CN120530102A - Parp7抑制剂及其盐的晶型和应用 - Google Patents

Parp7抑制剂及其盐的晶型和应用

Info

Publication number
CN120530102A
CN120530102A CN202480007698.1A CN202480007698A CN120530102A CN 120530102 A CN120530102 A CN 120530102A CN 202480007698 A CN202480007698 A CN 202480007698A CN 120530102 A CN120530102 A CN 120530102A
Authority
CN
China
Prior art keywords
crystalline form
ray powder
powder diffraction
compound
formula
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN202480007698.1A
Other languages
English (en)
Inventor
付强
姜辰
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Qilu Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Qilu Pharmaceutical Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Qilu Pharmaceutical Co Ltd filed Critical Qilu Pharmaceutical Co Ltd
Publication of CN120530102A publication Critical patent/CN120530102A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

作为PARP7抑制剂的式(I)化合物的晶型、式(I)化合物的可药用盐的晶型，以及其在制备治疗相关疾病药物中的用途。

Description

PARP7抑制剂及其盐的晶型和应用
本申请要求于2023年01月28日提交中国专利局、申请号为202310072130.5、发明名称“PARP7抑制剂的晶型及其制备方法”的中国专利申请，2023年01月28日提交中国专利局、申请号为CN202310072098.0、发明名称“PARP7抑制剂的盐、晶型及其制备方法”的中国专利申请的优先权，其全部内容通过引用结合在本申请中。
技术领域
本申请属于药物化学领域，具体涉及一种PARP7抑制剂及其盐的晶型和应用。
背景技术
聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)家族由17个成员组成，其调节的基本细胞过程包括基因表达、蛋白质降解和多细胞应激反应(CoHen,P.Chang,Insights into the biogenesis,function,and regulation of ADP-ribosylation.Nat Chem Biol 14,236-243(2018))。癌细胞在应激下存活的能力是一种基本的癌症机制和新型治疗剂的新途径。
PARP家族的17个成员，基于催化域内的同源性而在人类基因组中鉴定。但是基于活性的不同，它们被分成三类亚家族，分别是polyPARPs，monoPARPs和无活性的(S.Vyas等，Family-wide analysis of poly(ADP-ribose)polymerase activity.Nat Commun 5,4426(2014))。大多数PARP家族成员催化单(ADP-核糖)单元在其底物上转移(MonoPARPs)，其它成员(PARP1，PARP2，TNKS，TNKS2)催化聚(ADP-核糖)单元在底物上的转移(PolyPARPs)，而PARP13是迄今为止唯一的在体外或体内没有显示催化活性的PARP。上述MonoPARPs通过单个ADP-核糖单元来修饰靶标从而实现调节信号转导途径，这个过程类似于激酶磷酸化。上述PolyPARPs通过被称为聚(ADP-核糖)的大支链聚合物修饰其蛋白质靶标，这种巨大且高度带电的附着物形成了蛋白质支架，该支架指引蛋白质在细胞内特定位点发挥功能。
PARP系列的PARP1已被证明是一种有效的癌症靶点，该靶点与DNA损伤诱导的细胞应激有关，由基因突变或细胞毒性化疗诱发。临床上有四种已获批准的药物，以及其它几种处于后期开发的药物(A.Ohmoto,S.Yachida,Current status of poly(ADP-ribose)polymerase inhibitors and future directions.Onco Targets Ther 10,5195-5208(2017))。
PARP7基因位于染色体3(3q25)上，该基因位于鳞状组织学癌症中频繁扩增区域。全基因组关联研究确定了卵巢癌的敏感性基因，表明PARP7在这种癌症类型中的作用(E.L.Goode等，A genome-wide association study identifies susceptibility loci for ovarian cancer at 2q31and 8q24.Nat Genet 42,874-879(2010))。PARP7具有多种细胞功能。在AHR信号传导下，PARP7作为负反馈机制以调节P4501A1和P4501B1的表达。PARP7也已描述于使肝X受体ADP-核糖基酸，导致其转录活性的调节(C.Bigetsboll等，TCDD-Inducible poly-ADP-ribose(TIPARP/PARP7)mono-ADP-ribosylates and co-activates liver X receptors.Biochem J 473,899-910(2016)。在病毒感染期间，PARP7可以与Sindbis病毒结合以促进病毒RNA降解。此外，在病毒感染的背景下，AHR诱导的PARP7可以与TBK1相互作用，TBK1是在病原体相关分子模式途径发作期间的主要激酶，导致I型干扰素响应和抗病毒免疫的激活。PARP7显示其使TBK1发生ADP-核糖基化，防止TBK1激活，从而抑制I型干扰素响应。
研究表明，许多癌细胞依靠PARP7来实现固有的细胞存活，而PARP7使癌细胞能够“隐藏”在免疫系统之外。因此，抑制PARP7可以有效抑制癌细胞的生长，恢复干扰素信号的传导，有效抑制癌症。PARP7抑制剂在几种癌症模型中均表现出持续的肿瘤生长抑制作用，有效的抗增殖活性和干扰素信号传导恢复。体内模型也证明诱导了肿瘤特异性适应性免疫记忆。这种作用是通过激活免疫细胞中的IFN-β信号转导，发展免疫记忆来增强免疫系统信号并实现免疫记忆来抑制肿瘤。研究表明，单独使用PARP7具有良好的体内功效。已发现此靶点的化合物能有效抑制PARP7酶活。因此，通过进一步研发该类化合物的结晶形式和制备方法，以及其结晶形式的药物组合物，对肿瘤患者可能会提供更加有效的治疗。
发明内容
本申请提供式(I)化合物的结晶形式，式(I)化合物的盐及其结晶形式，以及它们的应用。
本申请第一方面提供了一种式(I)化合物的晶型IV，使用Cu-Kα辐射，其X-射线粉末衍射图谱在2θ值为14.13°、15.56°、17.33°、18.07°、22.30°中的1处、2处、3处、4处或5处有特征峰，2θ误差范围为±0.2°。
在本申请的一些方案中，所述的晶型IV，使用Cu-Kα辐射，其X-射线粉末衍射图谱在2θ值为14.13°、15.56°、17.33°、18.07°、22.30°处有特征峰，2θ误差范围为±0.2°。
在本申请的一些方案中，所述的晶型IV，使用Cu-Kα辐射，其X-射线粉末衍射图谱在2θ值为14.13°、14.46°、15.56°、17.02°、17.33°、18.07°、19.17°、22.30°中的1处、2处、3处、4处、5处、6处、7处、8处有特征峰，2θ误差范围为±0.2°。
在本申请的一些方案中，所述的晶型IV，使用Cu-Kα辐射，其X-射线粉末衍射图谱在2θ值为14.13°、14.46°、15.56°、17.02°、17.33°、18.07°、19.17°、22.30°处有特征峰，2θ误差范围为±0.2°。
在本申请的一些方案中，所述的晶型IV，使用Cu-Kα辐射，其X-射线粉末衍射图谱在2θ值为7.25°、10.00°、14.13°、14.46°、15.56°、17.02°、17.33°、18.07°、19.17°、22.30°中的1处、2处、3处、4处、5处、6处、7处、8处、9处 或10处有特征峰，2θ误差范围为±0.2°。
