CN1185227C - 新化合物 - Google Patents

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Abstract

本发明公开并要求保护通式(I)的化合物，R1选自苯基、吡啶基、噻吩基、呋喃基、咪唑基和三唑基中的任何一个；其中各R1苯环和R1杂芳环可任选并独立地被选自以下的1、2或3个取代基进一步取代：直链和支链C1-C6烷基、NO2、CF3、C1-C6烷氧基、氯、氟、溴和碘。苯环和杂芳环上的取代可发生在所述环系的任何位置；Ra和Rb各自并独立地选自氢、直链和支链C1-C6烷基、NO2、CF3、C1-C6烷氧基、氯、氟、溴和碘中的任一个；及其药学上可接受的盐、包含所述新化合物的药用组合物及其在治疗尤其是治疗疼痛方面的应用。

Description

新化合物
发明领域
本发明涉及新化合物及其制备方法、应用以及包含所述新化合物的药用组合物。所述新化合物用于治疗、尤其是用于治疗疼痛。
背景和现有技术
己确认δ受体在许多机体机能如循环系统和疼痛系统方面具有作用。因而δ受体配体具有用作止痛药物和/或抗高血压药物的潜在用途。还证实δ受体配体具有免疫调节活性。
目前充分鉴定了至少三种不同阿片样物质受体(μ、δ和κ)，三种阿片样物质受体都主要存在于包括人类在内的许多物种的中枢神经系统和外周神经系统。当在各种动物模型中激活一种或多种这些受体时，可观察到痛觉缺失。
目前可应用的选择性阿片样物质δ配体几乎无一例外地为天然肽，不适于经全身途径给药。一个非肽类δ-激动剂实例为SNC80(Bilsky E.J.等，Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics，273(1)，第359-366页(1995))。但是仍然需要选择性提高而副作用减少的选择性δ-激动剂。
因此，本发明要解决的问题是寻找与目前的μ激动剂相比，不仅止痛效果增强而且副作用减少以及提高全身性作用的新止痛药物。
已经鉴定和现有技术领域已有的止痛药物存在许多缺点，它们的药代动力学差，当全身途径给药时没有止痛作用。同时，有资料证明，现有技术中所述的优选δ激动剂化合物表现出明显的惊厥作用。
现已发现，未专门公开但包括在WO 98/28270范围内的某些化合物，当全身给药时，表现出惊人的δ-激动剂性质而且体内效力增强。与WO 98/28270公开的化合物相比，本发明化合物表现出明显未曾预料到的δ受体兴奋作用增强和代谢稳定性水平提高。
本发明概述
本发明的新化合物用以下结构式I定义：
其中R1选自
(i)苯基；
(ii)吡啶基
Figure C0081906400082
(iii)噻吩基
Figure C0081906400083
(iv)呋喃基
(v)咪唑基
Figure C0081906400092
(vi)三唑基
Figure C0081906400093
中的任一个，其中各个R1苯环和R1杂芳环可任选并独立地被选自以下的1、2或3个取代基进一步取代：直链和支链C1-C6烷基、NO2、CF3、C1-C6烷氧基、氯、氟、溴和碘。苯环和杂芳环上的取代可发生在所述环系的任何位置。
Ra和Rb各自并独立地选自氢、直链和支链C1-C6烷基、NO2、CF3、C1-C6烷氧基、氯、氟、溴和碘中的任一个。Ra和Rb取代基可位于酚环的邻位、间位和对位。优选Ra和Rb都为氢。
式I化合物的药学上可接受的盐也属于本发明的范围。
当苯环和杂芳环被取代时，优选的取代基选自CF3、甲基、碘、溴、氟和氯中的任一个。
本发明的新化合物用于治疗、尤其是用于治疗各种痛症，例如慢性疼痛、神经病性疼痛、急性疼痛、癌痛、类风湿性关节炎性疼痛、偏头痛、内脏痛等。但所列未能尽述。
本发明化合物可用作免疫调节剂，尤其可用于自身免疫疾病(如关节炎)；皮肤移植、器官移植及类似的外科需要；胶原性疾病；各种变态反应；用作抗肿瘤药和抗病毒药。
本发明化合物可用于所述范例中存在或涉及阿片样物质受体退变或功能障碍的疾病。包括在诊断技术和成象如正电子成象术(PET)中应用同位素标记形式的本发明化合物。
本发明化合物可用于治疗腹泻、抑郁症、焦虑症、尿失禁、各种精神疾病、咳嗽、肺水肿、各种胃肠道疾病、脊柱损伤和药物成瘾(包括治疗酒精、尼古丁、阿片样物质和其它药物成瘾)以及交感神经系统疾病如高血压。
本发明化合物可用作在全身麻醉和监控麻醉护理时使用的止痛药物。常常联合使用不同性质的药物，以达到维持麻醉状态(例如记忆缺失、痛觉缺失、肌肉松弛和镇静)所需的平衡作用。联合用药包括吸入麻醉剂、安眠药、抗焦虑药、神经肌肉阻滞剂和阿片样物质。
应用任何上式I化合物生产治疗上述任何疾病的药物也属于本发明的范围。
本发明再一方面是治疗患有任何上述疾病的患者的治疗方法，其中对需要这种治疗的患者给予有效量的上式I的化合物。
用于上式I化合物合成的下式II
Figure C0081906400101
其中
R1选自
(i)苯基；
(ii)吡啶基
(iii)噻吩基
(iv)呋喃基
Figure C0081906400113
(v)咪唑基
(vi)三唑基
Figure C0081906400115
中的任一个，其中各R1苯环和R1杂芳环可任选并独自地被选自直链和支链的C1-C6烷基、NO2、CF3、C1-C6烷氧基、氯、氟、溴和碘的1、2或3个取代基所进一步取代。苯环上和杂芳环上的取代可发生在所述环系统的任何位置；Ra和Rb各自并独立地选自氢、直链和支链的C1-C6烷基、NO2、CF3、C1-C6烷氧基、氯、氟、溴和碘中的任一个的中间化合物也属于本发明的范围。
制备方法
I.可按照下列流程I中所述的方法制备本发明的化合物。这些已知的方法描述于C.G.Frost and P.Mendonca；Perkin 1(1998)，2615；及J.F.W.McOmie，M.L.Watts，D.E.West，Terahedron，1969，24，2289；其通过引用结合到本文中。
流程1
Figure C0081906400131
上列流程I中，R1、Ra和Rb如上式I化合物般定义。
II.或者，可如下列流程2进行合成，经市售的4-氨基-1-苄基哌啶的单罐双芳基化(描述于C.G.Frost and P.Mendonca；Perkin 1(1998)，2615)得到流程1的中间产物3。因R1＝苯基，可如下列流程2般通过选择性的醚裂解制备最终产物。
                            流程2
Figure C0081906400141
实施例
通过下列实施例将更详细地描述本发明，这不是对本发明的限制。
I.
