CN1208314C - 因子Ⅶa抑制剂(硫)脲衍生物,其制备方法及其用途 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及式I化合物，其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、A、X、m和n具有权利要求中给出的含义。式I化合物是非常有用的药理学活性化合物。它们显示很强的抗血栓形成的作用，适用于治疗和预防血栓栓塞疾病或再狭窄。它们是凝血酶因子VIIa的可逆抑制剂，可用于存在不适宜的因子VIIa活性的病症或用于治疗或预防需要抑制因子VIIa的疾病。本发明还涉及式I化合物的制备方法，其用途、特别是在药物中作为活性成分的用途以及含有它们的药物制剂。

Description

因子VIIa抑制剂(硫)脲衍生物， 其制备方法及其用途
本发明涉及式I化合物，
Figure C0180883000061
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、A、X、m和n具有以下给出的含义。式I化合物是非常有用的药理学活性化合物。它们显示很强的抗血栓形成的作用，并且适用于例如治疗和预防血栓栓塞疾病和再狭窄。它们是凝血酶因子VIIa的可逆抑制剂，可用于存在不适宜的因子VIIa活性的病症或用于治疗或预防需要抑制因子VIIa的病症。本发明还涉及式I化合物的制备方法，其用途、特别是在药物中作为活性成分的用途以及含有它们的药物制剂。
形成血块的能力对于生存是非常重要的。正常情况下，血块或血栓的形成是由组织损伤引起的，组织损伤可以引起凝血级联反应，并且能够在伤口的愈合中减缓或阻止血流。与组织损伤不直接相关的其它因素例如动脉粥样硬化和炎症也可以引发凝血级联反应。通常，在炎症和凝血级联反应之间存在着相互关系。炎症介质调节凝血级联反应，而凝血成分则影响炎症介质的生产和活性。但是，在某些疾病状态下，循环系统内的血块形成达到了不希望的程度，其自身成了有可能导致病理学后果的发病原因。尽管如此，在这样的疾病状态下完全抑制凝血系统也是不利的，因为会引发危及生命的出血。在治疗这些疾病时，需要平衡地干预凝血系统，并且目前仍需要显示适宜药理学活性的物质以达到这样的结果。
血液凝集是一个复杂的过程，它涉及一个逐渐放大的酶激活反应系列，其中，血浆酶原依次被有限的蛋白水解激活。可将凝血级联反应机械地分为内源性途径和外源性途径，它们汇聚于因子X的激活。随后通过单一的共同途径产生凝血酶(参见图解1)。目前的证据表明，内源性途径在纤维蛋白形成的保持和增长中起重要作用，而外源性途径在凝血的引发阶段起重要作用(H.Cole，Aust.J.Med.SCi.16(1995)87；G.J.Broze，Blood Coagulation andFibrinolysis，Suppl.1(1995)S7-S13)。普遍认为，凝血实际上是在因子VIIa/组织因子(TF)复合物形成时引发的。该复合物一旦形成，便通过激活因子IX和X迅速引发凝血。然后，新生成的激活的因子X(即因子Xa)与因子Va和磷脂形成一对一的复合物，形成凝血酶原酶复合物，该复合物负责通过从凝血酶的前体凝血酶原激活凝血酶将可溶性的纤维蛋白原转化成不溶性的纤维蛋白。随着时间的推移，因子VIIa/组织因子复合物(外源性途径)的活性逐渐被Kunitz型蛋白酶抑制剂蛋白(TFPI)抑制，当TFPI与因子Xa复合时，可以直接抑制因子VIIa/组织因子的蛋白水解活性。为了在受抑制的外源系统的存在下维持凝血过程，通过内源性途径的凝血酶介导的活性产生了额外的因子Xa。因此，凝血酶起双重的自身催化作用：介导其自身的产生以及将纤维蛋白原转化成纤维蛋白。凝血酶产生的自身催化性质是防止出血失控的重要保障，它可以确保一旦存在给定的凝血酶原酶的阈值水平，便会使凝血进行完全。因此，开发可以通过抑制凝血级联反应中的其它步骤例如因子VIIa活性而不是直接抑制凝血酶来抑制凝血的药物是非常有利的。
图解1：凝血级联
在许多临床应用中，非常需要防止血管内的凝血或进行抗凝处理。例如，近50％进行过髋关节置换术的患者会出现深部静脉血栓形成(DVT)。目前采用的药物例如肝素及其衍生物在许多特定的临床应用中并不能令人满意。目前获准的治疗方法包括固定剂量的低分子量肝素(LMWH)和可变剂量的肝素。即使采用这些给药方案，仍有10％至20％的患者会出现DVT，并且有5％至10％会出现出血并发症。
需要更好的抗凝剂的另一种临床情况涉及进行经皮冠状血管成形术的个体和有心肌梗塞危险性或患有进展型心绞痛的个体。目前，常用的疗法包括施用肝素和阿司匹林，该疗法在手术的24小时之内会伴有6％至8％的突发性血管闭合率。由于使用肝素而引起的需要输血疗法的出血并发症的比例也为大约7％。此外，尽管延迟的闭合是显著的，但在手术结束后施用肝素没有什么价值，并且可能是有害的。
广泛使用的凝血抑制剂例如肝素以及相关的硫酸化的多糖如LMWH和硫酸肝素是通过促进凝血过程的天然调节剂抗凝血酶III与凝血酶和因子Xa的结合来发挥其抗凝作用。肝素的抑制活性主要是针对凝血酶，它的失活要比因子Xa快约100倍。水蛭素和二价水蛭素(hirulog)是另外两种目前正处于临床试验中的凝血酶特异性抗凝剂。但是，这些抑制凝血酶的抗凝剂也伴有出血并发症。用狒狒和狗进行的临床前研究表明，参与凝血级联反应的较早阶段的靶酶例如因子Xa或因子VIIa可以阻止血块的形成而不会产生在使用直接的凝血酶抑制剂时所观察到的出血副反应(L.A.Harker等，Thromb.Hemostas.74(1995)464)。
用单克隆抗体(WO-A-92/06711)或蛋白质例如氯甲基酮灭活的因子VIIa(WO-A-96/12800或WO-A-97/47651)特异性地抑制因子VIIa/组织因子催化复合物是控制因急性动脉损伤引起的血栓形成或与细菌性败血病有关的血栓形成并发症的极为有效的方法。还有实验证据表明，抑制因子VIIa/组织因子活性可以抑制气囊血管成形术后的再狭窄(L.A.Harker等，Haemostasis 26(1996)S1：76)。在狒狒中进行的出血研究表明，就治疗有效性和出血危险性而言，抑制因子VIIa/组织因子复合物在所有测试的抗凝方法(包括对凝血酶、血小板和因子Xa的抑制)中具有最宽的安全窗(L.A.Harker等，Thromb.Hemostas.74(1995)464)。
