CN118878555A - 一类官能团化近红外二区探针分子及其构建新方法、应用 - Google Patents

一类官能团化近红外二区探针分子及其构建新方法、应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一类官能团化近红外二区探针分子及构建新方法、应用，该探针分子基于[1,2,5]噻二唑[3,4‑f]苯并三氮唑电子受体的N‑烷基化构建官能团化近红外二区探针分子，所述探针分子具有以下化学通式：具有D‑π‑A‑π‑D结构，其中，三苯胺作为电子给体和转子结构，使得整体分子骨架更加扭曲，赋予其聚集诱导发光的特性；[1,2,5]噻二唑[3,4‑f]苯并三氮唑具有更强的吸电子能力，可以增强分子内的电荷转移，使得发射波长红移至近红外二区；同时，通过受体氮原子的N‑烷基化可以便捷高效的引入‑OH，‑NH2，‑CN，‑COOH，‑NCS，‑Mal以及可“点击”基团‑N3，‑C≡CH和‑DBCO等不同种类的活性官能团，然后再基于各类官能团的特点对分子进行功能性扩展，赋予近红外二区探针分子更多的性能。

Description

一类官能团化近红外二区探针分子及其构建新方法、应用
技术领域
本发明涉及荧光分子探针技术领域，尤其涉及一类官能团化近红外二区探针分子及构建新方法、应用。
背景技术
荧光成像因其灵敏度高、实时可控等优点，已成为疾病诊断的基本工具。目前研究最广泛的荧光材料发射波长大多在可见光区(400-700nm)和近红外一区(700-900nm)。而此波段下光能量强度高、光散射程度高、对生物组织穿透深度浅，难以到达深层组织的肿瘤区域；与此同时，生物体在这一波段下的自发荧光背景较强，使得诊断的灵敏度和准确度下降。相比之下，近红外二区(1000-1700nm)发射的荧光探针可以有效弥补以上不足，最大程度地展现出荧光成像的优点。在各种类型的近红外二区荧光材料中，有机小分子由于易于修饰、结构/纯度确切且生物相容性好而备受青睐。然而，在生理环境中，疏水性的稠芳环类化合物不可避免地会形成团簇，并伴随着强烈的分子间π-π相互作用，发生荧光淬灭的现象。2001年，唐本忠院士等人提出聚集诱导发光概念，与传统的染料分子相比，扭曲结构的聚集诱导发光探针分子在聚集状态下分子内运动受限使得激发态能量主要通过辐射跃迁途径耗散，从而发出明亮的荧光，在活体荧光成像中展现出巨大的优势。
虽然这些近红外二区探针分子都展现出了很好的成像性能，然而，由于探针分子均不具有可以进一步功能化修饰的反应官能团，阻碍了其功能上的进一步扩展。
因此，扩展含有其它种类活性官能团近红外二区探针分子的设计与开发，将赋予分子在功能修饰上更多的可能性。
发明内容
本发明要解决的技术问题在于，现有近红外二区探针分子不具有可以进一步功能化修饰的反应官能团，旨在开发一种官能团化近红外二区探针分子制备新方法、扩展新应用。
本发明解决该技术问题所采用的技术方案是：基于[1,2,5]噻二唑[3,4-f]苯并三氮唑电子受体的N-烷基化，构筑新型官能团化近红外二区探针分子，其具体结构为：
其中，A为S或Se；R1选自 中的一种；
R2选自 中的一种；n＝1，2，3，4，5，6。
基于相同的发明构思，本发明还提供了一种新型官能团化近红外二区探针分子的构建新方法，所述方法包括如下步骤：
将化合物II、三苯胺硼酸酯、碳酸钠，四三苯基膦钯加入到四氢呋喃和水的混合溶剂中，在惰性气体保护下进行搅拌回流过夜，得到反应溶液；所述化合物II的化学结构通式为：
R2选自 中的一种；
用萃取剂对所述反应溶液进行萃取，得到粗产物；
对所述粗产物进行纯化，得到所述一类官能团化近红外二区探针分子。
可选地，所述的一类官能团化近红外二区探针分子的构建新方法，所述搅拌回流的温度为80～85℃，所述搅拌回流的时间为10～14h。
可选地，所述的一类官能团化近红外二区探针分子的构建新方法，所述反应溶液中碳酸钠的浓度为1～2M。
可选地，所述的一类官能团化近红外二区探针分子的构建新方法，所述化合物II与所述四三苯基膦钯的物质的量比为10～20：1。
可选地，所述的一类官能团化近红外二区探针分子的构建新方法，其中，所述用萃取剂对所述反应溶液进行萃取，得到粗产物，具体包括：