在本申请的一些方案中，所述的晶型IV，使用Cu-Kα辐射，其X-射线粉末衍射图谱在2θ值为7.25°、10.00°、14.13°、14.46°、15.56°、17.02°、17.33°、18.07°、19.17°、22.30°处有特征峰，2θ误差范围为±0.2°。
在本申请的一些方案中，所述的晶型IV，其X-射线粉末衍射图谱基本如图1所示。
在本申请的一些方案中，所述的晶型IV，其X-射线粉末衍射峰解析数据如表1所示。
表1式(I)化合物的晶型IV的XRPD衍射峰解析数据
在本申请的一些方案中，所述的晶型IV，其TGA-DSC图谱在175±2℃有吸热峰。
在本申请的一些方案中，所述的晶型IV，其特征在于，其TGA-DSC图谱基本如图2所示。
本申请还提供一种式(I)化合物晶型IV的制备方法，包括：
(a)将式(I)化合物加入溶剂中加热搅拌；
(b)过滤，得到固体。
其中，所述溶剂选自有机溶剂，优选正庚烷；所述加热搅拌的温度为40℃-60℃，优选50℃。
本申请还提供另一种式(I)化合物晶型IV的制备方法，包括：
(a)将式(I)化合物加入溶剂中溶解；
(b)过滤后缓慢滴加正庚烷，析出固体。
其中，所述溶剂选自有机溶剂，优选2-甲基四氢呋喃。
本申请第二方面提供一种式(I)化合物的晶型VI，使用Cu-Kα辐射，其X-射线粉末衍射图谱在2θ值为5.20°、7.49°、10.70°、13.42°、14.30°、14.85°、16.01°、18.66°中的1处、2处、3处、4处、5处、6处、7处或8处有特征峰，2θ误差范围为±0.2°。
在本申请的一些方案中，所述的晶型VI，使用Cu-Kα辐射，其X-射线粉末衍射图谱在2θ值为5.20°、7.49°、10.70°、13.42°、14.30°、14.85°、16.01°、18.66°处有特征峰，2θ误差范围为±0.2°。
在本申请的一些方案中，所述的晶型VI，使用Cu-Kα辐射，其X-射线粉末衍射图谱在2θ值为5.20°、7.49°、7.95°、9.70°、10.70°、11.53°、13.05°、13.42°、14.30°、14.85°、16.01°、16.38°、17.11°、18.66°中的1处、2处、3处、4处、5处、6处、7处、8处、9处、10处、11处、12处、13处或14处有特征峰，2θ误差范围为±0.2°。在本申请的一些方案中，所述的晶型VI，使用Cu-Kα辐射，其X-射线粉末衍射图谱在2θ值为5.20°、7.49°、7.95°、9.70°、10.70°、11.53°、13.05°、13.42°、14.30°、14.85°、16.01°、16.38°、17.11°、18.66°处有特征峰，2θ误差范围为±0.2°。
在本申请的一些方案中，所述晶型VI，使用Cu-Kα辐射，其X-射线粉末衍射图谱在2θ值为5.20°、6.68°、7.49°、7.95°、9.70°、10.70°、11.53°、13.05°、13.42°、13.67°、14.30°、14.85°、16.01°、16.38°、17.11°、18.66°、19.37°、23.44°、24.36°中的1处、2处、3处、4处、5处、6处、7处、8处、9处、10处、11处、12处、13处、14处、15处、16处、17处、18处或19处有特征峰，2θ误差范围为±0.2°。
在本申请的一些方案中，所述晶型VI，使用Cu-Kα辐射，其X-射线粉末衍射图谱在2θ值为5.20°、6.68°、7.49°、7.95°、9.70°、10.70°、11.53°、13.05°、13.42°、13.67°、14.30°、14.85°、16.01°、16.38°、17.11°、18.66°、19.37°、23.44°、24.36°处有特征峰，2θ误差范围为±0.2°。
在本申请的一些方案中，所述的晶型VI，其X-射线粉末衍射图谱基本如图5所示。
在本申请的一些方案中，所述的晶型VI，其X-射线粉末衍射峰解析数据如表2所示。
表2式(I)晶型VI的XRPD衍射峰解析数据
在本申请的一些方案中，所述的晶型VI，其TGA-DSC图谱在105±2℃处有放热峰，177±2℃处有吸热峰。
在本申请的一些方案中，所述的晶型VI，其TGA-DSC图谱基本如图6所示。
本申请还提供一种式(I)化合物晶型VI的制备方法，包括：
(a)将式(I)化合物在溶剂中升温溶解；
(b)过滤后缓慢降温，析出得固体。
其中，所述溶剂选自甲醇、乙腈、丙酮、水中的任意一种或其组合；所述升温溶解的温度选自40℃-60℃，优选50℃。
本申请还提供另一种式(I)化合物晶型VI的制备方法，包括：
(a)将式(I)化合物在溶剂中室温搅拌；
(b)过滤后得到固体。
其中，所述溶剂选自甲醇、乙腈、丙酮、水中的任意一种或其组合。
本申请还提供另一种式(I)化合物晶型VI的制备方法，包括：
(a)将式(I)化合物在溶剂中溶解；
(b)过滤后缓慢降温并保温搅拌；
(c)过滤后真空干燥。
其中，所述溶剂选自甲醇、乙腈、丙酮、水中的任意一种或其组合。
本申请还提供式(I)化合物的晶型VIII，使用Cu-Kα辐射，其X-射线粉末衍射图谱在2θ值为8.97°、13.51°、16.20°、18.05°、18.56°、20.94°、21.25°中的1处、2处、3处、4处、5处、6处或7处有特征峰，2θ误差范围为±0.2°。
在本申请的一些方案中，所述的晶型VIII，使用Cu-Kα辐射，其X-射线粉末衍射图谱在2θ值为8.97°、13.51°、16.20°、18.05°、18.56°、20.94°、21.25°处有特征峰，2θ误差范围为±0.2°。
在本申请的一些方案中，所述的晶型VIII，使用Cu-Kα辐射，其X-射线粉末衍射图谱在2θ值为8.97°、13.51°、15.51°、16.20°、18.05°、18.56°、19.94°、20.94°、21.25°、27.13°中的1处、2处、3处、4处、5处、6处、7处、8处、9处或10处有特征峰，2θ误差范围为±0.2°。
在本申请的一些方案中，所述的晶型VIII，使用Cu-Kα辐射，其X-射线粉末衍射图谱在2θ值为8.97°、13.51°、15.51°、16.20°、18.05°、18.56°、19.94°、20.94°、21.25°、27.13°处有特征峰，2θ误差范围为±0.2°。
在本申请的一些方案中，所述的晶型VIII，使用Cu-Kα辐射，其X-射线粉末衍射图谱在2θ值为8.97°、10.75°、13.51°、15.51°、16.20°、17.88°、18.05°、18.56°、19.94°、20.94°、21.25°、22.67°、25.07°、27.13°中的1处、2处、3处、4处、5处、6处、7处、8处、9处、10处、11处、12处、13处或14处有特征峰，2θ误差范围为±0.2°。
在本申请的一些方案中，所述的晶型VIII，使用Cu-Kα辐射，其X-射线粉末衍射图谱在2θ值为8.97°、10.75°、13.51°、15.51°、16.20°、17.88°、18.05°、18.56°、19.94°、20.94°、21.25°、22.67°、25.07°、27.13°处有特征峰，2θ误差范围为±0.2°。
在本申请的一些方案中，所述的晶型VIII，其X-射线粉末衍射图谱基本如图7所示。
在本申请的一些方案中，所述的晶型VIII，其X-射线粉末衍射峰解析数据如表3所示。
表3式(I)晶型VIII的XRPD衍射峰解析数据
在本申请的一些方案中，所述的晶型VIII，其TGA-DSC图谱在124±2℃、179±2℃处有吸热峰，128±2℃处有放热峰。
在本申请的一些方案中，所述的晶型VIII，其TGA-DSC图谱基本如图8所示。
本申请还提供式(I)化合物的晶型X，使用Cu-Kα辐射，其X-射线粉末衍射图谱在2θ值为11.61°、15.66°、17.49°、18.36°、19.51°、21.28°、23.60°、25.43°中的1处、2处、3处、4处、5处、6处、7处或8处有特征峰，2θ误差范围为±0.2°。
在本申请的一些方案中，所述的晶型X，使用Cu-Kα辐射，其X-射线粉末衍射图谱在2θ值为11.61°、15.66°、17.49°、18.36°、19.51°、21.28°、23.60°、25.43°处有特征峰，2θ误差范围为±0.2°。
在本申请的一些方案中，所述的晶型X，使用Cu-Kα辐射，其X-射线粉末衍射图谱在2θ值为11.61°、14.07°、14.70°、15.66°、17.49°、18.36°、18.54°、19.51°、21.28°、23.60°、25.43°中的1处、2处、3处、4处、5处、6处、7处、8处、9处、10处或11处有特征峰，2θ误差范围为±0.2°。
在本申请的一些方案中，所述的晶型X，使用Cu-Kα辐射，其X-射线粉末衍射图谱在2θ值为11.61°、14.07°、 14.70°、15.66°、17.49°、18.36°、18.54°、19.51°、21.28°、23.60°、25.43°处有特征峰，2θ误差范围为±0.2°。