具有有利特性的因子VIIa的特异性抑制剂在医药实践中具有实质性的实践价值。具体地讲，因子VIIa抑制剂可以在目前可供选择的药物例如肝素和相关的硫酸化多糖无效或者仅有很弱效果的情况下有效。已公开了某些因子VIIa的抑制剂。例如，EP-A-987274中公开了含有三肽单元的可以抑制因子VIIa的化合物。但是，这些化合物的特性仍不理想，仍需要其它有效但不会引起不希望的副反应的低分子量的因子VIIa特异性凝血抑制剂。本发明通过提供新的抑制因子VIIa活性的式I的脲衍生物和硫脲衍生物满足了这些要求。在例如US-A-5314902(对应于WO-A-94/17041)和US-A-5703050(对应于WO-A-94/22907)中公开了其它的(硫)脲衍生物，但是，所公开的化合物是整联蛋白受体例如纤维蛋白原受体GPIIb/IIIa的拮抗剂。
因此，本发明的一个主题是式I化合物、其所有的立体异构体形式及其任意比例的混合物，以及它们的生理可耐受的盐，
Figure C0180883000101
其中
m是0、1、2、3或4；
n是0、1、2或3；
A是卤素；
X是硫或氧；
R1选自氢、羟基、(C1-C12)-烷氧羰基-、(C6-C14)-芳基-(C1-C4)-烷氧羰基-和(C6-C14)-芳氧基羰基-，其中的各芳基是未取代的或被一个或多个相同或不同的选自(C1-C12)-烷基、卤素和(C1-C12)-烷氧基的取代基所取代；
R2选自氢、(C1-C12)-烷基、(C6-C14)-芳基、(C6-C14)-芳基-(C1-C4)-烷基-、R20-(C1-C12)-烷基-、R20-(C6-C14)-芳基-和R20-(C6-C14)-芳基-(C1-C4)-烷基-，其中R20选自羟基羰基-、氨基羰基-、(C1-C12)-烷氧羰基-和(C6-C14)-芳基-(C1-C4)-烷氧羰基-；
R3选自氢、氰基、羟基和(C1-C12)-烷基；
R4选自(C1-C12)-烷基、(C6-C14)-芳基、(C6-C14)-芳基-(C1-C4)-烷基-、Het和Het-(C1-C4)-烷基-，其中的烷基、芳基和Het基团是未取代的或被一个或多个相同或不同的取代基R10所取代；
R5选自氢、(C1-C12)-烷基、(C6-C14)-芳基、(C6-C14)-芳基-(C1-C4)-烷基-、Het、Het-(C1-C4)-烷基-、(C6-C14)-芳基-(C1-C4)-烷基-氨基羰基-和Het-(C1-C4)-烷基-氨基羰基-，其中的烷基、芳基和Het基团是未取代的或被一个或多个相同或不同的取代基R10所取代；或者R4和R5与它们所连接的碳原子合在一起形成饱和或不饱和的3元至8元环，该环可以是碳环或含有1、2或3个相同或不同的选自氮、氧和硫的环杂原子的杂环，并且该环可以和一个或两个饱和或不饱和的碳环环系或含有5至10个环原子并且其中有1、2或3个环原子可以是相同或不同的选自氮、氧和硫的环杂原子的杂环环系稠合，其中所形成的R4(R5)C基团是未取代的或被一个或多个相同或不同的取代基R10所取代；
R6选自氢、羟基、(C1-C8)-烷氧基和(C6-C14)-芳基-(C1-C4)-烷氧基-；R10选自(C1-C12)-烷基、(C6-C14)-芳基-(C1-C4)-烷基-、(C1-C8)-烷氧基、(C1-C4)-烷氧基-(C2-C4)-烷氧基-、(C6-C14)-芳基-(C1-C4)-烷氧基-、(C6-C14)-芳氧基-、Het-氧基-、Het-(C1-C4)-烷氧基-、(C6-C14)-芳基-、Het-、Het-(C1-C4)-烷基-、三氟甲氧基、三氟甲基、卤素、氧代、羟基、氨基、(C1-C12)-烷基羰基氨基-、氨基羰基氨基-、(C6-C14)-芳基羰基氨基-、Het-羰基氨基-、(C6-C14)-芳基-(C1-C4)-烷基羰基氨基-、Het-(C1-C4)-烷基羰基氨基-、(C1-C8)-烷基羰基-、(C6-C14)-芳基羰基-、(C1-C8)-烷基氨基羰基-、(C6-C14)-芳基氨基羰基-、(C6-C14)-芳基-(C1-C4)-烷基氨基羰基-、Het-氨基羰基-、Het-(C1-C4)-烷基氨基羰基-、氨基羰基-、(C1-C8)-烷氧羰基-、羟基羰基-、氰基、硝基、脒基、乙酰亚氨基、三-((C1-C4)-烷基)铵基-、(C1-C8)-烷基氨基-、二-((C1-C8)-烷基)氨基-、羟基羰基甲氧基-、(C1-C8)-烷基磺酰基-、(C6-C14)-芳基磺酰基-、(C1-C8)-烷基氨基磺酰基-、(C6-C14)-芳基氨基磺酰基-、(C6-C14)-芳基-(C1-C4)-烷基氨基磺酰基-、Het-氨基磺酰基-、Het-(C1-C4)-烷基氨基磺酰基-、(C1-C8)-烷基磺酰基氨基-、(C6-C14)-芳基磺酰基氨基-、(C6-C14)-芳基-(C1-C4)-烷基磺酰基氨基-、Het-磺酰基氨基-和Het-(C1-C4)-烷基磺酰基氨基-，其中，代表R10的(C1-C12)-烷基羰基氨基-是未取代的或在烷基上被选自氨基、羟基和(C1-C4)-烷氧基的取代基所取代，代表R10的(C1-C12)-烷基和(C1-C8)-烷氧基是未取代的或被一个或多个相同或不同的选自(C1-C8)-烷氧羰基-、羟基羰基-和氨基羰基-的取代基所取代，
其中，基团R10中的芳基和Het基团是未取代的或被一个或多个相同或不同的取代基所取代，所述取代基选自卤素、硝基、氧代、羟基、(C1-C8)-烷基、(C1-C8)-烷氧基、(C1-C4)-烷氧基-(C2-C4)-烷氧基-、(C6-C14)-芳氧基-、(C6-C14)-芳基-(C1-C4)-烷氧基-、Het-氧基-、Het-(C1-C4)-烷氧基-、(C6-C14)-芳基-、(C6-C14)-芳基-(C1-C4)-烷基-、Het-、Het-(C1-C4)-烷基-、三氟甲基、氰基、三氟甲氧基、(C1-C8)-烷基磺酰基-、(C1-C8)-烷氧羰基-、羟基羰基-、氨基羰基-、氨基、(C1-C8)-烷基氨基-、二-((C1-C8)-烷基)氨基-、(C1-C8)-烷基羰基氨基-、(C6-C14)-芳基-(C1-C4)-烷基羰基氨基-、(C6-C14)-芳基羰基氨基-、Het-羰基氨基-、Het-(C1-C4)-烷基羰基氨基-和(C1-C8)-烷基羰基-，其中，代表基团R10中的芳基或Het基团上的取代基的(C1-C8)-烷基和(C1-C8)-烷氧基是未取代的或被一个或多个相同或不同的选自(C1-C8)-烷氧羰基-、羟基羰基-和氨基羰基-的取代基所取代，
