CN119896642B - 一种利用可溶性固相粒子制备的淫羊藿提取物脂质体、制备方法及其应用 - Google Patents

一种利用可溶性固相粒子制备的淫羊藿提取物脂质体、制备方法及其应用

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Abstract

本发明提供一种利用可溶性固相粒子制备的淫羊藿提取物脂质体、制备方法及其应用，属于中药制剂领域。本发明首先将包裹材料加入无水乙醇溶液中，配制包裹材料溶液；然后将可溶性固相粒子浸渍于包裹材料溶液中，去除无水乙醇，可溶性固相粒子与包裹材料结合得到空载脂质体。再将空载脂质体与淫羊藿提取物溶液混合，得到淫羊藿提取物脂质体乳液。本发明方法制得脂质体粒子包埋率高、粒子均一性好，稳定性高。为脂质体制备技术的创新及更理想的脂质体制备提供了参考，同时为淫羊藿苷的临床应用提供了方便，为更深入的应用研究奠定了基础。

Description

一种利用可溶性固相粒子制备的淫羊藿提取物脂质体、制备 方法及其应用
技术领域
本发明涉及中药制剂领域，具体涉及一种利用可溶性固相粒子制备的淫羊藿提取物脂质体、制备方法及其应用。
背景技术
淫羊藿苷是从传统中药淫羊藿中提取的小分子化合物，具有多种药理作用，包括生殖功能、神经保护、骨保护、心血管保护、抗肿瘤、抗炎、提高免疫力等作用，在化妆品应用领域，淫羊藿苷也具有皮肤紫外线防护、抗紫外线损伤和老化的效果。刘文杰等人通过实验证明，淫羊藿苷能够提高成纤维细胞的存活能力，降低衰老相关β-半乳糖苷酶染色阳性细胞的比例，并上调细胞外基质的合成，并下调衰老相关细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂的表达等，以此来降低抗衰，并且通过降低紫外线导致的相关细胞凋亡来抗紫外线损伤。淫羊藿苷在医药、化妆品工业中有着广泛的应用。然而淫羊藿苷存在口服生物利用度低，在水中溶解度低，一定程度上影响了淫羊藿苷在临床上的应用。
纳米脂质体可以成功包埋淫羊藿苷，提高其稳定性和生物利用度。脂质体内亲水环境能够装载亲水性药物，而构成脂质体的磷脂分子层之间可以装载亲脂性药物，使药物隔绝外界空气等影响，提高其稳定性，延长贮存时间，且脂质体粒径小，与细胞膜结构相似，可以提高药物的生物利用度。目前脂质体制备多采用有机溶剂注入法，薄膜分散法，逆向蒸发法等，如张新悦等采用薄膜分散法和硫酸铵水化法Angiopep-2修饰的红景天苷/淫羊藿苷脂质体经验证淫羊藿苷包埋率为92％左右，药物包封率较高，且具有良好的主动靶向性(《现代中药研究与实践》，2022年第2期|，57-62页)。鲁翠涛等人制备了包载淫羊藿苷的脂质体，并进行了工艺优化、外观形状和稳定性考察，结果表明，包载淫羊藿苷的脂质体具有理想的微观形态和适宜的粒径分布，稳定性优良。孙小端采用薄膜分散法制备靶向脂质体BBL，以马尔文激光粒度仪测定靶向脂质体BBL粒径均小于200nm、多分散性系数为0.19左右，说明制得脂质体粒径均匀，并通过液相色谱法测得包封率为78.6％左右(西南医科大学，2018年，硕士论文)。但当前脂质体制备普遍存在制备步骤复杂，使用大量有机溶剂等问题，严重影响了淫羊藿苷的临床应用开发。
发明内容
本发明为了解决上述技术问题，提供一种利用可溶性固相粒子制备的淫羊藿提取物脂质体、制备方法及其应用。
为了实现上述目的，本发明采用如下技术方案：
一种空载脂质体，所述脂质体包括可溶性固相粒子和包裹材料，所述可溶性固相粒子选自蔗糖或氯化钠中的一种，所述包裹材料为卵磷脂、或卵磷脂和胆固醇的混合物；所述包裹材料以膜的形式包裹在固相粒子表面。所述膜的厚度为2.5～16.7μm。
所述可溶性固相粒子的粒径为150～1250μm。优选为500～800μm，进一步优选为600～650μm。通过控制固相粒子的粒径，可以控制膜的厚度，从而控制载药量。
本发明提供的空载脂质体，与现有技术相比，具有以下优点：