用二氯甲烷/水对所述反应溶液进行萃取，并对萃取后的反应溶液中的有机相进行合并；
采用无水硫酸钠对合并有机相后的反应溶液进行干燥，并对干燥后的反应溶液进行减压浓缩处理，得到粗产物。
可选地，所述的一类官能团化近红外二区探针分子的构建新方法，其中，所述对所述粗产物进行纯化，得到所述一类官能团化近红外二区探针分子的步骤包括：
以石油醚和二氯甲烷的混合液作为洗脱剂，通过硅胶柱色谱法对所述粗产物进行纯化，得到所述一类官能团化近红外二区探针分子。
可选地，所述的一类官能团化近红外二区探针分子的构建新方法，其中，所述洗脱剂中石油醚与二氯甲烷的体积比为100:1～10：1。
一种上述所述的一类官能团化近红外二区探针分子在疾病荧光成像中的应用。
有益效果：与现有技术相比，本发明提供的一类官能团化近红外二区探针分子具有D-π-A-π-D结构，其中，三苯胺作为电子给体和转子结构，使得整体分子骨架更加扭曲，赋予其聚集诱导发光的特性；[1,2,5]噻二唑[3,4-f]苯并三氮唑具有更强的吸电子能力，可以增强分子内的电荷转移，使得发射波长红移至近红外二区；同时，通过受体氮原子的N-烷基化可以便捷高效的引入-OH，-NH2，-CN，-COOH，-NCS，-Mal以及可“点击”基团-N3，-C≡CH和-DBCO等不同种类的活性官能团，然后再基于各类官能团的特点对分子进行功能性扩展，赋予近红外二区探针分子更多的性能。
附图说明
图1是本发明实施例提供的一类官能团化近红外二区探针分子的合成路线图；
图2是本发明实施例中制备的近红外二区探针分子1的核磁共振氢谱图；
图3是本发明实施例中制备的近红外二区探针分子1的核磁共振碳谱图；
图4是本发明实施例中制备的近红外二区探针分子2的核磁共振氢谱图；
图5是本发明实施例中制备的近红外二区探针分子2的核磁共振碳谱图；
图6是本发明实施例中制备的近红外二区探针分子3的核磁共振氢谱图；
图7是本发明实施例中制备的近红外二区探针分子3的核磁共振碳谱图；
图8是本发明实施例中制备的近红外二区探针分子4的核磁共振氢谱图；
图9是本发明实施例中制备的近红外二区探针分子4的核磁共振碳谱图；
图10是本发明实施例中制备的近红外二区探针分子5核磁共振氢谱图；
图11是本发明实施例中制备的近红外二区探针分子5核磁共振碳谱图。
具体实施方式
本发明提供的基于基于[1,2,5]噻二唑[3,4-f]苯并三氮唑的近红外二区探针分子构建新方法、应用，为使本发明的目的、技术方案及优点更加清楚、明确，以下对本发明进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。此外应理解，在阅读了本发明讲授的内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。
目前报道的近红外二区探针有机小分子大多数不具有可以进一步功能化修饰的反应官能团，阻碍了这些分子在功能上的进一步扩展。因此，扩展含有其它种类活性官能团近红外二区探针分子的设计与开发，将赋予分子在功能修饰上更多的可能性。
本发明实施例提供了一种新型的近红外二区探针分子，化学结构式为：
其中，A为S或Se；R1选自中的一种；
R2选自 中的一种；n＝1，2，3，4，5，6。
该新型的近红外二区探针分子具有D-π-A-π-D结构，其中，三苯胺作为电子给体和转子结构，使得整体分子骨架更加扭曲，赋予其聚集诱导发光的特性；[1,2,5]噻二唑[3,4-f]苯并三氮唑具有更强的吸电子能力，可以增强分子内的电荷转移，使得发射波长红移至近红外二区；同时，通过受体氮原子的N-烷基化可以便捷高效的引入-OH，-NH2，-CN，-COOH，-NCS，-Mal以及可“点击”基团-N3，-C≡CH和-DBCO等不同种类的活性官能团，然后再基于各类官能团的特点对分子进行功能性扩展，赋予近红外二区探针分子更多的性能。
基于相同的发明构思，本发明还提供一种上述新型的近红外二区探针分子的构建新方法，所述构建新方法包括如下步骤：
步骤S10、将化合物II、三苯胺硼酸酯、碳酸钠，四三苯基膦钯加入到四氢呋喃和水的混合溶剂中，在惰性气体保护下进行搅拌回流过夜，得到反应溶液。
具体来说，化合物II的制备路线如下：