在本申请的一些方案中，所述的晶型X，使用Cu-Kα辐射，其X-射线粉末衍射图谱在2θ值为11.24°、11.61°、14.07°、14.70°、14.88°、15.66°、15.84°、17.49°、18.36°、18.54°、19.51°、19.90°、21.28°、23.60°、25.43°、27.67°中的1处、2处、3处、4处、5处、6处、7处、8处、9处、10处、11处、12处、13处、14处、15处或16处有特征峰，2θ误差范围为±0.2°。
在本申请的一些方案中，所述的晶型X，使用Cu-Kα辐射，其X-射线粉末衍射图谱在2θ值为11.24°、11.61°、14.07°、14.70°、14.88°、15.66°、15.84°、17.49°、18.36°、18.54°、19.51°、19.90°、21.28°、23.60°、25.43°、27.67°处有特征峰，2θ误差范围为±0.2°。
在本申请的一些方案中，所述的晶型X，其X-射线粉末衍射图谱基本如图9所示。
在本申请的一些方案中，所述的晶型X，其X-射线粉末衍射峰解析数据如表4所示。
表4式(I)晶型X的XRPD衍射峰解析数据
在本申请的一些方案中，所述的晶型X，其TGA-DSC图谱在179±2℃处有吸热峰。
在本申请的一些方案中，所述的晶型X，其TGA-DSC图谱基本如图10所示。
本申请还提供一种式(I)化合物2-(6-氧代-5-(三氟甲基)-1,6-二氢吡啶-3-基)乙基-4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-羧酸盐的可药用盐，
在本申请的一些方案中，所述式(I)化合物的可药用盐为钠盐。
在本申请的一些方案中，所述的式(I)化合物的可药用盐为钠盐，具有如下结构：
本申请还提供式(I-1)的可药用钠盐的结晶形式。
在本申请的一些方案中，所述的式(I-1)的可药用钠盐的结晶形式为晶型I，使用Cu-Kα辐射，其X-射线粉末衍射图谱在2θ值为15.99°、17.16°、17.29°、17.70°、23.24°中的1处、2处、3处、4处或5处有特征峰，2θ误差范围为±0.2°。
在本申请的一些方案中，所述的晶型I，使用Cu-Kα辐射，其X-射线粉末衍射图谱在2θ值为15.99°、17.16°、17.29°、17.70°、23.24°处有特征峰，2θ误差范围为±0.2°。
在本申请的一些方案中，所述的晶型I，使用Cu-Kα辐射，其X-射线粉末衍射图谱在2θ值为8.99°、15.99°、17.16°、17.29°、17.70°、21.39°、22.92°、23.24°中的1处、2处、3处、4处、5处、6处、7处或8处有特征峰，2θ误差范围为±0.2°。
在本申请的一些方案中，所述的晶型I，使用Cu-Kα辐射，其X-射线粉末衍射图谱在2θ值为8.99°、15.99°、17.16°、17.29°、17.70°、21.39°、22.92°、23.24°处有特征峰，2θ误差范围为±0.2°。
在本申请的一些方案中，所述的晶型I，使用Cu-Kα辐射，其X-射线粉末衍射图谱在2θ值为8.99°、12.92°、15.99°、17.16°、17.29°、17.70°、20.98°、21.39°、22.92°、23.24°中的1处、2处、3处、4处、5处、6处、7处、8处、9处或10处有特征峰，2θ误差范围为±0.2°。
在本申请的一些方案中，所述的晶型I，使用Cu-Kα辐射，其X-射线粉末衍射图谱在2θ值为8.99°、12.92°、15.99°、17.16°、17.29°、17.70°、20.98°、21.39°、22.92°、23.24°处有特征峰，2θ误差范围为±0.2°。
在本申请的一些方案中，所述的晶型I，其X-射线粉末衍射图谱基本如图13所示。
在本申请的一些方案中，所述的晶型I，其X-射线粉末衍射峰解析数据如表5所示。
表5晶型I的XRPD衍射峰解析数据
在本申请的一些方案中，所述的晶型I，其TGA-DSC图谱在241±2℃处有放热峰。
在本申请的一些方案中，所述的晶型I，其特征在于，其TGA-DSC图谱基本如图14所示。
本申请还提供式(I-1)的钠盐化合物的制备方法，包括：将式(I)化合物加入溶剂中溶解，过滤；滴加乙醇钠溶液成盐。
在本申请的一些方案中，上述成盐反应使用的溶剂选自有机溶剂，优选乙醇。
本申请还提供式(I-1)的可药用钠盐的晶型I的制备方法，包括：
(a)将式(I-1)化合物加入溶剂1中溶解；
(b)过滤后室温搅拌，缓慢滴加溶剂2，析出固体。
在本申请的一些方案中，所述溶剂1选自有机溶剂，优选四氢呋喃；所述溶剂2选自有机溶剂，优选正庚烷或甲基异丁基酮。
本申请还提供一种药物组合物，含有式(I)化合物的可药用盐或任意一种上述晶型，和一种或多种可药用的载体。优选地，式(I)化合物的可药用盐或任意一种上述晶型均为有效治疗量。本申请所述的含有式(I)化合物的可药用盐或任意一种上述晶型，可以单独含有上述式(I)化合物的可药用盐、晶型IV、晶型VI、晶型VIII、晶型X或晶型I，也可以是含有上述式(I)化合物的可药用盐、晶型IV、晶型VI、晶型VIII、晶型X和晶型I的两种或者多种。
本申请还提供式(I)化合物的可药用盐、任意一种上述晶型或含式(I)化合物的任意一种上述晶型的药物组合物在制备用于治疗和/或预防肿瘤的药物中的应用。本申请所述的任意一种上述晶型，是指上述晶型IV、晶型VI、晶型VIII、晶型X或晶型I。
本申请还提供一种治疗和/或预防肿瘤的方法，所述方法包括向患者施用治疗和/或预防有效量的(I)化合物的可药用盐、任意一种上述晶型。
在本申请的一些方案中，上述药物组合物、制药应用以及治疗方法中，所述的可药用盐为钠盐。
在本申请的一些方案中，上述药物组合物、制药应用以及治疗方法中，所述的可药用盐为钠盐，具有如下结构：
在本申请的一些方案中，上述式(I-1)的可药用钠盐为结晶形式。
在本申请的一些方案中，上述式(I-1)的可药用钠盐的结晶形式为晶型I。
在本申请的一些方案中，所述肿瘤的形成与PARP相关；优选地，所述PARP为PARP7。
本申请提供的晶型具有较好的化学稳定性、物理稳定性以及较低的吸湿性，受温度、湿度和光照影响较小，便于储存及制剂开发。
附图说明
此处所说明的附图用来提供对本申请的进一步理解，构成本申请的一部分，本申请的示意性实施例及其说明用于解释本申请，并不构成对本申请的不当限定。
图1为式(I)化合物的晶型IV的XRPD谱图；
图2为式(I)化合物的晶型IV的TGA-DSC谱图；
图3为式(I)化合物的晶型IV的DVS谱图；
图4为式(I)化合物的晶型IV在DVS测试前后晶型对比谱图；
图5为式(I)化合物的晶型VI的XRPD谱图；
图6为式(I)化合物的晶型VI的TGA-DSC谱图；
图7为式(I)化合物的晶型VIII的XRPD谱图；
图8为式(I)化合物的晶型VIII的TGA-DSC谱图；
图9为式(I)化合物的晶型X的XRPD谱图；
图10为式(I)化合物的晶型X的TGA-DSC谱图；
图11为式(I)化合物的晶型X的DVS谱图；
图12为式(I)化合物的晶型X在DVS测试前后晶型对比谱图；
图13为式(I)化合物的可药用盐的晶型I的XRPD谱图；
图14为式(I)化合物的可药用盐的晶型I的TGA-DSC谱图；
图15为式(I)化合物的可药用盐的晶型I的DVS谱图。
具体实施方式
下面通过实施例对本申请进行详细描述，但并不意味着对本申请任何不利限制。本申请的化合物可以通过本领域技术人员所熟知的多种合成方法来制备，包括下面列举的具体实施方式、其与其他化学合成方法的结合所形成的实施方式以及本领域技术上人员所熟知的等同替换方式，优选的实施方式包括但不限于本申请的实施例。对本领域的技术人员而言，在不脱离本申请精神和范围的情况下针对本申请具体实施方式进行各种变化和改进将是显而易见的。
在无特殊说明的情况下，本申请的所有反应均在连续的磁力搅拌下，在干燥氮气或氩气气氛下进行，溶剂为干燥溶剂，反应温度单位为摄氏度或℃。如无特别说明，室温指25±5℃。
说明和定义
除非另有说明，本文所用的下列术语和短语旨在具有下列含义。一个特定的术语或短语在没有特别定义的情况下不应该被认为是不确定的或不清楚的，而应该按照普通的含义去理解。
术语“组合物”是指包含指定量成分的产品，以及直接或间接从指定量的各指定成分的组合产生的产品。
术语“可药用的载体”是指本领域通常可接受的用于将生物活性药剂递送给动物、特别是哺乳动物的介质，根据给药方式和剂型的性质包括例如佐剂、赋形剂或赋形物，例如稀释剂、防腐剂、填充剂、流动调节剂、崩解剂、润湿剂、乳化剂、助悬剂、甜味剂、调味剂、芳香剂、抗菌剂、抗真菌剂、润滑剂和分散剂。药学上可接受的载体在本领域普通技术人员的眼界范围内根据大量因素配制。
