CN119977967A - N-甲基-n-苄基-n′-(6-氯-6,9-二氢-1h-嘌呤-2-基)甲脒化合物及其制备和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明披露了制备高纯度N‑甲基‑N‑苄基‑N'‑(6‑氯‑6,9‑二氢‑1H‑嘌呤‑2‑基)甲脒(式85)的方法。所述方法以鸟嘌呤(式3)为原料，依次经过氨基活化、氯代反应制得高纯度的N‑甲基‑N‑苄基‑N'‑(6‑氯‑6,9‑二氢‑1H‑嘌呤‑2‑基)甲脒(式85)。高纯度式85化合物可用于制备医药中间体，2‑氨基‑6‑氯嘌呤(式1)。本发明方法的收率高、纯度高、废水少。
Description
技术领域
本发明属于化学合成领域。具体地说，本发明涉及N-甲基-N-苄基-N'-(6-氯-6,9-二氢-1H-嘌呤-2-基)甲脒(式85)，该化合物的制备方法，合成该化合物的全新结构中间体以及该化合物在制备2-氨基-6-氯嘌呤(式1)中的用途。
背景技术
2-氨基-6-氯嘌呤(式1)是合成嘌呤类抗病毒药物泛昔洛韦(Famciclovir)、喷昔洛韦(Penciclovir)的重要中间体。
虽然现有技术中公开了各种合成2-氨基-6-氯嘌呤(式1)的方法，但这些现有技术方法存在各种缺陷。这些缺陷主要在于制备过程中使用POCl3，造成后处理时产生大量的含磷废水；制备过程中使用DMF，造成后处理时产生大量的含二甲胺及DMF的废水；以及最终合成的产品2-氨基-6-氯嘌呤(1)中含有较多的杂质71，从而影响产品质量。
因此，本领域急需一种合成2-氨基-6-氯嘌呤(1)的新方法，这种方法不仅应高收率、高纯度地制备2-氨基-6-氯嘌呤，还应产生尽可能少的难处理废水。
发明内容
本发明的目的在于提供一种合成2-氨基-6-氯嘌呤的方法，该方法合成2-氨基-6-氯嘌呤的收率高、纯度高、难处理废水少。
本发明的目的还在于提供合成2-氨基-6-氯嘌呤中用到的结构全新的中间体及其制备方法。
在第一方面，本发明提供一种2-氨基-6-氯嘌呤(1)的制备方法，所述方法的反应式如下所示：
所述方法包括以下步骤：
1)式3化合物(鸟嘌呤)与Vilsmeier试剂(式24化合物)反应得到N-甲基-N-苄基脒活化的式84化合物；
2)将式84化合物继续与Vilsmeier试剂(式24化合物)发生羟基氯代反应得到式85化合物；
3)将式85化合物水解脱N-甲基-N-苄基得到式6化合物；
4)将式6化合物继续水解得到2-氨基-6-氯嘌呤(式1)。
在优选的实施方式中，式3化合物(鸟嘌呤)与Vilsmeier试剂(式24化合物)的摩尔比E1(3:24)为1:3.00–1:5.00，例如1:3.00、1:3.25、1:3.50、1:3.75、1:4.00和1:5.00；优选摩尔比E1为4.00eq-5.00eq。
在优选的实施方式中，在步骤1)中，式3化合物(鸟嘌呤)与Vilsmeier试剂(式24化合物)在溶剂S中、室温下反应得到式84化合物。
在优选的实施方式中，在步骤2)中，式84化合物与Vilsmeier试剂(式24化合物)在溶剂S、温度T1下发生羟基氯代反应得到式85化合物。
在优选的实施方式中，所述溶剂S为二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、乙腈的任一种；优选二氯甲烷或1,2-二氯乙烷。
在优选的实施方式中，所述反应温度T1为20-85℃；优选20-40℃。
在具体的实施方式中，在步骤2)中，式84化合物与Vilsmeier试剂(式24化合物)反应得到式85化合物和化合物851，
优选地，所述化合物851的含量＜4.0％。
在优选的实施方式中，在步骤3)和4)中，式85化合物在稀盐酸作用下水解得到式1所示2-氨基-6-氯嘌呤。
在优选的实施方式中，所述方法还包括步骤5)，将式1化合物进行提纯从而得到杂质71＜0.1％的化合物1
在优选的实施方式中，将式1化合物在丙酮水中经酸碱提纯。
在优选的实施方式中，通过将N-甲基苄胺与甲酸反应生成N-甲基-N-苄基甲酰胺，随后将N-甲基-N-苄基甲酰胺与三光气反应生成相应的Vilsmeier试剂(24)，反应式如下所示：
在第二方面，本发明提供一种制备高纯度N-甲基-N-苄基-N'-(6-氯-6,9-二氢-1H-嘌呤-2-基)甲脒(式85)化合物的方法，所述方法的反应式如下所示：
所述方法包括以下步骤：
1)式3化合物(鸟嘌呤)与Vilsmeier试剂(式24)反应制得N-甲基-N-苄基脒式84化合物；