条件是，当取代基R10与烷基相连时，它不能是(C1-C8)-烷氧羰基-、羟基羰基-、氨基羰基-、(C1-C8)-烷基氨基羰基-或(C1-C8)-烷基氨基磺酰基-，以及，当取代基R10与烷基相连时，它不能是被一个或多个相同或不同的选自(C1-C8)-烷氧羰基-、羟基羰基-和氨基羰基-的取代基取代的(C1-C8)-烷基；
Het是饱和或不饱和的单环或二环、3元至10元杂环环系，其含有1、2或3个相同或不同的选自氮、氧和硫的杂原子。
可以在式I化合物中出现数次的所有基团，例如A、R10或Het，均可以彼此独立地具有所给出的含义，并且均可以相同或不同。
文中所用术语“烷基”的最广义的理解是指烃残基，其可以是直链或支链的，并且可以是无环或环状的基团或者含有无环和环状亚单位的各种组合。此外，文中所用的术语“烷基”还包括饱和的基团以及不饱和的基团，后者含有一个或多个，例如一个、两个或三个双键和/或叁键，条件是双键不是以导致产生芳香族系统的方式位于环状烷基内。所有这些描述还适用于取代的烷基或作为另一个基团例如烷氧基(烷基-O-)、烷氧羰基-或芳烷基-上的取代基出现的烷基。含有1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12个碳原子的烷基的例子是甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基、十一烷基、十二烷基、所有这些基团的正异构体、异丙基、异丁基、1-甲基丁基、异戊基、新戊基、2，2-二甲基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、异己基、仲丁基、叔丁基、叔戊基、2，3，4-三甲基己基、异癸基。
不饱和的烷基是，例如，链烯基如乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基(＝烯丙基)、2-丁烯基、3-丁烯基、2-甲基-2-丁烯基、3-甲基-2-丁烯基、5-己烯基或1，3-戊二烯基，或链炔基如乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基(＝炔丙基)或2-丁炔基。烷基基团在被取代时也可以是不饱和的。
环状烷基基团的例子是含有3、4、5、6、7或8个环原子的环烷基，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基或环辛基，它们还可以是取代的和/或不饱和的。不饱和的环状烷基基团和不饱和的环烷基基团例如环戊烯基或环己烯基可以通过任何碳原子连接。文中所用的术语“烷基”还包括环烷基取代的烷基基团，例如环丙基甲基-、环丁基甲基-、环戊基甲基-、环己基甲基-、环庚基甲基-、1-环丙基乙基-、1-环丁基乙基-、1-环戊基乙基-、1-环己基乙基-、2-环丙基乙基-、2-环丁基乙基-、2-环戊基乙基-、2-环己基乙基-、3-环丙基丙基-、3-环丁基丙基-、3-环戊基丙基-等，在这些基团中，环烷基基团以及无环的基团可以是不饱和的和/或取代的。
当然，环状的烷基基团必需含有至少3个碳原子，不饱和的烷基基团必需含有至少两个碳原子。因此，(C1-C8)-烷基这样的基团应理解为包括饱和的无环(C1-C8)-烷基、(C3-C8)-环烷基、环烷基-烷基例如(C3-C7)-环烷基-(C1-C3)-烷基-(其中碳原子的总数可以是4至8)以及不饱和的(C2-C8)-烷基例如(C2-C8)-链烯基或(C2-C8)-链炔基。同样，(C1-C4)-烷基这样的基团应理解为包括饱和的无环(C1-C4)-烷基、(C3-C4)-环烷基、环丙基-甲基-和不饱和的(C2-C4)-烷基例如(C2-C4)-链烯基或(C2-C4)-链炔基。
若无另外说明，在本发明的一个实施方案中，术语烷基包括含有1至6个碳原子的直链或支链的无环饱和烃残基。饱和的无环烷基基团的具体基团是(C1-C4)-烷基基团，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基。
以上关于烷基基团的描述不仅适用于一价残基，而且还适用于相应的二价和多价的残基，例如二价烷基、亚烷基或多亚甲基，例如亚甲基、1，2-亚乙基(＝乙烷-1，2-二基)、1，1-亚乙基(＝1-甲基-亚甲基)、1-异丁基-亚甲基、1，3-亚丙基、2，2-二甲基-1，3-亚丙基、1，4-亚丁基、丁-2-烯-1，4-二基、1，2-亚环丙基、1，2-亚环己基、1，3-亚环己基或1，4-亚环己基。
(C1-C4)-烷氧基-(C2-C4)-烷氧基-的例子是2-甲氧基乙氧基-、2-乙氧基乙氧基-、2-异丙氧基乙氧基-、3-甲氧基丙氧基-或4-乙氧基丁氧基-。
术语“芳基”是指单环或多环的烃残基，在该残基中存在至少一个具有共轭7π电子系统的碳环、即该环是一个芳香族的环，并且该残基通过具有共轭π电子系统的环中所含的碳原子连接。在(C6-C14)-芳基残基中，存在6至14个环碳原子。(C6-C14)-芳基基团的例子是苯基、萘基、联苯基、芴基、蒽基、茚基、二氢化茚基、1，2，3，4-四氢萘基和2，3，4，5-四氢-1H-苯并环庚烯基。(C6-C10)-芳基基团的例子是苯基、萘基、茚基、二氢化茚基或1，2，3，4-四氢萘基。若无另外说明，并且不考虑在式I化合物的定义中给出的与芳基连接的任何具体的取代基，芳基例如苯基、萘基或芴基，通常可以是未取代的或被一个或多个，例如一个、两个、三个或四个相同或不同的取代基所取代，例如被以下所列的取代基取代。
芳基可以通过芳环中任何适宜的位置连接。在取代的芳基中，取代基可以位于任何适宜的位置。在单取代的苯基中，取代基可以位于2-位、3-位或4-位，优选3-位和4-位。如果苯基带有两个取代基，这些取代基可以位于2，3-位、2，4-位、2，5-位、2，6-位、3，4-位或3，5-位。在带有三个取代基的苯基中，取代基可以位于2，3，4-位、2，3，5-位、2，3，6-位、2，4，5-位、2，4，6-位或3，4，5-位。萘基可以是1-萘基(＝萘-1-基)和2-萘基(＝萘-2-基)。在取代的萘基中，取代基可以位于任何位置，例如，在单取代的1-萘基残基中位于2-、3-、4-、5-、6-、7-或8-位，在单取代的2-萘基残基中，位于1-、3-、4-、5-、6-、7-或8-位。1，2，3，4-四氢萘基，当通过芳环中的碳原子连接并且包括在术语芳基的范围内时，可以是1，2，3，4-四氢萘-5-基或1，2，3，4-四氢萘-6-基。联苯基可以是联苯-2-基、联苯-3-基或联苯-4-基。当术语芳基包括芴基时，所述芴基可以通过1-、2-、3-或4-位连接，或通过1-、2-、3-、4-或9-位连接。在通过9-位连接的单取代的芴基中，取代基优选位于1-、2-、3-或4-位。