术语“有效治疗量”是指本申请化合物或其药学上可接受的盐指以适用于任何医学治疗和/或预防的合理效果/风险比治疗障碍的足够量的化合物。但应认识到，本申请式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐和组合物的总日用量须由主诊医师在可靠的医学判断范围内作出决定。对于任何具体的患者，具体的治疗有效剂量水平须根据多种因素而定，所述因素包括所治疗的障碍和该障碍的严重程度；所采用的具体化合物的活性；所采用的具体组合物；患者的年龄、体重、一般健康状况、性别和饮食；所采用的具体化合物的给药时间、给药途径和排泄率；治疗持续时间；与所采用的具体化合物组合使用或同时使用的药物；及医疗领域公知的类似因素。
本领域公知，X-射线粉末衍射图谱根据测量条件的微小变化，而具有一种或多种测量误差，本申请公开或要求保护的结晶、晶体或晶型的结构可能根据试验条件、纯度、设备和本领域技术人员已知的其它常几变量在合理误差范围内表现出类似但不完全相同的分析特性。例如，粉末X-射线粉末衍射中的衍射角(2θ)通常产生±0.20°的范围内的误差，所以，本申请不仅包括粉末X-射线粉末衍射中的衍射角完全一致的结晶，还包括在±0.20°的误差范围内衍射角一致的 结晶。本申请式(I)化合物的结晶形式并不仅限于具有与附图中所示的X-射线粉末衍射图谱相同的X射线粉末衍射图谱的晶体，具有基本上与附图中所示相同的X-射线粉末衍射图谱的任何晶体均属于本申请范围内。
本申请中，有机溶剂包括酯类溶剂或酯、醇类溶剂或醇、脂肪烃类溶剂或脂肪烃、酮类溶剂或酮、醚类溶剂或醚。
本申请中，酯类溶剂或酯的实例包括但不限于二氯甲烷、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸正丙酯和乙酸异丙酯。
本申请中，醇类溶剂或醇的实例包括但不限于甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇和正丁醇。
本申请中，脂肪烃类溶剂或脂肪烃包括但不限于正戊烷、异戊烷、正己烷、正庚烷和正辛烷。
本申请中，酮类溶剂或酮包括但不限于丙酮、甲基乙基酮、甲基丁酮和甲基异丁酮。
本申请中，醚类溶剂或醚包括但不限于乙醚、异丙醚、环氧乙烷和甲基叔丁基醚。
本申请中，醇/脂肪烃是指醇类溶剂和脂肪烃类溶剂的混合溶剂。
本申请中，所述晶型IV的X-射线粉末衍射图谱在2θ值为14.12、15.56、17.32、18.06、22.29的1处、2处、3处、4处或5处有特征峰，2θ误差范围为±0.2°，其中1处、2处、3处、4处或5处是指有任意1个、2个、3个、4个或5个特征峰与晶型I相同的晶型都包含在本申请范围内。
本申请中出现的“与附图中所示X-射线粉末衍射图谱基本上相同的X-射线粉末衍射图谱。应了解，在该上下文中使用的术语“基本上相同”亦意指示X-射线粉末衍射图谱的2θ角度值可因伴随这些测量的固有实验变化而具有轻微变化，两者为同一晶体形式。
应当理解用不同类型设备或用不同的测试条件可能给出稍微不同的DSC图谱和吸热转变温度读数。DSC数据可以反应物质形态的变化，强烈的吸热峰可以表示物质发生了脱水或脱溶剂，或者发生了转晶、或者发生了熔融等；当反映熔融状态时，对应的温度即通常理解为物质的熔点。该数值将受化合物纯度、样品重量、加热速度、粒径和测试设备的校验和维修的影响。本领域技术人员可以理解，物质由固态转化为液体状态时的温度通常为一个温度范围，而非固定点值，因此无论以onset值或peak值或其他合理数值均可以表征吸热峰对应的温度或物质的熔点。晶型的最大吸热转变温度可以在上述公开的具体数值±5.0℃的范围内，优选±2.0℃的范围内。
本申请还采用热失重分析(TGA)对晶型发生分解或升华、蒸发的程度(失去重量)与温度的关系进行了分析。应当理解同种晶型受样品纯度、粒径、不同类型设备、不同的测试方法等的影响，所得到的数值存在一定误差。晶型发生分解或升华、蒸发时的温度可以在上述公开的具体数值±3.0℃的范围内，例如±2.0℃的范围内。
晶型的“稳定性”包括“化学稳定性”和/或“物理稳定性”。“化学稳定性”是指该晶型在一定温度、湿度、光照条件下发生降解反应的程度，“化学稳定性”反映了该晶型在储存条件下的稳定性。“物理稳定性”是指该晶型在某些特定条件下发生固态形式转化的程度，例如在高温、高湿、研磨、压片、脱溶剂、吸附溶剂的条件下，转化为另外一种晶型，因此“物理稳定性”可以在一定程度上反应晶型在制剂等使用过程中的稳定程度。
关于引湿性特征描述与引湿性增重的界定(中国药典2020年版通则9103药物引湿性试验指导原则)：
潮解：吸收足量水分形成液体；
极具引湿性：引湿增重不小于15.0％；
有引湿性：引湿增重小于15.0％但不小于2.0％；
略有引湿性：引湿增重小于2.0％但不小于0.2％；
无或几乎无引湿性：引湿增重小于0.2％。
引湿性直接影响药物的物理化学稳定性，引湿性高易引起化学降解和晶型转变。此外，引湿性高会降低药物的流动性，从而影响药物的加工工艺。不仅如此，引湿性高的药物在生成和保存过程中需要维持低的湿度，对生成提出了更高的要求，需要很高的成本。更重要的是，引湿性高容易造成药物中有效成分含量的变化，影响药物的质量。
原料药和制剂在储存、运输、生产过程中会遇到季节差异、不同地区气候差异和天气因素带来的高温和高湿条件。具有较好稳定性的晶型，有利于避免偏离标签上的贮藏条件对药物质量的影响。
晶型的转变会导致药物的吸收发生变化，影响生物利用度，良好的化学稳定性可以确保在储存过程中基本没有杂质产生。晶型具有良好的物理化学稳定性，保证原料药和制剂质量一直可控，最大程度地减少药物由于晶型改变或杂质产生引起的药物质量变化，生物利用度改变，甚至引起药物的毒副作用等。
本申请中，所述“搅拌”，采用本领域的常规方法完成，例如磁力搅拌或机械搅拌，搅拌速度为50-1800转/分钟，其中，磁力搅拌优选为300-900转/分钟，机械搅拌优选为100-300转/分钟。
所述“干燥”可以在室温或更高的温度下进行。干燥温度为室温到约60℃，或者到50℃，或者到40℃。干燥时间可以为2-48小时，或者过夜。干燥在通风橱、鼓风烘箱或真空烘箱里进行。
本申请的结晶结构可以通过各种方法制备，包括从合适的溶剂中结晶或重结晶、升华、从熔融体中生长、从另一相固态转化、从超临界流体中结晶和射流喷雾等。结晶结构从溶剂混合物中结晶或重结晶的技术，包括溶剂蒸发、降低溶剂混合物的温度、该分子和/或盐的过饱和溶剂混合物的引晶、冻干溶剂混合物、向溶剂混合物中加入反溶剂等。
反应温度单位为摄氏度或℃。如无特别说明，室温指25±5℃。
若无特别指明，本申请的式(I)、式(I)化合物或游离酸均指2-(6-氧代-5-(三氟甲基)-1,6-二氢吡啶-3-基)乙基-4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-羧酸盐：
若无特别指明，本申请的晶型均指式(I)化合物钠盐的晶型，即式(I-1)的晶型。
本申请的化合物可以通过本领域技术人员所熟知的多种合成方法来制备，包括下面列举的具体实施方式、其与其他化学合成方法的结合所形成的实施方式以及本领域技术上人员所熟知的等同替换方式，优选的实施方式包括但不限于本申请的实施例。
在本申请实施例中，化合物的命名是借助Chemdraw通过化合物结构转化过来的。若化合物名称与化合物结构存在不一致的情况，可通过综合相关信息和反应路线辅助确定；无法通过其他来确认的，以给出的化合物结构式为准。
本申请中部分化合物的制备方法引用了前述类似化合物的制备方法。本领域人员应当知晓，在使用或参照使用其引用的制备方法时，反应物的投料比、反应溶剂、反应温度等可根据反应物的不同，进行适当的调整。
仪器及分析方法：
1.X-射线粉末衍射(XRPD)
固体样品用X-射线粉末衍射仪(X’Pert PRO)进行分析，取供试品细粉适量，置于样品架凹槽中，用玻璃片压制成平整致密的平面，XRPD测量参数见表6。
表6 XRPD测试参数
2.热重分析(TGA)
使用TA Instrument的热重分析仪对固体进行热重分析。约1-5mg样品置于已去皮的铝制样品盘中，按照表7中所列参数对样品进行加热，使用TRIOS对数据进行分析。
表7 TGA分析方法参数
3.差示扫描量热分析(DSC)
使用TA Instrument的差示扫描量热仪对固体进行DSC分析。约1-3mg样品经精确称重后置于扎孔的铝制样品盘中，按照表8中所列参数对样品进行加热，使用TA Universal Analysis对数据进行分析。
表8 DSC分析方法参数
或者使用梅特勒托利多的同步热分析仪对固体进行热重-差示扫描量热连用分析。用小勺取供试品适量置于坩埚 中，使铺布均匀，称重其重量，按照表9中所列参数对样品进行加热，使用STARe对数据进行分析。
表9 TGA-DSC分析方法参数
4.动态水分吸脱附分析(DVS)