2)式84化合物继续与Vilsmeier试剂(式24)反应制得杂质式85化合物。
在优选的实施方式中，式3化合物(鸟嘌呤)与Vilsmeier试剂(式24化合物)的摩尔比E1(3:24)为1:3.00–1:5.00，例如1:3.00、1:3.25、1:3.50、1:3.75、1:4.00和1:5.00；优选摩尔比E1为4.00eq-5.00eq。
在优选的实施方式中，在步骤1)中，式3化合物(鸟嘌呤)与Vilsmeier试剂(式24化合物)在溶剂S中、室温下反应得到式84化合物。
在优选的实施方式中，在步骤2)中，式84化合物与Vilsmeier试剂(式24化合物)在溶剂S、温度T1下发生羟基氯代反应得到式85化合物。
在优选的实施方式中，所述溶剂S为二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、乙腈的任一种；优选二氯甲烷或1,2-二氯乙烷。
在优选的实施方式中，所述反应温度T1为25-85℃；优选25-35℃。
在具体的实施方式中，在步骤2)中，式84化合物与Vilsmeier试剂(式24化合物)反应得到式85化合物和化合物851
优选地，所述化合物851的含量＜4.0％。
在优选的实施方式中，通过将N-甲基苄胺与甲酸反应生成N-甲基-N-苄基甲酰胺，随后将N-甲基-N-苄基甲酰胺与三光气反应生成相应的Vilsmeier试剂(24)，反应式如下所示：
在第三方面，本发明提供式84所示化合物，
在第四方面，本发明提供式85所示化合物，
在第五方面，本发明提供如下所示的式851所示化合物
在第六方面，本发明提供如下所示的式71所示化合物
在第七方面，本发明提供式84或式85所示化合物的用途，用于制备嘌呤类抗病毒药物的中间体2-氨基-6-氯嘌呤(1)。
在第八方面，本发明提供式851或71所示化合物的用途，用于嘌呤类抗病毒药物中间体2-氨基-6-氯嘌呤(1)的制备过程中的质量检测或质量控制的标准品。
应理解，在本发明范围内中，本发明的上述各技术特征和在下文(如实施例)中具体描述的各技术特征之间都可以互相组合，从而构成新的或优选的技术方案。限于篇幅，在此不再一一累述。
附图说明
图1显示了式1的MS图谱；
图2显示了式1的1H NMR图谱；
图3显示了式1的13C NMR图谱；
图4显示了式4的MS图谱；
图5显示了式84的1H NMR图谱；
图6显示了式84的单晶图谱；
图7显示了式85的MS图谱；
图8显示了式85的1H NMR图谱；
图9显示了杂质851的MS图谱；
图10显示了杂质851的1H NMR图谱；
图11显示了杂质71的MS图谱；
图12显示了杂质71的1H NMR图谱。
具体实施方式
发明人经过广泛而深入的研究，出乎意料地发现现有文献报道的2-氨基-6-氯嘌呤(式1)的合成方法各有缺陷。具体地说，现有文献报道中2-氨基-6-氯嘌呤(式1)存在以下几种合成路线：
第一种(EP 0203685 A2)：以鸟嘌呤(3)为起始物料，在氯代试剂三氯氧磷(POCl3)及相转移催化剂四乙基氯化铵(TEACl)条件下，进行羟基的氯代反应得到2-氨基-6-氯嘌呤(1)，收率为42％。
该方法中使用了大量的相转移催化剂四乙基氯化铵(TEACl的用量为鸟嘌呤的1.00～1.50倍，mol/mol)，导致固废多且成本高。同时反应中使用了6当量的氯代试剂三氯氧磷(POCl3)，后处理时会产生大量的难处理的含磷酸废水。
第二种(WO 9315075 A1)：以鸟嘌呤为起始物料，在鸟嘌呤的2位氨基和7位氮原子上引入乙酰基保护基得到化合物21，化合物21经羟基氯代反应得化合物22，再经水解脱除乙酰基保护基得到2-氨基-6-氯嘌呤(1)，总收率为74.6％。
该方法较第一种方法收率提高，但仍需要使用相转移催化剂催化，成本较高。且反应使用了三氯氧磷(POCl3)，后处理时会产生大量的含磷废水。
第三种(CN 108892669 A1)：使用过氧化氢将鸟嘌呤的2位氨基氧化为硝基得到化合物41，41的羟基在SOCl2作用下进行氯代得到化合物42，化合物42的硝基经水合肼还原为氨基得到2-氨基-6-氯嘌呤(1)，总收率为81.6％。
该方法使用了易制爆化学品过氧化氢和水合肼，存在较大的安全隐患。
第四种(EP 0543095 A2)：鸟嘌呤与Vilsmeier试剂(62，由DMF与POCl3反应制得)反应，在2位伯胺上引入二甲基脒活化得到化合物31，再经Vilsmeier试剂(62)将羟基氯代得到化合物32，化合物32水解脱除二甲胺基得到甲酰胺化合物6，化合物6的甲酰胺基在碱性条件下进行水解反应得到2-氨基-6-氯嘌呤(1)，总收率为70％。
