CN118043307A - 用于制备高纯度n-酰基衍生物的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种用于去除化学式1的化合物的方法，其包括将金属氢氧化物化合物添加到含有化学式1化合物和水溶性溶剂的组合物中的步骤；以及使用该去除方法制备N‑酰基衍生物的方法。
Description
[技术领域]
本申请要求基于2021年9月29日提交的韩国专利申请10-2021-0129221号的优先权的权益，将其全部内容通过引用并入作为本说明书的一部分。
本发明涉及一种用于制备高纯度N-酰基衍生物的方法。
[背景技术]
N-(2,6-二甲基苯基)-D-丙氨酸甲酯的N-酰基衍生物作为农作物保护剂中的杀真菌剂具有重要的商业价值。
通常已知的N-酰基衍生物的制备方法是通过D-丙氨酸烷基酯(例如N-(2,6-二甲基苯基)-D-丙氨酸甲酯)合成的。
然而，这种合成方法会导致最终的N-酰基衍生物不可避免地产生诱导遗传毒性的杂质。然而，由于最终产物为液体的物理性质，难以通过如结晶或重结晶的常规纯化方法去除这些杂质。
因此，需要研究可以降低导致遗传毒性的杂质含量的具体方法。
[现有技术文献]
[专利文献]
韩国专利10-1502592号
[发明内容]
[技术问题]
最近，由于遗传毒性的问题，精甲霜灵(Metalaxyl-M)中的一种微量组分[1-甲氧基-1-氧代丙-2-基N-(2,6-二甲基苯基)-N-(2-甲氧基乙酰基)丙氨酸酯(CGA 226048)]的规格标准得到加强，但是使用如原料纯化、中间体蒸馏，结晶和重结晶的常规方法难以去除该微量组分。
因此，本发明的发明人对易于去除微量组分的方法进行了研究，结果发现可研发出可以通过在反应后使用碱分解微量组分并用水冲洗来去除微量组分的高纯度的生产方法，其中，采用这种方法，无需额外的原料纯化、蒸馏等工序，即可应用于大规模生产，从而完成了本发明。
因此，本发明的目的是提供一种去除精甲霜灵中可能引起遗传毒性问题的微量组分的方法，以及使用该方法制备N-酰基衍生物的方法。
[技术方案]
本说明书的一个示例性实施方式提供了一种用于去除下式1的化合物的方法，其包括以下步骤：将金属氢氧化物化合物添加到含有式1化合物和水溶性溶剂的组合物中，并对其进行搅拌：
[式1]
其中，
R2和R3彼此相同或不同，并且各自独立地为氢；氘；或甲基，并且
R4和R5彼此相同或不同，并且各自独立地为甲基。
本说明书的另一个示例性实施方式提供了一种用于制备N-酰基衍生物的方法，其包括以下步骤：a)将金属氢氧化物化合物添加到含有下式1的化合物、下式2的化合物和水溶性溶剂的组合物中，并对其进行搅拌；b)向搅拌后的组合物中添加有机溶剂和强酸以调节pH，然后搅拌以分层，然后去除水层；c)向已经去除水层的组合物中再次添加水，搅拌，分层，然后去除水层；和d)通过在减压下蒸馏已经去除水层的组合物来去除有机溶剂：
[式1]
[式2]
其中，
R2和R3彼此相同或不同，并且各自独立地为氢；氘；或甲基，并且
R4和R5彼此相同或不同，并且各自独立地为甲基。
[有益效果]
本说明书的一个示例性实施方式的制备方法可以制备出具有较低含量的导致遗传毒性的杂质的N-酰基衍生物。
本说明书的一个示例性实施方式的制备方法可以制备高纯度的N-酰基衍生物。
[具体实施方式]
下文中，将详细描述本发明。
在本说明书中，当一部分“包含”某一组分时，除非另有明确相反的说明，否则这意味着还可以包含其它组分，而不是排除其它组分。