以上关于芳基基团的描述还相应地适用于从芳基衍生的二价和多价基团，例如亚芳基如亚苯基，其可以是未取代的或取代的1，2-亚苯基、1，3-亚苯基或1，4-亚苯基；或亚萘基，其可以是未取代的或取代的1，2-萘二基、1，3-萘二基、1，4-萘二基、1，5-萘二基、1，6-萘二基、1，7-萘二基、1，8-萘二基、2，3-萘二基、2，6-萘二基或2，7-萘二基。以上描述还相应地适用于芳基烷基中的芳基基团。芳基烷基也可以是未取代的或在芳基以及烷基部分被取代，其例子是苄基、1-苯基乙基、2-苯基乙基、1-苯基丙基、2-苯基丙基、3-苯基丙基、1-苯基丁基、2-苯基丁基、3-苯基丁基、4-苯基丁基、1-甲基-3-苯基-丙基、1-萘基甲基、2-萘基甲基、1-(1-萘基)乙基、1-(2-萘基)乙基、2-(1-萘基)乙基、2-(2-萘基)乙基或9-芴基甲基。所有这些解释还相应地适用于可以和由基团R4和R5以及这些基团所连接的碳原子形成的环稠合的芳香族环。
Het基团包括在母核单环或二环杂环环系中含有3、4、5、6、7、8、9或10个环原子的基团。在单环Het基团中，杂环优选是3元、4元、5元、6元或7元环，特别优选5元或6元环。在二环Het基团中，优选存在两个稠合的环，其中一个是5元或6元杂环，另一个是5元或6元杂环或碳环。即，二环Het优选含有8、9或10个环原子、特别优选9或10个环原子。
Het包括在环中不含任何双键的饱和杂环环系，以及在环中含有一个或多个、例如一个、两个、三个、四个或五个双键的单不饱和及多不饱和杂环环系，条件是所形成的系统是稳定的。不饱和环可以是部分不饱和的或非芳香性的，或者可以是芳香性的，即，Het基团中的环内双键可以以形成共轭π电子系统的方式排列。Het基团中的芳香族环可以是5元或6元环，即，Het基团中的芳香族基团含有5至10个环原子。因此，Het基团中的芳香族环包括5元和6元的单环杂环以及由两个5元环、一个5元环和一个6元环或由两个6元环组成的二环杂环。在Het基团中的二环芳香族基团中，可以有一个或同时有两个环含有杂原子。芳香族Het基团还可以用常用的术语杂芳基表示，对于该术语，上下文中关于Het的所有定义和解释均适用。这些关于表示Het基团的杂环环系中的饱和/不饱和地解释也相应地适用于可以存在于式I化合物中的其它杂环环系，例如由基团R4和R5以及这些基团所连接的碳原子合在一起形成的环，以及可以与该环稠合的环系。
在Het基团和任何其它杂环基团中，优选存在1或2个相同或不同的选自氮、氧和硫原子的杂原子。通常，环杂原子可以以任何适宜的组合存在于任何适宜的位置，条件是所形成的杂环系统是本领域已知的并且是稳定的，而且适于在药物中作为基团。可以衍生出Het基团的杂环母核结构的例子是氮杂环丙烷、环氧乙烷、氮杂环丁烷、吡咯、呋喃、噻吩、间二氧杂环戊烯、咪唑、吡唑、噁唑、异噁唑、噻唑、异噻唑、1，2，3-三唑、1，2，4-三唑、吡啶、吡喃、噻喃、哒嗪、嘧啶、吡嗪、1，4-二氧芑、1，2-噁嗪、1，3-噁嗪、1，4-噁嗪、1，2-噻嗪、1，3-噻嗪、1，4-噻嗪、1，2，3-三嗪、1，2，4-三嗪、1，3，5-三嗪、吖庚因、1，2-二氮杂、1，3-二氮杂、1，4-二氮杂、吲哚、异吲哚、苯并呋喃、苯并噻吩、1，3-苯并间二氧杂环戊烯、苯并[1，4]二氧芑、4H-苯并[1，4]噁嗪、吲唑、苯并咪唑、苯并噁唑、苯并噻唑、喹啉、异喹啉、苯并二氢吡喃、异苯并二氢吡喃、噌啉、喹唑啉、喹喔啉、酞嗪、吡啶并咪唑、吡啶并吡啶、吡啶并嘧啶等，以及由所列杂环通过与碳环稠合所形成的环系，例如这些杂环的苯并稠合的、环戊二烯并稠合的、环己二烯并稠合的或环庚三烯并稠合的衍生物。
虽然以上所列的许多杂环名称是不饱和或芳香族环系的化学名称，但这并不意味着Het基团和其它杂环基团只能是从相应的不饱和环系衍生得到。这些名称仅仅是用来就环的大小和杂原子的数量以及它们的相对位置而言来描述环系的。如上所述，Het基团可以是饱和的或部分不饱和的或芳香性的，因此不仅可以从以上所列的杂环本身衍生得到，而且还可以从它们的部分或完全氢化的类似物衍生得到，以及(如果可行的话)从它们的更高不饱和度的类似物得到。可以衍生出Het基团以及任何其它杂环的以上所列杂环的完全或部分氢化的类似物的例子是：吡咯啉、吡咯烷、四氢呋喃、四氢噻吩、二氢吡啶、四氢吡啶、哌啶、1，3-二氧戊环、2-咪唑啉、咪唑烷、4，5-二氢-1，3-噁唑、1，3-噁唑烷、4，5-二氢-1，3-噻唑、1，3-噻唑烷、全氢-1，4-二氧芑(＝1，4-二氧六环)、哌嗪、全氢-1，4-噁嗪(＝吗啉)、2，3-二氢苯并[1，4]二氧芑(＝1，4-苯并二氧六环)、3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪、全氢-1，4-噻嗪(＝硫吗啉)、全氢吖庚因、二氢吲哚、二氢异吲哚、1，2，3，4-四氢喹啉、1，2，3，4-四氢异喹啉等。
Het基团和其它任何杂环基团可以通过任何环碳原子进行连接，并且在含氮杂环的情况下可以通过任何适宜的环氮原子(如果可行的话)连接。因此，例如，吡咯基可以是吡咯-1-基、吡咯-2-基或吡咯-3-基，吡咯烷基可以是吡咯烷-1-基、吡咯烷-2-基或吡咯烷-3-基，吡啶基可以是吡啶-2-基、吡啶-3-基或吡啶-4-基，哌啶基可以是哌啶-1-基、哌啶-2-基、哌啶-3-基或哌啶-3-基。呋喃基可以是呋喃-2-基或呋喃-3-基，噻吩基可以是噻吩-2-基或噻吩-3-基，咪唑基可以是咪唑-1-基、咪唑-2-基、咪唑-3-基或咪唑-5-基，1，3-噁唑基可以是1，3-噁唑-2-基、1，3-噁唑-4-基或1，3-噁唑-5-基，1，3-噻唑基可以是1，3-噻唑-2-基、1，3-噻唑-4-基或1，3-噻唑-5-基，嘧啶基可以是嘧啶-2-基、嘧啶-4-基(＝嘧啶-6-基)或嘧啶-5-基，哌嗪基可以是哌嗪-1-基(＝哌嗪-4-基)或哌嗪-2-基。吲哚基可以是吲哚-1-基、吲哚-2-基、吲哚-3-基、吲哚-4-基、吲哚-5-基、吲哚-6-基或吲哚-7-基。同样，苯并咪唑基、苯并噁唑基和苯并噻唑基可以通过2-位和4、5、6和7位中的任意一个进行连接，在苯并咪唑的情况下，还可以通过1-位进行连接。喹啉基可以是喹啉-2-基、喹啉-3-基、喹啉-4-基、喹啉-5-基、喹啉-6-基、喹啉-7-基或喹啉-8-基，异喹啉基可以是异喹啉-1-基、异喹啉-2-基、异喹啉-4-基、异喹啉-5-基、异喹啉-6-基、异喹啉-7-基或异喹啉-8-基。除了通过关于喹啉基和异喹啉基所指出的各个位置进行连接之外，1，2，3，4-四氢喹啉基和1，2，3，4-四氢异喹啉基还可以分别通过1-位和2-位的氮原子进行连接。