1)前体脂质体是将药物和膜材一起制成固体粒子，本发明方法是将膜材制成固体粒子，制备工艺更加简单，无需将药物以有机溶剂溶解。
2)本发明不会影响药物的稳定性。前体脂质体制备，需将成膜材料和药物制成有机溶剂的溶液，再蒸发除去有机溶剂，成膜材料和药物包覆在固体粒子上。此过程药物成分受热且暴露时间长、可能影响其稳定性，并可能造成有毒害的有机溶剂残留。本法是将成膜材料制成有机溶剂(用的是无水乙醇)的溶液，再包覆在固体粒子上，不会造成有毒害的有机溶剂残留，不会影响药物的稳定性。
3)脂质体可现用现配，直接将空载脂质体和药物水溶液混合，即可得到载药脂质体。应用面更加广泛。前体脂质体制备后以固体制剂形式封装，储存、运输需考虑药物成分性质。本发明的空载脂质体制备后以固体原料封装，由于不含药物成分，可用于多种药物成分的现用现配。
本发明还提供上述空载脂质体的制备方法，
(1)将包裹材料加入无水乙醇溶液中，配制包裹材料溶液；
(2)将可溶性固相粒子浸渍于包裹材料溶液中，去除无水乙醇，可溶性固相粒子与包裹材料结合得到空载脂质体。
优选的，步骤(1)中，所述包裹材料为卵磷脂、卵磷脂和胆固醇混合物中的一种；所述卵磷脂和胆固醇混合物的质量比为5～7:1。
优选的，所述包裹溶液中包裹材料的质量浓度为0.0189～0.2g/mL；优选为0.15～0.2g/mL。包裹材料以卵磷脂计。
优选的，步骤(2)中，所述可溶性固相粒子与包裹材料的质量比为(2.08～26.45):1。
所述可溶性固相粒子为NaCl，粒径为600～700μm，优选平均粒径为650μm，介于25～30目。所述NaCl与包裹材料的质量比为(2.08～4.17):1。
所述可溶性固相粒子为蔗糖，粒径为550～650μm，优选平均粒径为600μm，介于25～35目。蔗糖与包裹材料的质量比为(2.08～26.45):1；优选为(2.08～4.17):1。
优选的，步骤(2)中，除无水乙醇的方法包括水浴挥干、吹干、室温静置中的一种。所述水浴挥干包括常压水浴挥干、减压水浴挥干。
优选的，步骤(b)中，边滴加包裹材料溶液边进行搅拌，使包裹材料均匀地粘附在固相粒子表面。
本发明的一个目的是提供一种淫羊藿提取物脂质体，包括质量百分比为0.0149～0.22％的淫羊藿提取物、质量百分比为0.05～2.2％的包裹材料、质量百分比为0.47～7.31％的可溶性固相粒子、水。
本发明所述淫羊藿提取物的主要成分是淫羊藿苷，提取物中淫羊藿苷的质量百分含量为30.45％以上。
优选的，所述淫羊藿脂质体的包封率为100％。当固相粒子为蔗糖时，包封率为84～100％，优选100％。
优选的，所述淫羊藿脂质体的透皮扩散实验，当固相粒子为NaCl时，48h透过率不低于50％。当固相粒子为蔗糖时，48h透过率不低于23.6％。
优选的，固相粒子为NaCl，所述淫羊藿脂质体的粒径为117.8～172.5nm，聚集度指数(PDI)为0.307～0.482，平均电位为-28.9～-44.5mV。固相粒子为蔗糖，淫羊藿脂质体的粒径为116.83～197.9nm，聚集度指数(PDI)为0.248～0.368，平均电位为-41.7～-54.4mV。
本发明还提供一种利用可溶性固相粒子制备淫羊藿提取物脂质体的方法，将空载脂质体与淫羊藿提取物溶液混合，得到淫羊藿提取物脂质体乳液。
优选的，所述空载脂质体与淫羊藿提取物溶液的混合方式包括：涡旋震荡、振摇、超声。
优选的，淫羊藿提取物与包裹材料的质量比为(7.4～27.8):100；所述淫羊藿提取物溶液的溶剂为水，淫羊藿提取物溶液的浓度为0.15～2.4mg/mL。
当固相粒子为NaCl时，淫羊藿提取物与包裹材料的质量比为(7.4～12.4):100，当固相粒子为蔗糖时，淫羊藿提取物与包裹材料的质量比为(7.4～27.8):100。
优选的，上述制备方法还包括整粒方法，所述整粒方法指的是粒径控制方法，将所得淫羊藿提取物脂质体以高速剪切、超声、均质、挤出四种中的一种，优选为挤出，更优选为微滤挤出。