使用DVS Intrinsic动态水分吸附仪对样品的吸湿性进行测定。将样品置于已去皮的样品篮中，仪器自动称重，按照表10中的参数对样品进行分析。
表10 DVS分析方法参数
5.核磁共振氢谱(1H-NMR)
NMR的测定是用Bruker AVANCE NEO 400核磁仪器，测定溶剂为氘代二甲基亚砜(DMSO-d6)。
6.高效液相色谱(HPLC)
HPLC的测定使用Waters e2695高效液相色谱仪对样品进行高效液相色谱分析。
7.卡尔费休水分滴定(KF)测试方法：
(1)仪器设备
分析天平(赛多利斯，MSE125P)、卡氏水分测定仪(北京先驱威锋技术有限公司，ZDJ400)。
(2)试剂及试液
水、费休氏试液、甲醇。
(3)操作过程
按照水分测定法(中国药典2020年版四部通则0832第一法1)试验。
标定：取水适量，精密称定，进行3次标定，确定所用滴定液的滴定度；再进行回标确认回收率，回收率结果应在97.5％-102.5％范围内。
检测：称取本品0.1-0.2g，加入到盛有甲醇的滴定杯中，待样品完全溶解后测定。
(4)计算公式： 供试品中水分含量(％)＝(A×F)/(W×1000)×100％；
式中：A：供试品所消耗费休氏试液的体积(mL)；
F：每1mL费休氏试液相当于水的重量(mg)；
W：供试品的重量(g)。
8.气相色谱(GC)
GC的测定使用Agilent7890A/B-7697A安捷伦气相色谱仪对样品进行色谱分析。
下面通过具体实施例对本申请进行进一步说明。
实施例1式(I)化合物的制备方法
2-(6-氧代-5-(三氟甲基)-1,6-二氢吡啶-3-基)乙基-4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-羧酸盐(式I化合物)
步骤A：氮气保护下，将活化的锌粉(0.8克，12毫摩尔)加入干燥四氢呋喃(20毫升)中，于回流状态下滴加溴乙酸叔丁酯(1.5克，7.6毫摩尔)，待引发后继续回流1小时。将5-溴-2-甲氧基-3-(三氟甲基)吡啶(300毫克，1.2毫摩尔)加入上述反应液中，再加入催化量三二亚苄基丙酮二钯(Pd2(dba)3)和2-二环己基磷-2',4',6'-三异丙基联苯(X-Phos)。随后，反应液回流搅拌过夜。冷却至室温后，反应液加水淬灭，水相用乙酸乙酯(100毫升×3次)萃取，合并有机相，有机相先用饱和食盐水(30毫升×2次)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。所得残余物用硅胶柱层析纯化得到350毫克2-(6-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)乙酸叔丁酯(3-2)。
MS(ESI)M/Z:292.1[M+H]+.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.18(d,J＝2.2Hz,1H),7.82(d,J＝2.4Hz,1H),4.03(s,3H),3.50(s,2H),1.45(s,9H).
步骤B：将2-(6-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)乙酸叔丁酯(200毫克，0.7毫摩尔)溶于四氢呋喃(10毫升)，加入氢化锂铝(60毫克，1.5毫摩尔)，反应液加热回流搅拌5小时。冷却至室温后，反应液用饱和氯化铵溶液淬灭，水相用乙酸乙酯(50毫升×3次)萃取，合并有机相，有机相先用饱和食盐水(20毫升×2次)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。所得残余物用硅胶柱层析纯化得到104毫克2-(6-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)乙烷-1-醇(3-3)。
MS(ESI)M/Z:221.9[M+H]+.
步骤C：将2-(6-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)乙烷-1-醇(75毫克，0.34毫摩尔)溶于N,N-二甲基甲酰胺(2毫升)，并加入二(对硝基苯)碳酸酯(206毫克，0.68毫摩尔)和N,N-二异丙基乙胺(90毫克，0.68毫摩尔)，反应液加热到80摄氏度搅拌2小时。冷却至室温后，反应液加水淬灭，用乙酸乙酯(20毫升×3次)萃取，有机相用饱和食盐水(20毫升)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，过滤，最后减压浓缩，所得残余物用硅胶柱层析纯化得到130毫克2-(6-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)乙基(4-硝基苯基)碳酸酯(3-4)，直接用于下步反应。
MS(ESI)M/Z:386.9[M+H]+.
步骤D：在室温下，将2-(6-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)乙基(4-硝基苯基)碳酸酯(130毫克，0.34毫摩尔)溶于N,N-二甲基甲酰胺(2毫升)中，加入2-(哌嗪-1-基)-5-(三氟甲基)嘧啶(80毫克，0.34毫摩尔)和N,N-二异丙基乙胺(90毫克，0.68毫摩尔)。反应液加热到80摄氏度搅拌2小时。冷却至室温后，反应液加饱和氯化铵溶液淬灭，水相用二氯甲烷(50毫升×2次)萃取，有机相用饱和食盐水(20毫升)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，过滤，最后减压浓缩，得到205毫克2-(6-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)乙基4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-羧酸盐(3-5)，直接用于下步反应。
MS(ESI)M/Z:480.2[M+H]+.
步骤E：在室温下，2-(6-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)乙基4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-羧酸盐(200毫克，0.2毫摩尔)溶于二氯甲烷(5毫升)中。随后，在冰水浴下向上述溶液中加入三甲基碘硅烷(400毫克，2毫摩尔)。反应液在室温下继续搅拌2小时。冰浴冷却下，用冰水淬灭反应，饱和碳酸氢钠溶液调节pH至7-8后，用二氯甲烷(20毫升×3次)萃取，有机相用饱和食盐水(20毫升)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，过滤，最后减压浓缩，所得残余物经制备型高效液相色谱纯化得到5.6毫克2-(6-氧代-5-(三氟甲基)-1,6-二氢吡啶-3-基)乙基-4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-羧酸盐(式I化合物)。
MS(ESI)M/Z:466.4[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.21(s,1H),8.73(s,2H),7.90(d,J＝2.0Hz,1H),7.59(d,J＝1.9Hz,1H),4.16(t,J＝6.3Hz,2H),3.86-3.76(m,4H),3.48-3.41(m,4H),2.73(t,J＝6.2Hz,2H).
实施例2晶型IV的制备方法
称取700.2mg式(I)化合物至反应瓶中，加入50mL正庚烷50℃搅拌24小时。过滤，将所得固体，进行XRPD、TGA-DSC和DVS表征，该固体为晶型IV，其XRPD谱图基本如图1所示。
TGA-DSC谱图如图2所示，TGA无明显失重，表明晶型IV为无水物；DSC结果表明晶型IV在175±2℃处有一吸热峰。
DVS谱图如图3所示，晶型IV在80％RH湿度增重1.07％，略有引湿性。DVS测试前后的XRPD对比如图4所示，结果表明DVS测试前后未转晶。
实施例3晶型IV的制备方法
称取50.0mg式(I)化合物至小瓶中，加入0.2mL 2-甲基四氢呋喃溶解，过滤至新的小瓶中，缓慢向其中滴入2mL正庚烷，待固体析出后过滤，将所得的固体进行XRPD、TGA-DSC表征，该固体为晶型IV，其XRPD谱图基本如图1所示。
实施例4晶型VI的制备方法
称取10.6mg式(I)化合物至小瓶中，加入1.5mL丙酮与2.0mL水，升温至50℃溶解。过滤至新的小瓶中，然后缓慢降温至0℃，析出得固体。将所得固体进行XRPD、TGA-DSC表征，该固体为晶型VI，其XRPD谱图基本如图5所示。