若无另外说明，并且不考虑在式I化合物的定义中给出的芳基、Het基团或任何其它杂环基团上的任何具体的取代基，芳基、Het基团和任何其它杂环基团可以是未取代的或在环碳原子上被一个或多个，例如一个、两个、三个、四个或五个相同或不同的取代基例如(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷氧基、(C1-C4)-烷硫基、卤素、硝基、氨基、(C1-C4)-烷基氨基、二-((C1-C4)-烷基)氨基、((C1-C4)-烷基)羰基氨基例如乙酰基氨基、三氟甲基、三氟甲氧基、羟基、氧代、羟基甲基、亚甲二氧基、亚乙二氧基、甲酰基、乙酰基、氰基、甲基磺酰基、选择性取代的苯基、选择性取代的苯氧基、在苯基上选择性取代的苄基、在苯基上选择性取代的苄氧基等所取代。取代基可以位于任何适宜的位置，只要可以形成稳定的分子即可。当然，氧代取代基(＝O)不能位于芳环上，但如果Het基团或任何其它杂环或碳环基团是饱和的或部分饱和的时可以存在。氧代取代的杂环基团的例子是4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮、3H-异苯并呋喃-1-酮、苯并[1，4]二氧杂环己烷-2-酮、苯并二氢吡喃-2-酮等。基团Het-氧基-，即基团Het-O-的例子是吡啶基氧基，包括吡啶-3-基氧基和吡啶-4-基氧基、嘧啶基氧基，包括嘧啶-2-基氧基、哌啶基氧基，包括哌啶-3-基氧基和哌啶-4-基氧基或吡咯烷-3-基氧基。优选在式I化合物中存在最多两个硝基。
此外，若无另外说明，并且不考虑在式I化合物的定义中给出的Het基团或任何其它杂环基团上的任何具体的取代基，Het基团和其它杂环基团在各适宜的环氮原子可以彼此独立地是未取代的、即，带有氢原子，或是取代的，例如被(C1-C8)-烷基，例如(C1-C4)-烷基例如甲基或乙基、选择性取代的苯基、在苯基上选择性取代的苯基-(C1-C4)-烷基例如苄基、羟基-(C2-C4)-烷基例如2-羟基乙基、乙酰基或其它酰基、甲磺酰基或其它磺酰基等取代。可以作为取代基出现在适宜的环氮原子上的另一个基团是乙酰亚氨基CH3-C(＝NH)-。适宜的含氮杂环还可以以N-氧化物或季铵盐的形式存在。环硫原子可以被氧化成亚砜或砜。因此，例如，四氢噻吩基可以以S，S-二氧代四氢噻吩基的形式存在，或者硫吗啉基例如硫吗啉-4-基可以以1-氧代-硫吗啉-4-基或1，1-二氧代-硫吗啉-4-基的形式存在。
关于Het基团的解释还相应地适用于二价和多价的Het基团，包括二价和多价的杂芳族基团，其可以通过任意环碳原子进行连接，在含氮杂环的情况下，可以通过任意碳原子和任何适宜的环氮原子或通过任何适宜的环氮原子进行连接。例如，吡啶二基可以是吡啶-2，3-二基、吡啶-2，4-二基、吡啶-2，5-二基、吡啶-2，6-二基、吡啶-3，4-二基或吡啶-3，5-二基，哌啶二基可以是哌啶-1，2-二基、哌啶-1，3-二基、哌啶-1，4-二基、哌啶-2，3-二基、哌啶-2，4-二基或哌啶-3，5-二基，哌嗪二基可以是哌嗪-1，3-二基、哌嗪-1，4-二基、哌嗪-2，3-二基、哌嗪-2，5-二基等。以上描述还相应地适用于基团Het-烷基-中的Het基团。Het基团-烷基-也可以是未取代的或在Het基团和烷基部分被取代，其例子是(吡啶-2-基)-甲基、(吡啶-3-基)-甲基、(吡啶-4-基)-甲基、2-(吡啶-2-基)-乙基、2-(吡啶-3-基)-乙基或2-(吡啶-4-基)-乙基。
卤素是氟、氯、溴或碘，优选氟、氯或溴。
式I化合物中所存在的光学活性的碳原子可以彼此独立地具有R构型或S构型。式I化合物可以以纯净的对映体或纯净的非对映体的形式存在，或以对映体和/或非对映体的混合物、例如外消旋体的形式存在。本发明涉及纯净的对映体和对映体的混合物以及纯净的非对映体和非对映体的混合物。本发明包括两种或两种以上式I的立体异构体的混合物，并且在混合物中包含各种比例的立体异构体。当式I化合物可以以E异构体或Z异构体(或顺式异构体或反式异构体)存在时，本发明涉及纯净的E异构体和纯净的Z异构体以及所有比例的E/Z混合物。本发明还包括式I化合物的所有互变异构体形式，例如存在互变异构的基团R1-N＝C(-NH2)-而不是式I中所描述的基团R1-NH-C(＝NH)-的形式。
非对映体、包括E/Z异构体，可以通过例如色谱法分离成单个的异构体。外消旋体可以通过常规方法分离成两种对映体，例如在手性相上进行色谱分离或通过拆分、例如通过将用光学活性的酸或碱制得的非对映体盐结晶来分离。单一立体化学的式I化合物还可以用单一立体化学的原料或通过立体选择性反应制得。
对于在式I化合物中掺入R构型或S构型结构单元的选择，或者当式I化合物中存在氨基酸单元时，对于掺入指定为D-氨基酸或L-氨基酸的结构单元的选择，取决于例如所需的式I化合物的性质。例如，掺入D-氨基酸结构单元可以增加体外或体内的稳定性。掺入D-氨基酸结构单元还可以引起所需的化合物药理学活性的增加或降低。在某些情况下，可能需要化合物仅在短时间内保持活性。在这些情况下，在化合物中掺入L-氨基酸结构单元可以使得个体的内源性肽酶在体内分解化合物，从而限制了个体与活性化合物的接触。通过将另一个结构单元的构型从S构型转变成R构型或从R构型转变成S构型，也可以在本发明的化合物中观察到类似的效果。本领域技术人员可以根据医学上的需要确定所需的本发明化合物的理想性质，例如有利的立体化学。
式I化合物的生理可耐受盐是生理上可接受的无毒的盐，特别是可药用的盐。含有酸性基团例如羧基COOH的式I化合物的这种盐是，例如碱金属盐或碱土金属盐，例如钠盐、钾盐、镁盐和钙盐，以及与生理可耐受的季铵离子例如四甲基铵或四乙基铵形成的盐，以及与氨和生理可耐受的有机胺例如甲胺、二甲胺、三甲胺、乙胺、三乙胺、乙醇胺或三-(2-羟基乙基)胺形成的盐。式I化合物中所含的碱性基团例如氨基、脒基或胍基，可与无机酸例如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸或磷酸，或与有机羧酸和磺酸例如甲酸、乙酸、草酸、柠檬酸、乳酸、苹果酸、琥珀酸、丙二酸、苯甲酸、马来酸、富马酸、酒石酸、甲磺酸或对甲苯磺酸形成酸加成盐。本发明还包括含有两个碱性基团的式I化合物与一当量的酸或与两当量的酸形成的酸加成盐。