本发明还提供了上述淫羊藿提取物脂质体以及采用上述方法制备得到的淫羊藿提取物脂质体在制备治疗抗骨质疏松药物中的应用。
当可溶性固相粒子为蔗糖时，所述淫羊藿提取物脂质体可以制成口服液剂型。
当可溶性固相粒子为氯化钠时，所述淫羊藿提取物脂质体可以制成注射剂型。
本发明还提供了上述淫羊藿提取物脂质体以及采用上述方法制备得到的淫羊藿提取物脂质体在制备化妆品中的应用。优选用于制备抗紫外线化妆品中。化妆品的类型可为液体或者膏状。
本发明的有益效果：
1.本发明利用固相粒子比表面积大的特点，通过使包裹材料溶液在可溶性固相粒子表面挥发，形成具有大比表面积的包裹材料薄膜，得到空载脂质体。本发明提供的空载脂质体方便运输、存储，且使用方便，将所载药物的水溶液与空载脂质体混合均匀，即可得到载药脂质体。
2.本发明利用可溶性固相粒子的类球形结构以及易溶于水的特点，首次采用新的脂质体制备方法，将淫羊藿包埋于脂质体中。由于利用了固相粒子比表面积大的特点，所得包裹材料薄膜的厚度较小，因此在制备过程中，所需包裹材料低，大幅减少了无水乙醇的使用量，与现有技术相比，减少乙醇用量90％左右。本发明构建了一种工艺简单、有机溶剂用量少、制备方法简单、绿色无污染的脂质体制备新工艺，解决了现有脂质体制备工艺复杂、有机溶剂用量大、难于规模化制备等问题。
3.本发明方法制得脂质体粒子包埋率高、粒子均一性好，稳定性高。为脂质体制备技术的创新及更理想的脂质体制备提供了参考，同时为淫羊藿苷的临床应用提供了方便，为更深入的应用研究奠定了基础。
4.现有脂质体将药物和脂质通过有机溶剂共同负载于可溶性固相颗粒上，然后再使用水溶解得到脂质体混悬液。本发明克服了该方法存在以下不足：为了去除溶剂不可避免需要进行热处理，此时会对药物稳定性造成一定影响，尤其是对于热敏性药物，增加了热处理的时间和难度。另外，负载了药物的前体脂质体在运输储藏过程中，要兼顾各物质成分的性能，不可避免对药物的性能造成一定影响，且增加了运输储藏的成本。
附图说明
图1为本发明实施例1、实施例2、对比例2的淫羊藿样品透过液和浓缩液的HPLC图谱；
图2为本发明实施例3、实施例4、对比例3的淫羊藿样品透过液和浓缩液的HPLC图谱；
图3为本发明实施例6-8的淫羊藿样品透过液和浓缩液的HPLC图谱；
图4为本发明实施例9-11的淫羊藿样品透过液和浓缩液的HPLC图谱；
图5为本发明实施例2的淫羊藿脂质体的电镜TEM图。
具体实施方式
以下将通过实施例具体实施方式，对本发明内容作进一步详细说明，但不应理解为本发明仅限于以下实施例，凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。
实施例中所述卵磷脂购自北京奥博星生物有限公司，货号01-02；无水乙醇购自天津市富宇精细化工有限公司；盐常规尺寸，市售产品；胆固醇购自国药集团化学试剂有限公司，批号：20191008。蔗糖常规尺寸，市售产品。人造皮肤为Strat-MTM Membrane(25mmDiscs)购自Merck Millipore Ltd。
淫羊藿提取物的制备方法：取淫羊藿饮片5000g，加水煎煮，过滤，滤液浓缩成清膏，减压干燥，得干浸膏71.6g，封装，备用，HPLC测得淫羊藿提取物中淫羊藿苷含量30.45％。
实施例1
以NaCl为固相粒子制备淫羊藿提取物脂质体的：
称取卵磷脂加入无水乙醇溶液，超声10分钟，得到0.2g/mL的卵磷脂溶液，放在避光条件下保存。将NaCl颗粒(平均粒径为650μm)置于蒸发皿中，水浴50℃加热，然后按盐与卵磷脂2.08:1的质量比将固体粒子加入卵磷脂溶液，边加边搅拌，水浴挥干乙醇，得到空载脂质体。取空载脂质体，按照淫羊藿提取物与卵磷脂质量比为7.4:100加入淫羊藿提取物溶液，淫羊藿提取物溶液的浓度为0.6mg/mL，振摇10min，得淫羊藿提取物脂质体乳液。经测试得脂质体的包封率为100％。
实施例2
以NaCl为固相粒子制备淫羊藿提取物脂质体的：