该方法中使用DMF和POCl3反应制备Vilsmeier试剂(62)，后处理时会产生大量的含磷酸及DMF的难处理废水。
化合物32在后续水解反应生成2-氨基-6-氯嘌呤(1)的过程中，生成副产物甲酸和二甲胺。副产物二甲胺易溶于水，且二甲胺高浓度时具有强烈的令人不愉快的氨臭，浓度极低时有鱼油的恶臭，含有二甲胺的废水难处理。
最后，CN 107312003 A1对上述第四种方法进行了改进，使用三光气替换了三氯氧磷(POCl3)。鸟嘌呤与Vilsmeier试剂(63，DMF与三光气反应制得)反应，在2位伯胺上引入二甲基脒活化得到化合物31，再经Vilsmeier试剂(63)将31的羟基氯代得到化合物32，化合物32依次经水解脱除二甲胺基、酰胺基水解反应生成2-氨基-6-氯嘌呤(1)，总收率为78.3％。
该方法同样引入二甲基脒活化基，后处理会产生大量的二甲胺废水。
本发明人在重复第四种方法(EP 0543095A2)时发现，化合物31与Vilsmeier试剂(POCl3或三光气与DMF制备)反应除生成主产物32外，均产生约10％的杂质72。杂质72伴随32的脱除二甲胺基反应及水解反应转化为杂质71，杂质71影响产品1的质量。
为克服现有技术中存在的种种缺陷，本发明人经过广泛而深入的研究，出乎意料地发现了一条涉及新中间体的新合成路线。采用该路线合成2-氨基-6-氯嘌呤，有效革除了各种废水、原料易得且中可循环再利用。此外，采用本发明的方法制备的2-氨基-6-氯嘌呤的纯度高且收率高。
本发明的方法及新中间体
在本发明中，提供了一种合成2-氨基-6-氯嘌呤的方法。所述方法具备收率高、纯度高、难处理废水少等优点。此外，本发明提供的合成2-氨基-6-氯嘌呤新方法还涉及结构全新的中间体。
为此，本发明提供了式84所示新化合物，并通过单晶确定其结构如下
式84及式84的单晶结构式；
以及式85所示新化合物，
在本发明中，式84和85所示化合物可以通过以下反应式所示的方法制备：
所述方法包括式3化合物(鸟嘌呤)与Vilsmeier试剂(式24化合物)在溶剂S中、室温下反应得到式84化合物。将式84化合物继续与Vilsmeier试剂(式24化合物)在溶剂S、温度T1下发生羟基氯代反应得到式85化合物和化合物851。
基于本发明的教导，本领域技术人员可以进一步优化上述方法的各种工艺参数。在优选的实施方式中，所述的3化合物与Vilsmeier试剂(式24化合物)备式85中间体的摩尔比E1(3:24)为1：3.00、1：3.25、1：3.50、1：3.75、1：4.00和1：5.00，优选摩尔比E1为4.00eq-5.00eq；所述反应温度T1可以控制在20-85℃，优选20-40℃；所述溶剂S为二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、乙腈的任一种，优选二氯甲烷或1,2-二氯乙烷。
在优化工艺条件的基础上，可以将杂质化合物851的含量控制在＜4.0％。
在式84和85所示化合物的基础上，本发明提供了合成2-氨基-6-氯嘌呤(1)的新方法，所述方法的反应式如下所示：
所述方法包括以下步骤：
1)式3化合物(鸟嘌呤)与Vilsmeier试剂(式24化合物)反应得到N-甲基-N-苄基脒活化的式84化合物；
2)将式84化合物继续与Vilsmeier试剂(式24化合物)发生羟基氯代反应得到式85化合物；
3)将式85化合物水解脱N-甲基苄胺得到式6化合物；
4)将式6化合物继续水解得到2-氨基-6-氯嘌呤(式1)。
在本发明的合成2-氨基-6-氯嘌呤(式1)的方法中，式84化合物与Vilsmeier试剂(式24化合物)发生羟基氯代反应会得到式85化合物以及杂质式851化合物，而式85化合物经水解，例如在酸(如稀盐酸)作用下水解得到2-氨基-6-氯嘌呤以及杂质71，该过程的反应式如下所示：
因此，降低杂质式851化合物的含量有利于提高2-氨基-6-氯嘌呤的纯度。在具体的实施方式中，利用杂质851的含量＜4％的式85化合物制备式1所示2-氨基-6-氯嘌呤。而式1化合物在丙酮水中经酸碱提纯能够得到杂质71＜0.1％的化合物1。
在本发明的方法中，式85在后续水解反应时生成2-氨基-6-氯嘌呤(式1)的副产物是甲酸和不溶于水的N-甲基苄胺，区别于现有技术方法的中间体水解反应时生成的副产物为甲酸和不溶于水的N-甲基苄胺。
