CN118221663A - 砜吡草唑的连续化合成方法 - Google Patents

Abstract

本发明提供了一种砜吡草唑的连续化合成方法。该合成方法包括：将三氟乙酰乙酸乙酯、甲基肼和第一溶剂经预热后通入连续反应器中，在第一催化剂的作用下进行反应，得到中间体产物；将上述产物、二氟氯甲烷等连续通入连续反应器中进行反应，得到中间体产物；将上述产物、甲醛溶液和/或多聚甲醛、浓盐酸和第三催化剂连续通入连续反应器中进行连续氯甲基化反应，得到中间体产物；将上述产物、5,5‑二甲基‑4,5‑二氢异噁唑‑3‑硫基甲咪盐、第二碱和第四溶剂通入连续反应器中进行缩合反应，得到缩合产物；第五工序：将缩合产物、双氧水、第五催化剂和第五溶剂通入连续反应器中进行氧化反应，得到砜吡草唑。该方法显著提高了砜吡草唑的收率。

Description

砜吡草唑的连续化合成方法

技术领域

本发明涉及有机合成技术领域，具体而言，涉及一种砜吡草唑的连续化合成方法。

背景技术

砜吡草唑（pyroxasulfone）,又名罗克杀草砜，属于新型吡唑类选择性除草剂，于2011年上市，是一种新型的苗前除草剂。砜吡草唑因具有杀草谱广、活性高、用量低、安全性好等优良特点，受到全球广泛重视和应用。砜吡草唑广泛应用于玉米、小麦、大豆、棉花、向日葵、马铃薯、花生等多种作物上，防除一年生禾本科杂草和阔叶杂草，是乙草胺、异丙甲草胺等氯代乙酰胺类除草剂的更环保高效的替代品，有潜力成为除草剂新主流品种。

砜吡草唑目前的主流合成工艺如下所示。

其中的关键中间体1和中间体2是影响整体收率的重要因素。其中，中间体1，即5,5-二甲基-4,5-二氢异噁唑-3-硫基甲咪卤酸盐，其分子式为C₆H₁₂XN₃OS，其中X为卤素溴或氯；中间体2，即1-甲基-3-三氟甲基-4-氯甲基-5-二氟甲氧基-1-H-吡唑，其分子式为C₇H₆ClF₅N₂O，CAS号为：656825-76-2。

目前主流合成5,5-二甲基-4,5-二氢异噁唑-3-硫基甲咪盐（中间体1）的工艺主要有以下路线I至III。

路线I

I-step1:在甲醇钠或甲醇钾存在下，羟基脲与3-甲基-2-丁烯酸乙酯生成酰胺化合物，后处理为加酸淬灭后二氯甲烷萃取得到产品，该方法对设备材质有较高的要求，并且后续产物分离难度较大。

I-step2:常温下以五氯化磷或三氯氧磷对羰基进行脱氧氯代，后续为溶剂萃取得到产品，三氯氧磷的后处理及相关污染问题。

1-step3: 此步反应为取代反应，酸性条件下卤代烃与硫脲的烯醇式结构反应生成异硫脲盐，需注意产品后处理方式及碱性条件下易变质的问题。

关于该合成路线中的Step1，首先甲醇钠或甲醇钾等强碱易变质，羟基脲不宜长期储存，存在变质风险。在反应过程中有大量白色固体生成，需要经过多次过滤、淋洗转料等操作。操作成本高，在转移淋洗过程中易导致收率损失。专利WO2007096576A1报道收率49%；WO201962802报道收率79%。Step2在氯代反应中需要使用五氯化磷，一般文献报道的三氯氧磷反应出的体系很杂甚至不反应。反应时间长。易产生大量含磷废水。专利WO2007096576A1报道收率69%。

以上异噁唑环中间体不稳定，产物长时间放置或在碱性及强酸性条件下均易变质。

路线II

II-step1: 专利WO2007096576A1在50%盐酸羟胺和乙醛酸反应，再进行脱羧卤代，反应生成二卤代甲酸肟。专利WO2007096576A1报道两步收率分别为68%及37.8%。

II-step2: 反应后再以异丁烯和二卤代甲醛肟反应生成中间体卤代异噁唑，异丁烯气体不易储存，报导收率低，二卤代甲醛肟为高能化合物，生产不易放大。

采用该合成路线，反应时间长，涉及到气体异丁烯的使用非均相传质，设备链冗长，整体收率低。

路线III

III-step1:在三氟乙酸盐催化剂使用烯醛和丙酮肟合环生成5，5-二甲基-4，5-二氢异噁唑；WO2011063842 A1 \WO2011063843A1报道收率为76%；

III-step2：再经卤代试剂卤化得到3-X-5，5-二甲基-4，5-二氢异噁唑，X为氯或溴，据报道收率为70%；

另外，丙酮肟和5，5-二甲基-4，5-二氢异噁唑都是高能化合物，合环反应热风险较大并且由于5，5-二甲基-4，5-二氢异噁唑热稳定性较差，在卤化过程中，有较多卤代杂质生成，不易纯化。

现有技术中对于上述中间体2的合成方法通常具有以下问题：（1）现有间歇工艺中二氟甲基化反应阶段为气-液-固非均相反应体系，受限于间歇设备传质传热能力，所需反应时间长，导致反应效果下降，收率降低；（2）羟甲基化过程需要严格控制反应体系的物料当量和pH，反应条件敏感苛刻，易产生副产物，收率降低。（3）氯化反应为高危反应，反应放热量大且剧烈，放出大量酸性气体，工艺风险高，污染大。

发明内容

本发明的主要目的在于提供一种砜吡草唑的连续化合成方法，以解决现有技术中的砜吡草唑的合成工艺复杂、收率偏低的问题。

为了实现上述目的，根据本发明的一个方面，提供了一种砜吡草唑的连续化合成方法，该合成方法包括：第一工序：将三氟乙酰乙酸乙酯、甲基肼和第一溶剂经预热后连续通入第一连续反应器中，在第一催化剂的作用下进行反应，得到的第一反应液进行第一提纯处理，得到5-羟基-1-甲基-3-（三氟甲基）-1H-吡唑； 第二工序：将5-羟基-1-甲基-3-（三氟甲基）-1H-吡唑、二氟氯甲烷、第一碱和第二溶剂连续通入第二连续反应器中进行反应，得到的第二反应液进行连续萃取分液和连续干燥，得到5-（二氟甲氧基）-1-甲基-3-（三氟甲基）-1H-吡唑；第三工序：将5-（二氟甲氧基）-1-甲基-3-（三氟甲基）-1H-吡唑、甲醛溶液和/或多聚甲醛、浓盐酸和第三催化剂连续通入第三连续反应器中进行连续氯甲基化反应，得到的第三反应液进行连续萃取分液，得到4-（氯甲基）-5-（二氟甲氧基）-1-甲基-3-（三氟甲基）-1H-吡唑；第四工序：将4-（氯甲基）-5-（二氟甲氧基）-1-甲基-3-（三氟甲基）-1H-吡唑、5,5-二甲基-4,5-二氢异噁唑-3-硫基甲咪盐、第二碱和第四溶剂通入第四连续反应器中进行缩合反应，得到的第四反应液进行连续液液分离、水洗，得到具有式Ⅰ结构的缩合产物；第五工序：将具有式Ⅰ结构的缩合产物、双氧水、第五催化剂和第五溶剂通入第五连续反应器中进行氧化反应，得到的第五反应液淬灭后进行第二提纯处理，得到具有式Ⅱ结构的砜吡草唑。

式Ⅰ 式Ⅱ

进一步地，第一工序满足以下特征中的至少一种：（1）第一溶剂选自三乙胺、乙醇、乙酸和甲醇中的任意一种或者多种；（2）三氟乙酰乙酸乙酯与第一溶剂的质量体积比为0.30～10.00g/mL；（3）甲基肼与三氟乙酰乙酸乙酯的摩尔比为（0.5～2）：1；（4）甲基肼包括甲基肼水溶液和甲基肼的盐中的任意一种，当甲基肼为甲基肼水溶液时，第一催化剂选自盐酸、醋酸、硫酸和三氟乙酸中的任意一种或者多种，当甲基肼为甲基肼的盐时，第一催化剂选自三乙胺、吡啶、氢氧化钠和氢氧化钾中的任意一种或者多种；（5）第一连续反应器为微通道反应器；（6）第一连续反应器内的反应温度为40-100℃；（7）第一连续反应器内的反应停留时间为10～60min；（8）第一催化剂选自盐酸、醋酸、硫酸和三氟乙酸中的任意一种或者多种，第一提纯处理包括连续淬灭和连续固液分离，连续淬灭包括：将第一反应液与水混合，析晶；（9）第一催化剂选自三乙胺、吡啶、氢氧化钠和氢氧化钾中的任意一种或者多种，第一提纯处理包括第一连续萃取。

进一步地，第二工序满足以下特征中的至少一种：（1）5-羟基-1-甲基-3-（三氟甲基）-1H-吡唑与二氟氯甲烷的摩尔比为1：1~3；（2）第一碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、氨水、三乙胺、吡啶、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯和1，8-二氮杂二环十一碳-7-烯中的任意一种或者多种；（3）第一碱与5-羟基-1-甲基-3-（三氟甲基）-1H-吡唑的摩尔比为（0.5～3）：1；（4）第二溶剂选自乙腈、甲醇、乙醇、异丙醇、二氯甲烷、二氧六环、四氢呋喃、二甲基四氢呋喃、正戊烷、正庚烷和正己烷中的任意一种或者多种；（5）5-羟基-1-甲基-3-（三氟甲基）-1H-吡唑与第二溶剂的质量体积比为0.5～3 g/ml；（6）将5-羟基-1-甲基-3-（三氟甲基）-1H-吡唑、第一碱和水形成均相溶液通入第二连续反应器中；（7）第二连续反应器为连续气液反应器；（8）第二连续反应器内的反应温度为25-50℃；（9）第二连续反应器内的反应停留时间为10～30 min。