(i)4-溴-N，N-二乙基苯甲酰胺(化合物1)的制备
将二乙胺(13.5ml，130mmol)逐滴加入到冰冷却的4-溴苄基氯(19.5g，86.8mmol)的CH2Cl2(150ml)溶液中。将该反应物搅拌过夜再浓缩。将该混合物放入醚和1HCl中，分离含水相。用醚再萃取两次有机层，再用盐水洗涤，经Na2SO4干燥。将生成的油放入乙酸乙酯中使其结晶。对母液再进行两次结晶得到18.6g，83.6％。
(ii)N-(3-甲氧基苯基)-1-(苯基甲基)-4-哌啶胺(化合物2)的制备
将Ti(i-OPr)4(33.3，112.06mmol)加入1-苄基哌啶酮(10ml，0.56mmol)和3-甲氧基苯胺(7.5ml，67.2mmol)中。将反应物搅拌至气相色谱确认的彻底状态。再加入EtOH(200ml)，之后加入NaBH4(3.18g，84mmol)。室温下搅拌反应物。用气相色谱监测反应过程。反应一结束，就将NH4OH加入白色混合物中，并再持续搅拌30分钟。再用CH2Cl2稀释，之后加入硅藻土。过滤所生成的糊状物，用CH2Cl2萃取滤液几次。浓缩合并的有机相，经快速层析(己烷∶丙酮为1∶1)纯化产物。产量为13.6g，82％。也可在2×10-3mbar的高真空、约225℃下用Kugelrohr蒸馏纯化。25.6g的苄基哌啶酮生成28.4g，71.6％。(iii)N，N-二乙基-4-[(3-甲氧基苯基)[1-(苯基甲基)-4-哌啶基]氨基]-3苯甲酰胺(化合物3)的制备
充氮条件下，向干燥箱中的250ml圆底烧瓶中加入10g(0.34mmol，1当量)化合物2、13g(50.7mmol，1.5当量)化合物1、Pd2(dba)3(783mg，0.85mmol)、BINAP(784mg，1.26mmol)和Nat-OBu(6.53g，68mmol，2当量)。向其中用套管输入甲苯至烧瓶体积的四分之三。再于110℃下加热该混合物约6小时，至化合物2由HPLC确认消失。冷却反应物。加入乙醚然后将悬浮液经硅藻土过滤并浓缩。将该油置于乙醚中15分钟后再经硅藻土过滤。将该滤液用2N HCl萃取五次。再用4N NaOH使该水相呈碱性，并用乙醚萃取。合并的醚层经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将所生成的油置于乙酸乙酯/己烷中经过周末。经过滤回收8g固体(50％)，用乙酸乙酯/己烷(8/2)洗涤。不分离浓缩母液中的残留产物。
(iv)N，N-二乙基-4-[(3-甲氧基苯基)-4-哌啶基氨基]-苯甲酰胺(化合物4)的制备
0℃下，将氯甲酸α-氯乙基酯(0.93ml，8.6mmol)加入到化合物3(2.5g，5.3mmol)的1，2-二氯乙烷溶液中。再将反应物回流3小时并于室温下搅拌过夜，除去溶剂，再将生成的油置于甲醇中并回流3小时。再浓缩置于CH2Cl2中，用1N HCl萃取五次。用5N NaOH使合并的含水层呈碱性，并用CH2Cl2萃取几次。浓缩有机层，通过硅胶快速层析(用极性增加的CH2Cl2/2％MeOH至20％)纯化所生成的油。得到：1.68g，83％。
II.式II化合物的一般合成
向化合物4(1.05mmol，1当量)的甲醇(10ml)溶液中加入杂环或芳族醛(1.58mmol，1.5当量)，再加入NaBH3CN(1.05mmol，3当量)。再用冰醋酸将该反应物的pH调节到约6。将该反应物搅拌过夜。加入2N HCl并继续搅拌1小时。浓缩以除去甲醇，用NaOH使呈碱性，并用CH2Cl2萃取，再经Na2SO4干燥。以采用渐变梯度的CH2Cl2/MeOH的硅胶快速层析纯化，从0.025％到4％MeOH极性增加，得到纯产物。
III.式I的酚化合物的一般合成
-78℃下，将3当量BBr3(CH2Cl2中的1M溶液)加入到化合物5(1当量)的CH2Cl2溶液中。搅拌约45分钟，再于室温下搅拌约2小时。加入MeOH再加入饱和NaHCO3。分离各相，用CH2Cl2萃取含水层几次。合并的有机层经MgSO4干燥并浓缩。以采用CH2Cl2/MeOH(100/0.25，其中MeOH的量缓慢增加)的硅胶快速层析纯化，在大多数情况下通过从乙酸乙酯中结晶可进一步提纯。也可用反相HPLC(梯度为在水中的0.1％T-FA/在CH3CN中的0.1％TFA)纯化。
HCl盐的形成：将40ml无水乙醚加入到搅拌中的1.1g游离胺的无水CH2Cl2(10ml)溶液中，再加入20ml在乙醚中的1N HCl。再加入40ml无水乙醚，搅拌白色悬浮液30分钟。在N2流下通过过滤收集该固体并用乙醚洗涤。所得产物具吸湿性。在该固体干燥前，室内真空下立即将瓷漏斗放在干燥器中过夜。收集到1.14g白色固体。或者，所述酚可溶于乙酸乙酯中，再加入过量的醚中的1N HCl再加入醚。真空除去过量的醚和HCl。
用反相制备HPLC回收三氟乙酸盐。
实施例1
N，N-二乙基-4-[(3-羟基苯基)[1-(苯基甲基)-4-哌啶基]氨基]苯甲酰胺 (化合物5)的制备
按上述流程I的合成方法制备标题化合物5。
Figure C0081906400171
MS：(M+1)计算值：458.62(MH+)；(M+1)实测值：458.24(MH+)。
IR：薄膜，HCl盐：3047，2974，2531，1600，1471，1455，1283，1186，1093，735，701cm-1。
1H NMR：(400MHz，CDCl3，TMS，游离胺)：7.39-7.10(9H，m，Ar)，6.58-6.45(3H，m，Ar)，6.23-6.22(1H，m，Ar)，3.83-3.77(1H，m，CH)，3.52(3H，s，CH3O)，3.43(4H，s宽峰，CH2N)，2.98(2H，d，CH2)，2.17-2.11(2H，t，CH2)，1.85(2H，d，CH2)，1.59-1.51(2H，m，CH2)，1.20-1.16(6H，m，CH3)。
HPLC：＞95％(215nm)
＞98％(254nm)
＞99％(280nm)
分析：
C29H35N3O2，X2.4HCl，X0.2C4H10O，X0.1CH2Cl2
实测值：C63.20％，H7.07％，N7.36％，
计算值：C63.18％，H7.02％，N7.39％，O6.19％，Cl16.22％.
IV.对-卤代酚衍生物的合成
按下列合成流程II制备式(8)和(9)的对-卤代酚衍生物。
流程II
Figure C0081906400191
(i)N，N-二乙基-4-[[3-[[(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基]氧基]苯基][1-(苯基甲基)-4-哌啶基]氨基]-苯甲酰胺(化合物6)的制备
将15mlDMF中的化合物5(200mg，0.4mmol)、TBDMSCl(302mg，2.0mmol)和咪唑(138mg，2.0mmol)在100℃下加热3小时。除去溶剂，所生成的油经硅胶快速层析(用100％CH2Cl2再用1％和2％的MeOH)纯化。得到200mg，87％。
(ii)N，N-二乙基-4-[[2-溴-5-[[(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基]氧基]苯基][1-(苯基甲基)-4-哌啶基]氨基]-苯甲酰胺(化合物7)的制备
0℃下，将NBS(27.7mg，0.155mmol)的DMF(2ml)溶液加入到化合物6(82.9mg，0.145mmol)的DMF(6ml)溶液中。搅拌反应物2小时，浓缩再用10％丙酮/己烷、20％丙酮快速层析(flashed)。得到61.25mg，65％。
实施例2
N，N-二乙基-4-[(2-溴-5-羟基苯基)[1-(苯基甲基)-4-哌啶基]氨基]-苯甲 酰胺(化合物8)的制备
用4N HCl的二噁烷溶液处理在二噁烷中的化合物6。彻底搅拌该反应物。用反相制备HPCL(CH3CN/H2O)纯化。
分析：
C29H34N3O2Br x 1.4CF3CO2H X 0.3H2O
计算值：C，54.44；H，5.17；N，5.99；
实测值：C，54.43；H，5.06；N，6.05。
M.S(计算值)：537.15(MH+)，
M.S(实测值)：536.16(MH+)
HPLC条件：柱：Luna C-18，梯度：25分钟内20-50％B，流速：1ml/分钟，40℃，A-0.1％TFA(水中)，B-0.1％TFA(CH3CN中)，k’：7.94。纯度：＞97％(215nm)，＞97％(254nm)
实施例3
N，N-二乙基-4-[(5-羟基-2-碘代苯基)[1-(苯基甲基)-4-哌啶基]氨基]-苯 甲酰胺(化合物9)的制备
0℃下，向苄基类似物化合物5的TFA盐(25mg，0.044mmol)和triflate银(11.3mg，0.044mmol)在5ml CH2Cl2中的悬浮液中逐滴加入23mg I2的CH2Cl2(2ml)溶液。完成后，浓缩反应物，用制备HPLC纯化。得到7.9mg。
分析：
C29H34N3O2I x 1.6C2HO2F3 x 0.5H2O
计算值：C，49.91；H，4.76；N，5.42；
实测值：C，49.84；H，4.75；N，5.60。
M.S(计算值)：584.51(MH+)，
M.S(实测值)：584.16(MH+)