上述副产物，N-甲基苄胺不溶于水，后处理时直接从反应液中萃取分液即可分离回收，再循环利用，从而有效革除了现有技术方法中的二甲胺废水污染问题。回收的副产物N-甲基苄胺可与甲酸反应生成的N-甲基-N-苄基甲酰胺，可用于相应的Vilsmeier试剂(24)的合成。
上述N-甲基-N-苄基甲酰胺与三光气反应生成相应的Vilsmeier试剂(24)，可循环再利用于本发明方法中化合物84、化合物85的合成。
由此，相较于现有合成路线，本发明解决的第一个技术问题是使用可循环再利用的N-甲基-N-苄基甲酰胺替代DMF，从而有效革除了二甲胺、DMF废水污染；使用三光气合成Vilsmeier试剂(24)，有效革除了难处理的含磷废水。
在本发明的方法中，通过反应条件优化，化合物84与Vilsmeier试剂24反应生成的化合物85中二取代杂质851量显著降低，例如<4％。
二取代杂质851量少(<4％)的化合物85经后续水解反应会生成二取代杂质71量少(<0.1％)的2-氨基-6-氯嘌呤(式1)。
在具体的实施方式中，本发明的2-氨基-6-氯嘌呤(式1)的制备方法如下所示：
所述方法包括以下步骤：
1)式3化合物(鸟嘌呤)与Vilsmeier试剂(式24化合物)反应得到N-甲基-N-苄基脒活化的式84化合物；
2)将式84化合物继续与Vilsmeier试剂(式24化合物)发生羟基氯代反应得到式85化合物；
3)将式85化合物水解脱N-甲基-N-苄基得到式6化合物；
4)将式6化合物继续水解得到2-氨基-6-氯嘌呤(式1)。
其中，Vilsmeier试剂(式24化合物)可通过将N-甲基苄胺与甲酸制得N-甲基-N-苄基甲酰胺后，再与三光气反应，从而制得式24化合物。
本发明的方法中，提供了结构全新的中间体及杂质，分别是：式84所示化合物、式85所示化合物、式851所示化合物、式71所示化合物。其中，式84或85所示化合物是合成2-氨基-6-氯嘌呤的中间体，而2-氨基-6-氯嘌呤又是合成嘌呤类抗病毒药物的重要中间体。在优选的实施方式中，所述嘌呤类抗病毒药物包括但不限于泛昔洛韦(Famciclovir)、喷昔洛韦(Penciclovir)。而式851所示化合物或式71所示化合物可以作为用于嘌呤类抗病毒药物或中间体2-氨基-6-氯嘌呤(1)的制备过程中的质量检测或质量控制的标准品。
式84所示化合物可通过将式3化合物(鸟嘌呤)与Vilsmeier试剂(式24化合物)在溶剂S中、室温下反应，从而制得。其反应式如下所示：
式85所示化合物可通过将式84化合物继续与Vilsmeier试剂(式24化合物)在溶剂S、温度T1下发生羟基氯代反应，从而制得式85化合物和式851化合物。其反应式如下所示：
本发明人进一步优化了合成式85所示化合物的反应流程中的工艺参数。在具体的实施方式中，所述溶剂S为二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、乙腈的任一种；优选二氯甲烷、1,2-二氯乙烷。在具体的实施方式中，所述反应温度T1为20-85℃，优选20-40℃，更优选40℃。在具体的实施方式中，所述化合物851的含量＜4.0％。
式1所示化合物可通过将杂质851的量＜4％的式85化合物发生酸水解反应，从而制得式1所示2-氨基-6-氯嘌呤和杂质71。其反应式如下所示：
在具体实施方式中，所述方法经丙酮-水中酸碱提纯得到的化合物1中71的量＜0.1％。
本发明的主要优点包括：
1.本发明的制备2-氨基-6-氯嘌呤的方法废水少，有效革除了含二甲胺废水、含DMF废水、含磷废水；
2.本发明的制备2-氨基-6-氯嘌呤的方法的原料N-甲基苄胺易得，且在本方法中可循环再利用；
3.本发明的制备2-氨基-6-氯嘌呤的方法的产品纯度高。
4.本发明的制备2-氨基-6-氯嘌呤的方法收率高。
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明，否则百分比和份数是重量百分比和重量份数，eq表示对反应底物的当量。
实施例1(参考专利CN 101139348 A)
制备Vilsmeier试剂：在100mL三颈圆底烧瓶中加入DMF(40mL,518.777mmol,3.92eq)，磁力搅拌，在冰浴条件下滴加POCl3(35mL,382.345mmol,2.89eq)反应制得Vilsmeier试剂62。