进一步地，第三工序满足以下特征中的至少一种：（1）第三催化剂包括硫酸、乙酸、氯化铁、氯化镁、氯化铝和氯化锌中的任意一种或者多种；（2）第三催化剂与5-（二氟甲氧基）-1-甲基-3-（三氟甲基）-1H-吡唑的摩尔比为（0.1～2）：1；（3）甲醛水溶液的浓度为35～37％，甲醛水溶液中的甲醛与5-（二氟甲氧基）-1-甲基-3-（三氟甲基）-1H-吡唑的摩尔比为(0.5～2)：1；（4）第三连续反应器为微通道反应器；（5）连续氯甲基化反应的温度为80-120℃；（6）连续氯甲基化反应的停留时间为30～240min。

进一步地，第四工序满足以下特征中的至少一种：（1）5,5-二甲基-4,5-二氢异噁唑-3-硫基甲咪盐和4-（氯甲基）-5-（二氟甲氧基）-1-甲基-3-（三氟甲基）-1H-吡唑的摩尔比为1.0:1.0~1.1，5,5-二甲基-4,5-二氢异噁唑-3-硫基甲咪盐和第二碱的摩尔比为1.0:3.0~5.0；（2）第二碱为氢氧化钠、氢氧化钾、氨水、三乙胺、碳酸钠和碳酸钾中的任意一种或者多种；（3）第四溶剂为乙腈、二氯甲烷、二氯乙烷和氯仿中的任意一种或者多种；（4）缩合反应的温度为0-80℃；（5）缩合反应的停留时间为20～60min；（6）第四连续反应器为微通道反应器，第四连续反应器的个数为1-3。

进一步地，第五工序满足以下特征中的至少一种：（1）第五催化剂选自钨酸钠、七水硫酸亚铁、硫酸、醋酸、三氟乙酸和氧化钨中的任意一种或者多种；（2）通入的具有式Ⅰ结构的缩合产物、第五催化剂、双氧水的摩尔比为1.0：0.05~0.10：2.0~3.0；（3）氧化反应的反应温度为50-100℃；（4）氧化反应的停留时间为60～180min；（5）第五连续反应器为微通道反应器；（6）第五反应液与淬灭剂混合进行淬灭，淬灭剂为亚硫酸钠、硫代硫酸钠、焦硫酸钠和亚硫酸氢钠中的任意一种或者多种，淬灭剂与具有式Ⅰ结构的缩合产物的摩尔比为1.0：0.5~0.7；（7）第二提纯处理包括连续分液、水洗、浓缩及析晶、打浆纯化和干燥。

进一步地，5,5-二甲基-4,5-二氢异噁唑-3-硫基甲咪盐通过以下连续化方法制备得到：将丙酮肟、3-甲基-2-丁烯醛和第六催化剂连续通入微通道反应器中进行第一环化反应，得到的第六反应液经连续精馏，得到5，5-二甲基-4，5-二氢异噁唑；将5，5-二甲基-4，5-二氢异噁唑和第一卤代试剂通入连续反应器中进行第一卤代反应，得到3-卤-5,5-二甲基-4,5-二氢异噁唑；将3-卤-5,5-二甲基-4,5-二氢异噁唑、硫脲、酸和第六溶剂连续通入管式反应器进行取代反应，得到的第七反应液经连续萃取分液、浓缩干燥，得到5,5-二甲基-4,5-二氢异噁唑-3-硫基甲咪盐。

进一步地，第六催化剂为三氟乙酸、三氟甲磺酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、乙酸、硫酸、盐酸、硝酸、氟硼酸、高氯酸和苯磺酸中的任意一种或者多种；

和/或，3-甲基-2-丁烯醛与丙酮肟的摩尔比为1：0.95-1.5；

和/或，第六催化剂与3-甲基-2-丁烯醛的摩尔比为0.005～0.8：1；

和/或，第一环化反应的温度为70-100℃，时间为10～300min；

和/或，第一卤代试剂为氯气、磺酰氯、二氯亚砜、三氯化磷和五氯化磷中的任意一种或者多种，5，5-二甲基-4，5-二氢异噁唑与第一卤代试剂的摩尔比为1：1～2；

和/或，第一卤代反应的反应温度为0-5℃，反应时间为5～100 min；

和/或，硫脲和3-卤-5,5-二甲基-4,5-二氢异噁唑的摩尔比为1：（0.9～2）；

和/或，酸为盐酸、溴化氢和硫酸中的任意一种或者多种；

和/或，第六溶剂为乙腈、甲醇、乙醇、异丙醇、二氯甲烷、二氧六环、四氢呋喃、二甲基四氢呋喃、正戊烷、正庚烷和正己烷中的任意一种或者多种，3-卤-5,5-二甲基-4,5-二氢异噁唑与第六溶剂的质量体积比为0.1～1 g/ml；

和/或，连续取代反应的反应温度为25-120℃，保留时间为10～480min。

进一步地，5,5-二甲基-4,5-二氢异噁唑-3-硫基甲咪盐通过以下连续化方法制备得到：将3-甲基-2-丁烯酸乙酯、羟基脲、第三碱和第七溶剂连续通入连续动态管式反应器中进行第二环化反应，得到的产物进行连续固液分离、解离、萃取分液、干燥，得到5,5-二甲基-3-异噁唑烷酮；将5,5-二甲基-3-异噁唑烷酮、第二卤代试剂和第八溶剂连续通入连续动态管式反应器中进行第二卤代反应，得到的产物体系经连续淬灭、分液，得到3-卤-5,5-二甲基-4,5-二氢异噁唑；将3-卤-5,5-二甲基-4,5-二氢异噁唑、硫脲、酸和第六溶剂连续通入管式反应器进行取代反应，得到的第八反应液经连续萃取分液、浓缩干燥，得到5,5-二甲基-4,5-二氢异噁唑-3-硫基甲咪盐。

进一步地，第三碱选自甲醇钾、甲醇钠、乙醇钾、乙醇钠、氢氧化钠、氢氧化钾、四甲基胍、三乙胺和碱性树脂中的任意一种或者多种；

和/或，3-甲基-2-丁烯酸乙酯与第七溶剂的质量比为1:3-1:20，第七溶剂为甲醇、乙醇、二氯甲烷、四氢呋喃和DMF中的任意一种或多种；

和/或，羟基脲和3-甲基-2-丁烯酸乙酯的摩尔比为0.9:1-5:1；

和/或，第二环化反应的反应温度为10-100℃，保留时间为0.2~10h；

和/或，第二卤代试剂为五氯化磷和/或三氯氧磷；第二卤代试剂和5,5-二甲基-3-异噁唑烷酮的摩尔比为0.9:1-10:1；

和/或，第二卤代反应的反应温度为-20-100℃，保留时间为0.05~2h；

和/或，第六溶剂选自乙腈、甲醇、乙醇、异丙醇、二氯甲烷、二氧六环、四氢呋喃、二甲基四氢呋喃、正戊烷、正庚烷和正己烷中的任意一种或者多种。

应用本发明的技术方案，通过上述第一至五工序实现了砜吡草唑的连续化生产，该合成路线在合成其中的关键中间体4-（氯甲基）-5-（二氟甲氧基）-1-甲基-3-（三氟甲基）-1H-吡唑时，通过氯甲基化反应制备，缩短了反应步骤，而且使得该中间体合成过程中可以避免使用氯化亚砜等危险试剂，提高了安全性和对环境更加友好。另一方面，本申请的连续化合成方法采用的连续化反应器具有较大的比换热面积，可快速实现热交换，实现反应温度精准控温，可以有效抑制副反应，提高反应选择性和收率，而且连续反应器内设置有强化传质的结构，能够提高非均相体系的混合效果，促进了原料的转化，进而提高反应收率。尤其是第二工序中，连续化反应器内可以设置有气体分布器，有效提高设备利用率和气体利用率，提高反应收率。

附图说明

构成本申请的一部分的说明书附图用来提供对本发明的进一步理解，本发明的示意性实施例及其说明用于解释本发明，并不构成对本发明的不当限定。在附图中：

图1示出了根据本发明的实施例1~16的反应系统示意图；以及

图2示出了根据本发明的实施例24~44的反应系统示意图。

其中，上述附图包括以下附图标记：01、5-（羟基）-1-甲基-3-（三氟甲基）-1H-吡唑连续制备单元；02、5-（二氟甲氧基）-1-甲基-3-（三氟甲基）-1H-吡唑连续制备单元；03、4-（氯甲基）-5-（二氟甲氧基）-1-甲基-3-（三氟甲基）-1H-吡唑连续制备单元；04、5，5-二甲基-4，5-二氢异噁唑连续制备单元；05、3-氯-5,5-二甲基-4,5-二氢异噁唑连续制备单元；06、5,5-二甲基-4,5-二氢异噁唑-3-硫基甲咪盐连续制备单元。

具体实施方式

需要说明的是，在不冲突的情况下，本申请中的实施例及实施例中的特征可以相互组合。下面将参考附图并结合实施例来详细说明本发明。

如本申请背景技术所分析的，现有技术中存在砜吡草唑的合成工艺复杂、收率偏低的问题，为了解决该问题，本申请提供了一种砜吡草唑的连续化合成方法。该砜吡草唑的连续化合成方法包括：第一工序：将三氟乙酰乙酸乙酯、甲基肼和第一溶剂经预热后连续通入第一连续反应器中，在第一催化剂的作用下进行反应，得到的第一反应液进行第一提纯处理，得到5-羟基-1-甲基-3-（三氟甲基）-1H-吡唑；第二工序：将5-羟基-1-甲基-3-（三氟甲基）-1H-吡唑、二氟氯甲烷、第一碱和第二溶剂连续通入第二连续反应器中进行反应，得到的第二反应液进行连续萃取分液和连续干燥，得到5-（二氟甲氧基）-1-甲基-3-（三氟甲基）-1H-吡唑；第三工序：将5-（二氟甲氧基）-1-甲基-3-（三氟甲基）-1H-吡唑、甲醛溶液和/或多聚甲醛、浓盐酸和第三催化剂连续通入第三连续反应器中进行连续氯甲基化反应，得到的第三反应液进行连续萃取分液，得到4-（氯甲基）-5-（二氟甲氧基）-1-甲基-3-（三氟甲基）-1H-吡唑；第四工序：将4-（氯甲基）-5-（二氟甲氧基）-1-甲基-3-（三氟甲基）-1H-吡唑、5,5-二甲基-4,5-二氢异噁唑-3-硫基甲咪盐、第二碱和第四溶剂通入第四连续反应器中进行缩合反应，得到的第四反应液进行连续液液分离、水洗，得到具有式Ⅰ结构的缩合产物；第五工序：将具有式Ⅰ结构的缩合产物、双氧水、第五催化剂和第五溶剂通入第五连续反应器中进行氧化反应，得到的第五反应液淬灭后进行第二提纯处理，得到具有式Ⅱ结构的砜吡草唑。