HPLC条件：柱：Zorbax SB-C18，梯度：25分钟内20-50％B，流速：1ml/分钟，40℃，A-0.1％TFA(水中)，B-0.1％TFA(CH3CN中)，k’：8.56。纯度：＞96％(215nm)，＞96％(254nm)。
V. 2-氟-5-甲氧基苯胺的合成
                    流程III
(i)1，3-二溴-5-氟-2-甲氧基苯(化合物11)的制备
向化合物10 2，6-二溴-4-氟代酚(1g，3.7mmol)的丙酮(50ml)溶液中加入K2CO3(0.56g，4.1mmol)，再加入CH3I(0.58g，255μl，4.1mmol)。将该反应物回流2小时，冷却，过滤并用CHCl3反复漂洗。将滤液浓缩得到1g膏状有色固体。95.2％。
(ii)1，3-二溴-5-氟-2-甲氧基-4-硝基-苯(化合物12)的制备
向冷却于冰中的化合物11(920mg，3.24mmol)的H2SO4(3ml)混浊液中逐滴加入H2SO4/HNO3(3ml/163μL，3.9mmol)溶液。搅拌反应物2小时再于室温下搅拌30分钟。再加入冰，用CH2Cl2萃取几次。用Na2CO3(饱和)洗涤合并的有机层，经Na2SO4干燥，过滤和浓缩。经硅胶(用100％己烷再用10％乙酸乙酯/己烷)纯化得到685mg，64％。
(iii)2-氟-5-甲氧基苯胺(化合物13)的制备
在Parr装置中40psi下振荡66mg Pd/C10％、化合物12(670mg，0.2mmol)在40ml乙醇中的悬浮液36小时。过滤反应物，用硅胶快速层析(用极性增加的10、20然后30乙酸乙酯/己烷)纯化浓缩过的滤液。得到200mg，70.8％。
实施例4
4-[(2，4-二溴-5-甲氧基苯基)[1-(苯基甲基)-4-哌啶基]氨基]-N，N-二乙基-苯甲酰胺(化合物14)的制备
Figure C0081906400231
0℃下，将510mg化合物3溶于冰醋酸/CH2Cl2。在搅拌的同时用15分钟将90μl溴逐滴加入。浓缩反应物并置于CH2Cl2和H2O中。用2N NaOH使混合物呈碱性，并用CH2Cl2萃取三次，再用盐水洗涤。
用制备HPLC纯化化合物。经1N NaOH和CH2Cl2萃取将TFA盐转化为游离胺(347mg)。由醚中的1N HCl制备HCl。
分析：
C30H35N3O2Br2 x 1.5 HCl X 0.7H2O
计算值：C，51.72；H，5.48；N，6.03；
实测值：C，51.67；H，5.50；N，5.88。
M.S(计算值)：630.44(MH+)，
M.S(实测值)：630.15(MH+)
HPLC条件：柱：Luna C-18，梯度：25分钟内30-50％B，流速：1ml/分钟，40℃，A-0.1％TFA(水中)，B-0.1％TFA(CH3CN中)，k’：3.25。
纯度：＞95％(215nm)，＞99％(254nm)
实施例5
4-[(2-氯-5-羟基苯基)[1-(苯基甲基)-4-哌啶基]氨基]-N，N-二乙基苯甲酰胺(化合物15)的制备
采用步骤1中的2-氯-3-甲氧基苯胺，按照上述流程I的合成方法制备标题化合物15。
Figure C0081906400241
M.S(计算值)：492.24(MH+)，
M.S(实测值)：491.92(MH+)
HPLC条件：柱：Luna C-18，梯度：25分钟内30-80％B，流速：1ml/分钟，25℃，A-0.1％TFA(水中)，B-0.1％TFA(CH3CN中)，k’：2.60。
纯度：＞90％(215nm)，＞92％(254nm)
实施例6
N，N-二乙基-4-[(2-氟-5-羟基苯基)[1-(苯基甲基)-4-哌啶基]氨基]-苯甲 酰胺(化合物16)的制备
采用步骤1中的2-氟-3-甲氧基苯胺，按照上述流程I制备标题化合物16。
1H NMR：CDCl3 d 1.15-1.19(m，6H)，1.49-1.57(m，2H)，1.87-1.90(m，2H)，2.12-2.19(m，2H)，2.97-3.01(m，2H)，3.42(br s，4H)，3.53(s，2H)，3.80-3.55(m，2H)，6.27-6.29(m，1H)，6.45(d，J＝8.7Hz，2H)，6.51-6.55(m，1H)，6.89(t，1H)，7.20(d，J＝8.7Hz，2H)，7.24-7.27(m，5H).
IR：3160.1，2936.0，1602.6，1502.1，1472.0，1456.3，1283.3
M.S(计算值)：476.61(MH+)，
M.S(实测值)：476.16(MH+)
HPLC条件：柱：Zorbax SB-C18，梯度：25分钟内30-80％B，流速：
1ml/分钟，40℃，A-0.1％TFA(水中)，B-0.1％TFA(CH3CN中)，k’：
6.61。纯度：＞99％(215nm)，＞99％(254nm)
实施例7
4-[(4-溴-3-甲氧基苯基)[1-(苯基甲基)-4-哌啶基]氨基]-N，N-二乙基-苯 甲酰胺(化合物17)的制备
采用步骤1中的2-溴-3-甲氧基苯胺，按照上述流程I制备标题化合物17。
1H NMR：CDCl3 d 1.16(br t，6H)，1.43-1.53(m，2H)，1.86-1.89(m，2H)，2.06-2.11(m，2H)，2.91-2.94(m，2H)，3.38(br s，4H)，3.37(s，2H)，3.46(s，2H)，3.75(s，3H)，3.77-3.83(m，1H)，6.44-6.46(m，2H)，6.63(d，J＝8.8Hz，2H)，7.19-7.27(m，7H)，7.44(d，1H)
分析：
C30H36N3O2Br x 1.9HCl X 0.2 H2O
计算值：C，57.80；H，6.19；N，6.74；
实测值：C，57.83；H，6.17；N，7.16。
M.S(计算值)：551.54(MH+)，
M.S(实测值)：550.39，552.38(MH+，溴化化合物)
HPLC条件：柱：Luna C-18，梯度：25分钟内20-50％B，流速：1ml/分钟，40℃，A-0.1％TFA(水中)，B-0.1％TFA(CH3CN中)，k’：5.05。
纯度：＞99％(215nm)，＞99％(254nm)
实施例8
(1R)-N-[4-[(1-亚氨基乙基)氨基]-(1R)-[[(1，2，3，4-四氢-1-萘基氨基]羰基] 丁基)-1-(苯基)-环己基酰胺(化合物18)的制备
采用步骤1中的2-氯-3-甲氧基苯胺，按照上述流程I制备标题化合物18。
M.S(计算值)：507
M.S(实测值)：505.91，507.85(MH+，氯化化合物)
HPLC条件：柱：Luna C-18，梯度：25分钟内30-80％B，流速：1ml/分钟，40℃，A-0.1％TFA(水中)，B-0.1％TFA(CH3CN中)，k’：4.06。
纯度：＞88％(215nm)，＞90％(254nm)
实施例9
N，N-二乙基-4-[(2-氟-5-甲氧基苯基)[1-(苯基甲基)-4-哌啶基]氨基]-苯 甲酰胺(化合物19)的制备
采用步骤1中的2-氟-3-甲氧基苯胺，按照上述流程I制备标题化合物19。
Figure C0081906400272
1H NMR：CDCl3 d 1.15-1.18(m，6H)，1.50-1.59(m，2H)，1.96-1.99(m，2H)，2.09-2.15(m，2H)，2.95-2.98(m，2H)，3.42(br s，4H)，3.50(s，2H)，3.77(s，3H)，3.84-3.90(m，2H)，6.27-6.29(m，1H)，6.51(d，J＝8.9Hz，2H)，6.6(dd，J＝3.3Hz，6.3Hz，1H)，7.08(dt，J＝3.4Hz，8.9Hz，1H)，7.08(t，J＝9.0Hz，2H)，7.22(d，J＝8.9Hz，2H)，7.24-7.32(m，5H)。
M.S(计算值)：490.63(MH+)，
M.S(实测值)：490.08(MH+)
HPLC条件：柱：Luna C-18，梯度：25分钟内30-80％B，流速：1ml/分钟，40℃，A-0.1％TFA(水中)，B-0.1％TFA(CH3CN中)，k’：4.61。
纯度：＞99％(215nm)，＞99％(254nm)
实施例10
N，N-二乙基-4-[[1-(3-呋喃基甲基)-4-哌啶基](3-甲氧基苯基)氨基]-苯甲 酰胺(化合物20)的制备
采用呋喃-3-甲醛，按照上述流程I制备标题化合物20。
1H NMR：CDCl3 d 1.18(t，6H)，1.48-1.58(m，2H)，1.92-1.96(m，2H)，2.06-2.12(m，2H)，2.96-2.99(m，2H)，3.37(s，2H)，3.42(br s，4H)，3.50(s，2H)，3.77(s，3H)，3.79-3.86(m，1H)，6.34(s，1H)，6.51-6.52(m，1H)，6.55-6.57(m，1H)，6.64-6.66(m，2H)，6.73(dd，J＝2.4，8.1Hz，1H)，7.23-7.26(m，3H)，7.31(s，1H)，7.36-7.37(m，1H)。
IR：2935.4，1611.0，1595.4，1469.4，1425.6，1280.7
M.S(计算值)：462.60(MH+)，
M.S(实测值)：462.21(MH+)