在500mL三颈圆底烧瓶中加入化合物3(20.00g,132.336mmol,1.00eq)和200mL的1,2-二氯乙烷。磁力搅拌下，将Vilsmeier试剂62滴加至化合物3的1,2-二氯乙烷溶液中。调节油浴升至35℃，加热反应30h。(反应液：化合物32的area％为92.38％，杂质72的area％为7.62％，扣除其他杂峰)
反应结束后，待反应液冷却至室温，将反应液倒入300mL的冰水中，萃取回收水相溶液。回收水相中加入10％NaOH溶液调节pH值至3.0，80℃反应5h。反应结束后，待反应液降至室温，抽滤。将滤饼湿品转移至500mL烧杯中，加入150mL 10％NaOH溶液，磁力搅拌。室温反应3h后，加入10％HCl溶液调节pH值至中性。抽滤，滤饼经去离子水浸洗，干燥后得到2-氨基-6-氯嘌呤固体粗品18.46g，收率为82.5％，纯度为98.82％(杂质71的area％为0.89％)
实施例2(N-甲基-N-苄基甲酰胺的制备)
在1L四颈圆底烧瓶中加入甲基苄胺(200.05g,97％,1601.324mmol,1.00eq)和300mL环己烷，搅拌溶解。加入甲酸(86.27g,88％,1649.307mmol,1.03eq)和100mL环己烷。将反应液升温至回流反应9h。反应结束后，待反应液温度降至室温，反应液分层，回收非环己烷层，蒸除溶剂，制备得N-甲基-N-苄基甲酰胺235.10g，纯度为99.43％，收率98.4％。
实施例3(式84对照品的制备)
于100mL单颈圆底烧瓶中加入三光气(8.87g,99％,0.45eq,29.592mmol)和1,2-二氯乙烷(30mL)，室温搅拌至三光气完全溶解，制得三光气的1,2-二氯乙烷溶液。
于250mL三颈圆底烧瓶中加入N-甲基-N-苄基甲酰胺(12.37g,99％,1.24eq,82.084mmol)和1,2-二氯乙烷(20mL)，机械搅拌均匀。将三光气的1,2-二氯乙烷溶液滴加至N-甲基-N-苄基甲酰胺的1,2-二氯乙烷溶液中反应。滴加结束后，继续搅拌30min，即得Vilsmeier试剂。
将化合物3(10.00g,1.00eq,66.168mmol)和1,2-二氯乙烷(20mL)直接加至新制的Vilsmeier试剂的反应瓶中，室温搅拌8h。反应结束后，将反应液倒入300mL饱和NaHCO3溶液中。抽滤，滤饼用50mL1,2-二氯乙烷分批洗涤，干燥，制备得白色化合物固体粗品式8420.72g，收率为110.9％，纯度为93.24％。取2.005g经柱层析(二氯甲烷：甲醇＝15:1)纯化得白色固体式84 0.920g，收率为45.9％，纯度为98.90％。
式84化合物的MS(ESI+)：C14H14N6O,m/z 283.13[M+H]+。
式84化合物的1H NMR：(600MHz,DMSO-d6)δ12.59(s,1H),11.39(d,J＝65.1Hz,1H),8.81(t,J＝75.2Hz,1H),7.91(d,J＝138.1Hz,1H),7.56-7.17(m,5H),4.70(d,J＝41.1Hz,2H),3.00(d,J＝87.4Hz,3H).
实施例4(式85对照品的制备)
于100mL单颈圆底烧瓶中加入三光气(28.63g,99％,1.44eq,95.514mmol)和1,2-二氯乙烷(50mL)，室温搅拌至三光气完全溶解，制得三光气的1,2-二氯乙烷溶液。
于250mL三颈圆底烧瓶中加入N-甲基-N-苄基甲酰胺(39.93g,99％,4.00eq,264.964mmol)和1,2-二氯乙烷(40mL)，机械搅拌均匀。将三光气的1,2-二氯乙烷溶液滴加至N-甲基-N-苄基甲酰胺的1,2-二氯乙烷溶液中反应。滴加结束后，继续搅拌30min，得到Vilsmeier试剂。
将化合物3(10.00g,1.00eq,66.168mmol)和10mL1,2-二氯乙烷溶液直接加料至含Vilsmeier试剂溶液的反应瓶中，室温反应2h后，升温至85℃继续反应2h。将反应液倒入300mL饱和NaHCO3溶液中，回收有机相。冰水浴条件下，有机相磁力搅拌1h后，抽滤，滤饼用50mL1,2-二氯乙烷洗涤，得化合物85固体粗品。取化合物85粗品2.001g，经柱层析(二氯甲烷：甲醇＝50:1→30:1)纯化得0.417g白色固体式85。
式85化合物的MS(ESI+)：C14H13ClN6,m/z 301.10[M+H]+。
式85化合物的1H NMR：(600MHz,DMSO-d6)δ13.23(s,1H),8.81(d,J＝59.7Hz,1H),8.33(s,1H),7.47-7.20(m,5H),4.72(d,J＝58.1Hz,2H),3.01(d,J＝86.6Hz,3H).