式Ⅰ 式Ⅱ

本申请通过上述第一至五工序实现了砜吡草唑的连续化生产，该合成路线在合成其中的关键中间体4-（氯甲基）-5-（二氟甲氧基）-1-甲基-3-（三氟甲基）-1H-吡唑时，通过氯甲基化反应制备，缩短了反应步骤，而且使得该中间体合成过程中可以避免使用氯化亚砜等危险试剂，提高了安全性和对环境更加友好。另一方面，本申请的连续化合成方法采用的连续化反应器具有较大的比换热面积，可快速实现热交换，实现反应温度精准控温，可以有效抑制副反应，提高反应选择性和收率，而且连续反应器内设置有强化传质的结构，能够提高非均相体系的混合效果，促进了原料的转化，进而提高反应收率。尤其是第二工序中，连续化反应器内可以设置有气体分布器，有效提高设备利用率和气体利用率，提高反应收率。

以第四工序中采用5,5-二甲基-4,5-二氢异噁唑-3-硫基甲咪盐酸盐为例，砜吡草唑的合成反应式如下所示：

在上述第一工序中，以三氟乙酰乙酸乙酯、甲基肼为原料，合成5-羟基-1-甲基-3-（三氟甲基）-1H-吡唑，即上述反应方程式中的化合物A。其中，上述甲基肼为甲基肼水溶液或者甲基肼的盐，甲基肼的盐可以在现有技术中选择，比如甲基肼硫酸盐、甲基肼盐酸盐。

在本申请的一些优选的实施例中，当甲基肼为甲基肼水溶液时，第一催化剂选自盐酸、醋酸、硫酸和三氟乙酸中的任意一种或者多种，当甲基肼为甲基肼的盐时，第一催化剂选自三乙胺、吡啶、氢氧化钠和氢氧化钾中的任意一种或者多种，针对原料甲基肼的不同形式，相应选择不同的催化剂，能够进一步提高该步反应的选择性和收率。

进一步地，甲基肼与三氟乙酰乙酸乙酯的摩尔比为（0.5～2）：1，当原料中的三氟乙酰乙酸乙酯过量时，可以将反应剩余的三氟乙酰乙酸乙酯进行回收，并用于反应中，回收的方法可以在现有技术中进行选择，比如蒸馏。优选的，甲基肼与三氟乙酰乙酸乙酯的摩尔比为1~1.5：1，有利于进一步提高产物收率和原子利用率，以及简化工艺。

在本申请的一些实施例中，溶剂选自三乙胺、乙醇、乙酸和甲醇中的任意一种或者多种，对体系的溶解性好，有利于促进反应的进行，且便于产物分离。优选的，三氟乙酰乙酸乙酯与溶剂的质量体积比为0.30～10.00g/mL。

在本申请的一些典型的实施例中，为了进一步提高反应速率和选择性，上述第一反应器内的反应温度为40-100℃，优选的，反应停留时间为10～60min。

在本申请的一些实施例中，上述第一连续反应器为微通道反应器，具有较好的传热和传质效果，且全性高，应器可以为1个，也可以为串联的多个，比如2个、3个、4个或者5个。

在本申请的一些优选的实施例中，将原料三氟乙酰乙酸乙酯和甲基肼经预热器预热后再送入第一连续反应器中，优选的，预热温度为50~70℃。

在本申请的一些典型的实施例中，根据第一催化剂的类型，选择适当的第一提纯处理方法。当第一催化剂为酸催化剂时，比如盐酸、醋酸、硫酸和三氟乙酸等，第一提纯处理包括连续淬灭和连续固液分离；当第一催化剂为碱催化剂时，比如三乙胺、吡啶、氢氧化钠和氢氧化钾等，第一提纯处理包括第一连续萃取。

将第一反应液淬灭的方式可以在现有技术中进行选择，在本申请的一些实施例中，上述连续淬灭包括：将第一反应液与水混合，优选的，将低温的水与上述第一反应液混合，结束反应，并使生成的5-羟基-1-甲基-3-（三氟甲基）-1H-吡唑以固体形式析出。优选的，水的用量为2~4V，即上述第一反应液体积的2~4倍，能够使得产物充分析出，从而进一步提高该步反应的产物收率。在本申请的一些实施例中，上述连续淬灭包括：将上述第一反应液与低温水混合，并控制混合装置的温度为5~15℃，有利于5-羟基-1-甲基-3-（三氟甲基）-1H-吡唑固体高收率析出。将连续淬灭处理得到的固液体系溢流至连续固液分离模块，得到的固体，即为5-羟基-1-甲基-3-（三氟甲基）-1H-吡唑，随后进入第二工序，分离得到的母液可以进行回收工序，回收其中的溶剂和第一催化剂。

在本申请的一些实施例中，使用醚类溶剂在液液分离器中进行第一连续萃取，醚类溶剂可以在现有技术中进行选择，例如甲基叔丁基醚。在本申请的一些优选的实施例中，将第一连续萃取的有机相在连续干燥模块中进行干燥，随后干燥后的产物溶液用于第二工序，或者除溶剂后用于第二工序。

在上述第二工序中，将第一工序制备的产物5-羟基-1-甲基-3-（三氟甲基）-1H-吡唑与二氟氯甲烷在第一碱的作用下进行反应，得到5-（二氟甲氧基）-1-甲基-3-（三氟甲基）-1H-吡唑。

进一步地，5-羟基-1-甲基-3-（三氟甲基）-1H-吡唑与二氟氯甲烷的摩尔比为1：1~3，优选为1：1~2。

进一步地，上述第一碱为氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、氨水、三乙胺、吡啶、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯和1，8-二氮杂二环十一碳-7-烯中的任意一种或者多种。优选的，第一碱与5-羟基-1-甲基-3-（三氟甲基）-1H-吡唑的摩尔比为（0.5～3）：1。优选的，第一碱与水的质量体积比为1～5 g/ml。在本申请的一些优选的实施例中，将5-羟基-1-甲基-3-（三氟甲基）-1H-吡唑、碱和水形成均相溶液通入第二连续反应器中，流动性好，便于连续进料。

在本申请的一些实施例中，上述第二溶剂选自乙腈、甲醇、乙醇、异丙醇、二氯甲烷、二氧六环、四氢呋喃、二甲基四氢呋喃、正戊烷、正庚烷和正己烷中的任意一种或者多种；优选的，5-羟基-1-甲基-3-（三氟甲基）-1H-吡唑与第二溶剂的质量体积比为0.5～3 g/ml；

在本申请的一些典型的实施例中，上述第二连续反应器为连续气液反应器，为塔式反应器的一种，反应器的个数为1-3，当采用多个反应器时，反应器串联，有利于提高传质传热效果。

在本申请的一些实施例中，上述第二连续反应器内的反应温度为25-50℃，第二连续反应器内的反应停留时间为10～30 min，兼顾了更高的反应速率和产物收率。在本申请的一些优选的实施例中，为了减少副反应，将原料预冷至10~20℃再通入第二连续反应器中。

在第二连续反应器溢流出来的第二反应液进入连续萃取分液模块，在液-液分离器中进行萃取分液，分去水相，得到的有机相在连续干燥模块中进行干燥，随后进入第三工序进行反应。

第三工序中，第二工序中制备的5-（二氟甲氧基）-1-甲基-3-（三氟甲基）-1H-吡唑发生氯甲基化反应，得到关键中间体4-（氯甲基）-5-（二氟甲氧基）-1-甲基-3-（三氟甲基）-1H-吡唑，即上述反应方程式中的化合物C。本申请中用盐酸作为氯甲基化试剂，不仅较其他氯甲基化试剂成本更低，而且危险系数低，较为环保，而且后处理简单，直接分液，上层水相在补充氯化氢气体之后可以继续套用，几乎不产生三废。而现有技术中的其他氯甲基化试剂，比如二氯亚砜，不仅成本高，还会额外产生污染大气的二氧化硫，且危险系数高，后处理复杂。

进一步地，上述浓盐酸为浓度为30~37%的盐酸水溶液。优选的，通入体系的浓盐酸中盐酸的摩尔量为5-（二氟甲氧基）-1-甲基-3-（三氟甲基）-1H-吡唑摩尔量的3~40倍，有利于提高氯甲基化反应的收率。

上述第三催化剂可以在现有的氯甲基化反应的催化剂中进行选择。在本申请的一些实施例中，上述第三催化剂可为硫酸、乙酸，也可以是路易斯酸，比如氯化铁、氯化镁、氯化铝和氯化锌中的任意一种或者多种。优选的，第三催化剂与5-（二氟甲氧基）-1-甲基-3-（三氟甲基）-1H-吡唑的摩尔比为（0.1～2）：1。

在本申请的一些实施例中，第三工序中的反应原料为5-（二氟甲氧基）-1-甲基-3-（三氟甲基）-1H-吡唑、甲醛溶液和浓盐酸，其中，甲醛水溶液的浓度为35～37％，甲醛水溶液中的甲醛与5-（二氟甲氧基）-1-甲基-3-（三氟甲基）-1H-吡唑的摩尔比为(0.5～2)：1，优选为（1~1.8）：1。使用甲醛溶液作为氯甲基化反应的原料，便于实现连续进料，减少人工操作，由于反应阶段和后处理阶段可实现全连续流程，可以在降低成本的基础上控制有害气体的挥发，因此，更适用于大规模的生产和降低生产成本。