式I化合物的盐可以通过本领域技术人员公知的常规方法制得，例如，通过将式I化合物与无机或有机酸或碱在溶剂或稀释剂中混合制得，或者从其它的盐通过阳离子交换或阴离子交换制得。本发明还包括由于生理耐受性低而不能直接用于药物但适于例如作为中间体来对式I化合物进行进一步的化学修饰或作为制备生理可耐受盐的原料的式I化合物的各种盐。
当式I化合物中含有一个或多个带正电荷的基团例如通过带正电荷的氮原子连接的三烷基铵基取代基、即式(烷基)3N+的基团(该基团可以代表R10)或杂环基团中的季铵化的环氮原子时，可以存在于式I化合物的酸加成盐中的所述酸的阴离子也可以作为可以存在于这些式I化合物中的阴离子的例子。通常，如果式I化合物中含有一个或多个永久性带正电荷的基团例如三烷基铵基时，式I化合物可以含有一个或多个生理可耐受的阴离子或阴离子的等同物作为抗衡离子。同时含有碱性基团或带正电荷的基团和酸性基团例如脒基和羧基的式I化合物还可以以两性离子(或称内铵盐或内盐)的形式存在，这也包括在本发明的范围之内。
本发明还包括式I化合物的各种溶剂化物，例如水合物或与醇的加合物。本发明还包括式I化合物的衍生物和修饰的形式，例如保护的形式、前药(即，在体外不一定显示药理学活性但在体内可以转化成活性化合物的那些化合物)和其它生理可耐受的衍生物，包括酸基团的酯和酰胺，以及式I化合物的活性代谢物。
式I化合物中的结构单元具有如下优选的含义，这些结构单元可以彼此独立的具有这些含义。
数值m，即作为取代基存在于式I中所述的亚苯基上的卤原子的数量，优选是0、1或2，更优选0或1，特别优选0。在式I中所描述的亚苯基中，不带有取代基A的那些位置均带有氢原子。因此，如果m是0，因此不存在取代基A，则所述的亚苯基带有4个氢原子。如果存在1、2、3或4个取代基A，则所述的亚苯基分别带有3、2、1或0个氢原子。
数值n，即将式I中所描述的酰氨基C(＝O)-NH的氮和基团-CR3R4R5相连接的多亚甲基链中的CH2基团的数量，优选是0或1，更优选0。因此，优选的基团-(CH2)n-是直连键或基团-CH2-。更优选基团-(CH2)n-是直连键，即酰氨基-C(＝O)-NH-的氮直接与-CR3R4R5基团相连。
取代基A，其通常可以相同或不同，优选选自氟、氯和溴，更优选选自氟和氯。如以上关于芳基和苯基的一般描述，取代基A可以位于它们所连接的苯环上的任何适宜位置。如果存在一个取代基A，它可以位于(硫)脲基团的2位或3位，如果存在两个取代基A，则它们可以位于(硫)脲基团的2，3-位、2，5-位、2，6-位和3，5-位。
X优选是氧。
R1优选是氢、羟基或(C1-C12)-烷氧羰基-，更优选氢、羟基或(C1-C4)烷氧羰基-，特别优选氢或羟基，尤其优选氢。
如果基团R1中所存在的芳基被一个或多个相同或不同选自(C1-C12)-烷基、卤素和(C1-C12)-烷氧基的取代基所取代，则优选被1、2或3个、更优选被1或2个相同或不同的取代基取代，特别优选被一个取代基取代。存在于基团R1的取代基中的烷基或烷氧基优选是(C1-C4)-烷基或(C1-C4)-烷氧基。
R2优选选自氢、(C1-C12)-烷基、(C6-C14)-芳基和(C6-C14)-芳基-(C1-C4)-烷基-，更优选选自氢、(C1-C8)-烷基、(C6-C10)-芳基和(C6-C10)-芳基-(C1-C4)-烷基-。特别优选R2是氢。
R3优选是氢。
如果基团R4或R5或由R4和R5与它们所连接的碳原子合在一起形成的环状基团被一个或多个取代基R10取代，则它可以带有例如，1、2、3、4或5个相同或不同的取代基R10，优选带有1、2、3或4个，更优选1、2或3个，特别优选1或2个相同或不同的取代基R10。
R4优选选自(C1-C8)-烷基、(C6-C10)-芳基、(C6-C10)-芳基-(C1-C4)-烷基-、Het和Het-(C1-C4)-烷基-，其中的烷基、芳基和Het基团是未取代的或被一个或多个相同或不同的取代基R10取代。更优选R4是(C6-C10)-芳基或Het，特别优选(C6-C10)-芳基、例如苯基，其中的芳基、Het和苯基是未取代的或被一个或多个相同或不同的取代基R10取代。
R5优选选自氢、(C1-C12)-烷基、(C6-C14)-芳基、(C6-C14)-芳基-(C1-C4)-烷基-、Het和Het-(C1-C4)-烷基-，更优选选自氢、(C1-C8)-烷基、(C6-C10)-芳基、(C6-C10)-芳基-(C1-C4)-烷基-、Het和Het-(C1-C4)-烷基-，特别优选选自氢、(C1-C8)-烷基、(C6-C10)-芳基和(C6-C10)-芳基-(C1-C4)-烷基-，尤其优选选自氢、(C1-C4)-烷基和苯基，极其优选选自(C1-C4)-烷基和苯基，例如选自甲基、乙基和苯基，其中的烷基、芳基、苯基和Het基团是未取代的或被一个或多个相同或不同的取代基R10取代。此外，还优选R5是(C1-C4)-烷基，例如甲基和乙基。
可由R4和R5与它们所连接的碳原子合在一起形成的饱和或不饱和的碳环或杂环可以含有3、4、5、6、7或8个环原子。优选所述的环是饱和或不饱和的5元或6元碳环或杂环。可与由R4和R5与它们所连接的碳原子合在一起形成的环中的键稠合的一个或两个环系优选是由5元环和6元环组成的相同或不同的单环或二环饱和或不饱和环系。更优选与由R4和R5与它们所连接的碳原子合在一起形成的环稠合的环是相同或不同的碳环或杂环芳香族环系，特别优选选自苯和萘的芳香族环系。可与由R4和R5与它们所连接的碳原子合在一起形成的环稠合的特别优选的芳香族环是苯环。由R4和R5与它们所连接的碳原子合在一起形成的环系的例子是环丙烷、环戊烷、环己烷、环庚烷、四氢呋喃、四氢吡喃、吡咯烷、哌啶、全氢氮杂、二氢化茚、茚、二氢萘、四氢萘、八氢萘、十氢萘、芴、苯并二氢化茚、二氢苊、9，10-二氢蒽、苯并二氢吡喃、苯并吡喃、异苯并二氢吡喃、四氢喹啉、四氢异喹啉等，所有这些环系均可以是未取代的或被一个或多个相同或不同的取代基R10取代。
R6优选是氢或羟基，更优选氢。