实施例5(杂质851对照品的制备)
于50mL单颈圆底烧瓶中加入三光气(14.37g,99％,47.941mmol,1.45eq)和1,2-二氯乙烷(25mL)，搅拌至三光气固体完全溶解后，制得三光气的1,2-二氯乙烷溶液。
于100mL三颈圆底烧瓶中加入N-甲基-N-苄基甲酰胺(17.98g,99％,119.310mmol,3.61eq)和1,2-二氯乙烷10mL，磁力搅拌均匀，向反应瓶中滴加三光气的1,2-二氯乙烷溶液。滴加完毕后，继续搅拌30min，即得Vilsmeier试剂。
向含Vilsmeier试剂反应瓶中加入化合物3(5.00g,33.084mmol,1.00eq)和1,2-二氯乙烷(5mL)，室温反应2h后，升温至85℃反应1.5h。取7.01g的反应液，经饱和三乙胺(5mL)淬灭后，经柱层析(二氯甲烷/甲醇＝25：1)制备得化合物85和杂质851的混合物，混合物经prep-HPLC制备得淡黄色杂质851固体23mg。
式851化合物的MS(ESI+)：C28H25ClN12,m/z 565.21[M+H]+。
式851化合物的1H NMR：(600MHz,DMSO-d6)δ13.26(s,1H),9.48–8.12(m,4H),7.33(ddtd,J＝24.3,14.7,6.8,3.5Hz,10H),5.26–4.08(m,4H),3.16–2.67(m,6H).
实施例6
取六只单颈圆底烧瓶配制三光气的1,2-二氯乙烷溶液。
1’号反应瓶中加入三光气(2.142g,99％,7.146mmol,1.08eq)；
2’号反应瓶中加入三光气(2.321g,99％,7.743mmol,1.17eq)；
3’号反应瓶中加入三光气(2.499g,99％,8.337mmol,1.26eq)；
4’号反应瓶中加入三光气(2.678g,99％,8.934mmol,1.35eq)；
5’号反应瓶中加入三光气(2.856g,99％,9.528mmol,1.44eq)；
6’号反应瓶中加入三光气(3.570g,99％,11.910mmol,1.80eq)。
分别加入1,2-二氯乙烷5mL，磁力搅拌，待固体完全溶清，即配制得三光气的1,2-二氯乙烷溶液。
另取六只三颈圆底烧瓶。
1号反应瓶中加入N-甲基-N-苄基甲酰胺(2.991g,99％,19.847mmol,3.00eq)；2号反应瓶中加入N-甲基-N-苄基甲酰胺(3.241g,99％,21.506mmol,3.25eq)；
3号反应瓶中加入N-甲基-N-苄基甲酰胺(3.490g,99％,23.159mmol,3.50eq)；
4号反应瓶中加入N-甲基-N-苄基甲酰胺(3.739g,99％,24.811mmol,3.75eq)；
5号反应瓶中加入N-甲基-N-苄基甲酰胺(3.989g,99％,26.470mmol,4.00eq)；
6号反应瓶中加入N-甲基-N-苄基甲酰胺(4.986g,99％,33.086mmol,5.00eq)。
分别加入1,2-二氯乙烷5mL。向三颈圆底烧瓶中滴加三光气的1,2-二氯乙烷溶液。滴加共耗时30min。滴加结束后继续搅拌30min，即配制得Vilsmeier试剂。
直接向三颈圆底烧瓶1-6中加入化合物3(1.000g,6.617mmol,1.00eq)和10mL 1,2-二氯乙烷，机械搅拌。85℃反应。比较上述6个反应中化合物84、化合物85和杂质851的面积百分比(Area％，为了便于比较，扣除主要杂峰)，如下表所示：
优选3和Vilsmeier试剂24的摩尔比E1为1：4.00eq以上，中间体式84即可基本反应完全。
实施例7
于100mL的单颈圆底烧瓶中加入三光气(28.56g,99％,95.281mmol,1.44eq)和1,2-二氯乙烷30mL，搅拌至三光气固体完全溶清，即配制得三光气的1,2-二氯乙烷溶液。
于250mL的圆底烧瓶加入N-甲基-N-苄基甲酰胺(39.89g,99％,264.698mmol,4.00eq)和1,2-二氯乙烷20mL，机械搅拌均匀，滴加新制的三光气的1,2-二氯乙烷溶液。滴加结束后继续搅拌30min，即配制得Vilsmeier试剂。
直接向含Vilsmeier试剂的的反应瓶中加入化合物3(10.00g,66.168mmol,1.00eq)和1,2-二氯乙烷150mL，机械搅拌。将反应液均分为5份，分别转移至50mL反应瓶中。取其中4份，分别置于85、60、40、20℃中反应。分别于不同时间点将反应液取样，进行HPLC检测。比较上述7个反应中化合物84、化合物85和杂质851的面积百分比(Area％，为了便于比较，扣除主要杂峰)，如下表所示：