称取卵磷脂加入无水乙醇溶液，超声10分钟，得到0.2g/mL的卵磷脂溶液，放在避光条件下保存。将盐(平均粒径为650μm)置于蒸发皿中，水浴50℃加热，然后按盐固相粒子与卵磷脂3.125:1的质量比，将固体粒子加入卵磷脂溶液，边加边搅拌，水浴挥干，得到空载脂质体。取空载脂质体，按照淫羊藿提取物与卵磷脂质量比9.9:100加入浓度为0.15mg/mL的淫羊藿提取物溶液，振摇10min，得淫羊藿脂质体乳液。计算包封率为100％。
实施例3
以NaCl为固相粒子制备淫羊藿提取物脂质体的：
称取卵磷脂加入无水乙醇溶液，超声10分钟，得到0.2g/mL的卵磷脂溶液，放在避光条件下保存。将盐(平均粒径为650μm)置于蒸发皿中，水浴50℃加热，然后按盐固相粒子与卵磷脂3.125:1的质量比，将固体粒子加入卵磷脂溶液，边加边搅拌，水浴挥干，得到空载脂质体。取空载脂质体，按照淫羊藿提取物与卵磷脂质量比9.9:100加入浓度为2.4mg/mL的淫羊藿提取物溶液，振摇10min，得淫羊藿脂质体乳液。计算包封率为100％。
实施例4
以NaCl为固相粒子制备淫羊藿提取物脂质体的：
称取卵磷脂加入无水乙醇溶液，超声10分钟，得到0.2g/mL的卵磷脂溶液，放在避光条件下保存。将盐(平均粒径为650μm)置于蒸发皿中，水浴50℃加热，然后按盐固相粒子与卵磷脂4.17:1的质量比，将固体粒子加入卵磷脂溶液，边加边搅拌，水浴挥干，得到空载脂质体。取空载脂质体，按照淫羊藿提取物与卵磷脂质量比12.4:100加入浓度为0.6mg/mL的淫羊藿提取物溶液，振摇10min，得淫羊藿脂质体乳液。计算包封率为100％。
实施例5
以NaCl为固相粒子制备淫羊藿提取物脂质体的：
本实施例的制备条件同实施例1，区别在于，包裹材料中添加胆固醇，所述卵磷脂-胆固醇的质量比为6:1。
对比例1
以NaCl为固相粒子制备淫羊藿提取物脂质体的：
本对比例与实施例1制备条件相同，区别在于，不添加盐固相粒子。
称取卵磷脂加入无水乙醇溶液，配制卵磷脂浓度为0.2g/mL的溶液、超声10分钟、放在避光条件下保存。向蒸发皿中滴加卵磷脂溶液，水浴50℃加热挥干，得到卵磷脂膜。取淫羊藿溶液，按照淫羊藿提取物与卵磷脂质量比32.4:100的质量比，加入0.6mg/mL的淫羊藿提取物溶液，超声10min，得淫羊藿脂质体乳液。
对比例2
以NaCl为固相粒子制备淫羊藿提取物脂质体的：
称取卵磷脂加入无水乙醇溶液，超声10分钟，得到0.01181g/mL的卵磷脂溶液，放在避光条件下保存。将盐(平均粒径为650μm)置于蒸发皿中，水浴50℃加热，然后按盐固相粒子与卵磷脂42.34:1的质量比，将固体粒子加入卵磷脂溶液，边加边搅拌，水浴挥干，得到空载脂质体。取空载脂质体，按照淫羊藿提取物与卵磷脂质量比104:100的质量比，加入浓度为0.6mg/mL的淫羊藿提取物溶液，振摇10min，得淫羊藿提取物脂质体乳液。
对比例3
以NaCl为固相粒子制备淫羊藿提取物脂质体的：
称取卵磷脂加入无水乙醇溶液，超声10分钟，得到0.0189g/mL的卵磷脂溶液，放在避光条件下保存。将盐(平均粒径为650μm)置于蒸发皿中，水浴50℃加热，然后按盐固相粒子与卵磷脂26.455:1的质量比，将固体粒子加入卵磷脂溶液，边加边搅拌，水浴挥干，得到空载脂质体。取空载脂质体，按照淫羊藿提取物与卵磷脂质量比65.89:100的质量比，加入浓度为0.6mg/mL的淫羊藿提取物溶液，振摇10min，得淫羊藿脂质体乳液。
对比例4
本对比例的制备条件和原料用量均与实施例1相同，区别在于，先将淫羊藿提取物加入卵磷脂乙醇溶液中，然后将淫羊藿提取物和卵磷脂负载在NaCl颗粒上，最后加水制得。具体方法如下：
称取卵磷脂、淫羊藿提取物，加入无水乙醇，超声溶解，离心，得到含有卵磷脂和淫羊藿提取物的有机溶液(其中，淫羊藿提取物与卵磷脂的质量比为7.4:100，卵磷脂在溶液中的质量浓度为0.2g/mL)，超声10分钟、避光保存。取NaCl颗粒(粒径650μm)置于蒸发皿中，在50℃水浴加热的条件下，按NaCl固相粒子与包裹材料质量比2.08:1滴加含有卵磷脂和淫羊藿提取物的有机溶液，边滴加边搅拌，水浴挥干，随后，加入去离子水获得淫羊藿提取物脂质体乳液(其中，去离子水与淫羊藿提取物的质量比为1000:0.6)。