在本发明的一个实施方案中，代表R4或R5或存在于代表R4或R5的芳基烷基-或Het-烷基-(特别是代表R4的这样的基团)的芳基或Het部分中的芳基或Het基团、特别是芳基，可被一个或多个相同或不同的取代基R10取代。在所述本发明的实施方案中，一个小组的化合物由如下化合物构成，其中：取代基R10或代表R4或R5的芳基或Het基团上的取代基R10或存在于代表R4或R5的芳基烷基-或Het-烷基-的芳基或Het部分上的取代基R10选自卤素、特别是氟、氯和溴、(C1-C8)-烷基、(C1-C8)-烷氧基、(C6-C10)-芳基和(C6-C10)-芳基-(C1-C4)-烷氧基-，其中，基团R10中的各芳基是未取代的或按照以上定义被取代。所述本发明实施方案中的另一个小组的化合物由如下化合物构成，其中：在代表R4或R5的芳基或Het基团或存在于代表R4或R5的芳基烷基-或Het-烷基-的芳基或Het部分上存在一个取代基R10，所述取代基R10选自(C1-C8)-烷基羰基氨基-、(C6-C10)-芳基羰基氨基-、(C6-C10)-芳基-(C1-C4)-烷基羰基氨基-、Het-羰基氨基-、Het-(C1-C4)-烷基羰基氨基-、(C1-C8)-烷基氨基羰基-、(C6-C10)-芳基氨基羰基-、(C6-C10)-芳基-(C1-C4)-烷基氨基羰基-、Het-氨基羰基-、Het-(C1-C4)-烷基氨基羰基-、(C1-C8)-烷基氨基磺酰基-、(C6-C10)-芳基氨基磺酰基-、(C6-C10)-芳基-(C1-C4)-烷基氨基磺酰基-、Het-氨基磺酰基-、Het-(C1-C4)-烷基氨基磺酰基-、(C1-C8)-烷基磺酰基氨基-、(C6-C10)-芳基磺酰基氨基-、(C6-C10)-芳基-(C1-C4)-烷基磺酰基氨基-、Het-磺酰基氨基-和Het-(C1-C4)-烷基磺酰基氨基-，以及存在0、1或2个相同或不同的取代基R10，所述取代基R10选自卤素、特别是氟、氯和溴、(C1-C8)-烷基、(C1-C8)-烷氧基、(C6-C10)-芳基和(C6-C10)-芳基-(C1-C4)-烷氧基-，其中，基团R10中的各芳基和Het基团是未取代的或按照以上定义被取代。所述本发明实施方案中的另一个小组的化合物由如下化合物构成，其中：在代表R4或R5的芳基或Het基团或存在于代表R4或R5的芳基烷基-或Het-烷基-的芳基或Het部分上存在一个取代基R10，所述取代基R10选自(C1-C8)-烷基羰基氨基-、(C6-C10)-芳基羰基氨基-、(C6-C10)-芳基-(C1-C4)-烷基羰基氨基-、Het-羰基氨基-和Het-(C1-C4)-烷基羰基氨基-，或者所述取代基R10选自(C1-C8)-烷基氨基羰基-、(C6-C10)-芳基氨基羰基-、(C6-C10)-芳基-(C1-C4)-烷基氨基羰基-、Het-氨基羰基-和Het-(C1-C4)-烷基氨基羰基-，或者所述取代基R10选自(C1-C8)-烷基氨基磺酰基-、(C6-C10)-芳基氨基磺酰基-、(C6-C10)-芳基-(C1-C4)-烷基氨基磺酰基-、Het-氨基磺酰基-和Het-(C1-C4)-烷基氨基磺酰基-，或者所述取代基R10选自(C1-C8)-烷基磺酰基氨基-、(C6-C10)-芳基磺酰基氨基-、(C6-C10)-芳基-(C1-C4)-烷基磺酰基氨基-、Het-磺酰基氨基-和Het-(C1-C4)-烷基磺酰基氨基-，以及在存在0、1或2个相同或不同的取代基R10的情况下，所述取代基R10选自卤素、特别是氟、氯和溴、(C1-C8)-烷基、(C1-C8)-烷氧基、(C6-C10)-芳氧基和(C6-C10)-芳基-(C1-C4)-烷氧基-，其中，基团R10中的各芳基和Het基团是未取代的或按照以上定义被取代。
优选的式I化合物是如下化合物：其中的一个或多个基团具有优选的含义或者具有一个或多个在它们各自的定义中或在对各基团的一般解释中所列的特定含义，这些优选的含义和特定含义的所有组合均是本发明的主题。所有优选的式I化合物的所有立体异构体形式及其任意比例的混合物以及它们的生理可耐受的盐也是本发明的主题。例如，一组优选的化合物由如下式I化合物、其所有的立体异构体形式及其任意比例的混合物以及它们的生理可耐受的盐构成，其中
n是0；
R3是氢；
R5是甲基、乙基或苯基，其中的苯基是未取代的或被一个或多个相同或不同的取代基R10取代；
m、A、X、R1、R2、R4、R6和R10如它们的一般定义或优选的定义中所定义。
一组更优选的化合物由如下式I化合物、其所有的立体异构体形式及其任意比例的混合物以及它们的生理可耐受的盐构成，其中
n是0；
m是0或1；
R2是氢；
R3是氢；
R5是甲基、乙基或苯基，其中的苯基是未取代的或被一个或多个相同或不同的取代基R10取代；
R6是氢或羟基；
X是氧；
A、R1、R4和R10如它们的一般定义或优选的定义中所定义。
一个小组的本发明化合物由如下式I化合物、其所有的立体异构体形式及其任意比例的混合物以及它们的生理可耐受的盐构成，其中m是0、1、2、3或4；
n是0、1、2或3；
A是卤素；
X是硫或氧；
R1选自氢、羟基、(C1-C12)-烷氧羰基-、(C6-C14)-芳基-(C1-C4)-烷氧羰基-和(C6-C14)-芳氧基羰基-，其中的各芳基是未取代的或被一个或多个相同或不同的选自(C1-C12)-烷基、卤素和(C1-C12)-烷氧基的取代基所取代；
R2选自氢、(C1-C12)-烷基、(C6-C14)-芳基、(C6-C14)-芳基-(C1-C4)-烷基-、R20-(C1-C12)-烷基-、R20-(C6-C14)-芳基-和R20-(C6-C14)-芳基-(C1-C4)-烷基-，其中R20选自羟基羰基-、(C1-C12)-烷氧羰基-和(C6-C14)-芳基-(C1-C4)-烷氧羰基-；
R3选自氢、氰基、羟基和(C1-C12)-烷基；
R4选自(C1-C12)-烷基、(C6-C14)-芳基、(C6-C14)-芳基-(C1-C4)-烷基-、Het和Het-(C1-C4)-烷基-，其中的烷基、芳基和Het基团是未取代的或被一个或多个相同或不同的取代基R10所取代；
R5选自氢、(C1-C12)-烷基、(C6-C14)-芳基、(C6-C14)-芳基-(C1-C4)-烷基-、Het、Het-(C1-C4)-烷基-、(C6-C14)-芳基-(C1-C4)-烷基-氨基羰基-和Het-(C1-C4)-烷基-氨基羰基-，其中的烷基、芳基和Het基团是未取代的或被一个或多个相同或不同的取代基R10所取代；或者R4和R5与它们所连接的碳原子合在一起形成饱和或不饱和的3元至8元环，该环可以是碳环或含有1、2或3个相同或不同的选自氮、氧和硫的环杂原子的杂环，并且该环可以和一个或两个饱和或不饱和的碳环环系或含有5至10个环原子并且其中有1、2或3个环原子可以是相同或不同的选自氮、氧和硫的环杂原子的杂环环系稠合，其中所形成的R4(R5)C基团是未取代的或被一个或多个相同或不同的取代基R10所取代；