优选反应温度T1为20～40℃，杂质851的量较少。
实施例8
取九只单颈圆底烧瓶，1’-9’号瓶中分别加入三光气(2.856g,99％,9.528mmol,1.44eq)，分别加入下述不同溶剂：
1’号反应瓶中加入乙酸乙酯(3mL)；
2’号反应瓶中加入甲苯(3mL)；
3’号反应瓶中加入二氯甲烷(3mL)；
4’号反应瓶中加入丙酮(3mL)；
5’号反应瓶中加入环己烷(3mL)；
6’号反应瓶中加入1,2-二氯乙烷(3mL)；
7’号反应瓶中加入乙腈(3mL)；
8’号反应瓶中加入四氢呋喃(3mL)；
9’号反应瓶中加入1,4-二氧六环(3mL)。
1’-9’号瓶中搅拌至固体溶清(环己烷和乙腈除外)，即配制得三光气溶液。
另取九只三颈圆底烧瓶，分别加入N-甲基-N-苄基甲酰胺(3.989g,99％,26.470mmol,4.00eq)，分别加入下述不同溶剂：
1号反应瓶中加入乙酸乙酯(2mL)；
2号反应瓶中加入甲苯(2mL)；
3号反应瓶中加入二氯甲烷(2mL)；
4号反应瓶中加入丙酮(2mL)；
5号反应瓶中加入环己烷(2mL)；
6号反应瓶中加入1,2-二氯乙烷(2mL)；
7号反应瓶中加入乙腈(2mL)；
8号反应瓶中加入四氢呋喃(2mL)；
9号反应瓶中加入1,4-二氧六环(2mL)。
1-9号瓶中搅拌至固体溶清(环己烷除外)，即得N-甲基-N-苄基甲酰胺溶液。
分别向1-9号瓶中滴加相应溶剂(1’-9’号瓶)的三光气溶液。滴加结束后继续搅拌30min，即得Vilsmeier试剂。
分别向含Vilsmeier试剂的1-9号烧瓶中加入化合物3(1.000g,6.617mmol,1.00eq)，1-9号烧瓶中分别加入乙酸乙酯(15mL)、甲苯(15mL)、二氯甲烷(15mL)、丙酮(15mL)、环己烷(15mL)、1,2-二氯乙烷(15mL)、乙腈(15mL)、四氢呋喃(15mL)和1,4-二氧六环(15mL)。机械搅拌，置于油浴外温40℃反应24h。1-9号烧瓶分别取反应液，进行HPLC检测，计算上述反应中化合物84、化合物85和杂质851的面积百分比(Area％，为了便于比较，扣除杂峰)，如下表所示：
a反应液出现固体结块现象，实验终止。b反应未检测中间体85的生成。
乙腈溶剂中中间体式84基本上有一半未反应且生成了其他未知杂质。根据中间体式84的剩余量最少，杂质851量最少，优选反应溶剂S为二氯甲烷、1,2-二氯乙烷。
实施例9
于500mL单颈圆底烧瓶中加入三光气(148.75g,99％,1.50eq,496.254mmol)和300mL二氯甲烷，搅拌溶解至固体三光气完全溶解，即得三光气的二氯甲烷溶液。
于2L的四颈圆底烧瓶中加入N-甲基-N-苄基甲酰胺(204.42g,99％,4.10eq,1356.470mmol)和200mL二氯甲烷，机械搅拌均匀后滴加三光气的二氯甲烷溶液。滴加结束后，继续搅拌30min，得Vilsmeier试剂。
向Vilsmeier试剂的反应瓶中加入化合物3(50.00g,1.00eq,330.841mmol)和250mL二氯甲烷，室温搅拌反应2h后，升温至40℃继续反应44h(反应液中杂质：851的area％为3.72％，扣除杂峰)。
将反应液倒入2L饱和NaHCO3溶液中，萃取回收有机相。有机相于冰浴下搅拌1h后，抽滤，滤饼干燥，得到浅黄色化合物85固体粗品100.17g，粗品收率100.7％。滤液1中含有N-甲基-N-苄基甲酰胺和N-甲基苄胺(回收备用)。
于500mL三颈圆底烧瓶中加入化合物85粗品100.17g，二氯甲烷500mL，于40℃打浆1h后，抽滤，滤饼干燥后得到浅黄色固体化合物85 97.71g，收率为97.5％。滤液2与滤液1合并(回收备用)。
由鸟嘌呤(3)制备化合物85的两步反应的总收率为98.2％(100.7％×97.5％)。
5L烧杯中加入化合物85的浅黄色固体97.71g，5％的HCl溶液2.5L，70℃搅拌反应34h。反应结束后，加冰水浴冷却，滴加40％的NaOH溶液调节pH＝10。加二氯甲烷洗涤(3次，每次400mL)，回收水相。二氯甲烷洗液与滤液2与滤液1合并。水相加入活性炭10.0g，搅拌30min。抽滤，向滤液中加入丙酮400mL，滴加36％HCl溶液至pH值为中性，抽滤，滤饼用800mL去离子水洗涤，干燥，得到化合物1的白色固体45.10g，收率为81.9％，HPLC纯度为99.20％(杂质71的area％为0.02％)
由化合物85制备2-氨基-6-氯嘌呤(1)的反应的总收率为81.9％。