HPLC条件：柱：Luna C-18，梯度：25分钟内20-50％B，流速：1ml/分钟，25℃，A-0.1％TFA(水中)，B-0.1％TFA(CH3CN中)，k’：7.5。
纯度：＞99％(215nm)，＞99％(254nm)
实施例11
N，N-二乙基-4-[[1-(2-呋喃基甲基)-4-哌啶基](3-甲氧基苯基)氨基]-苯甲 酰胺(化合物21)的制备
采用呋喃-2-甲醛，按照上述流程I制备标题化合物21。
Figure C0081906400291
1H NMR：CDCl3 d 1.19(t，6H)，1.54-1.64(m，2H)，1.92-1.96(m，2H)，2.13-2.19(m，2H)，2.96-2.99(m，2H)，3.42(br s，4H)，3.53(s，2H)，3.76(s，3H)，3.80-3.86(m，1H)，6.18(d，J＝Hz，1H)，6.31(dd，J＝2.1Hz，3.3Hz，1H)，6.49-6.51(m，1H)，6.53-6.56(m，1H)，6.71(d，8.4Hz，2H)，6.73(dd，J＝2.5，8.2Hz，1H)，7.23-7.26(m，3H)，7.36-7.37(m，1H)
IR：2935.5，1611.3，1595.2，1469.0，1424.6，1280.6
M.S(计算值)：462.60(MH+)，
M.S(实测值)：462.21(MH+)
分析：
C28H36N3O3 x 1.7 HCl X 0.3H2O
计算值：C，63.58；H，7.11；N，7.94；
实测值：C，63.70；H，7.04；N，7.84。
HPLC条件：柱：Luna C-18，梯度：25分钟内20-50％B，流速：1ml/分钟，25℃，A-0.1％TFA(水中)，B-0.1％TFA(CH3CN中)，k’：7.19。
纯度：＞95％(215nm)，＞99％(254nm)
实施例12
N，N-二乙基-4-[(3-甲氧基苯基)[1-(3-噻吩基甲基)-4-哌啶基]氨基]-苯甲 酰胺(化合物22)的制备
采用噻吩-3-甲醛，按照上述流程I制备标题化合物22。
Figure C0081906400301
1H NMR：CDCl3 d 1.18(t，6H)，1.52-1.58(m，2H)，1.92-1.95(m，2H)，2.08-2.13(m，2H)，2.95-2.98(m，2H)，3.42(brs，4H)，3.53(s，2H)，3.77(s，3H)，3.79-3.86(m，1H)，6.51-6.52(m，1H)，6.55-6.57(m，1H)，6.65(d，J＝8.5Hz，2H)，6.72-6.74(m，1H)，7.00-7.01(m，1H)，7.08-7.09(m，1H)，7.24-7.26(m，4H)。
IR：2936.1，1611.1，1595.6，1469.4，1425.1，1280.6
M.S(计算值)：478.67(MH+)，
M.S(实测值)：478.07(MH+)
HPLC条件：柱：Luna C-18，梯度：25分钟内20-50％B，流速：1ml/分钟，25℃，A-0.1％TFA(水中)，B-0.1％TFA(CH3CN中)，k’：7.0。
纯度：＞99％(215nm)，＞99％(254nm)
实施例13
N，N-二乙基-4-[(3-甲氧基苯基)[1-(2-噻吩基甲基)-4-哌啶基]氨基]-苯甲 酰胺(化合物23)的制备
采用噻吩-2-甲醛，按照上述流程I制备标题化合物23。
Figure C0081906400311
M.S(计算值)：477.67(MH+)，
M.S(实测值)：478.09(MH+)
HPLC条件：柱：Luna C-18，梯度：25分钟内20-50％B，流速：1ml/分钟，25℃，A-0.1％TFA(水中)，B-0.1％TFA(CH3CN中)，k’：7.64；
纯度：＞99％(215nm)，＞99％(254nm)
实施例14
N，N-二乙基-4-[[1-(1H-咪唑-2-基甲基)-4-哌啶基](3-甲氧基苯基)氨基]- 苯甲酰胺(化合物24)的制备
采用咪唑-2-甲醛，按照上述流程I制备标题化合物24。
Figure C0081906400321
1H NMR：CDCl3 d 1.18(t，6H)，1.46-1.55(m，2H)，1.95-1.97(m，2H)，2.24-2.30(m，2H)，2.88-2.91(m，2H)，3.43(brs，4H)，3.63(s，2H)，3.50(s，2H)，3.78(s，3H)，3.88-3.92(m，2H)，6.50(t，1H)，6.54-6.57(m，1H)，6.71(d，J＝Hz，2H)，6.74(dd，2.3Hz，8.3Hz，1H)，6.96(s，2H)，7.24-7.29(m，3H)。
IR：2935.6，1615.0，1601.8，1503.4，1469.8，1454.2，1425.2，1281.4
M.S(计算值)：462.61(MH+)，
M.S(实测值)：462.10(MH+)
HPLC条件：柱：Luna C-18，梯度：25分钟内20-50％B，流速：1ml/分钟，25℃，A-0.1％TFA(水中)，B-0.1％TFA(CH3CN中)，k’：4.9。
纯度：＞99％(215nm)，＞99％(254nm)
实施例15
N，N-二乙基-4-[[1-(3-呋喃基甲基)-4-哌啶基](3-羟基苯基)氨基]-苯甲酰 胺(化合物25)的制备
采用呋喃-3-甲醛，按照上述流程I制备标题化合物25。
1H NMR：CDCl3 d 1.17-1.20(m，6H)，1.54-1.63(m，2H)，1.90-1.93(m，2H)，2.12-2.17(m，2H)，3.02-3.05(m，2H)，3.42(br s，6H)，3.42(br s，4H)，3.80-3.86(m，1H)，6.29-6.30(m，1H)，6.35-6.37(m，1H)，6.47-6.50(m，1H)，6.53-6.56(m，1H)，6.60-6.63(m，2H)，7.12-7.22(m，1H)，7.23-7.28(s，4H)，7.28-7.34(m，1H)。
M.S(计算值)：448.58(MH+)，
M.S(实测值)：448.21(MH+)
HPLC条件：柱：Luna C-18，梯度：25分钟内20-50％B，流速：1ml/分钟，25℃，A-0.1％TFA(水中)，B-0.1％TFA(CH3CN中)，k’：5.53。
纯度：＞99％(215nm)，＞99％(254nm)
实施例16
N，N-二乙基-4-[(3-羟基苯基)[1-(3-噻吩基甲基)-4-哌啶基]氨基]-苯甲酰 胺(化合物26)的制备
采用噻吩-3-甲醛，按照上述流程I制备标题化合物26。
Figure C0081906400332
M.S(计算值)：464.64(MH+)，
M.S(实测值)：464.15(MH+)
HPLC条件：柱：Luna C-18，梯度：25分钟内20-50％B，流速：1ml/分钟，25℃，A-0.1％TFA(水中)，B-0.1％TFA(CH3CN中)，k’：7.64。
纯度：＞99％(215nm)，＞99％(254nm)
实施例17
N，N-二乙基-4-[(5-甲氧基-2-甲基苯基)[1-(苯基甲基)-4-哌啶基]氨基]- 苯甲酰胺(化合物27)的制备
采用步骤1中的2-甲基-5-甲氧基苯胺，按照上述流程I制备标题化合物27。
M.S(计算值)：486.67(MH+)，
M.S(实测值)：486.19(MH+)
HPLC条件：柱：Luna C-18，梯度：25分钟内20-50％B，流速：1ml/分钟，25℃，A-0.1％TFA(水中)，B-0.1％TFA(CH3CN中)，k’：8.46。
纯度：＞99％(215nm)，＞99％(254nm)
实施例18
N，N-二乙基-4-[(3-羟基苯基)[1-[[4-(三氟甲基)苯基]甲基]-4-哌啶基]氨 基]-苯甲酰胺(化合物28)的制备
采用4-三氟甲基苯甲醛，按照上述流程I制备标题化合物28。
Figure C0081906400351
分析：
C30H34N3O2F3 x 1.4CF3CO2H
计算值：C，57.34；H，5.22；N，6.12；
实测值：C，57.31；H，5.18；N，6.23。
M.S(计算值)：526.61(MH+)，
M.S(实测值)：526.29(MH+)
HPLC条件：柱：Zorbax SB C-18，梯度：25分钟内30-80％B，流速：1ml/分钟，40℃，A-0.1％TFA(水中)，B-0.1％TFA(CH3CN中)，k’：3.29。纯度：＞96％(215nm)，＞98％(254nm)
实施例19
N，N-二乙基-4-[(3-羟基苯基)[1-[(4-碘代苯基)甲基]-4-哌啶基]氨基]-苯 甲酰胺(化合物29)的制备
采用4-碘代苯甲醛，按照上述流程I制备标题化合物29。
Figure C0081906400361
*1H NMR：CDCl3 d 1.16(br s，6H)，1.88-2.06(br m，6H)，2.78-2.84(m，2H)，3.40-3.43(m，4H)，3.39-3.49(brm，4H)，3.92(m，1H)，4.12(s，2H)，4.32(s，2H)，6.54(d，J＝8.8Hz，2H)，6.61(s，1H)，6.71(d，J＝7.7Hz，2H)，7.44(d，J＝7.7Hz，2H)，7.13(t，1H)，7.36-7.45(m，5H)