TGA-DSC谱图如图6所示，TGA无明显失重，105±2℃存在一放热峰，继续加热至175±2℃出现一吸热峰，表明晶型VI为无水物。
实施例5晶型VI的制备方法
称取9.5mg式(I)化合物至反应瓶中，加入0.5mL乙腈与1.0mL水室温下搅拌5天。过滤，将所得固体，进行XRPD表征，该固体为晶型VI，其XRPD谱图基本如图5所示。
实施例6晶型VI的制备方法
称取10.3mg式(I)化合物至小瓶中，加入1.5mL丙酮与2.0mL水在35℃溶解，过滤后缓慢降温至5℃并保温搅拌1h。过滤并在50℃真空干燥4h。将所得固体，进行XRPD、TGA-DSC表征。XRPD结果显示为晶型VI。XRPD谱图基本如图5所示。
TGA-DSC谱图如图6所示，TGA在35℃-117℃之间有一1.56％失重，但无对应吸热峰，该过程为表面溶剂解吸附过程，表明晶型VI为无水物；DSC结果表明晶型其TGA-DSC图谱在105±2℃处有放热峰，177±2℃处有吸热峰。
实施例7晶型VIII的制备方法
称取10.7mg式(I)化合物，加入1.0mL二氯甲烷溶解，升过滤至小瓶中，然后缓慢向其中滴入正庚烷4.0mL，有固体析出。过滤后进行XRPD、TGA-DSC表征，该固体为晶型VIII，其XRPD谱图基本如图7所示。
TGA-DSC谱图如图8所示，其TGA无明显失重，DSC图谱在124±2℃、179±2℃处有吸热峰，128±2℃处有放热峰。
实施例8晶型X的制备方法
称取10.2mg式(I)化合物晶型I，加入1.0mL乙醇室温下打浆5天，过滤所得固体进行XRPD、TGA-DSC和DVS表征，该固体为晶型X，其XRPD谱图基本如图9所示。
TGA-DSC谱图基本如图10所示，TGA无明显失重，表明晶型X为无水物；DSC结果表明晶型X在179±2℃处有吸热峰。
DVS谱图如图11所示，80％RH湿度增重1.4％，略有引湿性。DVS测试前后的XRPD对比如图12所示，DVS测试前后未转晶。
实施例9式(I-1)钠盐化合物的制备方法
称取1.0g式(I)化合物，加入1.8mL无水乙醇70℃溶解，过滤；滴加1.05eq乙醇钠溶液成盐，反应30min；抽滤，50℃干燥2h，得到式(I-1)钠盐化合物。
实施例10晶型I的制备方法
称取10.5mg式(I-1)化合物至反应瓶中，加入0.1mL四氢呋喃室温下搅拌溶解。过滤，然后向该溶液体系中缓慢滴加0.4mL正庚烷，析出固体后离心干燥。将所得固体，进行XRPD、TGA-DSC和DVS表征，该固体为晶型I，其XRPD谱图基本如图13所示。
TGA-DSC谱图如图14所示，TGA无明显失重，表明晶型I为无水物；DSC结果表明晶型I在241±2℃处有一放热峰。
DVS谱图如图15所示，晶型I在80％RH湿度增重13.29％，有引湿性。
实施例11晶型I的制备方法
称取10.3mg式(I)化合物至小瓶中，加入0.1mL四氢呋喃溶解，过滤至新的小瓶中，缓慢向其中滴入0.4mL甲基异丁基酮，待固体析出后过滤，将所得的固体进行XRPD、TGA-DSC表征，该固体为晶型I，其XRPD谱图基本如图13所示。
实施例12影响因素实验
参照2020版中国药典中的《原料药物与制剂稳定性试验指导原则》，考察式(I)化合物的晶型IV在不同温度以及湿度下的稳定性。在第0天、2天和7天使用HPLC测试纯度，XRPD测试晶型，实验结果如表11所示。
表11晶型IV的影响因素试验
结论：晶型IV在高温、高湿条件下物理化学性质均较稳定。
参照2020版中国药典中的《原料药物与制剂稳定性试验指导原则》，考察式(I)化合物的钠盐晶型I在不同温度以及湿度下的稳定性。在第0天、5天和10天使用HPLC测试纯度，XRPD测试晶型，实验结果如表12所示。
表12晶型I的影响因素试验
结论：晶型I在高温下物理化学性质稳定，在高湿条件下有转晶现象。
实施例13引湿性实验
参照2020版中国药典中的《药物引湿性试验指导原则》，测试式(I)化合物的晶型IV的水分吸附/脱附数据。晶型IV的DVS曲线如图3所示，其引湿性数据如表13所示。测试DVS实验后剩余固体的XRPD，晶型IV未发生改变，如图4所示。
表13晶型IV的引湿性
结论：从引湿性实验可以看出，晶型IV略有引湿性。
参照2020版中国药典中的《药物引湿性试验指导原则》，测试式(I)化合物钠盐晶型I的水分吸附/脱附数据。晶型I的DVS曲线如图所示，其引湿性数据如表14所示。
表14晶型I的引湿性
结论：从引湿性实验可以看出，晶型I略有引湿性。
生物学测试评价：
一、PARP7体外酶学实验
本实验检测式(I)化合物对PARP7酶活性的抑制效果，对受试化合物进行梯度稀释，复孔检测。
1.准备组蛋白包被的384孔板向每个孔中加入25μL组蛋白溶液，并在4℃下孵育过夜。
2.准备PBST缓冲液、封闭缓冲液和检测缓冲液。
3.使用PBST缓冲液清洗组蛋白包被的384孔板3次。在常温条件下使用50μL封闭液封闭1小时。使用PBST缓冲液清洗板3次。
4.化合物准备：
在96孔源板中准备2000×化合物。从源板转移50nL化合物至96孔中间板，每孔补充39.95μL检测缓冲液。摇匀并以1000rpm的速度离心1分钟。
将5μL化合物DMSO溶液转移到每个孔中。
5.酶促反应：
将酶混合物在25℃条件下孵育10分钟。
加入10μL酶混合物，在室温下与化合物一起孵育10分钟
并将10μL检测缓冲液加入检测板的阴性对照孔中。
每孔加入10μL2.5×Biotin-NAD+，25℃条件下孵育60分钟。
使用PBST缓冲液洗板3次。
6.检测：
添加25μL的Stre-HRP。
在常温条件下孵育1小时，并使用PBS缓冲液清洗板3次。
添加25μL的QuantaRedEnhancermix。孵育10分钟。
加入2.5μLQuantaRedStopSolution停止过氧化物酶反应，摇动平板10-30秒。
7.使用Paradigm立即读板，检测Ex550/Em620读值。
8.数据处理
使用等式(1)在Excel中拟合数据以获得抑制值；
等式(1)：抑制率％＝(最大信号值-目标信号值)/(最大信号值-最小信号值)×100％；
使用等式(2)拟合XL-Fit中的数据以获得IC50值；
等式(2)：Y＝Bottom+(Top-Bottom)/(1+(IC50/X)×HillSlope)；
Y是抑制百分比，X是化合物浓度。
实验结果
表15：PARP7酶学抑制结果
结论：式(I)化合物能有效抑制PARP7酶活。
二、小鼠和大鼠体内药代动力学测定
1.实验目的：
以雄性C57BL/6小鼠或SD雄性大鼠为受试动物，研究本申请化合物单次静脉推注和口服给药后在体内血浆的药代动力学行为。
2.试验方案
2.1试验动物
健康成年C57BL/6小鼠或SD大鼠(3只/组)，雄性，供货商为上海吉辉实验动物饲养有限公司和维通利华实验动物技术有限公司。
2.2给药
静脉推注和口服实验组均为3只小鼠或大鼠，静脉推注给药剂量为1mg/kg，给药体积为5mL/kg；口服给药剂量为5mg/kg，给药体积为10mL/kg。给药溶媒为5％DMSO/5％Kolliphor HS15/90％Saline。
对照化合物RBN-2397的结构如下：
2.3实验器材
离心机购自Eppendorf公司，移液器购自Eppendorf公司。
2.4样品采集
动物给药后，在0.0833(IV)、0.25、0.5、1、2、4、8和24小时，静脉采血各0.02mL，置于EDTA-K2试管中，于4℃、4600rpm离心5min分离血浆，于-80℃保存。
2.5样品处理
1)10μL血浆样品加入200μL乙腈沉淀，涡旋混合后离心15分钟。
2)取处理后上清液用水稀释后通过LC/MS/MS分析待测化合物的浓度。
2.6生物分析
液相条件：Shimadzu LC-30AD；
质谱条件：AB Sciex API 5500；
色谱柱：Phenomenex Kinetex 2.6μm C18；
流动相：A：5mM醋酸铵水溶液(含0.05vol％甲酸)；B：乙腈(含0.1vol％甲酸)流速：0.5mL/min；
洗脱梯度如表16所示：
表16
实验结果与分析
药代动力学参数用WinNonlin 8.0计算得到，小鼠或大鼠静脉注射和口服药物的药代动力学参数见下表17和表18。其中，Dose表示剂量，CL表示血浆清除率，Vss表示药物分布的体积，T1/2表示药物的半衰期，AUC表示药时曲线下面积，Cmax表示药物的峰值浓度，F表示生物利用度。
表17小鼠或大鼠静脉注本申请化合物的药代动力学参数
表18.小鼠或大鼠口服本申请化合物的药代动力学参数
结论：同样剂量下，本申请式(I)化合物经静脉推注和口服给药后在小鼠和大鼠血浆中的暴露量显著高于对照化合物RBN-2397。
以上所述仅为本申请的较佳实施例，并不用以限制本申请，凡在本申请的精神和原则之内，所做的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本申请保护的范围之内。