本说明书的一个示例性实施方式提供了一种用于去除下式1的化合物的方法，其包括以下步骤：将金属氢氧化物化合物添加到含有式1化合物和水溶性溶剂的组合物中：
[式1]
其中，
R2和R3彼此相同或不同，并且各自独立地为氢；氘；或甲基，并且
R4和R5彼此相同或不同，并且各自独立地为甲基。
式1化合物是制备N-酰基衍生物的过程中产生的导致遗传毒性的微量组分(杂质)，具有遗传毒性和致染色体畸变性，使得构成基因的DNA发生突变，其中，由于突变是遗传疾病的一种表现形式，因此可能会给后代带来灾难，所以必须通过纯化工序去除该化合物或将其控制在极低水平。因此，在本发明中，去除了由式1表示的微量组分，从而最小化合成N-酰基衍生物(例如精甲霜灵)时产生的式1化合物的含量。
为此，在本发明的一个示例性实施方式中，水溶性溶剂可以含有20重量％以上的水。通过使用含有20重量％以上的水的水溶性溶剂，本发明可以具有通过溶解金属氢氧化物盐并使其与该微量组分反应而去除微量组分的效果。水溶液中水含量可以为20重量％以上、30重量％以上、40重量％以上、50重量％以上、60重量％以上、70重量％以上、80重量％以上、90重量％以上、或100重量％。
此外，在本发明的一个示例性实施方式中，溶剂可以进一步包括选自由四氢呋喃(THF)、甲醇和丙酮组成的组中的一种或多种溶剂。
此外，在本发明的一个示例性实施方式中，金属氢氧化物化合物可以是M(OH)n(n是1至2的整数)。通过使用金属氢氧化物化合物，可以具有去除微量组分且R/S比率良好的效果。在这种情况下，M可以为选自由Li、K、Ca和Ba的组成的组中的任意一种第1族或第2族金属。
此外，在本发明的一个示例性实施方式中，水溶性溶剂与金属氢氧化物化合物的重量比可以为30:0.4至30:2.0。如果水溶性溶剂和金属氢氧化物化合物的重量比满足上述范围，则可以达到良好的效果。
此外，在本发明的一个示例性实施方式中，该步骤中的反应可以在pH 10至pH 12以及0至10℃的温度下进行。如果满足上述pH值和反应温度范围，则具有去除微量组分且R/S比率良好的优点。
本发明的一个示例性实施方式提供了一种用于制备N-酰基衍生物的方法，其包括以下步骤：a)将金属氢氧化物化合物添加到含有下式1的化合物、下式2的化合物和水溶性溶剂的组合物中，并对其进行搅拌；b)向搅拌后的组合物中添加有机溶剂和强酸以调节pH，然后搅拌以分层，然后去除水层；c)向已经去除水层的组合物中再次添加水，搅拌，分层，然后去除水层；和d)通过在减压下蒸馏已经去除水层的组合物来去除有机溶剂：
[式1]
[式2]
其中，
R2和R3彼此相同或不同，并且各自独立地为氢；氘；或甲基，并且
R4和R5彼此相同或不同，并且各自独立地为甲基。
在本说明书的一个实施方式的用于制备N-酰基衍生物的方法的步骤a)中，水溶性溶剂和金属氢氧化物化合物的信息与上述用于去除式1化合物的方法相同。
在本说明书的一个实施方式的用于制备N-酰基衍生物的方法的步骤b)中，通过向搅拌后的组合物中添加有机溶剂和强酸以调节pH，然后将其搅拌以分层，去除水层。对上述有机溶剂没有特别限制，只要其是可用于层分离的有机溶剂即可，但是优选有机溶剂可以为甲苯、THF、苯、正庚烷、辛烷、六亚甲基、异戊二烯等。对强酸没有特别限制，只要其可以通过与金属氢氧化物化合物反应来调节pH即可，但是优选强酸可以是盐酸、硫酸、硝酸、氢溴酸、氢碘酸、高氯酸等。在步骤b)中，按照上述进行层分离，然后去除水层，从而去除水层中的杂质。
在本说明书的一个实施方式的用于制备N-酰基衍生物的方法的步骤c)中，向已经去除水层的组合物中再次添加水，然后搅拌，分层，去除水层。在步骤c)中，再次添加水并再次分层以进一步去除水层中存在的杂质。
在本说明书的一个实施方式的用于制备N-酰基衍生物的方法的步骤d)中，在减压下对已经去除水层的组合物进行蒸馏以去除有机溶剂。通过按照上述去除有机溶剂，最终可以获得N-酰基衍生物。
通过本说明书的一个实施方式的用于制备N-酰基衍生物的方法制备的N-酰基衍生物可以含有尽可能地去除从而为痕量的式1化合物，其中，式1化合物的含量可以为总组合物(即式1和式2的化合物的总量)的0.0018(GC面积)％以下，优选0.015(GC面积)％以下，更优选0.010(GC面积)％以下，最优选0.006(GC面积)％以下，因此可以使导致遗传毒性的杂质含量最小化。
此外，通过本说明书的一个实施方式的用于制备N-酰基衍生物的方法制备的N-酰基衍生物的式2的R形式:S形式可以为96:4至99.9:0.1，优选97:3至99:1。
本发明提供了含有通过上述制造方法制造的化合物的医疗用品或农业用品。在这种情况下，它们不仅包括组合物中含有N-酰基衍生物的状态，而且包括含有为各种目的修饰(即通过必需的化学反应修饰)的衍生物的医疗用品或农业用品。
在本说明书中，所述农业用品可以为各种农业用品，例如除草剂、作物保护剂和杀真菌剂。
下文中，将通过实施例更详细地描述本说明书。然而，提供以下实施例仅用于举例说明本说明书，而非用于限制本说明书。
实施例
[精甲霜灵的合成例]
在室温下，将L-乳酸甲酯(104.11g,1.0mol)添加到含有433.5g甲苯的反应器中，然后添加三乙胺(131.5g，1.3mol)，将内部温度冷却至-10℃至-5℃。缓慢添加甲磺酰氯(118.0g,1.03mol)，同时将内部温度保持在0℃至10℃，在添加完成之后，将混合物搅拌3小时，同时将内部温度保持在10℃至15℃。在确认反应混合物中残留的未反应的L-乳酸甲酯为0.5面积％(由GC分析得到)以下后，将反应混合物的内部温度冷却至-10℃至-5℃，过滤沉淀的固体，并用149.9g甲苯洗涤固体。在将有机层保持在10℃至15℃的同时，添加93.7g2N盐酸(HCl)的水溶液，搅拌所得混合物，分层，将104.1g水添加至所得有机层，并搅拌所得混合物。然后，分离有机层并在减压下浓缩，得到纯度为98.4GC面积％且收率为91.0％(165.8g,0.91mol)的(s)-2-((甲基磺酰基)氧基)丙酸甲酯。
向制备的(s)-2-((甲基磺酰基)氧基)丙酸甲酯(20.00g,0.11mol)中添加2,6-二甲基苯胺(66.5g，0.549mol)，将内部温度升至120℃至135℃，搅拌所得混合物。在确认反应混合物中残留的未反应的(s)-2-((甲基磺酰基)氧基)丙酸甲酯为0.1面积％(GC分析结果)以下之后，将内部温度冷却至0℃，将反应混合物搅拌1小时，然后进行过滤。用20g甲苯洗涤所得固体。将该滤液用1N的HCl水溶液(20mL)洗涤两次，将所得有机层用蒸馏水(20mL)洗涤一次，然后在减压下浓缩，得到纯度为99.4GC面积％且收率为74％的N-(2,6-二甲基苯基)-D-丙氨酸甲酯(16.4g，0.081mol)。
向其中添加NaHCO3(7.3g，0.087mol)和甲苯(42.7g)，然后冷却至-5℃至0℃，然后滴加甲氧基乙酰氯(9.4g，0.087mol)。滴加完成后，将混合物搅拌2小时，同时将内部温度保持在10℃和15℃之间。在确认反应混合物中残留的未反应的N-(2,6-二甲基苯基)-D-丙氨酸甲酯为0.06面积％(由GC分析得到)以下后，添加H2O(65.6mL)，然后滴加1N NaOH，检测pH7至pH8之后，分层，弃去水层。向分离的有机层中添加H2O(20mL)，搅拌，然后分层，弃去水层。通过对分离的有机层进行过滤去除异物后，然后在减压下浓缩，得到纯度为99.4GC面积％且收率为93％(20.6g，0.074mol)的N-(2,6-二甲基苯基)-N-(甲氧基乙酰基)-D-丙氨酸甲酯。在这种情况下，基于所得N-(2,6-二甲基苯基)-N-(甲氧基乙酰基)-D-丙氨酸甲酯的总GC面积，微量组分(CGA226048)为0.12面积％。
[实施例1]
将25g精甲霜灵(内部制备，纯度98％(GC)，0.089mol)和40g水添加烧瓶中，将内部温度冷却至5℃至7℃。在保持温度的同时，添加0.5g LiOH。将其在相同温度下搅拌2小时。
将两滴搅拌后的反应混合物溶解在1.5ml乙腈中，然后进行分析。根据后文描述的GC方法，通过气相色谱法去除微量组分(CGA226048)，根据后文描述的HPLC方法，通过HPLC色谱法确认R/S型的比率之后，向反应器中添加20g甲苯，用10℃以下的盐酸将pH值调节至6.5。将所得混合物搅拌30分钟，分层，然后弃去水层。向有机层中添加20g水并搅拌30分钟，分层并弃去水层。
通过在70℃下在减压下蒸馏从有机层中去除甲苯。得到24.3g(纯度99.8％以上)精甲霜灵，其微量组分(CGA226048)为0.006％(GC面积)以下且R型:S型＝97:3比率。
[实施例2]
将25g精甲霜灵(内部制备，纯度98％(GC)，0.089mol)和40g水添加烧瓶中，将内部温度冷却至5℃至7℃。在保持温度的同时，添加0.5g Ca(OH)2。将其在相同温度下搅拌2小时。
将两滴反应混合物溶解在1.5ml乙腈中，然后进行分析。去除微量组分(CGA226048)，确认R/S型的比率后，向反应器中添加20g甲苯，用10℃以下的盐酸将pH值调节至6.5。将所得混合物搅拌30分钟，分层，然后弃去水层。向有机层中添加20g水并搅拌30分钟，分层并弃去水层。
通过在70℃下在减压下蒸馏从有机层中去除甲苯。得到24.3g(纯度99.8％以上)精甲霜灵，其微量组分(CGA226048)为0.006％(GC面积)以下且R型:S型＝97:3比率。
[实施例3]
将15g精甲霜灵(内部制备，纯度98％(GC)，0.054mol)和20g甲苯/水分别添加到烧瓶中，将内部温度冷却至5℃至7℃。在保持温度的同时，添加0.03g KOH。将其在相同温度下搅拌2小时。
将两滴反应混合物溶解在1.5ml乙腈中，然后进行分析。微量组分(CGA226048)为0.012％(GC面积)，R型:S型的比率为96.4:3.6。
[实施例4]
将15g精甲霜灵(内部制备，纯度98％(GC)，0.054mol)和20g THF/水分别添加到烧瓶中，将内部温度冷却至5℃至7℃。在保持温度的同时，添加0.03g KOH。将其在相同温度下搅拌2小时。
将两滴反应混合物溶解在1.5ml乙腈中，然后进行分析。微量组分(CGA226048)为0.016％(GC面积)，R型:S型的比率为96.4:3.6。
[比较例1]
将15g精甲霜灵(内部制备，纯度98％(GC)，0.054mol)和20g甲醇/水分别添加到烧瓶中，将内部温度冷却至5℃至7℃。在室温下添加0.03g NaOH。将其在相同温度下搅拌2小时。
将两滴反应混合物溶解在1.5ml乙腈中，然后进行分析。去除了微量组分(CGA226048)(痕量)，但是由于产生了新的微量组分，不符合规格，因此没有进行后续工序。
[比较例2]
将15g精甲霜灵(内部制备，纯度98％(GC)，0.054mol)和40g甲醇添加烧瓶中，将内部温度冷却至5℃至7℃。在保持温度的同时，添加0.03g NaOMe。将其在相同温度下搅拌2小时。
将两滴反应混合物溶解在1.5ml乙腈中，然后进行分析。去除了微量组分(CGA226048)(痕量)，但是由于将R型:S型改为57:43的比率，不符合要求，因此没有进行后续工序。
[比较例3]
将15g精甲霜灵(内部制备，纯度98％(GC)，0.054mol)和40g甲醇添加烧瓶中，将内部温度冷却至5℃至7℃。在保持温度的同时，添加6.0g K2CO3。在相同温度下搅拌1小时。
将两滴反应混合物溶解在1.5ml乙腈中，然后进行分析。去除了微量组分(CGA226048)(痕量)，但是由于将R型:S型改为52:48的比率，不符合要求，因此没有进行后续工序。
[比较例4]
将15g精甲霜灵(内部制备，纯度98％(GC)，0.054mol)和20g甲醇/甲苯添加烧瓶中，将内部温度冷却至5℃至7℃。在保持温度的同时，添加6.0g K2CO3。在相同温度下搅拌1小时。
将两滴反应混合物溶解在1.5ml乙腈中，然后进行分析。确认没有去除微量组分(CGA226048)，因此没有进行后续工序。
[比较例5]
将15g精甲霜灵(内部制备，纯度98％(GC)，0.054mol)和40g甲醇添加烧瓶中，将内部温度冷却至5℃至7℃。在保持温度的同时，添加6.0g TEA。在相同温度下搅拌1小时。
将两滴反应混合物溶解在1.5ml乙腈中，然后进行分析。确认没有去除微量组分(CGA226048)，因此没有进行后续工序。
[比较例6]
将15g精甲霜灵(内部制备，纯度98％(GC)，0.054mol)和10g丙酮/水/甲醇分别添加到烧瓶中，将内部温度冷却至5℃至7℃。在保持温度的同时，添加6.0g Ba(OH)2。在相同温度下搅拌1小时。
将两滴反应混合物溶解在1.5ml乙腈中，然后进行分析。确认没有去除微量组分(CGA226048)，因此没有进行后续工序。
测量方法
1.GC方法(过程控制)
仪器Agilent 7890A系统，7693自动进样器，G4513注射器
柱：HP-5,30m*0.320mm,0.25μm(Agilent,美国)
烘箱温度
[表1]
| 速率℃/分钟 | 值℃ | 保持时间分钟 | 运行时间分钟 | |
| 初始 | 55 | 5 | 5 | |
| 斜坡1 | 15 | 150 | 0 | 11.3 |
| 斜坡2 | 5 | 180 | 0 | 17.3 |
| 斜坡3 | 1 | 200 | 0 | 37.3 |
| 斜坡4 | 50 | 320 | 15 | 54.7 |
注射器温度：180℃
检测器温度：340℃
注射器温度：180℃
检测器温度：340℃
气体流速：柱(N2)：1mL/分钟
分流比：10:1
注入量：1.0uL
2.HPLC方法(R/S比率分析)
仪器Agilent 1260HPLC系统
柱：CHIRALCEL OD-H,25cm*4.6mm,粒径＝5μm，DAICEL公司，日本)
泵流速：1.0mL/分钟
流动相：正己烷：异丙醇＝50:50(等度)
运行时间：30分钟
柱温：40℃
UV检测器：230nm(B.W.＝4，Ref＝关闭)
实验例1：
在实施例1至4和比较例1至6的合成的每个阶段收集样品，如上述测量方法中所述，使用GC/FID(具有火焰离子化检测器的气相色谱)分析测量微量组分(CGA226048)的去除。通过HPLC分析确认R/S-形式的比率。结果总结在下表1中。此时，微量组分和R/S-形式的比率是指基于整个GC/HPLC面积的平均面积％。
[表2]
通过上表2，可以看出，当通过添加水和含有OH的金属盐制备溶剂时，可以很好地去除微量组分(CGA226048)，特别是在实施例1和2的情况下，微量组分(CGA226048)的去除效果最佳，并且可以获得具有满足规格的R/S-形式比率的精甲霜灵。
Claims (13)
1.一种用于去除下式1的化合物的方法，其包括以下步骤：将金属氢氧化物化合物添加到含有式1化合物和水溶性溶剂的组合物中，并对其进行搅拌：
[式1]
其中，
R2和R3彼此相同或不同，并且各自独立地为氢；氘；或甲基，且
R4和R5彼此相同或不同，并且各自独立地为甲基。
2.如权利要求1所述的用于去除式1化合物的方法，其中，所述水溶性溶剂包含至少20重量％的水。
3.如权利要求1所述的用于去除式1化合物的方法，其中，所述溶剂还包括选自由四氢呋喃(THF)、甲醇和丙酮组成的组中的至少一种溶剂。
4.如权利要求1所述的用于去除式1化合物的方法，其中，所述金属氢氧化物化合物为M(OH)n(其中n为1至2的整数)，其中M为选自由Li、K、Ca和Ba的组成的组中的任意一种第1族或第2族金属。
5.如权利要求1所述的用于去除式1化合物的方法，其中，所述水溶性溶剂与金属氢氧化物化合物的重量比为30:0.4至30:2.0。
6.如权利要求1所述的用于去除式1化合物的方法，其中，所述步骤在pH 10至pH 12以及0至10℃的温度下进行。
7.一种用于制备N-酰基衍生物的方法，其包括以下步骤：
a)将金属氢氧化物化合物添加到含有下式1的化合物、下式2的化合物和水溶性溶剂的组合物中，并对其进行搅拌；
b)向经搅拌的组合物中添加有机溶剂和强酸以调节pH，然后进行搅拌以分层，然后去除水层；
c)向已经去除水层的组合物中再次添加水，对其进行搅拌，分层，然后去除水层；以及
d)通过在减压下对已经去除水层的组合物进行蒸馏来去除有机溶剂：
[式1]
[式2]
其中，
R2和R3彼此相同或不同，并且各自独立地为氢；氘；或甲基，且
R4和R5彼此相同或不同，并且各自独立地为甲基。
8.如权利要求7所述的用于制备N-酰基衍生物的方法，其中，所述水溶性溶剂包含至少20重量％的水。
9.如权利要求7所述的用于制备N-酰基衍生物的方法，其中，所述溶剂还包括选自由四氢呋喃(THF)、甲醇和丙酮组成的组中的至少一种溶剂。
10.如权利要求7所述的用于制备N-酰基衍生物的方法，其中，所述金属氢氧化物化合物为M(OH)n(其中n为1至2的整数)，其中M为选自由Li、K、Ca和Ba的组成的组中的任意一种第1族或第2族金属。
11.如权利要求7所述的用于制备N-酰基衍生物的方法，其中，所述水溶性溶剂与金属氢氧化物化合物的重量比为30:0.4至30:2.0。
12.如权利要求7所述的用于制备N-酰基衍生物的方法，其中，式1的化合物的含量为基于总组合物的0.0018(GC面积)％以下。
13.如权利要求7所述的用于制备N-酰基衍生物的方法，其中，式2化合物的R型:S型为96:4至99.9:0.1。
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