在本申请的一些实施例中，第三工序中的反应原料为5-（二氟甲氧基）-1-甲基-3-（三氟甲基）-1H-吡唑、多聚甲醛和浓盐酸，其中，以5-（二氟甲氧基）-1-甲基-3-（三氟甲基）-1H-吡唑为基准，多聚甲醛的甲醛当量为0.5～2，优选为1~1.8。

在本申请的一些典型的实施例中，上述第三连续反应器为微通道反应器，管式反应器的一种，反应器的个数为1-3，当反应器的数量大于1时，多个反应器串联连接。

在本申请的一些优选的实施例中，连续氯甲基化反应的温度为70-120℃，优选为80-120℃，更优选为90~110℃。优选的，原料经预热器预热至50~70℃后，再通入第三连续反应器中，进一步地，连续氯甲基化反应的停留时间为60～120min，氯甲基化产物收率较高。

反应完毕后从第三连续反应器中溢流出来的第三反应液进入连续萃取分液模块，在液-液分离器中进行萃取分液，分液得到的产品即为4-（氯甲基）-5-（二氟甲氧基）-1-甲基-3-（三氟甲基）-1H-吡唑，随后用于第四工序。

在第四工序中，第三工序制备的4-（氯甲基）-5-（二氟甲氧基）-1-甲基-3-（三氟甲基）-1H-吡唑与5,5-二甲基-4,5-二氢异噁唑-3-硫基甲咪盐在第二碱的作用下发生缩合反应，得到具有式Ⅰ结构的缩合产物，即上述反应方程式中的化合物D。

进一步地，5,5-二甲基-4,5-二氢异噁唑-3-硫基甲咪盐和4-（氯甲基）-5-（二氟甲氧基）-1-甲基-3-（三氟甲基）-1H-吡唑的摩尔比为1.0:1.0~1.1。

进一步地，5,5-二甲基-4,5-二氢异噁唑-3-硫基甲咪盐和第二碱的摩尔比为1.0:3.0~5.0。优选的，第二碱为氢氧化钠、氢氧化钾、氨水、三乙胺、碳酸钠和碳酸钾中的任意一种或者多种。在本申请的一些实施例中，将上述第二碱配制为均相水溶液再通入第四连续反应器中。

在本申请的一些实施例中，上述第四溶剂为乙腈、二氯甲烷、二氯乙烷和氯仿中的任意一种或者多种，不仅对反应有促进作用，且便于产物分离。

在本申请的一些典型的实施例中，缩合反应的温度为0-80℃，停留时间为20～60min，有利于提高反应速率和产物收率。优选的，缩合反应的反应温度为0-20℃，进一步优选，将第四工序的反应原料预冷至上述范围内再通入第四连续反应器中进行反应。

在本申请的一些典型的实施例中，第四连续反应器为微通道反应器，第四连续反应器的个数为1-3。

将第四反应器中流出的第四反应液进行连续液液分离，使其中的水相和有机相分离，得到的有机相进行连续水洗，分离除去其中的碱，使其水洗液呈中性，得到具有式Ⅰ结构的缩合产物，随后进入第五工序中。

第五工序中，将第四工序制备的缩合产物中的硫醚基团氧化为砜基，得到目标产物砜吡草唑。

在本申请的一些实施例中，第五催化剂选自钨酸钠、七水硫酸亚铁、硫酸、醋酸、三氟乙酸和氧化钨中的任意一种或者多种；

进一步地，通入的具有式Ⅰ结构的缩合产物、第五催化剂、双氧水的摩尔比为1.0：0.05~0.10：2.0~3.0。

在本申请的一些实施例中，氧化反应的反应温度为50-100℃，优选为70-100℃，优选的，在通入原料之前，将第五连续反应器进行预热，进一步优选的，具有式Ⅰ结构的缩合产物和第五溶剂在通入第五连续反应器之前进行预热。优选的，氧化反应的停留时间为60～180min。

在本申请的一些典型的实施例中，第五连续反应器为微通道反应器，为管式反应器的一种，反应器的个数为1-3。

在本申请的一些典型的实施例中，第五反应液与淬灭剂混合进行淬灭，反应掉过量的双氧水，淬灭剂为亚硫酸钠、硫代硫酸钠、焦硫酸钠和亚硫酸氢钠中的任意一种或者多种，优选的，淬灭剂与具有式Ⅰ结构的缩合产物的摩尔比为1.0：0.5~0.7。

在本申请的一些实施例中，第二提纯处理包括连续分液、水洗、浓缩及析晶、打浆纯化和干燥，得到目标产物砜吡草唑。

在本申请的一些典型的实施例中，上述第四工序中的原料5,5-二甲基-4,5-二氢异噁唑-3-硫基甲咪盐通过以下连续化方法制备得到：将丙酮肟、3-甲基-2-丁烯醛和第六催化剂连续通入微通道反应器中进行第一环化反应，得到的第六反应液经连续精馏，得到5，5-二甲基-4，5-二氢异噁唑；将5，5-二甲基-4，5-二氢异噁唑和第一卤代试剂通入连续反应器中进行第一卤代反应，得到3-卤-5,5-二甲基-4,5-二氢异噁唑；将3-卤-5,5-二甲基-4,5-二氢异噁唑、硫脲、酸和第六溶剂连续通入管式反应器进行取代反应，得到的第七反应液经连续萃取分液、浓缩干燥，得到5,5-二甲基-4,5-二氢异噁唑-3-硫基甲咪盐。

通过上述连续化的方法制备5,5-二甲基-4,5-二氢异噁唑-3-硫基甲咪盐，由于采用了连续化的反应设备，具有较大的比换热面积，可快速实现热交换，实现反应温度精准控温，有效抑制副反应，提高反应选择性和收率，从而显著降低工艺成本；并且用该方法制备5,5-二甲基-4,5-二氢异噁唑-3-硫基甲咪盐的过程中，第一环化反应和第一卤代反应能避免溶剂的使用，提高了收率和安全性，且对环境更加友好。

以5,5-二甲基-4,5-二氢异噁唑-3-硫基甲咪盐酸盐，且第一卤代反应为氯代为例，其合成路线如以下反应方程式所示：

在本申请的一些实施例中，用于上述第一环化反应的第六催化剂为三氟乙酸、三氟甲磺酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、乙酸、硫酸、盐酸、硝酸、氟硼酸、高氯酸和苯磺酸中的任意一种或者多种；优选的，第六催化剂与3-甲基-2-丁烯醛的摩尔比为0.005～0.8：1，更优选为0.05～0.3：1，能够进一步加快反应速率和产物收率。

进一步地，上述3-甲基-2-丁烯醛与丙酮肟的摩尔比为1：0.95-1.5。

在本申请的一些实施例中，第一环化反应的温度为70-100℃，时间为10～600min，环化反应的收率较高，优选第一环化反应的时间为10～300min，更优选为10～60min。优选的，在通入丙酮肟、3-甲基-2-丁烯醛和第六催化剂之前，先将微通道反应器进行预热处理，进一步优选的，原料丙酮肟、3-甲基-2-丁烯醛和第六催化剂经预热至30-35℃再通入至微通道反应器中。

进一步地，微通道反应器的数量为1-5，当反应器数量大于1时，多个反应器串联连接。

在本申请的一些实施例中，第六反应液经连续精馏，对产物进行分离纯化，分离出副产物丙酮及三氟乙酸，和高纯度的5，5-二甲基-4，5-二氢异噁唑产物，其中，连续精馏模块的塔顶温度为50-55℃。

上述第一卤代反应中的卤代试剂可以从常见的氯代试剂、溴代试剂和碘代试剂中进行选择，尤其是氯代试剂更为价廉易得。在本申请的一些实施例中，第一卤代试剂为氯气、磺酰氯、二氯亚砜、三氯化磷和五氯化磷中的任意一种或者多种，优选的，5，5-二甲基-4，5-二氢异噁唑与第一卤代试剂的摩尔比为1：1～2。

第一卤代反应中优选无溶剂进行反应，也可配置相应溶剂，比如乙腈、甲醇、乙醇、异丙醇、二氯甲烷、二氧六环、四氢呋喃、二甲基四氢呋喃、正戊烷、正庚烷、正己烷等。

在本申请的一些优选的实施例中，第一卤代反应的反应温度为-10-20℃，优选为0-5℃，反应时间为5～100 min；在本申请的一些实施例中，将第一卤代的原料先进行预冷再通入连续反应器中，优选的，预冷温度为-15~-10℃，使得进入反应器后，避免因为反应放热导致卤代产物的收率降低。

进行上述第一卤代反应的连续反应器可以根据第一卤代试剂的不同，选择连续气液反应装置和连续液液反应装置，即当采用气体第一卤代试剂（例如氯气）时，使用连续气液反应器，当采用液体第一卤代试剂时，使用连续液液反应器；其中，连续液液反应装置包括但不限于列管反应器、微通道反应器等，连续气液反应器为塔式反应器的一种；上述连续反应器的个数可以为1-3。

反应器可以为气液反应装置和液液连续反应装置，包括但不限于列管反应器，微通道等，连续气液反应器为塔式反应器的一种，反应器的个数为1-3；

若第一卤代反应不添加溶剂，得到的产物可不经后处理直接进入下一步反应，即取代反应；若添加了溶剂，可以参考现有技术进行分离提纯后获得产物用于取代反应。

进一步地，上述取代反应中，加入的酸为盐酸、溴化氢和硫酸中的任意一种或者多种，其中，优选为浓度为30-37%的浓盐酸。进一步优选的，酸与原料3-卤-5,5-二甲基-4,5-二氢异噁唑的摩尔比为1:10-1:200。

进一步地，上述取代反应中，硫脲和3-卤-5,5-二甲基-4,5-二氢异噁唑的摩尔比为1：（0.9～2）。

在本申请的一些实施例中，第六溶剂为乙腈、甲醇、乙醇、异丙醇、二氯甲烷、二氧六环、四氢呋喃、二甲基四氢呋喃、正戊烷、正庚烷和正己烷中的任意一种或者多种，能够提高反应速率，降低保留时间；优选的，3-卤-5,5-二甲基-4,5-二氢异噁唑与第六溶剂的质量体积比为0.1～1 g/ml。