Claims (35)

  1. 式(I)化合物的晶型IV，
    其特征在于，使用Cu-Kα辐射，所述晶型IV的X-射线粉末衍射图谱在2θ值为14.13°、15.56°、17.33°、18.07°、22.30°处有特征峰，2θ误差范围为±0.2°。
  2. 根据权利要求1所述的晶型IV，其特征在于，使用Cu-Kα辐射，所述晶型IV的X-射线粉末衍射图谱在2θ值为14.13°、14.46°、15.56°、17.02°、17.33°、18.07°、19.17°、22.30°处有特征峰，2θ误差范围为±0.2°。
  3. 根据权利要求2所述的晶型IV，其特征在于，使用Cu-Kα辐射，所述晶型IV的X-射线粉末衍射图谱在2θ值为7.25°、10.00°、14.13°、14.46°、15.56°、17.02°、17.33°、18.07°、19.17°、22.30°处有特征峰，2θ误差范围为±0.2°。
  4. 根据权利要求3所述的晶型IV，其特征在于，所述晶型IV的X-射线粉末衍射图谱基本如图1所示。
  5. 根据权利要求1-4中任一项所述的晶型IV，其特征在于，所述晶型IV的TGA-DSC图谱在175±2℃处有吸热峰。
  6. 根据权利要求1-5中任一项所述的晶型IV，其特征在于，所述晶型IV的TGA-DSC图谱基本如图2所示。
  7. 式(I)化合物的晶型VI，
    其特征在于，使用Cu-Kα辐射，所述晶型VI的X-射线粉末衍射图谱在2θ值为5.20°、7.49°、10.70°、13.42°、14.30°、14.85°、16.01°、18.66°处有特征峰，2θ误差范围为±0.2°。
  8. 根据权利要求7所述的晶型VI，其特征在于，使用Cu-Kα辐射，所述晶型VI的X-射线粉末衍射图谱在2θ值为5.20°、7.49°、7.95°、9.70°、10.70°、11.53°、13.05°、13.42°、14.30°、14.85°、16.01°、16.38°、17.11°、18.66°处有特征峰，2θ误差范围为±0.2°。
  9. 根据权利要求8所述的晶型VI，其特征在于，使用Cu-Kα辐射，所述晶型VI的X-射线粉末衍射图谱在2θ值为5.20°、6.68°、7.49°、7.95°、9.70°、10.70°、11.53°、13.05°、13.42°、13.67°、14.30°、14.85°、16.01°、16.38°、17.11°、18.66°、19.37°、23.44°、24.36°处有特征峰，2θ误差范围为±0.2°。
  10. 根据权利要求9所述的晶型VI，其特征在于，所述晶型VI的X-射线粉末衍射图谱基本如图5所示。
  11. 根据权利要求7-10中任一项所述的晶型VI，其特征在于，所述晶型VI的TGA-DSC图谱在105±2℃处有放热峰，177±2℃处有吸热峰。
  12. 根据权利要求7-11中任一项所述的晶型VI，其特征在于，所述晶型VI的TGA-DSC图谱基本如图6所示。
  13. 式(I)化合物的晶型VIII，
    其特征在于，使用Cu-Kα辐射，所述晶型VIII的X-射线粉末衍射图谱在2θ值为8.97°、13.51°、16.20°、18.05°、18.56°、20.94°、21.25°处有特征峰，2θ误差范围为±0.2°。
  14. 根据权利要求13所述的晶型VIII，其特征在于，使用Cu-Kα辐射，所述晶型VIII的X-射线粉末衍射图谱在2θ值为8.97°、13.51°、15.51°、16.20°、18.05°、18.56°、19.94°、20.94°、21.25°、27.13°处有特征峰，2θ误差范围为±0.2°。
  15. 根据权利要求14所述的晶型VIII，其特征在于，使用Cu-Kα辐射，所述晶型VIII的X-射线粉末衍射图谱在2θ值为8.97°、10.75°、13.51°、15.51°、16.20°、17.88°、18.05°、18.56°、19.94°、20.94°、21.25°、22.67°、25.07°、27.13°处有特征峰，2θ误差范围为±0.2°。
  16. 根据权利要求15所述的晶型VIII，其特征在于，所述晶型VIII的X-射线粉末衍射图谱基本如图7所示。
  17. 根据权利要求13-16中任一项所述的晶型VIII，其特征在于，所述晶型VIII的TGA-DSC图谱在124±2℃、179±2℃处有吸热峰，128±2℃处有放热峰。
  18. 根据权利要求13-17中任一项所述的晶型VIII，其特征在于，所述晶型VIII的TGA-DSC图谱基本如图8所示。
  19. 式(I)化合物的晶型X，
    其特征在于，使用Cu-Kα辐射，所述晶型X的X-射线粉末衍射图谱在2θ值为11.61°、15.66°、17.49°、18.36°、19.51°、21.28°、23.60°、25.43°处有特征峰，2θ误差范围为±0.2°。
  20. 根据权利要求19所述的晶型X，其特征在于，使用Cu-Kα辐射，所述晶型X的X-射线粉末衍射图谱在2θ值为11.61°、14.07°、14.70°、15.66°、17.49°、18.36°、18.54°、19.51°、21.28°、23.60°、25.43°处有特征峰，2θ误差范围为±0.2°。
  21. 根据权利要求20所述的晶型X，其特征在于，使用Cu-Kα辐射，所述晶型X的X-射线粉末衍射图谱在2θ值为11.24°、11.61°、14.07°、14.70°、14.88°、15.66°、15.84°、17.49°、18.36°、18.54°、19.51°、19.90°、21.28°、23.60°、25.43°、27.67°处有特征峰，2θ误差范围为±0.2°。
  22. 根据权利要求21所述的晶型X，其特征在于，所述晶型X的X-射线粉末衍射图谱基本如图9所示。
  23. 根据权利要求19-22中任一项所述的晶型X，其特征在于，所述晶型X的TGA-DSC图谱在179±2℃处有吸热峰。
  24. 根据权利要求19-23中任一项所述的晶型X，其特征在于，所述晶型X的TGA-DSC图谱基本如图10所示。
  25. 式(I)化合物的可药用盐，
  26. 根据权利要求25所述的式(I)化合物的可药用盐，其特征在于，具有如下结构：
  27. 权利要求25或26所述的式(I)化合物的可药用盐的晶型I，其特征在于，使用Cu-Kα辐射，所述晶型I的X-射线粉末衍射图谱在2θ值为15.99°、17.16°、17.29°、17.70°、23.24°处有特征峰，2θ误差范围为±0.2°。
  28. 根据权利要求27所述的晶型I，其特征在于，使用Cu-Kα辐射，所述晶型I的X-射线粉末衍射图谱在2θ值为8.99°、15.99°、17.16°、17.29°、17.70°、21.39°、22.92°、23.24°处有特征峰，2θ误差范围为±0.2°。
  29. 根据权利要求28所述的晶型I，其特征在于，使用Cu-Kα辐射，所述晶型I的X-射线粉末衍射图谱在2θ值为8.99°、12.92°、15.99°、17.16°、17.29°、17.70°、20.98°、21.39°、22.92°、23.24°处有特征峰，2θ误差范围为±0.2°。
  30. 根据权利要求29所述的晶型I，其特征在于，使用Cu-Kα辐射，所述晶型I的X-射线粉末衍射图谱基本如图13所示。
  31. 根据权利要求27-30中任一项所述的晶型I，其特征在于，所述晶型I的TGA-DSC图谱在241±2℃处有放热峰。
  32. 根据权利要求27-31中任一项所述的晶型I，其特征在于，所述晶型I的TGA-DSC图谱基本如图14所示。
  33. 一种药物组合物，包含权利要求1-6中任一项所述的晶型IV、权利要求7-12中任一项所述的晶型VI、权利要求13-18中任一项所述的晶型VIII、权利要求19-24中任一项所述的晶型X、权利要求25或26所述的式(I)化合物的可药用盐或权利要求27-32中任一项所述的晶型I，以及一种或多种可药用的载体。
  34. 权利要求1-6中任一项所述的晶型IV、权利要求7-12中任一项所述的晶型VI、权利要求13-18中任一项所述的晶型VIII、权利要求19-24中任一项所述的晶型X、权利要求25或26所述的式(I)化合物的可药用盐、权利要求27-32中任一项所述的晶型I或权利要求33所述的药物组合物在制备用于治疗和/或预防肿瘤的药物中的应用。
  35. 根据权利要求34所述的应用，其特征在于，所述肿瘤的形成与PARP相关；优选地，所述PARP为PARP7。
CN202480007698.1A 2023-01-28 2024-01-26 Parp7抑制剂及其盐的晶型和应用 Pending CN120530102A (zh)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN2023100720980 2023-01-28
CN202310072130 2023-01-28
CN202310072098 2023-01-28
CN2023100721305 2023-01-28
PCT/CN2024/074207 WO2024156286A1 (zh) 2023-01-28 2024-01-26 Parp7抑制剂及其盐的晶型和应用