对比例5
本对比例的原料用量和制备条件与实施例1相同，区别在于，包裹材料和固相粒子的结合方式不同。
称取卵磷脂加入无水乙醇溶液，配制0.2g/mL的卵磷脂溶液、超声10分钟、避光保存。取NaCl颗粒置于旋蒸瓶中，然后按NaCl与包裹材料2.08:1的质量比向旋蒸瓶中喷卵磷脂溶液喷雾，旋蒸温度为50℃，得到空载脂质体。取空载脂质体，按照淫羊藿提取物与卵磷脂的质量比为7.4:100，加入0.6mg/mL的淫羊藿提取物水溶液，振摇10min，得淫羊藿提取物脂质体悬液。
实施例6
以蔗糖为固体颗粒制备淫羊藿脂质体：
称取卵磷脂加入无水乙醇溶液，配制0.2g/mL的卵磷脂溶液、超声10分钟、放在避光条件下保存。将蔗糖(平均粒径为600μm)置于蒸发皿中，水浴50℃加热，然后按蔗糖与卵磷脂2.08:1的质量比，将固体粒子加入卵磷脂溶液，边加边搅拌，水浴挥干，得到空载脂质体。取空载脂质体，按照淫羊藿提取物与卵磷脂质量比7.4:100的质量比，加入0.6mg/mL的淫羊藿溶液，振摇10min，得淫羊藿脂质体乳液。
实施例7
以蔗糖为固体颗粒制备淫羊藿脂质体：
称取卵磷脂加入无水乙醇溶液，配制0.0189g/mL的卵磷脂溶液、超声10分钟、放在避光条件下保存。将蔗糖(平均粒径为600μm)置于蒸发皿中，水浴50℃加热，然后按蔗糖与卵磷脂26.45:1的质量比，将固体粒子加入卵磷脂溶液，边加边搅拌，水浴挥干，得到空载脂质体。取空载脂质体，按照淫羊藿提取物与卵磷脂质量比14.7:100的质量比，加入0.6mg/mL的淫羊藿溶液，振摇10min，得淫羊藿脂质体乳液。
实施例8
以蔗糖为固体颗粒制备淫羊藿脂质体：
称取卵磷脂加入无水乙醇溶液，配制0.2g/mL的卵磷脂溶液、超声10分钟、放在避光条件下保存。将蔗糖(平均粒径为600μm)置于蒸发皿中，水浴50℃加热，然后按蔗糖固相粒子与卵磷脂4.17:1的质量比，将固体粒子加入卵磷脂溶液，边加边搅拌，水浴挥干，得到空载脂质体。取空载脂质体，按照空载脂质体与淫羊藿溶液固含量质量比折合为淫羊藿溶液固含量与卵磷脂质量比12.4:100的质量比，加入0.15mg/mL的淫羊藿溶液，振摇10min，得淫羊藿脂质体乳液。
实施例9
以蔗糖为固体颗粒制备淫羊藿脂质体：
称取卵磷脂加入无水乙醇溶液，配制0.2g/mL的卵磷脂溶液、超声10分钟、放在避光条件下保存。将蔗糖(平均粒径为600μm)置于蒸发皿中，水浴50℃加热，然后按蔗糖固相粒子与卵磷脂4.17:1的质量比，将固体粒子加入卵磷脂溶液，边加边搅拌，水浴挥干，得到空载脂质体。取空载脂质体，按照空载脂质体与淫羊藿溶液固含量质量比折合为淫羊藿溶液固含量与卵磷脂质量比12.4:100的质量比，加入2.4mg/mL的淫羊藿溶液，振摇10min，得淫羊藿脂质体乳液。
实施例10
以蔗糖为固体颗粒制备淫羊藿脂质体：
称取卵磷脂加入无水乙醇溶液，配制0.2g/mL的卵磷脂溶液、超声10分钟、放在避光条件下保存。将蔗糖(平均粒径为600μm)置于蒸发皿中，水浴50℃加热，然后按蔗糖与卵磷脂2.5:1的质量比，将固体粒子加入卵磷脂溶液，边加边搅拌，水浴挥干，得到空载脂质体。取空载脂质体，按照空载脂质体与淫羊藿溶液固含量质量比折合为淫羊藿溶液固含量与卵磷脂质量比8.4:100的质量比，加入0.6mg/mL的淫羊藿溶液，振摇10min，得淫羊藿脂质体乳液。
实施例11
以蔗糖为固体颗粒制备淫羊藿脂质体：称取卵磷脂加入无水乙醇溶液，配制0.02363g/mL的卵磷脂溶液、超声10分钟、放在避光条件下保存。将蔗糖(平均粒径为600μm)置于蒸发皿中，水浴50℃加热，然后按蔗糖固相粒子与卵磷脂21.16:1的质量比，将固体粒子加入卵磷脂溶液，边加边搅拌，水浴挥干，得到空载脂质体。取空载脂质体，按照空载脂质体与淫羊藿溶液固含量质量比折合为淫羊藿溶液固含量与卵磷脂质量比27.8:100的质量比，加入0.6mg/mL的淫羊藿溶液，振摇10min，得淫羊藿脂质体乳液。