在本申请的一些实施例中，连续取代反应的反应温度为25-120℃，保留时间为10-480min。

通过连续取代反应获得第七反应液进入连续萃取分液模块，在液液分离器中进行萃取分液。浓缩干燥得到的产品即为5,5-二甲基-4,5-二氢异噁唑-3-硫基甲咪盐。

在本申请的另一些典型的实施例中，5,5-二甲基-4,5-二氢异噁唑-3-硫基甲咪盐通过以下连续化方法制备得到：将3-甲基-2-丁烯酸乙酯、羟基脲、第三碱和第七溶剂连续通入连续动态管式反应器中进行第二环化反应，得到的产物进行连续固液分离、解离、萃取分液、干燥，得到5,5-二甲基-3-异噁唑烷酮；将5,5-二甲基-3-异噁唑烷酮、第二卤代试剂和第八溶剂连续通入连续动态管式反应器中进行第二卤代反应，得到的产物体系经连续淬灭、分液，得到3-卤-5,5-二甲基-4,5-二氢异噁唑；将3-卤-5,5-二甲基-4,5-二氢异噁唑、硫脲、酸和第六溶剂连续通入管式反应器进行取代反应，得到的第八反应液经连续萃取分液、浓缩干燥，得到5,5-二甲基-4,5-二氢异噁唑-3-硫基甲咪盐。

上述5,5-二甲基-4,5-二氢异噁唑-3-硫基甲咪盐的合成方法以3-甲基-2-丁烯酸乙酯和羟基脲为原料，实现了全连续的合成，且反应原料全部呈液态，根据反应和反应物的特点匹配动态管式反应器，提高传质和传热效果，实现了反应温度精准控制，可以有效抑制副反应，提高反应选择性和收率。

以5,5-二甲基-4,5-二氢异噁唑-3-硫基甲咪盐酸盐且第二卤代试剂为PCl₅为例，其合成路线如以下反应方程式所示：

在本申请的一些实施例中，上述第三碱可以是无机碱、有机碱或者碱性树脂，作为举例，无机碱包括不限于甲醇钾、甲醇钠、乙醇钾、乙醇钠、氢氧化钠和氢氧化钾中的任意一种或者多种，有机碱包括不限于四甲基胍和三乙胺中的任意一种或者多种。

进一步地，上述第二环化反应中，连续通入的羟基脲和3-甲基-2-丁烯酸乙酯的摩尔比为0.9:1-5:1。

进一步地，3-甲基-2-丁烯酸乙酯与第七溶剂的质量比为1:3-1:20，优选的，第七溶剂为甲醇、乙醇、二氯甲烷、四氢呋喃和DMF中的任意一种或多种。在本申请的一些实施例中，羟基脲与第七溶剂的质量比为1:1-1:6。 在本申请的一些实施例中，将第三碱、羟基脲和3-甲基-2-丁烯酸乙酯分别于第七溶剂配制成均相溶液，再通入至连续动态管式反应器中进行第二环化反应，还可以将上述均相溶液根据反应温度事先进行预冷或者预热，以便更好的控制反应温度，充分利用反应物在连续反应器中的保留时间。

在本申请的一些实施例中，上述第二环化反应的反应温度为10-100℃，优选为15-70℃，保留时间为0.2~10h。

进行上述第二环化反应的连续动态管式反应器为管式反应器的一种，反应器的个数为1-3。

上述第二环化反应得到的产物为固液混合物，在本申请的一些实施例中，将其通入连续固液分离模块进行连续固液分离，优选的，固液分离的温度为0-10℃，分离效率较高。固液分离模块中的固液分离设置可以是一个也可以是多个，即通过一至多次的固液分离，将产物尽可能分离出来。通过固液分离，将其中的液体组分分离出去，得到的固体进入解离模块与酸液混合进行连续解离处理，使得第二环化反应的产物盐被游离出来。将解离后得到的水相在液液分离器中进行萃取，萃取后得到的有机相在连续干燥模块中进行干燥，干燥产物随后用于第二卤代反应。

将上述第二环化反应经提纯分离后的产物与第二卤代试剂进行第二卤代反应，也可以得到3-卤-5,5-二甲基-4,5-二氢异噁唑。

上述第二卤代反应中的卤代试剂可以从现有技术中进行选择，比如常见的氯代试剂、溴代试剂和碘代试剂，尤其是氯代试剂更为价廉易得。在本申请的一些实施例中，第二卤代试剂为五氯化磷和/或三氯氧磷；优选的，第二卤代试剂和5,5-二甲基-3-异噁唑烷酮的摩尔比为0.9:1-10:1。

在本申请的一些实施例中，上述第八溶剂为二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1，2-二氯乙烷、四氢呋喃、乙腈、甲苯、1,4-二氧六环、甲醇和乙醇中的任意一种或多种；进一步地，5,5-二甲基-3-异噁唑烷酮和第八溶剂的质量比为1:1.5-1:20，第二卤代试剂和第八溶剂的质量比为1:1-1:10，优选为1:1-1:6。

在本申请的一些实施例中，第二卤代反应的反应温度为-20-120℃，该反应温度受卤代试剂种类影响较大，如采用五氯化磷作为第二卤代试剂，优选第二卤代反应的温度范围为-20~50℃；如采用三氯氧磷作为第二卤代试剂，优选第二卤代反应的温度范围为70~120℃；保留时间为0.05~2h。

进行上述第二卤代反应的连续动态管式反应器为管式反应器的一种，反应器的个数为1-3。

第二卤代反应的产物在连续反应器中溢流进入连续淬灭模块，进行淬灭；淬灭后的体系溢流进入连续分液模块，进行分液，得到3-卤-5,5-二甲基-4,5-二氢异噁唑。上述淬灭过程可以为在低温或室温下经过加水淬灭，将剩余的第二卤代试剂进行转化。

以3-卤-5,5-二甲基-4,5-二氢异噁唑和硫脲和浓盐酸为原料通过取代反应制备5,5-二甲基-4,5-二氢异噁唑-3-硫基甲咪盐的具体方法在上面的内容中已经进行了详细介绍，在这种以3-甲基-2-丁烯酸乙酯、羟基脲为起始原料制备5,5-二甲基-4,5-二氢异噁唑-3-硫基甲咪盐的连续化制备方法中的该步反应并无不同，在此不再赘述。

下面将结合实施例和对比例，进一步说明本申请可以实现的有益效果。

实施例1

本实施例的5-（羟基）-1-甲基-3-（三氟甲基）-1H-吡唑反应系统如图1中所示的5-（羟基）-1-甲基-3-（三氟甲基）-1H-吡唑连续制备单元01，其中，用于环化反应的连续反应器为微通道管式反应器，原料为三氟乙酰乙酸乙酯和甲基肼水溶液，溶剂和催化剂为醋酸。

利用以上反应系统制备5-（羟基）-1-甲基-3-（三氟甲基）-1H-吡唑的方法包括以下步骤：

（1）物料准备：将三氟乙酰乙酸乙酯、醋酸和质量分数为40%的甲基肼水溶液置于原料储罐中备用。

（2）升温：对连续反应器和预热器分别进行加热处理，分别设定温度为90℃和50℃；对冷凝器通入循环水，设定温度为10℃。

（3）反应溶液输送：待连续反应器和预热器内稳定在90℃和50℃时，开启甲基肼水溶液进料泵，开启三氟乙酰乙酸乙酯的进料泵，开启醋酸的进料泵，三氟乙酰乙酸乙酯进料流量设定为1.0g/min，醋酸流量设定为0.85g/min，甲基肼水溶液流量设置为0.63g/min；

（4）连续环化反应：甲基肼水溶液、三氟乙酰乙酸乙酯和醋酸经过预热器预热50℃进入连续反应器，在醋酸催化下充分的混合反应，反应过程中控制反应温度为90℃，停留时间为60min；

（5）产物分离：反应结束后，反应溶液从反应器下部流出，进入连续析晶模块，在连续析晶模块中与水混合、析晶，之后进入连续固液分离模块，得到5-（羟基）-1甲基-3-（三氟甲基）-1H-吡唑，纯度为99%，收率为93%。

实施例2

与实施例1的不同之处在于，用硫酸甲基肼替换实施例1中的甲基肼水溶液，溶剂替换为乙醇，催化剂分别如下表1中所示的碱。

在使用不同的碱作为催化剂时，产物5-（羟基）-1甲基-3-（三氟甲基）-1H-吡唑的纯度和收率如下表1所示。

表1

实施例3

本实施例的5-（二氟甲氧基）-1-甲基-3-（三氟甲基）-1H-吡唑反应系统如图1中所示的5-（二氟甲氧基）-1-甲基-3-（三氟甲基）-1H-吡唑连续制备单元02，其中，连续反应器为连续动态气液管式反应器。

利用以上反应系统制备5-（二氟甲氧基）-1-甲基-3-（三氟甲基）-1H-吡唑的方法包括以下步骤：

（1）物料准备：将5-（羟基）-1甲基-3-（三氟甲基）-1H-吡唑溶解于30%氢氧化钠水溶液中，配置成20%浓度的5-（羟基）-1甲基-3-（三氟甲基）-1H-吡唑水溶液。乙腈一股料单独进。

（2）连续二氟甲基化反应：同时开启原料的液碱溶液的进料泵，开启乙腈进料泵，开启二氟一氯甲烷气体通气阀，进料流量5-（羟基）-1甲基-3-（三氟甲基）-1H-吡唑的氢氧化钠溶液设定为2.0g/min；乙腈进料流量0.8g/min，二氟氯甲烷流量41mL/min，上述料液在连续动态气液管式反应器中充分混合，反应温度为25℃，停留时间为30min；

（3）产物分离：反应结束后，反应溶液从反应器上部流出，进入萃取分液模块，之后有机相进入干燥模块进行干燥，得到5-（二氟甲氧基）-1-甲基-3-（三氟甲基）-1H-吡唑，纯度为91%，收率为91%。

实施例4

与实施例3的不同之处在于，将碱分别替换为氢氧化钾、碳酸钠、三乙胺和碳酸钾，其他条件不变，经处理后相应的产物纯度和收率如下表2所示。

表2

实施例5

本实施例的4-（氯甲基）-5-（二氟甲氧基）-1-甲基-3-（三氟甲基）-1H-吡唑的反应系统如图1中所示的4-（氯甲基）-5-（二氟甲氧基）-1-甲基-3-（三氟甲基）-1H-吡唑连续制备单元03。其中，连续反应器为微通道反应器。

利用以上反应系统制备5-（二氟甲氧基）-4-氯甲基-1-甲基-3-（三氟甲基）-1H-吡唑的方法包括以下步骤：

（1）物料准备：将5-（二氟甲氧基）-1-甲基-3-（三氟甲基）-1H-吡唑、浓盐酸和浓硫酸置于原料储罐中备用。

（2）升温：对连续反应器和预热器进行加热处理，分别设定温度为90℃和50℃；对冷凝器通入循环水，设定温度为10℃。

（3）反应溶液输送：待连续反应器和预热器内稳定在90℃和50℃时，开启5-（二氟甲氧基）-1-甲基-3-（三氟甲基）-1H-吡唑、浓盐酸和浓硫酸进料泵，各组分的输送比例见下表3；

（4）连续氯甲基化反应：5-（二氟甲氧基）-1-甲基-3-（三氟甲基）-1H-吡唑、浓盐酸和浓硫酸经预热器预热在连续反应器充分的混合，反应温度控制为90℃，物料在连续反应器中的停留时间为120min；

（5）产物分离：反应结束后，反应溶液从反应器下部流出，进入析晶模块，之后进入连续分液模块，重相即为中间体2：5-（二氟甲氧基）4-氯甲基-1-甲基-3-（三氟甲基）-1H-吡唑，其纯度为97%，收率为91%。

实施例6~9

与实施例5的反应条件相同，不同之处仅在于下表3中列出的甲醛当量、盐酸当量或者催化剂种类，具体参数指标和纯度、收率情况如下表3。

实施例10

与实施例5的不同之处仅在于，用同样甲醛当量的三聚甲醛代替甲醛水溶液。

表3

实施例11

与实施例5的不同之处在于，预热温度为50℃，反应温度为80℃，物料在连续反应器中的停留时间为120min。

产物5-（二氟甲氧基）4-氯甲基-1-甲基-3-（三氟甲基）-1H-吡唑的纯度为75%，收率为72%。

实施例12

与实施例5的不同之处在于，预热温度为40℃，反应温度为60℃，物料在连续反应器中的停留时间为600min。

产物5-（二氟甲氧基）4-氯甲基-1-甲基-3-（三氟甲基）-1H-吡唑的纯度为82%，收率为81%。

实施例13

与实施例5的不同之处在于，不进行预热，反应温度为40℃，物料在连续反应器中的停留时间为24h。

产物5-（二氟甲氧基）4-氯甲基-1-甲基-3-（三氟甲基）-1H-吡唑的纯度为78%，收率为73%。

实施例14

与实施例5的不同之处在于，不进行预热，反应温度为25℃，物料在连续反应器中的停留时间为24h。

产物5-（二氟甲氧基）4-氯甲基-1-甲基-3-（三氟甲基）-1H-吡唑的纯度为46%，收率为44%。

实施例15

与实施例5的不同之处在于，不进行预热，反应温度为120℃，物料在连续反应器中的停留时间为30min。

产物5-（二氟甲氧基）4-氯甲基-1-甲基-3-（三氟甲基）-1H-吡唑的纯度为96%，收率为94%。

实施例16

与实施例5的不同之处在于，不进行预热，反应温度为140℃，物料在连续反应器中的停留时间为30min。

产物5-（二氟甲氧基）4-氯甲基-1-甲基-3-（三氟甲基）-1H-吡唑的纯度为97%，收率为95%。

对比例1

与实施例5的不同之处在于，将浓盐酸换成同样摩尔量的氯化亚砜，甲醛水溶液替换为三聚甲醛，反应温度控制在-5~5℃，保留时间240min。

产物5-（二氟甲氧基）4-氯甲基-1-甲基-3-（三氟甲基）-1H-吡唑的纯度为0%，收率为0%。

实施例17

本实施例提供了一种上述缩合产物的制备方法。其中，缩合反应的反应器为微通道反应器，5,5-二甲基-4,5-二氢异噁唑-3-硫基甲咪盐（记为中间体1）配制为含量为45%的乙腈溶液，4-（氯甲基）-5-（二氟甲氧基）-1-甲基-3-（三氟甲基）-1H-吡唑（记为中间体2）含量为36%，溶剂为乙腈，氢氧化钠配制为含量为40%的水溶液。

缩合产品的制备包括以下步骤：

（1）降温：对反应器和预冷器进行预冷处理，分别设定温度为20℃和10℃。

（2）反应溶液输送：待反应器和预冷器内稳定在20℃和10℃时，开启中间体1的进料泵，开启中间体2的进料泵，开启氢氧化钠的进料泵，进料流量分别设定为2.3g/min，3.6g/min，2.0g/min，经预冷器预冷后泵入连续反应器中；

（3）连续反应：中间体1和中间体2在连续微通道反应器内进行缩合反应，反应过程中控制温度为20℃，物料在连续反应器内的停留时间为60min。

（4）连续分离：有机相与水相分离；

（5）水洗：将水相产品溶液洗至中性，得到缩合产品，产品的纯度和收率见下表4。

实施例18~21

与实施例17的不同之处在于，碱的种类不同，当量比与实施例17相同，具体如下表4所示，实施例18~21的纯度和收率如下表4所示。

表4

实施例22

本实施例提供了以缩合产物为原料进行氧化反应制备砜吡草唑的方法。其中，氧化反应的连续反应器为微通道反应器，缩合产品溶液含量为57%，双氧水含量为30%，钨酸钠含量为14%，溶剂均为乙腈。

利用以上反应系统制备砜吡草唑的方法包括以下步骤：

（1）升温：对反应器和预热器进行预热处理，分别设定温度为90℃和80℃。

（2）反应溶液输送：待连续反应器和预热器内稳定在90℃和80℃时，开启缩合产品溶液的进料泵，开启双氧水的进料泵，开启钨酸钠的进料泵，进料流量分别设定为4.0g/min，2.2g/min，1.1g/min；

（3）连续反应：缩合产品在钨酸钠的催化下，与双氧水进行连续氧化反应，连续反应器的温度控制为50~60℃，保留时间为180min；

（4）淬灭：采用亚硫酸钠对过量的双氧水进行淬灭。

（6）分液及水洗：淬灭体系分液，用水对有机相进行洗涤。

（7）浓缩及析晶：有机相浓缩，后降温析晶。

（8）打浆纯化：将固体产品纯化。

（9）干燥：得到终产品，产品纯度和收率见下表5。

实施例23

与实施例22的不同之处在于，用臭氧替换双氧水作为氧化剂。

对比例2~3

与实施例22的不同之处在于，不加催化剂钨酸钠，并且分别用臭氧或者氧气替换双氧水，砜吡草唑的纯度和收率如下表5所示。

表5

实施例24

本实施例的5，5-二甲基-4，5-二氢异噁唑反应系统如图2所示的5，5-二甲基-4，5-二氢异噁唑连续制备单元04，用于合环反应的连续反应模块Ⅰ为管式反应器，原料为3-甲基-2-丁烯醛以及丙酮肟。

利用以上反应系统制备5，5-二甲基-4，5-二氢异噁唑的方法包括以下步骤：

（1）物料准备：将3-甲基-2-丁烯醛、丙酮肟和三氟乙酸连续加入原料连续配料模块中备用，连续配料模块保温35℃；

（2）升温：对反应器进行升温，设定温度为70℃；

（3）反应溶液输送：待连续配料模块和连续反应器内稳定在35℃和70℃时，开启3-甲基-2-丁烯醛进料泵，开启三氟乙酸的进料泵，开启丙酮肟的连续加料模块，进料速度为3-甲基-2-丁烯醛1.0g/min，三氟乙酸为0.07g/min，丙酮肟为0.868 g/min；

（4）连续合环反应：打开体系进料泵将合环原料泵入连续反应器，在三氟乙酸的催化下充分的混合反应，反应过程中控制连续反应器的温度为70℃，物料在连续反应器内的停留时间为60min；

（5）产物分离：反应体系在反应器中经过预设的保留时间，进入连续精馏模块，得到5，5-二甲基-4，5-二氢异噁唑，其纯度和收率见下表6。

实施例25~28

与实施例24的不同之处在于，丙酮肟当量（即丙酮肟与3-甲基-2-丁烯醛的摩尔比）、催化剂或者催化剂当量（即催化剂与3-甲基-2-丁烯醛的摩尔比），具体如下表6，相应的产物5，5-二甲基-4，5-二氢异噁唑的纯度和收率见下表6。

表6

实施例29

本实施例的3-氯-5,5-二甲基-4,5-二氢异噁唑的反应系统如图2所示的3-氯-5,5-二甲基-4,5-二氢异噁唑连续制备单元05，用于氯代反应的连续反应模块Ⅱ为微通道。

利用以上反应系统制备3-氯-5,5-二甲基-4,5-二氢异噁唑的方法包括以下步骤：

（1）物料准备：上步精馏出的5，5-二甲基-4，5-二氢异噁唑和氯代试剂液氯。

（2）连续卤化反应：同时开启原料5，5-二甲基-4，5-二氢异噁唑的进料泵，进料流量设定为1.0g/min；开启液氯进料泵，泵入的液氯与原料5，5-二甲基-4，5-二氢异噁唑的摩尔比为1:1，上述料液在连续反应器中充分混合，并进行氯代反应，反应过程中控制连续反应器的温度为15℃，物料在连续反应器内的停留时间为30min； 反应中未添加溶剂，无需进行后处理，得到的3-氯-5，5-二甲基-4，5-二氢异噁唑体系直接进入下步反应，其中产物3-氯-5，5-二甲基-4，5-二氢异噁唑的纯度和收率见下表7。

实施例30~33

与实施例29的不同之处在于，氯代试剂当量或者种类不同，具体如下表7，相应的产物纯度和收率见下表7。

表7

实施例34

本实施例的5,5-二甲基-4,5-二氢异噁唑-3-硫基甲咪盐的反应系统如图2所示的5,5-二甲基-4,5-二氢异噁唑-3-硫基甲咪盐连续制备单元06，用于氯代反应的连续反应模块Ⅲ为管式反应器。

利用以上反应系统制备5,5-二甲基-4,5-二氢异噁唑-3-硫基甲咪卤酸盐的方法包括以下步骤：

（1）物料准备：将浓盐酸和溶剂甲醇置于原料储罐中备用，硫脲存于连续加料模块中。

（2）升温：对管式反应器和预热器进行加热处理，分别设定温度为45℃和35℃；

（3）反应溶液输送：待反应器和预热器内稳定在90℃和50℃时，开启3-氯-5，5-二甲基-4，5-二氢异噁唑、浓盐酸和甲醇进料泵，打开硫脲连续加料装置；

（4）连续取代反应：浓盐酸、硫脲和甲醇经预热器预热在连续配料模块充分的混合成均相进入连续反应模块Ⅲ中，3-氯-5，5-二甲基-4，5-二氢异噁唑同时进入连续反应模块Ⅲ中，进料流量设定为1.0g/min，浓盐酸、硫脲和甲醇与原料3-氯-5，5-二甲基-4，5-二氢异噁唑的摩尔比，即当量值见下表8，反应过程中控制反应的温度为90℃，保留时间为30min；

（5）产物分离：反应结束后，反应溶液从反应器下部流出，进入连续萃取干燥模块，进行连续萃取、蒸发结晶和干燥，所得即为中间体1，5,5-二甲基-4,5-二氢异噁唑-3-硫基甲咪卤酸盐，其纯度和收率见下表8。

实施例35~41

与实施例34的不同之处在于溶剂的种类或者送入反应器中各物料的比例，具体见下表8，相应的产物纯度和收率也列于下表8中。

表8

实施例42

采用与实施例34相同的反应系统，制备5,5-二甲基-4,5-二氢异噁唑-3-硫基甲咪盐的方法包括以下步骤：

（1）升温：对反应器和预热器进行加热处理，分别设定温度为90℃和50℃；对冷凝器通入循环水，设定温度为15℃。

（3）反应溶液输送：待反应器和预热器内稳定在90℃和50℃时，开启3-氯-5,5-二甲基-4,5-二氢异噁唑的1,2-二氯乙烷溶液的进料泵，进料流量设定为1.0g/min，开启硫脲的进料装置，硫脲的进料速度为0.133 g/min，开启35%盐酸的进料泵，进料流量设定为0.016g/min；

（4）连续取代反应：硫脲、35%盐酸、3-氯-5,5-二甲基-4,5-二氢异噁唑的1,2-二氯乙烷溶液经过预热器预热在连续管式反应器充分的混合；反应过程中控制反应的温度为90℃，保留时间为300min；

（5）产物分离：反应结束后，反应溶液从反应器下部流出，进入浓缩罐进行浓缩，加入叔丁醇进行结晶得到白色固体，即为中间体1，5,5-二甲基-4,5-二氢异噁唑-3-硫基甲咪盐酸盐，其纯度为89%、收率为90%。

（6）物料循环：减压蒸馏的溶剂1,2-二氯乙烷重新加入配料釜中。

实施例43

与实施例42的不同之处在于，用同样当量的氢溴酸代替盐酸，产物5,5-二甲基-4,5-二氢异噁唑-3-硫基甲咪氢溴酸盐的纯度为72%、收率为60%。

实施例44

与实施例42的不同之处在于，用同样当量的硫酸代替盐酸，产物5,5-二甲基-4,5-二氢异噁唑-3-硫基甲咪硫酸盐的纯度为90%、收率为86%。

实施例45

本实施例的环化反应的反应器为连续动态管式反应器，碱为甲醇钾，溶剂为甲醇。

制备5,5-二甲基-3-异噁唑烷酮的方法包括以下步骤：

（1）甲醇钾的甲醇溶液的配制：在配料釜中，将甲醇钾溶于甲醇中，配置质量分数为25%的甲醇钾的甲醇溶液，将羟基脲溶于甲醇中，配置质量分数为15%的羟基脲的甲醇溶液，将配置的溶液置于液相原料储罐中。

（2）升温：对反应器和预热器进行加热处理，分别设定温度为60℃和40℃；对冷凝器通入循环水，设定温度为10℃。

（3）反应溶液输送：待反应器和预热器内稳定在60℃和40℃时，开启甲醇钾的甲醇溶液的进料泵，流量为3.12g/min，开启羟基脲的甲醇溶液的进料泵，流量为6.2g/min，开启3-甲基-2-丁烯酸乙酯的进料泵，进料流量设定为1.0g/min；

（4）连续环化反应：甲醇钾的甲醇溶液、羟基脲的甲醇溶液及3-甲基-2-丁烯酸乙酯经过预热器预热在连续动态管式反应器充分的混合，反应温度为60℃，停留时间为90min；

（5）产物分离：反应结束后，反应溶液从反应器下部流出，进入固液分离器内进行固液分离，液相流出，固体经分离机进入解离模块，加水进入解离模块后进行解离，混合液进入萃取分液模块，之后有机相进入干燥模块进行干燥，得到5,5-二甲基-3-异噁唑烷酮的1,2-二氯乙烷溶液，其纯度和收率见下表9。

（6）物料循环：减压蒸馏的溶剂甲醇重新加入配料釜中。

实施例46~54

与实施例45的不同之处在于，碱的种类不同，具体见下表9，相应的产物纯度和收率也列于下表9中。

表9

实施例55

本实施例的以5,5-二甲基-3-异噁唑烷酮为原料制备3-氯-5,5-二甲基-4,5-二氢异噁唑的氯代反应的反应器为连续动态管式反应器，氯代试剂为五氯化磷，溶剂为1,2-二氯乙烷。

制备3-氯-5,5-二甲基-4,5-二氢异噁唑的方法包括以下步骤：

（1）升温：对反应器和预热器进行加热处理，分别设定温度为50℃和30℃；对冷凝器通入循环水，设定温度为10℃。

（2）原料输送：待反应器和预热器内稳定在50℃和30℃时，开启五氯化磷的加料模块，进料速度设定为1.76g/min，5,5-二甲基-3-异噁唑烷酮的1,2-二氯乙烷溶液的输送模块，进料流量设定为2.5g/min；

（3）连续氯代反应：5,5-二甲基-3-异噁唑烷酮的1,2-二氯乙烷溶液和五氯化磷在连续动态管式反应器充分的混合，反应温度为50℃，停留时间为180min；

（4）连续淬灭：反应结束后，体系混合液溢流进入淬灭模块，同时开启水的输送模块，进行淬灭。

（5）产物分离：产物分离：淬灭结束后，体系混合液从反应器下部流出，进入液液分离器进行分离，得到3-氯-5,5-二甲基-4,5-二氢异噁唑的1,2-二氯乙烷溶液，其纯度和收率见下表10。

实施例56~60

与实施例55的不同之处在于，氯代试剂的种类不同，具体见下表10，相应的产物纯度和收率也列于下表10中。

表10

从以上的描述中，可以看出，本发明上述的实施例实现了如下技术效果：通过上述工序实现了砜吡草唑的连续化生产，该合成路线在合成其中的关键中间体4-（氯甲基）-5-（二氟甲氧基）-1-甲基-3-（三氟甲基）-1H-吡唑时，通过氯甲基化反应制备，缩短了反应步骤，而且使得该中间体合成过程中可以避免使用氯化亚砜等危险试剂，提高了安全性和对环境更加友好。另一方面，本申请的连续化合成方法采用的连续化反应器具有较大的比换热面积，可快速实现热交换，实现反应温度精准控温，可以有效抑制副反应，提高反应选择性和收率，而且连续反应器内设置有强化传质的结构，能够提高非均相体系的混合效果，促进了原料的转化，进而提高反应收率。尤其是第二工序中，连续化反应器内可以设置有气体分布器，有效提高设备利用率和气体利用率，提高反应收率。

以上所述仅为本发明的优选实施例而已，并不用于限制本发明，对于本领域的技术人员来说，本发明可以有各种更改和变化。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (10)

1.一种砜吡草唑的连续化合成方法，其特征在于，包括：

第一工序：将三氟乙酰乙酸乙酯、甲基肼和第一溶剂经预热后连续通入第一连续反应器中，在第一催化剂的作用下进行反应，得到的第一反应液进行第一提纯处理，得到5-羟基-1-甲基-3-（三氟甲基）-1H-吡唑；

第二工序：将所述5-羟基-1-甲基-3-（三氟甲基）-1H-吡唑、二氟氯甲烷、第一碱和第二溶剂连续通入第二连续反应器中进行反应，得到的第二反应液进行连续萃取分液和连续干燥，得到5-（二氟甲氧基）-1-甲基-3-（三氟甲基）-1H-吡唑；

第三工序：将所述5-（二氟甲氧基）-1-甲基-3-（三氟甲基）-1H-吡唑、甲醛溶液和/或多聚甲醛、浓盐酸和第三催化剂连续通入第三连续反应器中进行连续氯甲基化反应，得到的第三反应液进行连续萃取分液，得到4-（氯甲基）-5-（二氟甲氧基）-1-甲基-3-（三氟甲基）-1H-吡唑；

第四工序：将所述4-（氯甲基）-5-（二氟甲氧基）-1-甲基-3-（三氟甲基）-1H-吡唑、5,5-二甲基-4,5-二氢异噁唑-3-硫基甲咪盐、第二碱和第四溶剂通入第四连续反应器中进行缩合反应，得到的第四反应液进行连续液液分离、水洗，得到缩合产物；

第五工序：将所述缩合产物、双氧水、第五催化剂和第五溶剂通入第五连续反应器中进行氧化反应，得到的第五反应液淬灭后进行第二提纯处理，得到砜吡草唑。

2.根据权利要求1所述的砜吡草唑的连续化合成方法，其特征在于，所述第一工序满足以下特征中的至少一种：

（1）所述第一溶剂选自三乙胺、乙醇、乙酸和甲醇中的任意一种或者多种；

（2）所述三氟乙酰乙酸乙酯与所述第一溶剂的质量体积比为0.30～10.00g/mL；

（3）所述甲基肼与所述三氟乙酰乙酸乙酯的摩尔比为（0.5～2）：1；

（4）所述甲基肼包括甲基肼水溶液和甲基肼的盐中的任意一种，当甲基肼为甲基肼水溶液时，所述第一催化剂选自盐酸、醋酸、硫酸和三氟乙酸中的任意一种或者多种，当甲基肼为甲基肼的盐时，所述第一催化剂选自三乙胺、吡啶、氢氧化钠和氢氧化钾中的任意一种或者多种；

（5）所述第一连续反应器为微通道反应器；

（6）所述第一连续反应器内的反应温度为40-100℃；

（7）所述第一连续反应器内的反应停留时间为10～60min；

（8）所述第一催化剂选自盐酸、醋酸、硫酸和三氟乙酸中的任意一种或者多种，所述第一提纯处理包括连续淬灭和连续固液分离，所述连续淬灭包括：将所述第一反应液与水混合，析晶；

（9）所述第一催化剂选自三乙胺、吡啶、氢氧化钠和氢氧化钾中的任意一种或者多种，所述第一提纯处理包括第一连续萃取。

3.根据权利要求1所述的砜吡草唑的连续化合成方法，其特征在于，所述第二工序满足以下特征中的至少一种：

（1）所述5-羟基-1-甲基-3-（三氟甲基）-1H-吡唑与二氟氯甲烷的摩尔比为1：1~3；

（2）所述第一碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、氨水、三乙胺、吡啶、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯和1，8-二氮杂二环十一碳-7-烯中的任意一种或者多种；

（3）所述第一碱与所述5-羟基-1-甲基-3-（三氟甲基）-1H-吡唑的摩尔比为（0.5～3）：1；

（4）所述第二溶剂选自乙腈、甲醇、乙醇、异丙醇、二氯甲烷、二氧六环、四氢呋喃、二甲基四氢呋喃、正戊烷、正庚烷和正己烷中的任意一种或者多种；

（5）所述5-羟基-1-甲基-3-（三氟甲基）-1H-吡唑与所述第二溶剂的质量体积比为0.5～3 g/ml；

（6）将所述5-羟基-1-甲基-3-（三氟甲基）-1H-吡唑、第一碱和水形成均相溶液通入所述第二连续反应器中；

（7）所述第二连续反应器为连续气液反应器；

（8）所述第二连续反应器内的反应温度为25-50℃；

（9）所述第二连续反应器内的反应停留时间为10～30 min。

4.根据权利要求1所述的砜吡草唑的连续化合成方法，其特征在于，所述第三工序满足以下特征中的至少一种：

（1）所述第三催化剂包括硫酸、乙酸、氯化铁、氯化镁、氯化铝和氯化锌中的任意一种或者多种；

（2）所述第三催化剂与所述5-（二氟甲氧基）-1-甲基-3-（三氟甲基）-1H-吡唑的摩尔比为（0.1～2）：1；

（3）所述甲醛水溶液的浓度为35～37％，所述甲醛水溶液中的甲醛与所述5-（二氟甲氧基）-1-甲基-3-（三氟甲基）-1H-吡唑的摩尔比为(0.5～2)：1；

（4）所述第三连续反应器为微通道反应器；

（5）所述连续氯甲基化反应的温度为80-120℃；

（6）所述连续氯甲基化反应的停留时间为30～240min。

5.根据权利要求1所述的砜吡草唑的连续化合成方法，其特征在于，所述第四工序满足以下特征中的至少一种：

（1）所述5,5-二甲基-4,5-二氢异噁唑-3-硫基甲咪盐和4-（氯甲基）-5-（二氟甲氧基）-1-甲基-3-（三氟甲基）-1H-吡唑的摩尔比为1.0:1.0~1.1，所述5,5-二甲基-4,5-二氢异噁唑-3-硫基甲咪盐和所述第二碱的摩尔比为1.0:3.0~5.0；

（2）所述第二碱为氢氧化钠、氢氧化钾、氨水、三乙胺、碳酸钠和碳酸钾中的任意一种或者多种；

（3）所述第四溶剂为乙腈、二氯甲烷、二氯乙烷和氯仿中的任意一种或者多种；

（4）所述缩合反应的温度为0-80℃；

（5）所述缩合反应的停留时间为20～60min；

（6）所述第四连续反应器为微通道反应器，所述第四连续反应器的个数为1-3。

6.根据权利要求1所述的砜吡草唑的连续化合成方法，其特征在于，所述第五工序满足以下特征中的至少一种：

（1）所述第五催化剂选自钨酸钠、七水硫酸亚铁、硫酸、醋酸、三氟乙酸和氧化钨中的任意一种或者多种；

（2）通入的所述缩合产物、第五催化剂、双氧水的摩尔比为1.0：0.05~0.10：2.0~3.0；

（3）所述氧化反应的反应温度为50-100℃；

（4）所述氧化反应的停留时间为60～180min；

（5）所述第五连续反应器为微通道反应器；

（6）所述第五反应液与淬灭剂混合进行淬灭，所述淬灭剂为亚硫酸钠、硫代硫酸钠、焦硫酸钠和亚硫酸氢钠中的任意一种或者多种，所述淬灭剂与所述缩合产物的摩尔比为1.0：0.5~0.7；

（7）所述第二提纯处理包括连续分液、水洗、浓缩及析晶、打浆纯化和干燥。

7.根据权利要求1所述的砜吡草唑的连续化合成方法，其特征在于，所述5,5-二甲基-4,5-二氢异噁唑-3-硫基甲咪盐通过以下连续化方法制备得到：

将丙酮肟、3-甲基-2-丁烯醛和第六催化剂连续通入微通道反应器中进行第一环化反应，得到的第六反应液经连续精馏，得到5，5-二甲基-4，5-二氢异噁唑；

将所述5，5-二甲基-4，5-二氢异噁唑和第一卤代试剂通入连续反应器中进行第一卤代反应，得到3-卤-5,5-二甲基-4,5-二氢异噁唑；

将所述3-卤-5,5-二甲基-4,5-二氢异噁唑、硫脲、酸和第六溶剂连续通入管式反应器进行取代反应，得到的第七反应液经连续萃取分液、浓缩干燥，得到所述5,5-二甲基-4,5-二氢异噁唑-3-硫基甲咪盐。

8.根据权利要求7所述的砜吡草唑的连续化合成方法，其特征在于，所述第六催化剂为三氟乙酸、三氟甲磺酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、乙酸、硫酸、盐酸、硝酸、氟硼酸、高氯酸和苯磺酸中的任意一种或者多种；

所述3-甲基-2-丁烯醛与所述丙酮肟的摩尔比为1：0.95-1.5；

所述第六催化剂与所述3-甲基-2-丁烯醛的摩尔比为0.005～0.8：1；

所述第一环化反应的温度为70-100℃，时间为10～300min；

所述第一卤代试剂为氯气、磺酰氯、二氯亚砜、三氯化磷和五氯化磷中的任意一种或者多种，所述5，5-二甲基-4，5-二氢异噁唑与所述第一卤代试剂的摩尔比为1：1～2；

所述第一卤代反应的反应温度为0-5℃，反应时间为5～100 min；

所述硫脲和所述3-卤-5,5-二甲基-4,5-二氢异噁唑的摩尔比为1：（0.9～2）；

所述酸为盐酸、溴化氢和硫酸中的任意一种或者多种；

所述第六溶剂为乙腈、甲醇、乙醇、异丙醇、二氯甲烷、二氧六环、四氢呋喃、二甲基四氢呋喃、正戊烷、正庚烷和正己烷中的任意一种或者多种，所述3-卤-5,5-二甲基-4,5-二氢异噁唑与所述第六溶剂的质量体积比为0.1～1 g/ml；

所述连续取代反应的反应温度为25-120℃，保留时间为10～480min。

9.根据权利要求1所述的砜吡草唑的连续化合成方法，其特征在于，所述5,5-二甲基-4,5-二氢异噁唑-3-硫基甲咪盐通过以下连续化方法制备得到：

将3-甲基-2-丁烯酸乙酯、羟基脲、第三碱和第七溶剂连续通入连续动态管式反应器中进行第二环化反应，得到的产物进行连续固液分离、解离、萃取分液、干燥，得到5,5-二甲基-3-异噁唑烷酮；

将所述5,5-二甲基-3-异噁唑烷酮、第二卤代试剂和第八溶剂连续通入连续动态管式反应器中进行第二卤代反应，得到的产物体系经连续淬灭、分液，得到3-卤-5,5-二甲基-4,5-二氢异噁唑；

将所述3-卤-5,5-二甲基-4,5-二氢异噁唑、硫脲、酸和第六溶剂连续通入管式反应器进行取代反应，得到的第八反应液经连续萃取分液、浓缩干燥，得到所述5,5-二甲基-4,5-二氢异噁唑-3-硫基甲咪盐。

10.根据权利要求9所述的砜吡草唑的连续化合成方法，其特征在于，所述第三碱选自甲醇钾、甲醇钠、乙醇钾、乙醇钠、氢氧化钠、氢氧化钾、四甲基胍、三乙胺和碱性树脂中的任意一种或者多种；

所述3-甲基-2-丁烯酸乙酯与第七溶剂的质量比为1:3-1:20，所述第七溶剂为甲醇、乙醇、二氯甲烷、四氢呋喃和DMF中的任意一种或多种；

所述羟基脲和所述3-甲基-2-丁烯酸乙酯的摩尔比为0.9:1-5:1；

所述第二环化反应的反应温度为10-100℃，保留时间为0.2~10h；

所述第二卤代试剂为五氯化磷和/或三氯氧磷；所述第二卤代试剂和5,5-二甲基-3-异噁唑烷酮的摩尔比为0.9:1-10:1；

所述第二卤代反应的反应温度为-20-100℃，保留时间为0.05~2h；

所述第六溶剂选自乙腈、甲醇、乙醇、异丙醇、二氯甲烷、二氧六环、四氢呋喃、二甲基四氢呋喃、正戊烷、正庚烷和正己烷中的任意一种或者多种。