由鸟嘌呤(3)制备2-氨基-6-氯嘌呤(1)的反应的总收率为80.4％(98.2％×81.9％)。
回收N-甲基苄胺：合并的二氯甲烷洗液与滤液2与滤液1减压回收溶剂二氯甲烷。残留液加水1000mL，浓盐酸87.5mL，回流反应6小时。反应液用二氯甲烷300ml洗涤两次。加入二氯甲烷500mL，滴加40％氢氧化钠溶液调pH至10。分液，水层再用二氯甲烷100ml提取2次。合并二氯甲烷层，加硫酸镁干燥，过滤，蒸除溶剂得褐色油状物N-甲基苄胺137.98g，N-甲基苄胺回收率83.9％。
式1化合物的MS(ESI+)：C5H4ClN5,m/z 170.02[M+H]+。
式1化合物的1H NMR：(600MHz,DMSO-d6)δ12.89(s,1H),8.13(s,1H),6.79(s,2H).
HPLC方法(3制备85)：Vanquish Core型高效液相色谱仪(Thermo Fisher)，色谱柱：Thermo Syncronis C18 4.6×250mm 5μm；检测器：DAD(检测波长：210nm)；柱温：30℃；流速：1.0ml/min；流动相A：10mM KH2PO4水溶液，流动相B：乙腈溶液；梯度洗脱：0-5.0min,B：5％,5.0-25.0min,B：5％→50％,25.0-35.0min,B：50％→75％,35.0-40.0min,B：75％,40.0-40.1min,B：75％→5％,40.1-50.0min,B：5％；稀释液：乙腈；进样量：1μl。保留时间：式84：20.463min，式85：23.177min，杂质851：31.417min。HPLC方法(85制备1)：VanquishCore型高效液相色谱仪(Thermo Fisher)，色谱柱：Thermo Fisher Hypersil GOLDTM C184.6×250mm 5μm；检测器：DAD(检测波长：210nm)；柱温：30℃；流速：1.0ml/min；流动相A：0.04％ H3PO4水溶液，流动相B：0.04％ H3PO4乙腈溶液；梯度洗脱：0-5min,B：5％，5-25min,B：5％→85％,25-35min,B：85％,35-35.1min,B：85％→5％,35.1-40min,B：5％；稀释液：乙腈；进样量：1μl。保留时间：式1：10.893min，式71：14.007min。
在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解，在阅读了本发明的上述讲授内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。
Claims (10)
1.一种2-氨基-6-氯嘌呤(1)的制备方法，所述方法的反应式如下所示：
所述方法包括以下步骤：
1)式3化合物(鸟嘌呤)与Vilsmeier试剂(式24化合物)反应得到N-甲基-N-苄基脒活化的式84化合物；
2)将式84化合物继续与Vilsmeier试剂(式24化合物)发生羟基氯代反应得到式85化合物；
3)将式85化合物水解脱N-甲基-N-苄基得到式6化合物；
4)将式6化合物继续水解得到2-氨基-6-氯嘌呤(式1)。
2.如权利要求1所述的方法，其特征在于，在步骤2)中，式84化合物与Vilsmeier试剂(式24化合物)反应得到式85化合物和化合物851，
优选地，所述化合物851的含量＜4.0％。
3.一种制备高纯度N-甲基-N-苄基-N'-(6-氯-6,9-二氢-1H-嘌呤-2-基)甲脒(式85)化合物的方法，所述方法的反应式如下所示：
所述方法包括以下步骤：
1)式3化合物(鸟嘌呤)与Vilsmeier试剂(式24)反应制得N-甲基-N-苄基脒式84化合物；
2)式84化合物继续与Vilsmeier试剂(式24)反应制得杂质式85化合物。
4.如权利要求3所述的方法，其特征在于，在步骤2)中，式84化合物与Vilsmeier试剂(式24化合物)反应得到式85化合物和化合物851
优选地，所述化合物851的含量＜4.0％。
5.式84所示化合物，
6.式85所示化合物，
7.如下所示的式851所示化合物
8.如下所示的式71所示化合物
9.式84或式85所示化合物的用途，用于制备嘌呤类抗病毒药物的中间体2-氨基-6-氯嘌呤(1)。
10.式851或71所示化合物的用途，用于嘌呤类抗病毒药物中间体2-氨基-6-氯嘌呤(1)的制备过程中的质量检测或质量控制的标准品。
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