分析：
C29H34N3O2I x 1.5 C2HO2F3 x 0.1 H2O
计算值：C，50.82；H，4.76；N，5.56；
实测值：C，50.79；H，4.77；N，5.62。
M.S(计算值)：584.51(MH+)，
M.S(实测值)：584.14(MH+)
HPLC条件：柱：Zorbax SB C-18，梯度：25分钟内20-50％B，流速：1ml/分钟，40℃，A-0.1％TFA(水中)，B-0.1％TFA(CH3CN中)，k’：
7.96。纯度：＞98％(215nm)，＞98％(254nm)
实施例20
N，N-二乙基-4-[[1-[(4-溴代苯基)甲基]-4-哌啶基](3-羟基苯基)氨基]-苯 甲酰胺(化合物30)的制备
采用4-溴代苯甲醛，按照上述流程I制备标题化合物30。
分析：
C29H34BrN3O2 x 1.30TFA
计算值：C，55.43％；H，5.20％；N，6.14％；
实测值：C，55.43％；H，5.25％；N，5.94％。
M.S(计算值)：537.51(MH+)，
M.S(实测值)：536.54(MH+)，538.04(溴化合物)
HPLC条件：柱：Zorbax SB C-18，梯度：25分钟内20-50％B，流速：1ml/分钟，40℃，A-0.1％TFA(水中)，B-0.1％TFA(CH3CN中)，k’：7.58。纯度：＞99％(215nm)，＞99％(254nm)
实施例21
N，N-二乙基-4-[[1-[(4-氯代苯基)甲基]-4-哌啶基](3-羟基苯基)氨基]-苯 甲酰胺(化合物31)的制备
采用4-氯代苯甲醛，按照上述流程I制备标题化合物31。
分析：
C29H34N3O2Cl x 1.4CF3CO2H x 0.3H2O
计算值：C，57.64；H，5.43；N，6.34；
实测值：C，57.49；H，5.36；N，6.41。
M.S(计算值)：496.06(MH+)，
M.S(实测值)：496.68(MH+)
HPLC条件：柱：Zorbax SB C-18，梯度：25分钟内20-50％B，流速：1ml/分钟，40℃，A-0.1％TFA(水中)，B-0.1％TFA(CH3CN中)，k’：7.36。纯度：＞99％(215nm)，＞98％(254nm)
实施例22
N，N-二乙基-4-[[1-[(4-氟代苯基)甲基]-4-哌啶基](3-羟基苯基)氨基]-苯 甲酰胺(化合物32)的制备
采用4-氟代苯甲醛，按照上述流程I制备标题化合物32。
分析：
C29H34FN3O2 x 1.90TFA
计算值：C，56.91％；H，5.23％；N，6.07％；
实测值：C，56.77％；H，5.39％；N，5.95％，
M.S(计算值)：476.61(MH+)，
M.S(实测值)：476.18(MH+)
HPLC条件：柱：Zorbax SB C-18，梯度：25分钟内20-50％B，流速：1ml/分钟，40℃，A-0.1％TFA(水中)，B-0.1％TFA(CH3CN中)，k’：2.45。纯度：＞91％(215nm)，＞96％(254nm)
实施例23
4-[[1-[(2，4-二氯代苯基)甲基]-4-哌啶基](3-羟基苯基)氨基]-N，N-二乙基 -苯甲酰胺(化合物33)的制备
采用2，4-二氯代苯甲醛，按照上述流程I制备标题化合物33。
Figure C0081906400401
分析：
C29H33Cl2N3O2，X 0.10 H2O，X 1.60 TFA
计算值：C，54.42％；H，4.94％；N，5.91％
实测值：C 54.46％，H 4.94％，N 5.83％，
M.S(计算值)：527.51(MH+)，
M.S(实测值)：527.84(MH+)
HPLC条件：柱：Zorbax SB C-18，梯度：25分钟内20-50％B，流速：1ml/分钟，40℃，A-0.1％TFA(水中)，B-0.1％TFA(CH3CN中)，k，：8.14。纯度：＞99％(215nm)，＞99％(254nm)
实施例24
N，N-二乙基-4-[[1-[(3-氟代苯基)甲基]-4-哌啶基](3-羟基苯基)氨基]-苯 甲酰胺(化合物34)的制备
采用3-氟代苯甲醛，按照上述流程I制备标题化合物34。
Figure C0081906400411
分析：
C29H34N3O2F x 1.2C2HO2F3 x 1.1H2O
计算值：C，59.56；H，6.11；N，6.64；
实测值：C，59.43；H，5.48；N，6.54.
M.S(计算值)：476.61(MH+)，
M.S(实测值)：476.18(MH+)
HPLC条件：柱：Zorbax SB C-18，梯度：25分钟内20-50％B，流速：1ml/分钟，40℃，A-0.1％TFA(水中)，B-0.1％TFA(CH3CN中)，k’：6.53。纯度：＞99％(215nm)，＞99％(254nm)
实施例25
N，N-二乙基-4-[[1-[(2-氟代苯基)甲基]-4-哌啶基](3-羟基苯基)氨基]-苯 甲酰胺(化合物35)的制备
采用2-氟代苯甲醛，按照上述流程I制备标题化合物35。
分析：
C29H34N3O2F x 1.4C2HO2F3
计算值：C，60.09；H，5.62；N，6.61；
实测值：C，60.09；H，5.59；N，6.62.
M.S(计算值)：476.61(MH+)，
M.S(实测值)：476.18(MH+)
HPLC条件：柱：zorbax SB C-18，梯度：25分钟内20-50％B，流速：1ml/分钟，40℃，A-0.1％TFA(水中)，B-0.1％TFA(CH3CN中)，k’：5.63。纯度：＞99％(215nm)，＞99％(254nm)
实施例26
N，N-二乙基-4-[(3-羟基苯基)[1-[(4-甲基苯基)甲基]-4-哌啶基]氨基]-苯 甲酰胺(化合物36)的制备
采用4-甲基苯甲醛，按照上述流程I制备标题化合物36。
分析：
C30H37N3O2 x 1.4C2HO2F3 x 0.4H2O
计算值：C，61.70；H，6.19；N，6.58；
实测值：C，61.78；H，6.25；N，6.55。
M.S(计算值)：472.64(MH+)，
M.S(实测值)：472.18(MH+)
HPLC条件：柱：Zorbax SB C-18，梯度：25分钟内20-50％B，流速：1ml/分钟，40℃，A-0.1％TFA(水中)，B-0.1％TFA(CH3CN中)，k’：7.12。纯度：＞98％(215nm)，＞98％(254nm)
实施例27
N，N-二乙基-4-[[1-(2-呋喃基甲基)-4-哌啶基](3-羟基苯基)氨基]-苯甲酰 胺(化合物37)的制备
采用2-糠醛，按照上述流程I制备标题化合物37。
Figure C0081906400441
1H NMR：(400MHz，DMSO)d 1.07(t，J＝7.4Hz，6H，2xCH3)，1.53-1.63(m，2H，2xCH)，2.04-2.08(m，2H，2xCH)，3.11-3.18(m，2xCH)，3.37-3.41(m，2xCH)，3.48(Br，2xCH2)，4.17-4.24(m，1H，NCH)，4.33(s，2H，NCH2)，6.36-6.38(m，1H)，6.44-6.46(m，1H)，6.55-6.56(m，1H)，6.62-6.68(m，4H)，7.16-7.23(m，3H)，7.81(m，1H)，9.53(br，1H)
分析：
C27H33N3O3 x 1.3C2HF3O2 x 1.0H2O
计算值：C，58.09；H，5.95；N，6.87；
实测值：C，58.03；H，5.90；N，6.94.
M.S(计算值)：448.58(MH+)，
M.S(实测值)：448.21(MH+)
HPLC条件：柱：Luna C-18，梯度：25分钟内20-50％B，流速：1ml分钟，25℃，A-0.1％TFA(水中)，B-0.1％TFA(CH3CN中)，k’：2.83；纯度：＞99％(215nm)，＞99％(254nm)
实施例28
N，N-二乙基-4-[(3-羟基苯基)[1-(2-噻吩基甲基)-4-哌啶基]氨基]-苯甲酰 胺(化合物38)的制备
采用2-噻吩甲醛，按照上述流程I制备标题化合物38。
Figure C0081906400451
1H NMR：(400MHz，DMSO)d1.18(t，J＝7.4Hz，6H，2xCH3)，1.52-1.62(m，2H，2xCH)，1.89-1.93(m，2H，2xCH)，2.14-2.21(m，2xCH)，3.00-3.03(m，2xCH)，3.42(Br，2xCH2)，3.74(s，2H，NCH2)，3.80-3.83(m，1H，NCH)，6.33-6.35(m，1H)，6.47-6.49(m，1H)，6.56-6.59(m，1H)，6.62-6.65(m，2H)，6.89-6.94(m，2H)，7.13-7.17(m，1H)，7.20-7.22(m，1H)，7.22-7.26(m，2H)
分析：
C27H33N3O2S x 1.3C2HF3O2 X 0.5H2O
计算值：C，57.26；H，5.73；N，6.77；
实测值：C，57.32；H，5.79；N，6.73.
M.S(计算值)：464.64(MH+)，
M.S(实测值)：464.15(MH+)
HPLC条件：柱：Luna C-18，梯度：25分钟内20-50％B，流速：1ml/分钟，25℃，A-0.1％TFA(水中)，B-0.1％TFA(CH3CN中)，k’：5.99；纯度：＞99％(215nm)，＞99％(254nm)
实施例29
N，N-二乙基-4-{3-羟基[1-(1H-咪唑-2-基甲基)-4-哌啶基]苯胺基}苯甲酰 胺(化合物39)的制备
采用2-咪唑甲醛，按照上述流程I制备标题化合物39。
1H NMR：(400MHz，DMSO)δ1.08(t，6H，2xCH3)，1.54-1.63(m，2H，2xCH)，2.04-2.08(m，2H，2xCH)，3.09-3.17(m，2xCH)，3.27-3.33(m，2XCH2)，3.40-3.45(2XCH)，4.16-4.22(m，3H，NCH，NCH2)，6.38(s，1H)，6.45-6.48(m，1H)，6.64(d，J＝8.4Hz，2H)，6.66-6.69(m，1H)，7.18(d，J＝8.4Hz，2H)，7.20-7.22(m，1H)，7.48(s，1H)，8.28
分析：
C26H33N5O2 x 2.0C2HF3O2 X 1.1H2O
计算值：C，51.81；H，5.39；N，10.07；
实测值：C，51.87；H，5.40；N，10.01。
M.S(计算值)：448.58(MH+)，
M.S(实测值)：448.22(MH+)
HPLC条件：柱：Luna C-18，梯度：25分钟内20-50％B，流速：1ml/分钟，25℃，A-0.1％TFA(水中)，B-0.1％TFA(CH3CN中)，k’：2.92；
纯度：＞99％(215nm)，＞99％(254nm)
实施例30
N，N-二乙基-4-{3-羟基[1-(2-吡啶基甲基)-4-哌啶基]苯胺基}苯甲酰胺 (化合物40)的制备
采用2-吡啶甲醛，按照上述流程I制备标题化合物40。
1H NMR：(400MHz，DMSO)δ1.07(t，6H，2xCH3)，1.66-1.75(m，2H，2xCH)，2.01-2.05(m，2H，2xCH)，3.21-3.46(m，8H，2xCH，2xCH2，2xCH)，4.20-4.23(m，1H，NCH)，4.39(s，2H，NCH2)，6.37-39(m，1H)，6.45-6.48(m，1H)，6.64(d，J＝8.4Hz，2H)，6.66-6.68(m，1H)，7.18Hz(d，J＝8.4Hz，2H)，7.21-7.24(m，1H)，7.43-7.51(m，2H)，7.88-7.92(s，1H)，8.62-8.63(m，1H)，9.53(brs，1H)，9.69(bts，1H)
分析：
C28H34N4O2 x 1.5C2HF3O2 X 0.2H2O
计算值：C，58.80；H，5.71；N，8.85；
实测值：C，58.78；H，5.77；N，8.74。
M.S(计算值)：459.60(MH+)，
M.S(实测值)：459.23(MH+)
HPLC条件：柱：Luna C-18，梯度：25分钟内20-50％B，流速：1ml/分钟，25℃，A-0.1％TFA(水中)，B-0.1％TFA(CH3CN中)，k’：4.89；
纯度：＞99％(215nm)，＞99％(254nm)
实施例31
N，N-二乙基-4-{3-羟基[1-(1H-咪唑-5-基甲基)-4-哌啶基]苯胺基}苯甲酰 胺(化合物41)的制备
采用4-咪唑甲醛，按照上述流程I制备标题化合物41。
1H NMR：(400MHz，DMSO)δ1.08(t，6H，2xCH3)，1.54-1.63(m，2H，2xCH)，2.04-2.08(m，2H，2xCH)，3.09-3.17(m，2xCH)，3.27-3.33(m，2XCH2)，3.40-3.45(2XCH)，4.16-4.22(m，3H，NCH，NCH2)，6.38(s，1H)，6.45-6.48(m，1H)，6.64(d，J＝8.4Hz，2H)，6.66-6.69(m，1H)，7.18(d，J＝8.4Hz，2H)，7.20-7.22(m，1H)，7.48(s，1H)，8.28(br s，1H)，9.53(br s，1H)
分析：
C26H33N5O2 x 2.3C2HF3O2 X 0.8H2O
计算值：C，50.75；H，5.14；N，9.67；
实测值：C，50.80；H，5.15；N，9.56。
M.S(计算值)：448.58(MH+)，
M.S(实测值)：448.23(MH+)
HPLC条件：柱：Luna C-18，梯度：25分钟内20-50％B，流速：1ml/分钟，25℃，A-0.1％TFA(水中)，B-0.1％TFA(CH3CN中)，k’：2.92；
纯度：＞99％(215nm)，＞99％(254nm)
实施例32
N，N-二乙基-4-{3-羟基[1-(4-吡啶基甲基)-4-哌啶基]苯胺基}苯甲酰胺 (化合物42)的制备
采用4-吡啶甲醛，按照上述流程I制备标题化合物42。
1H NMR：(400MHz，DMSO)δ1.06(t，6H，2xCH3)，1.53-1.62(m，2H，2xCH)，2.04-2.08(m，2H，2xCH)，3.15-3.21(m，2H，2xCH)，3.26-3.31(m，4H，2XCH2)，3.39-3.42(m，2H，2xCH)，4.18-4.24(m，1H，NCH)，4.30(s，2H，NCH2)，6.36-39(m，1H)，6.44-6.47(m，1H)，6.62(d，J＝8.4Hz，2H)，6.66-6.689(m，1H)，7.18Hz(d，J＝8.4Hz，2H)，7.21-7.24(m，1H)，7.51(d，J＝5.6Hz，2H)，8.68(d，Ｊ＝5.6Hz，1H)，9.45(br s，1H)
分析：
C28H34N4O2 x 2.4C2HF3O2 X 1.1H2O
计算值：C，52.38；H，5.17；N，7.45；
实测值：C，52.42；H，5.27；N，7.35。
M.S(计算值)：459.60(MH+)，
M.S(实测值)：459.23(MH+)
HPLC条件：柱：Luna C-18，梯度：25分钟内20-50％B，流速：1ml/分钟，25℃，A-0.1％TFA(水中)，B-0.1％TFA(CH3CN中)，k’：3.07；
纯度：＞99％(215nm)，＞99％(254nm)
实施例33
N，N-二乙基-4-(3-羟基{1-[(1-甲基-1H-咪唑-2-基)甲基]-4-哌啶基}苯胺 基)苯甲酰胺(化合物43)的制备
采用1-甲基-2-咪唑甲醛，按照上述流程I制备标题化合物43。
Figure C0081906400501
1H NMR：(400MHz，CD3OD)δ1.15-1.20(m，6H，2xCH3)，1.57-1.67(m，2H，2xCH)，2.02-2.08(m，2H，2xCH)，2.59-2.66(m，2xCH)，3.03-3.09(m，2XCH)，3.44(brs，2xCH2)，3.83(s，3H，NCH3)，3.99(Brs，NCH2)，4.01-4.09(m，1H，CH)，6.48-6.50(m，1H)，6.53-6.56(m，1H)，6.64-6.67(m，2H)，6.72-6.75(m，1H)，7.19-7.25(m，3H)，7.37(m，1H)，7.44(m，1H)
分析：
C27H35N5O2 x 2.0C2HF3O2 X 0.2H2O
计算值：C，53.71；H，5.44；N，10.10；
实测值：C，53.67；H，5.80；N，10.20。
M.S(计算值)：462.61(MH+)，
M.S(实测值)：462.23(MH+)
HPLC条件：柱：Luna C-18，梯度：25分钟内20-50％B，流速：1ml/分钟，25℃，A-0.1％TFA(水中)，B-0.1％TFA(CH3CN中)，k’：3.07；
纯度：＞99％(215nm)，＞99％(254nm)
                      药用组合物
本发明的新化合物可口服、肌内、皮下、局部、鼻内、腹膜内、胸腔内、静脉内、硬膜外、鞘内、脑室内给药及注射入关节给药。
优选给药途径为口服、静脉内或肌内给药。
当为具体患者确定最佳个体给药方案和剂量水平时，其剂量取决于给药途径、疾病严重性、患者的年龄和体重以及主治医师通常考虑的其它因素。
为了用本发明化合物制备药用组合物，药学上可接受的惰性载体既可为固体也可为液体。固体制剂包括粉剂、片剂、分散颗粒剂、胶囊剂、扁囊剂和栓剂。
固体载体可以为能起稀释剂、调味剂、增溶剂、润滑剂、悬浮剂、粘合剂或片剂崩解剂作用的一种或多种物质；也可为包囊材料。
如果为粉剂，载体为磨成细粉的固体，它可与磨成细粉的活性成分混合。如果为片剂，活性成分与具有必要粘合性的载体按适当比例混合，并压制成需要的形状和规格。
为了制备栓剂组合物，首先熔解低熔点蜡如脂肪酸甘油酯和可可油的混合物，例如通过搅拌将活性成分分散于其中。然后将熔融的均匀混合物倾入常用规格模型中，使其冷却固化。
合适的载体有碳酸镁、硬脂酸镁、滑石粉、乳糖、糖、果胶、糊精、淀粉、西黄蓍胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、低熔点蜡、可可脂等。
药学上可接受的盐有乙酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、碳酸氢盐、酒石酸氢盐、溴化物、乙酸钙、樟脑磺酸盐、碳酸盐、氯化物、柠檬酸盐、二盐酸盐、乙二胺四乙酸盐、乙二磺酸盐、丙酸酯十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、富马酸盐、glucaptate、葡萄糖酸盐、谷氨酸盐、乙醇酰阿散酸盐、己基间苯二酚盐、hydrabamine、氢溴酸盐、盐酸盐、羟基萘甲酸盐、碘化物、羟乙磺酸盐、乳酸盐、乳糖酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、溴代甲烷、甲基硝酸盐、甲基硫酸盐、粘酸盐、萘磺酸盐、硝酸盐、双羟萘酸盐、泛酸盐、磷酸盐/二磷酸盐、聚半乳糖醛酸盐、水杨酸盐、硬脂酸盐、碱式乙酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、鞣酸盐、酒石酸盐、8-氯茶碱、triethiodide、苯乍生、氯普鲁卡因、胆碱、二乙醇胺、1，2-乙二胺、葡甲胺、普鲁卡因、铝、钙、锂、镁、钾、钠和锌。药学上可接受的盐优选为盐酸盐和酒石酸氢盐。特别优选盐酸盐和硫酸盐。
术语组合物包括所述活性成分与作为载体的包囊材料的制剂，在包囊材料产生的包囊中活性成分(与或不与其它载体一起)被所述载体所包围，因此载体与活性成分缔合。同样，扁囊剂也包括在内。
片剂、粉剂、扁囊剂和胶囊剂可用作适于口服给药的固体剂型。
液体组合物包括溶液、悬浮液和乳液。适于不经胃肠给药的液体制剂实例有所述活性化合物的无菌水溶液或水-丙二醇溶液。也可将液体组合物制成聚乙二醇水溶液。
通过将活性组分溶解于水中并按要求加入适当的着色剂、调味剂、稳定剂和增稠剂，可制备口服给药的水溶液剂。通过将磨成细粉的活性组分和粘性原料如天然合成树胶、树脂、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和其它药用制剂领域已知的悬浮剂分散于水中，可制备口服用药的水性悬浮液。
优选的药用组合物是单位剂型。单位剂型时，所述组合物分成含适量活性组分的单位剂量。所述单位剂型可为包装制剂，包装制剂包含个别数量的所述制剂，例如片剂、胶囊剂和用管形瓶或安瓿包装的粉剂。单位剂型也可为一粒胶囊剂、一粒扁囊剂或一片药物本身，或者它可为适当数量的任何这类包装形式。
                           生物评估
体外模型
细胞培养
37℃、5％CO2下，在含有无钙DMEM、10％FBS、5％BCS、0.1％Pluronic F-68和600μg/ml遗传霉素的摇瓶中，悬浮培养表达克隆的人μ、δ和κ受体和新霉素抗性的人293S细胞。
膜制备
沉淀细胞，将其重悬浮于裂解缓冲液中(50mM Tris，pH7.0，2.5mM EDTA，临用前用0.1M PMSF的乙醇母液加入至0.1mM)，在冰上温育15分钟，然后用polytron匀化30秒。在4℃下以1000g(最大)旋转该悬浮液10分钟。将其上清液收集于冰上，重悬浮沉淀后如上旋转。将两次旋转所得的上清液混合，以46,000g(最大)旋转30分钟。将沉淀物重悬浮于冷Tris缓冲液(50mM Tris/Cl，pH7.0)中，再旋转。将最终的沉淀物重悬浮于膜缓冲液(50mM Tris、0.32M蔗糖、pH7.0)中。聚丙烯管中的等份物(1ml)冰冻于干冰/乙醇中并在使用前贮存于-70℃。用SDS通过改良Lowry测定法测定蛋白浓度。
结合测定
于37℃解冻膜，并冷却于冰上，通过25-号针头三次，稀释入结合缓冲液(50mM Tris、3mM MgCl2、1mg/ml BSA(Sigma A-7888)，pH7.4，稀释液经0.22m滤纸过滤后贮存于4℃，并向其中加入5μg/ml抑肽酶、10μM苯丁抑制素、10μM diprotinA，无DTT)。将100μl(μg蛋白质，见表1)的等份液加入冰冻的装有100μl适当放射性配体(见表1)和100μl各种浓度的试验肽的12×75mm聚丙烯管中。分别测定包含和不合10μM纳洛酮的总的(TB)和非特异性(NS)结合。将所述试管涡旋并于25℃温育60-75分钟，之后，通过GF/B滤纸(Whatman)(在0.1％聚环乙亚胺中预浸渍至少2小时)快速真空-过滤内容物，以约12ml/管的冰冷洗涤缓冲液(50mM Tris、pH7.0、3mM MgCl2)洗涤。将滤纸在包含6-7ml闪烁液的微管中浸渍至少12小时后，用β计数器测量保留在滤纸上的放射性(dpm)。如果所述测定在96-位深孔板中进行，过滤物过滤在96位PEI-浸渍的单滤纸(96-place PEI-soakedunifilters)上，用3×1ml洗涤缓冲液洗后，并于55℃烤箱中干燥2小时)。加入50μl MS-20闪烁液体/孔后，用TopCount(Packard)计数滤板。所有生物数据列于表1中。
  实施例编号    HDELTA        HDELTA        大鼠脑子               小鼠脑           NLM              REM
   EC50     ％EMAX    EC50     ％EMAX       EC50      ％EMAX    10000％REM.    100000％REM.     10000％REM.   100000％REM.
    1    0.436    0.61   105.4   9.61   99.49      14.97    112.07    10.4    85.2     4.333   66.125
    6    0.466    0.21   107.1   3.41   133.06      3.54    134.25    2    69     5.333   81.333
    15    0.221    0.22   104.82   4.29   140.11      7.5    131.28    3.5    83.5     8   73
    16    0.271    0.22   96.86   5.53   123.99      7.92    140.7    5    83     1.5   66.5
I9 1.296 1.26 103.63 50.48 88.32 30.667 61.667 0 35.667
    20    1.324    0.98   99.86   36.88   86.02      20.72    74.02    30.5    81.5     4.5   51.5
    21    0.987    1.52   98.72   81.24   101.79    16.333    85     2.333   45
    22    2.127    1.23   109.06   19.03   102.46      23.98    96.36    8.5    85     17   63
    23    1.436    0.4   98.85   6.83   102.98      4.74    91.08    30.5    93     20.5   75
    24    0.704    2.63   92.31   45.93   92.88      43.21    91.26    3.5    71.5     3.5   87.5
    25    0.763    1.13   111.21   14.4   113.59      16.14    112.12    0    71     4   71
    26    0.641    1.14   104.65   11.72   78.42      9.3    88.34    31.5    86     3.5   63.5
    27    0.416    1.29   101.34   19.64   129.03      44.19    130.03    2    65     3.5   54.5
    28    0.651    0.7   106.46   23.45   141.23      40.24    144.02    1.5    80     1.5   52
    29    0.3    1.17   118.27   18.68   107.04      31.03    130.01    6    92.5     36.5   74.5
    30    0.24    0.26   95.88   4.12   158.09      8.55    159.09    26    82     31   74
    31    1.61    14.05   105.52   130.53   41.3      152.57    50.26
32 1.023 3.92 114.6 85 122.51 119.46 115.43
    33    1.707    13.3   87.74   125.51   100.37      217.34    100.53
表1.说明书中所举实施例的生物数据。
数据分析
以TB-NS计算出特异性结合(SB)，存在各种测试肽时的SB表示为对照SB的百分比。根据logit图或曲线拟合程序例如Ligand、GraphPad Prism、SigmaPlot或ReceporFit计算置换特异性结合放射性配体的配体IC50值和Hill系数(nH)。用Cheng-Prussoff方程计算Ki值。
用至少三次置换曲线，反映测试配体的IC50、Ki和nH值的均值±S.E.M。
受体饱和实验
用适当放射性配体(浓度为0.2-5倍于估计Kδ(如果所需放射配体量适宜的话，可高达10倍)对细胞膜进行结合试验，从而测定放射性配体Kδ值。特异性放射性配体结合表示为pmole/mg膜蛋白。根据单点模式(one-site model)由各个试验的特异性结合(B)放射性配体与nM游离(F)放射性配体的非线性拟合曲线获得具体实验的Kδ和B最 大值。
用Von Frey试验测定机械-异常性疼痛
用Chaplan等(1994)所述的方法在08:00至16:00之间进行试验。将大鼠置于金属丝网底(可接触到其爪)之上的Plexiglas笼中，让其适应10-15分钟。试验区域为左后爪的足底中部，避开较不敏感的足垫部分。用一系列呈对数递增硬度(0.41、0.69、1.20、2.04、3.63、5.50、8.51和15.14克；Stoelting，III，USA)的8Von Frey毛发接触其爪。从网状底板的下面，垂直于足底表面使用Von Frey毛发，其用力足以使Von Frey毛发对爪产生轻微弯曲并保持约6-8秒。如爪急剧缩回则为阳性反应。毛发一移开立即退缩也认为是阳性反应。走动是不明确的反应，需要重复刺激。
试验方案
FCA处理组在手术后第一天对动物进行试验。用Dixon(1980)的上-下方法确定50％缩回阈值。用2.04g(处于毛发系列刺激中间)毛发开始试验。无论刺激强度是上升或下降，一直连续刺激。爪对最初选定的毛发刺激无回缩反应时，就逐渐增强刺激；若爪回缩，则选择更弱的刺激。应用这种方法计算最优阈值需要6个极为接近50％阈值的反应，当反应发生第一个变化时，例如阈值首次交叉，才开始计数这6个反应。如果阈值落在刺激范围之外，各指定15.14(正常敏感度)或0.41(最大异常性疼痛)。用常规(X＝未缩回；O＝缩回)对所得的阳性和阴性反应模式制表，用以下公式：
内推出50％缩回阈值，其中Xf＝最后使用的Von Frey毛发值(对数单位)；k＝阳性/阴性反应模式的表格数值(Chaplan等(1994))；而δ＝刺激的平均差值(对数单位)。此处δ＝0.224。
根据Chaplan等(1994)，将Von Frey阈值转化为最大可能作用的百分比(％MPE)。下列方程用于计算％MPE：
Figure C0081906400562
试验物的给药
在Von Frey试验前将试验物注射(皮下、腹膜内、静脉内或口服)给予大鼠，试验化合物给药与Von Frey试验时间间隔取决于所试验的化合物的性质。
扭体试验
对小鼠腹膜内给药时，乙酸会引起腹部收缩。然后呈现典型的机体伸展。用了止痛药后，则较少观察到所述运动，则该药选作潜在的良好侯选物。
只有出现下列情况才认为是完全典型的扭体反射：所述动物未运动；后背略微降低；双爪足底表面可观察到。
(i)溶液制备
乙酸(AcOH)：将120μl乙酸加入19.88ml的蒸馏水中以得到最终体积为20ml、最终浓度为0.6％的AcOH。再将该溶液混合(涡旋)以备注射用。
化合物(药物)：根据标准方法制备各化合物并溶解于最适当的载体中。
(ii)溶液的给药
在试验前20、30或40分钟(根据化合物的种类及其特性)，以10ml/kg(考虑平均小鼠体重)将所述化合物(药物)经口、腹膜内(i.p.)、皮下(s.c)或静脉内(i.v.)给药。当所述化合物中枢性：脑室内(i.c.v.)或鞘内(i.t.)给药时，给药量为5μl。
临试验前以10ml/kg(考虑平均小鼠体重)AcOH在两侧腹膜内(i.p.)给药。
(iii)试验
观察所述动物(小鼠)20分钟，记录(扭体反射)发生次数，实验结束时进行数据汇编。将小鼠放置在带接触衬垫(bedding)的单个“鞋盒”状笼中。通常同时观察4只小鼠：一只对照，三只给予药物。

Claims (10)

1.式I的化合物及其药学上可接受的盐，
其中
R1选自下列基团之一：
(i)苯基；
(ii)吡啶基
(iii)噻吩基
(iv)呋喃基
Figure C008190640002C4
(v)咪唑基
Figure C008190640003C1
和
(vi)三唑基
Figure C008190640003C2
其中所述各R1苯环和R1杂芳环是未取代的或被独立地选自以下的1、2或3个取代基取代：直链和支链C1-C6烷基、NO2、CF3、C1-C6烷氧基、氯、氟、溴和碘；所述苯环和杂芳环上的取代发生在所述环系的任何位置；
Ra和Rb各自独立地选自氢、直链和支链C1-C6烷基、NO2、CF3、C1-C6烷氧基、氯、氟、溴和碘中的任一个。
2.权利要求1的化合物，其中Ra和Rb都为氢。
3.权利要求2的化合物，其中所述各R1苯环和R1杂芳环独立地被选自直链和支链C1-C6烷基、NO2、CF3、C1-C6烷氧基、氯、氟、溴和碘的1、2或3个取代基取代。
4.权利要求1的化合物，它选自下列化合物或其可药用盐：
·N，N-二乙基-4-[[(3-羟基苯基)[1-(苯基甲基)-4-哌啶基]氨基]苯甲酰胺；
·N，N-二乙基-4-[(2-溴代-5-羟基苯基)[1-(苯基甲基)-4-哌啶基]氨基]-苯甲酰胺；
·N，N-二乙基-4-[(5-羟基-2-碘代苯基)[1-(苯基甲基)-4-哌啶基]氨基]-苯甲酰胺；
·4-[(2-氯-5-羟基苯基)[1-(苯基甲基)-4-哌啶基]氨基]-N，N-二乙基-苯甲酰胺；
·N，N-二乙基-4-[(2-氟代-5-羟基苯基)[1-(苯基甲基)-4-哌啶基)氨基]-苯甲酰胺；
 ·N，N-二乙基-4-[[1-(3-呋喃基甲基)-4-哌啶基](3-羟基苯基)氨基]-苯甲酰胺；
·N，N-二乙基-4-[(3-羟基苯基)[1-(3噻吩基甲基)-4-哌啶基]氨基]-苯甲酰胺；
·N，N-二乙基-4-[(3-羟基苯基)[1-[[4-(三氟甲基)苯基]甲基]-4-哌啶基]氨基]-苯甲酰胺；
·N，N-二乙基-4-[(3-羟基苯基)[1-[(4-碘代苯基)甲基]-4-哌啶基]氨基]-苯甲酰胺；
·N，N-二乙基-4-[[1-[(4-溴代苯基)甲基]-4-哌啶基1(3-羟基苯基)氨基]-苯甲酰胺；
·N，N-二乙基-4-[[1-[(4-氯代苯基)甲基]-4-哌啶基](3-羟基苯基)氨基]-苯甲酰胺；
·N，N-二乙基-4-[[1-[(4-氟代苯基)甲基]-4-哌啶基](3-羟基苯基)氨基]-苯甲酰胺；
·4-[[1-(2，4-二氯代苯基)甲基]-4-哌啶基](3-羟基苯基)氨基]-N，N-二乙基-苯甲酰胺；
·N，N-二乙基-4-[[1-(3-氟代苯基)甲基]-4-哌啶基](3-羟基苯基)氨基]苯甲酰胺；
·N，N-二乙基-4-[[1-[(2-氟代苯基)甲基]-4-哌啶基](3-羟基苯基)氨基]-苯甲酰胺；和
·N，N-二乙基-4-[(3-羟基苯基)[1-[(4-甲基苯基)甲基]-4-哌啶基]氨基]-苯甲酰胺。
5.权利要求1-4中任一项的化合物，它为其盐酸盐、硫酸盐、酒石酸盐或柠檬酸盐形式。
6.权利要求1的化合物在制备治疗疼痛的药物中的用途。
7.权利要求1的化合物在制备治疗胃肠道疾病的药物中的用途。
8.权利要求1的化合物在制备治疗脊柱损伤的药物中的用途。
9.一种药物组合物，它包括作为活性成分的权利要求1的化合物及药理学和药学上可接受的载体。
10.式II的化合物：
Figure C008190640005C1
其中
R1选自下列基团之一：
(i)苯基；
(ii)吡啶基
Figure C008190640005C2
(iii)噻吩基
(iv)呋喃基
Figure C008190640005C4
(v)咪唑基
Figure C008190640005C5
和
(vi)三唑基
Figure C008190640006C1
其中所述各R1苯环和R1杂芳环是未取代的或被独立地选自以下的1、2或3个取代基取代：直链和支链C1-C6烷基、NO2、CF3、C1-C6烷氧基、氯、氟、溴和碘；所述苯环和杂芳环上的取代发生在所述环系的任何位置；Ra和Rb各自并独立地选自氢、直链和支链C1-C6烷基、NO2、CF3、C1-C6烷氧基、氯、氟、溴和碘中的任一个。
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