实施例12
以蔗糖为固体颗粒制备淫羊藿脂质体：本实施例的制备条件同实施例6，区别在于，包裹材料中添加胆固醇，所述卵磷脂-胆固醇的质量比为6:1。
性能测试：
1.淫羊藿脂质体包封率测试：
包封率测试方法：
取0.1mL淫羊藿脂质体乳液于普通离心管中，8000rpm普通离心10min后，取出上清液0.05mL加入到超滤离心管中，再加入0.35mL纯净水，超滤离心10min后(其中，超滤膜孔径为30KD，离心转速为6000rpm)，取第一次超滤离心的上清液(透过液)进行液相色谱分析。取普通离心的离心沉降物加入0.75mL无水乙醇，超声溶解，取出0.2mL进行第二次超滤离心10min(其中，超滤膜孔径为30KD，离心转速为6000rpm)、取第二次超滤离心的上清液(浓缩液)进行液相色谱分析。按照HPLC法检测出透过液和浓缩液的淫羊藿苷色谱峰峰面积，计算包封率(％)＝浓缩液峰面积/(透过液峰面积+浓缩液峰面积)×100％。
高效液相色谱测试条件：键合硅胶C18(4.6mm×250mm，5μm)，以乙腈(A)-水溶液(B)为流动相，梯度洗脱(0～15min，B 10％～25％；15～38min，B 25％；38～61min，B 25％～71％；61～75min，B 71％～100％)，流速1.0ml/min，柱温30℃，检测波长270nm，进样量：10μL。
将各实施例和对比例所得淫羊藿脂质体的性能汇总于表1、表2。
表1固相粒子为NaCl时所得淫羊藿脂质体包封率(％，包裹材料以卵磷脂计)
如表1所示为实施例和对比例制备得到的淫羊藿脂质体的包封率，可以看出：实施例1～5中，淫羊藿提取物：包裹材料用量比在7.4:100～12.4:100范围内，包封率都达100％，包裹材料能够有效包裹淫羊藿提取物；对比例1不使用固相粒子为载体，包封率大幅降低，说明本法较传统旋蒸成膜法能够更为有效地包裹淫羊藿提取物活性成分。对比例2和对比例3将淫羊藿提取物：包裹材料用量比增大为104:100、65.89:100，包封率大幅降低，说明超过了包裹材料的载药能力，因此淫羊藿提取物：包裹材料用量比是影响溶质包裹效果的关键因素。对比例4将淫羊藿提取物置于包裹材料溶液中，成膜，水合，包封率降低，可能是淫羊藿提取物中活性成分参与了包裹材料的成膜过程，在载体粒子表面掺杂在包裹材料的薄膜中，影响了薄膜的均一性，进一步影响了淫羊藿提取物的包裹效果。对比例4包封率较差，因为膜材溶液喷雾过程中，由于体系中处于真空状态，膜材溶液难于有效地喷至固相粒子表面成膜，在固相粒子表面形成的更多的是微小斑点，还有部分形成了膜材微粒，因此对于相同用量的膜材溶液来说，对比例4的成膜面积远小于实施例1～5的成膜面积，影响了包裹效率。
与实施例1～5相比，不使用固相粒子，包封率远低于使用固相粒子的情况。虽然经过优化实验参数下，现有方法的包封率有的也可达到85～100％，但是其制备工艺复杂、增加有机溶剂用量、制备耗时时间长，不利于大规模化制备。
如图1、2所示，分别为实施例1～4和对比例2、3制备得到的淫羊藿脂质体透过液和浓缩液的HPLC谱图，从图中可以看出透过液和浓缩液在淫羊藿苷色谱峰(淫羊藿苷色谱峰保留时间为37min左右)处均有峰，当透过液的峰较小近乎于直线、浓缩液却有一强峰，说明药物包裹效果理想。
表2以蔗糖为固相粒子制备的淫羊藿脂质体包封率(％)(包裹材料以卵磷脂计)
如表2所示为以蔗糖为固相粒子制备的淫羊藿脂质体的包封率数据，从表2中可以看出：卵磷脂为形成脂质体外壳的原料，在卵磷脂一定用量范围内且其他条件不变的情况下，卵磷脂用量较少，形成脂质体数量少，进而包埋率差；卵磷脂用量过多，造成卵磷脂彼此粘连，不能形成形态良好的球型，对淫羊藿容纳量小或形成脂质体外壳厚度大，造成少量药物难以进入，包埋率较小。本发明所得脂质体的包封率一般在84～100％，相较于现有技术有显著的优势，在较宽的参数范围内可获得较高的包埋率，且制备工艺简单、有机溶剂用量少、制备耗时短，可以大规模化制备。