所述反应溶液中碳酸钠的浓度为1～2M，如1M、1.5M和2M；所述化合物II与所述四三苯基膦钯的物质的量比为10～20：1，如10～12：1、12～15：1、15～17：1和17～20：1。所述搅拌回流的温度为80～85℃，所述搅拌回流的时间为10～14h。
步骤S20、用萃取剂对所述反应溶液进行萃取，得到粗产物。
具体来说，用二氯甲烷/水对所述反应溶液进行萃取，并对萃取后的反应溶液中的有机相进行合并；采用无水硫酸钠对合并有机相后的反应溶液进行干燥，并对干燥后的反应溶液进行减压浓缩处理，得到粗产物。需要说明的是，该步骤中的操作均为本领域的常规操作，在此不做赘述。
步骤S30、对所述粗产物进行纯化，得到所述一类官能团化近红外二区探针分子。
以石油醚和二氯甲烷的混合液作为洗脱剂，通过硅胶柱色谱法对所述粗产物进行纯化，得到所述一类官能团化近红外二区探针分子。所述洗脱剂中石油醚与二氯甲烷的体积比为100:1～10：1。
基于相同的发明构思，本发明还提供了一种采用上述构建新方法制备得到的一类官能团化近红外二区探针分子的应用。将其用于疾病荧光成像中。
下面通过具体的制备实施例，对本发明所提供的上述一类官能团化近红外二区探针分子做进一步的解释说明。
实施例
基于[1,2,5]噻二唑[3,4-f]苯并三氮唑的近红外二区探针分子的构建新方法具体包括以下步骤：
化合物I的合成
将4,7-二溴-5,6-二硝基苯并[c][1,2,5]噻二唑/4,7-二溴-5,6-二硝基苯并[c][1,2,5]硒二唑和过量锌粉加入到二氯甲烷和甲醇的混合溶液溶液中，氮气环境下常温搅拌4h。将混合物缓慢倒入冰水中，析出黄色沉淀，无需进一步提纯。
化合物II的合成
在干燥DMF(5mL)中加入化合物I(300mg,1mmol)，在0℃下加入三乙胺(1.161mL,2.79mmol)。搅拌1h后，加入溴代烃(3mmol)，继续反应18h。反应完成后加水，用二氯甲烷洗涤3次。有机相结合，用Na2SO4干燥，溶剂在减压下蒸发，无需进一步提纯。
分子1的合成
在50mL双颈圆底烧瓶中，将含有羟基的中间体化合物II(1mmol)和四氢呋喃/水(25mL,v:v＝4:1)混合后，加入三苯胺硼酸酯(3mmol)和K2CO3(1.5mmol)。将混合物加热至85℃，搅拌过夜。反应完成后，用旋转蒸发法除去溶剂。经柱层析纯化(PE:DCM＝10:1)得到产物。1H NMR(400MHz,Methylene Chloride-d2)δ8.17(d,J＝8.8Hz,4H),7.10(d,J＝6.6Hz,8H),6.97(d,J＝8.5Hz,4H),6.82(d,J＝6.7Hz,8H),4.93(t,J＝6.8Hz,2H),3.73(s,12H),3.66(d,J＝7.2Hz,2H),2.34(q,J＝6.4Hz,2H).13C NMR(101MHz,Methylene Chloride-d2)δ156.66,151.46,149.01,144.54,140.46,132.19,127.45,126.77,118.89,117.59，114.91,59.54,55.61,32.76.
分子2的合成
在50mL双颈圆底烧瓶中，将含有氰基的中间体化合物II(1mmol)和四氢呋喃/水(25mL,v:v＝4:1)混合后，加入三苯胺硼酸酯(3mmol)和K2CO3(1.5mmol)。将混合物加热至85℃，搅拌过夜。反应完成后，用旋转蒸发法除去溶剂。经柱层析纯化(PE:DCM＝5:1)得到产物。。1H NMR(400MHz,THF-d8)δ8.22(d,J＝6.8Hz,4H),7.02(s,8H),6.88(d,J＝6.9Hz,4H),6.78(q,J＝5.8Hz,8H),4.72(t,J＝7.1Hz,2H),3.66(s,12H),2.21(t,J＝6.9Hz,2H),2.09(p,J＝7.1Hz,2H),1.48(t,J＝6.4Hz,2H),1.42—1.31(m,4H).13CNMR(101MHz,THF-d8)δ157.95,156.54,148.28,145.00,140.57,132.59,128.08,126.90,119.17,118.59,117.31,114.54,59.50,57.65,54.65,29.63,28.01,16.01.