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN120530102A true CN120530102A (zh) 2025-08-22

Family

ID=91969954

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN202480007698.1A Pending CN120530102A (zh) 2023-01-28 2024-01-26 Parp7抑制剂及其盐的晶型和应用

Country Status (7)

Country Link
US (1) US20260226022A1 (zh)
EP (1) EP4656636A4 (zh)
JP (1) JP2026503626A (zh)
KR (1) KR20250138725A (zh)
CN (1) CN120530102A (zh)
TW (1) TW202430174A (zh)
WO (1) WO2024156286A1 (zh)

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2020223229A1 (en) * 2019-04-29 2020-11-05 Ribon Therapeutics, Inc. Solid forms of a parp7 inhibitor
WO2021087018A1 (en) * 2019-10-30 2021-05-06 Ribon Therapeutics, Inc. Pyridazinones as parp7 inhibitors
CN115477640A (zh) * 2021-05-31 2022-12-16 由理生物医药（上海）有限公司 作为parp7抑制剂的哒嗪酮类化合物
JP2024528021A (ja) * 2021-07-29 2024-07-26 上海齊魯制藥研究中心有限公司 新規なｐａｒｐ７阻害剤及びその使用
CN115490671B (zh) * 2022-10-21 2024-05-14 水木未来(北京)科技有限公司 Parp7抑制剂及其制备方法

Also Published As

Publication number Publication date
JP2026503626A (ja) 2026-01-29
US20260226022A1 (en) 2026-08-06
EP4656636A4 (en) 2026-06-24
EP4656636A1 (en) 2025-12-03
KR20250138725A (ko) 2025-09-22
TW202430174A (zh) 2024-08-01
WO2024156286A1 (zh) 2024-08-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN113316574B (zh) Shp2抑制剂及其应用
CN109311891B (zh) 作为jak抑制剂的吡咯并嘧啶化合物的结晶
EP3179858B1 (en) Forms and compositions of an erk inhibitor
CN119654319A (zh) 一种cdk抑制剂及其磷酸盐的多晶型
EP2570411B1 (en) Nitrogen-containing heterocyclic compound having inhibitory effect on production of kynurenine
CN114315837A (zh) 一种erk抑制剂的结晶形式及其制备方法
US20240190844A1 (en) Pyridazinones as parp7 inhibitors
EP4598922B1 (en) Parg inhibitory compound
HUE027846T2 (en) Pyrimidine derivatives as FAK inhibitors
HUE030519T2 (en) Pyridazinone derivatives
EP4006031A1 (en) Dihydro-pyrrolo-pyrimidine selective jak2 inhibitor
AU2023236231B2 (en) Salt of substituted amino six-membered nitric heterocyclic compound, crystal form thereof, method for preparing same, and use thereof
CN113966332A (zh) Cdk9抑制剂的多晶型物及其制法和用途
CN111518082B (zh) 一种氨基嘧啶类化合物及包含该化合物的组合物及其用途
WO2025093058A1 (zh) 2-氧代吲哚啉类衍生物及其制备方法和应用
CN118063485A (zh) 新型取代噻吩并嘧啶类化合物及其制备方法和应用
JP2026503626A (ja) Ｐａｒｐ７阻害剤およびその塩の結晶形および使用
WO2019001307A1 (zh) 一种酰胺类化合物及包含该化合物的组合物及其用途
WO2022068860A1 (zh) 一种吡咯并杂环类衍生物的晶型及其制备方法
US12312329B2 (en) Aminopyrimidine compound used for inhibiting activity of protein kinase
CN108467365B (zh) 一种ido酶抑制剂化合物及其制备方法与应用
WO2025073870A1 (en) Parg inhibitory compound
CN121824545A (zh) 氨基取代芳香类化合物及其应用
CN118221689A (zh) 抗乙肝化合物的晶型及其制备方法和应用
CN112334473A (zh) 一种杂芳基并[4,3-c]嘧啶-5-胺类衍生物的晶型及制备方法

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination