固相合成方法，其特征在于，所述Asp的主链羧基偶联有保护基，所述保护基为OAll或OBzl。
3.根据权利要求1或2所述的固相合成方法，其特征在于，
所述Asp的保护氨基酸为Fmoc-Asp-OAll；
所述Ala的保护氨基酸为Fmoc-Ala-OH，所述裂解过程中Asp转化成Asn。
4.根据权利要求1所述固相合成方法，其特征在于，所述氨基树脂包括苄胺Linker型树脂；所述苄胺Linker型树脂为RinkAmide-AM Resin、MBHA Resin或SieberResin；所述RinkAmide-AM Resin的取代度为0.5-1.0mmol/g。
5.根据权利要求1所述的固相合成方法，其特征在于，所述偶联的反应介质为二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二乙基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮和二甲基亚砜中的一种或多种。
6.根据权利要求1所述的固相合成方法，其特征在于，所述偶联和脱保护的温度为25-45℃。
7.根据权利要求1所述的固相合成方法，其特征在于，所述保护基的脱保护剂为哌啶的N,N-二甲基甲酰胺溶液或含Pd(PPh3)4和Ph-SiH3的二氯甲烷溶液。
8.根据权利要求1所述的固相合成方法，其特征在于，步骤(1)和步骤(2)中所述偶联采用的缩合试剂为A、B、C、D中任意一种或几种，其中，A选自DIC、DCC、EDCI中的任意一种，B选自HOOBT、HOBT、BOAT中的任意一种，C选自DIPEA、NMM中的任意一种，D选自DMAP、HBTU、HATU、TBTU、PyBOP、EEDQ中的任意一种。
9.根据权利要求1所述的固相合成方法，其特征在于，步骤(3)中所述裂解用的裂解液为三氟乙醇的二氯甲烷溶液，三氟乙醇的二氯甲烷溶液的浓度为30％～80％。
10.一种抗体偶联药物连接子的固相合成方法，其特征在于，包括：
a)以苄胺Linker型树脂为固相合成载体，偶联保护氨基酸Fmoc-Asp-PG，得到起始肽树脂：Fmoc-Asp(-RinkAmide-AM Resin)-OAll；
b)采用Fmoc-固相合成法，依次偶联Fmoc-Ala-OH、Fmoc-Ala-OH，获得第一肽树脂：Fmoc-Ala-Ala-Asp(-RinkAmide-AM Resin)-OAll；
C)脱除所述Fmoc-Ala-Ala-Asp(-RinkAmide-AM Resin)-PG上Asp羧基端的保护基PG，加入H-Pab-OH偶联，获得第二肽树脂：Fmoc-Ala-Ala-Asp(-Rink Amide-AM Resin)-Pab；
d)将所述第二肽树脂裂解，获得Fmoc-Ala-Ala-Asn-Pab或H-Ala-Ala-Asn-Pab。
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