分子3的合成
在50mL双颈圆底烧瓶中，将含有炔基的中间体化合物II(1mmol)和四氢呋喃/水(25mL,v:v＝4:1)混合后，加入三苯胺硼酸酯(3mmol)和K2CO3(1.5mmol)。将混合物加热至85℃，搅拌过夜。反应完成后，用旋转蒸发法除去溶剂。经柱层析纯化(PE:DCM＝10:1)得到产物。1H NMR(500MHz,Methylene Chloride-d2)δ8.16(d,J＝8.4Hz,4H),7.18(d,J＝8.4Hz,8H),7.04(d,J＝8.5Hz,4H),6.90(d,J＝8.4Hz,8H),4.93(t,J＝6.6Hz,2H),3.81(s,12H),2.46-2.41(m,2H),2.41-2.37(m,2H),2.06(d,J＝2.6Hz,1H).13CNMR(126MHz,MethyleneChloride-d2)δ158.03,156.48,148.68,145.18,140.39,132.42,127.43,127.27,118.68,117.72,114.74,69.40,56.98,55.46,22.30,16.51.
分子4的合成
在50mL双颈圆底烧瓶中，将含有聚乙二醇链的中间体化合物II(1mmol)和四氢呋喃/水(25mL,v:v＝4:1)混合后，加入三苯胺硼酸酯(3mmol)和K2CO3(1.5mmol)。将混合物加热至85℃，搅拌过夜。反应完成后，用旋转蒸发法除去溶剂。经柱层析纯化(DCM:MeOH＝20:1)得到产物。。1H NMR(400MHz,THF-d8)δ8.24(d,J＝8.9Hz,4H),7.04(d,J＝6.6Hz,8H),6.89(d,J＝8.9Hz,4H),6.78(d,J＝9.0Hz,8H),5.22(t,J＝5.0Hz,2H),4.88(t,J＝5.6Hz,2H),4.13(t,J＝5.6Hz,2H),3.67(s,12H),3.41(d,J＝2.9Hz,7H),3.38(s,4H),3.33(t,J＝3.4Hz,9H).13C NMR(101MHz,THF-d8)δ158.46,157.02,148.76,145.53,141.11,133.16,130.17,127.39,119.17,117.86,115.05,73.51,71.01,69.43,61.72,58.30,55.17,32.40,30.25,30.17,30.01,29.84,29.77,29.65,27.54,25.72,25.29,23.09.
分子5的合成
在50mL双颈圆底烧瓶中，将含有叠氮基的化合物II(1mmol)和四氢呋喃/水(25mL,v:v＝4:1)混合后，加入聚乙二醇三苯胺硼酸酯(3mmol)和K2CO3(1.5mmol)。将混合物加热至85℃，搅拌过夜。反应完成后，用旋转蒸发法除去溶剂。经柱层析纯化(DCM:MeOH＝10:1)得到产物。。1H NMR(600MHz,THF-d8)δ8.23(d,J＝7.0Hz,4H),7.03(d,J＝6.6Hz,8H),6.90(d,J＝6.9Hz,4H),6.80(d,J＝1.6Hz,8H),4.83(d,J＝6.8Hz,2H),3.99(d,J＝5.1Hz,8H),3.69(s,8H),3.54(s,8H),3.46-3.42(m,120H),3.39(d,J＝6.6Hz,2H),3.32(s,8H),3.16(s,12H),2.32(d,J＝6.8Hz,2H).13C NMR(151MHz,THF-d8)δ158.46,156.33,148,79,145,49,133.13,128.57,127.35,119.22,117.88,115.83,72.45,71.23,71.13,71.12,71.05,70.89,70.15,58.48,54.46,48.98.