如图4、5所示，分别为实施例6～11制备得到的淫羊藿脂质体透过液和浓缩液的HPLC谱图，从图中可以看出透过液和浓缩液在淫羊藿苷色谱峰(淫羊藿苷色谱峰保留时间为37min左右)处均有峰，透过液的峰越小、浓缩液的峰越强，说明药物的包裹效果越好。
2.淫羊藿脂质体的粒径测定：
测试方法：将制备得到的淫羊藿脂质体乳液经0.45μm的微滤膜过滤，取0.1mL的滤液，并加水稀释至1mL，通过激光粒径分析仪Zetasizer Nano ZS90三次检测。将各实施例和对比例所得脂质体的粒径测试结果汇总于表3。
3.透皮扩散实验：
利用Strat-MTM Membrane(Merck Millipore Ltd)和透皮扩散试验装置，扩散池中加入质量浓度为40％的PEG400水溶液，取实施例或对比例所得淫羊藿脂质体乳液和淫羊藿提取物水溶液(0.6mg/mL)各0.2mL均匀分散在人造皮肤光滑面上，室温下透过，间隔12h后自扩散池取出0.2mL透过溶液进行液相色谱测定，同时以质量浓度为40％的PEG400水溶液补足体积，高效液相色谱法计算透过率，透过率见表3所示。
表3各实施例和对比例所得淫羊藿脂质体的粒径
分析可知，微滤过后的脂质体粒径较小，在220nm左右、且分散系数较小比较稳定、分散均匀。测得脂质体的平均电位为负值，说明脂质体颗粒表面带有负电，稳定性良好。平均粒径减小、粒径更均匀，聚集度指数PDI减小。
实施例2制备得到的淫羊藿脂质体乳液，经铜网过滤后、干燥后，其TEM电镜图分别如图5所示，从图中可以看出，淫羊藿脂质体类似于球形，其粒径明显小于淫羊藿脂质体乳液中粒子粒径，可能为电镜样品制样过程中乳液中粒子干燥失水造成；且淫羊藿脂质体粒子分布较为均匀。
4.清除DPPH自由基活性测定：
(1)溶液配制：
DPPH-乙醇溶液：称取1mg DPPH，加无水乙醇22.2ml，超声溶解，即得。
以0.03mg/mL的维生素C样品溶液作为阳性对照，用以验证检测结果的准确性。
(2)实验步骤：
实验设置了测定组、对照组、空白组
测定组：取80μl淫羊藿脂质体透皮扩散试验48h的透过液至96孔板中，再加入120ul DPPH-乙醇溶液，摇匀，室温(25℃)避光静置10min，测定其吸光度，记为A1；
对照组：按上述测定组的方法，以等体积的质量浓度为60wt％乙醇溶液替代DPPH-乙醇溶液，测定其吸光度，记为A2；
空白组：移取80μL质量浓度为60％的乙醇于96孔板中，加入120μL的DPPH-乙醇溶液，摇匀，室温避光静置10min，测定其吸光度，记为A0。
阳性对照组按照测定组进行测试。
上述各样品于酶标仪中在517nm处测定吸光度，按下式计算48h自由基清除率(即抑制率)：
表4本发明制备的淫羊藿提取物脂质体的抗氧化活性
如表4所示，实施例1-12与对比例1-5均检出一定的人工皮肤膜透过浓度，并且除实施例8与对比例2之外，其余实施例与对比例均检出一定的抗氧化活性。淫羊藿水溶液透过液未检出抗氧化活性，测得的透过率数据也为0，说明未包裹的淫羊藿提取物水溶液不能透过人工皮肤膜，通过卵磷脂包裹形成脂质体可以大幅提高其透过能力。

Claims (21)

1.一种利用可溶性固相粒子制备淫羊藿提取物脂质体的方法，其特征在于，包括以下步骤：
（1）将包裹材料加入无水乙醇溶液中，配制包裹材料溶液；
（2）将可溶性固相粒子浸渍于包裹材料溶液中，去除无水乙醇，可溶性固相粒子与包裹材料结合得到空载脂质体；
（3）将空载脂质体与淫羊藿提取物溶液混合，得到淫羊藿提取物脂质体乳液；
淫羊藿提取物与包裹材料的质量比为（7.4~27.8）:100，
所述可溶性固相粒子为NaCl或蔗糖，