如图1所示：图1是本发明实施例提供的一类官能团化近红外二区探针分子的合成路线图；
如图2所示：图2是本发明实施例中制备的近红外二区探针分子1的核磁共振氢谱图；
如图3所示：图3是本发明实施例中制备的近红外二区探针分子1的核磁共振碳谱图；
如图4所示：图4是本发明实施例中制备的近红外二区探针分子2的核磁共振氢谱图；
如图5所示：图5是本发明实施例中制备的近红外二区探针分子2的核磁共振碳谱图；
如图6所示：图6是本发明实施例中制备的近红外二区探针分子3的核磁共振氢谱图；
如图7所示：图7是本发明实施例中制备的近红外二区探针分子3的核磁共振碳谱图；
如图8所示：图8是本发明实施例中制备的近红外二区探针分子4的核磁共振氢谱图；
如图9所示：图9是本发明实施例中制备的近红外二区探针分子4的核磁共振碳谱图；
如图10所示：图10是本发明实施例中制备的近红外二区探针分子5的核磁共振氢谱图；
如图11所示：图11是本发明实施例中制备的近红外二区探针分子5的核磁共振碳谱图。
综上所述，本发明实施例提供了两种新型近红外二区探针材料，其化学结构式为：
具有D-π-A-π-D结构，其中，三苯胺作为电子给体和转子结构，使得整体分子骨架更加扭曲，赋予其聚集诱导发光的特性；[1,2,5]噻二唑[3,4-f]苯并三氮唑具有更强的吸电子能力，可以增强分子内的电荷转移，使得发射波长红移至近红外二区；同时，通过受体氮原子的N-烷基化可以便捷高效的引入-OH，-NH2，-CN，-COOH，-NCS，-Mal以及可“点击”基团-N3，-C≡CH和-DBCO等不同种类的活性官能团，然后再基于各类官能团的特点对分子进行功能性扩展，赋予近红外二区探针分子更多的性能。
应当理解的是，本发明的应用不限于上述的举例，对本领域普通技术人员来说，可以根据上述说明加以改进或变换，所有这些改进和变换都应属于本发明所附权利要求的保护范围。

Claims (10)

1.一类官能团化近红外二区探针分子，其特征在于，其化学结构式如下：
其中，A为S或Se；R1选自 中的一种；
R2选自 中的一种。
2.一种如权利要求1所述的一类官能团化近红外二区探针分子的构建新方法，其特征在于，所述方法包括：
将化合物II、三苯胺硼酸酯、碳酸钠，四三苯基膦钯加入到四氢呋喃和水的混合溶剂中，在惰性气体保护下进行搅拌回流过夜，得到反应溶液；
所述化合物II的化学结构通式为：R2选自
中的一种；n＝1，2，3，4，5，6。
用萃取剂对所述反应溶液进行萃取，得到粗产物；
对所述粗产物进行纯化处理，得到所述一类官能团化近红外二区探针分子。
3.根据权利要求2所述一类官能团化近红外二区探针分子的构建新方法，其特征在于，所述搅拌回流的温度为80～85℃，所述搅拌回流的时间为10～14h。
4.根据权利要求2所述的一类官能团化近红外二区探针分子的构建新方法，其特征在于，所述化合物II和三苯胺硼酸酯的物质的量比为2.5～3.5：1。
5.根据权利要求2所述的一类官能团化近红外二区探针分子的构建新方法，其特征在于，所述反应溶液中碳酸钠的浓度为1～2M。
6.根据权利要求2所述的一类官能团化近红外二区探针分子的构建新方法，其特征在于，所述化合物II与所述四三苯基膦钯的物质的量比为10～20：1。
7.根据权利要求2所述的一类官能团化近红外二区探针分子的构建新方法，其特征在于，所述用萃取剂对所述反应溶液进行萃取，得到粗产物，具体包括：
用二氯甲烷和水对所述反应溶液进行萃取，并对萃取后的反应溶液中的有机相进行合并；
采用无水硫酸钠对合并有机相后的反应溶液进行干燥，并对干燥后的反应溶液进行减压浓缩处理，得到粗产物。
8.根据权利要求2所述的一类官能团化近红外二区探针分子的构建新方法，其特征在于，所述对所述粗产物进行纯化处理，得到所述一类官能团化近红外二区探针分子的步骤包括：
以石油醚和二氯甲烷的混合液作为洗脱剂，通过硅胶柱色谱法对所述粗产物进行纯化，得到所述一类官能团化近红外二区探针分子。
9.根据权利要求8所述的一类官能团化近红外二区探针分子的构建新方法，其特征在于，所述洗脱剂中石油醚与二氯甲烷的体积比为100:1～10：1。
10.一种如权利要求1所述的一类官能团化近红外二区探针分子在疾病荧光成像中的应用。
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