可溶性固相粒子为NaCl时，NaCl与包裹材料的质量比为（2.08~4.17）:1，可溶性固相粒子为蔗糖时，蔗糖与包裹材料的质量比为（2.08~26.45）:1。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤（3）中，所述淫羊藿提取物溶液的溶剂为水，淫羊藿提取物溶液的浓度为0.15～2.4mg/mL。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，当固相粒子为NaCl时，淫羊藿提取物与包裹材料的质量比为（7.4~12.4）:100；当固相粒子为蔗糖时，淫羊藿提取物与包裹材料的质量比为（7.4~27.8）:100。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，当固相粒子为蔗糖时，蔗糖与包裹材料的质量比为（2.08~4.17）:1。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤（2）中所述空载脂质体为：包裹材料以膜的形式包裹在固相粒子表面，所述膜的厚度为2.5~16.7μm。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤（2）中所述可溶性固相粒子的粒径为150~1250μm。
7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤（2）中所述可溶性固相粒子的粒径为500~800μm。
8.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤（2）中所述可溶性固相粒子的粒径为600~650μm。
9.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤（1）中所述包裹材料为卵磷脂、卵磷脂和胆固醇混合物中的一种；所述卵磷脂和胆固醇混合物的质量比为5~7:1；所述包裹溶液中包裹材料的质量浓度为0.0189~0.25g/mL。
10.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤（1）中包裹溶液中包裹材料的质量浓度为0.15~0.2g/mL。
11.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，包括整粒方法，将所得淫羊藿提取物脂质体以高速剪切、超声、均质、挤出四种中的一种进行整粒。
12.根据权利要求11所述的制备方法，其特征在于，所述整粒方法为挤出。
13.根据权利要求12所述的制备方法，其特征在于，所述挤出为微滤挤出。
14.权利要求1-13任一项所述方法制备的淫羊藿提取物脂质体，其特征在于，包括质量百分比为0.0149~0.22%的淫羊藿提取物、质量百分比为0.05~2.2%的包裹材料、质量百分比为0.47~7.31%的可溶性固相粒子、余量水。
15.根据权利要求14所述的淫羊藿提取物脂质体，其特征在于，所述淫羊藿提取物的主要成分是淫羊藿苷，提取物中淫羊藿苷的质量百分含量为30.45%以上。
16.根据权利要求14所述的淫羊藿提取物脂质体，其特征在于，固相粒子为NaCl，所述淫羊藿提取物脂质体的粒径为117.8~172.5nm，聚集度指数PDI为0.307~0.482，平均电位为-28.9~-44.5mV；
固相粒子为蔗糖，淫羊藿提取物脂质体的粒径为116.83~197.9nm，聚集度指数PDI为0.248~0.368，平均电位为-41.7~-54.4mV。
17.权利要求1-13任一项所述方法制备的淫羊藿提取物脂质体在制备治疗抗骨质疏松药物中的应用。
18.根据权利要求17所述的应用，其特征在于，淫羊藿提取物脂质体为口服液剂型或注射剂型。
19.权利要求1-13任一项方法所制备的淫羊藿提取物脂质体在制备化妆品中的应用。
20.权利要求1-13任一项方法所制备的淫羊藿提取物脂质体在制备抗紫外线化妆品中的应用。
21.根据权利要求20所述的应用，其特征在于，化妆品的类型为液体或者膏状。
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