R6选自氢、羟基、(C1-C8)-烷氧基和(C6-C14)-芳基-(C1-C4)-烷氧基-；R10选自(C1-C12)-烷基、苯基-(C1-C4)-烷基-、(C1-C8)-烷氧基、苯基-(C1-C4)-烷氧基-、苯氧基-、苯基、Het-、三氟甲氧基、三氟甲基、卤素、氧代、羟基、氨基、(C1-C12)-烷基羰基氨基-、(C1-C8)-烷基羰基-、氰基、硝基、脒基、乙酰亚氨基、三-((C1-C4)-烷基)铵基-、(C1-C8)-烷基氨基-、二-((C1-C8)-烷基)氨基-、羟基羰基甲氧基-、(C1-C8)-烷基磺酰基-、(C1-C8)-烷基磺酰基氨基-、苯基磺酰基氨基-和苯基磺酰基-，其中，R10中所包含的Het基团和各苯基是未取代的或被一个或多个相同或不同的取代基所取代，所述取代基选自卤素、硝基、氧代、羟基、(C1-C8)-烷基、(C1-C8)-烷氧基、三氟甲基、氰基、三氟甲氧基、(C1-C8)-烷基磺酰基-、氨基、(C1-C8)-烷基氨基-、二-((C1-C8)-烷基)氨基-、(C1-C8)-烷基羰基氨基-和(C1-C8)-烷基羰基-；
Het是饱和或不饱和的单环或二环、3元至10元杂环环系，其含有1、2或3个相同或不同的选自氮、氧和硫的杂原子。
此外，优选的式I化合物是其中的手性中心彼此独立地以单一或基本上单一的构型存在的化合物。
本发明还涉及制备式I化合物的方法。式I化合物可以通过将从式I逆向合成得出的两个或多个片段(或结构单元)连接制得。在制备式I化合物时，通常优选或者需要在合成的过程中以前体的形式引入可能会在合成的步骤中发生不希望的反应或副反应的功能基，然后将该前体的形式转化成所需的功能基。可以提到的前体基团的例子是氰基(该基团可以在随后转化成脒基)或硝基(该基团可以转化成氨基)。可以存在于功能基上的保护基(或封闭基团)包括作为羟基、羧酸、氨基和脒基的保护基的烯丙基、叔丁基、苄基、烯丙氧羰基(Alloc)、叔丁氧羰基(Boc)、苄氧羰基(Z)和9-芴基甲氧基羰基(Fmoc)。
具体地讲，在制备式I化合物时，可以通过进行一次或多次的缩合反应和/或加成反应例如酰胺偶联和(硫)脲的形成，即通过在一个结构单元的羧酸基团和另一个结构单元的氨基之间形成酰胺键或通过在两个结构单元的两个氨基之间建立(硫)脲桥将结构单元连接。例如，式I化合物可以通过将式II、III和IV的结构单元
通过如下方法连接来制备：以已知的方式在式II中所示的基团G1和式III中所示的基团G2之间形成(硫)脲桥，以及通过已知的方式在式III中所示的羧酸衍生物基团COZ和式IV中所示的NH2基团之间形成酰胺键。
在式II、III、IV化合物中，基团和数值m、n、A、R2、R3、R4和R5如上所定义，R0是脒基R1NH-C(＝NH)-(其中R1如上所定义)或其保护的形式或其前体基团，例如，可以在随后转化成最终的式I化合物中所存在的基团R1NH-C(＝NH)-的氰基。通常，除了以上给出的基团和取代基的外延外，在式II、III和IV化合物中，功能基也可以以可在随后转化成式I化合物中所存在的基团的前体基团的形式存在，或者可以以保护的形式存在。
基团G1和G2中有一个是游离的氨基，即，在G1的情况下是NH2基团，在G2的情况下是NHR6基团，而另一个是适当功能基化的用于形成(硫)脲桥的氨基，或者转化成了功能基化的基团例如异(硫)氰酸根合基团或(C1-C6)-烷氧羰基氨基或三氯甲基羰基氨基或唑系基团-N-(硫)羰基氨基例如咪唑-1-基(硫)羰基氨基，其中，功能基化的基团G2含有基团R6或基团R6的保护形式或前体基团。式III化合物中的基团Z是羟基或可以被亲核试剂取代的离去基团，即，式III化合物中的基团COZ是羧酸基团COOH或羧酸的活化的衍生物例如酰氯、酯例如(C1-C4)-烷基酯或活化的酯、混合酸酐等。
式II、III和IV的原料化合物以及在合成式I化合物时使用的用于引入某些结构单元的其它化合物是可以购买到的，或者很容易从可购买到的化合物制得或通过与下文所述或本领域技术人员易得的文献中的描述类似的方法制得。
为了制备式I化合物，可以首先将式II和III的化合物连接，然后将形成的中间体产物与式IV化合物缩合得到式I化合物。也可以首先将式III和IV的化合物缩合然后将形成的中间体产物与式II化合物连接生成式I化合物。在完成了该合成过程的各反应步骤后，可以进行保护和脱保护的步骤以及将前体基团转化成所需的最终基团，并且还可以进行进一步的修饰。
式II和III的结构单元之间的(硫)脲桥可以通过如下方式建立，例如，首先将式II化合物中代表G1的氨基(NH2基团)转化成功能基化的氨基，例如用(硫)光气或光气的等同物例如三光气转化成异(硫)氰酸根合基团，或用氯甲酸(C1-C6)-烷基酯例如氯甲酸乙酯或氯甲酸异丁酯转化成(C1-C6)-烷氧羰基氨基，或用N，N’-(硫)羰基二咪唑转化成咪唑-1-基(硫)羰基氨基，或用三氯乙酰氯转化成三氯甲基羰基氨基。然后将形成的中间体与其中G2是游离的NHR6基团的式III化合物反应，所述的NHR6基团可以加成到异(硫)氰酸根合基团上或者分别替代咪唑基、烷氧基或三氯甲基。或者，可以首先将式III化合物中代表G2的氨基(NHR6基团)功能基化得到异(硫)氰酸根合基团、(C1-C6)-烷氧羰基氨基、咪唑-1-基(硫)羰基或三氯甲基羰基氨基，然后将形成的中间体与其中G1是游离的NH2基团的式II化合物反应。将氨基转化成异(硫)氰酸根合基团、(C1-C6)-烷氧羰基氨基、咪唑-1-基(硫)羰基或三氯甲基羰基氨基以及随后的中间体与胺的反应可以按照本领域技术人员公知的常规方法进行。
可用于合成式I化合物的各种形成酰胺键的一般方法是本领域技术人员熟知的，例如，可以从肽化学中了解到。酰胺偶联步骤可以用游离的羧酸、即式III化合物或中间体偶联产物来进行，其中，在该步骤中进行反应的基团例如COZ是COOH基团，将该羧酸基团用常规的偶联试剂活化、优选就地活化，所述偶联试剂是，例如碳二亚胺如二环己基碳二亚胺(DCC)或二异丙基碳二亚胺(DIC)；或N，N’-羰基二唑例如N，N’-羰基二咪唑；或脲盐例如O-((氰基-(乙氧羰基)-亚甲基)氨基)-1，1，3，3-四甲基脲四氟硼酸盐(TOTU)或O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲六氟磷酸盐(HATU)；或氯甲酸酯例如氯甲酸乙酯或氯甲酸异丁酯；或甲苯磺酰氯；或丙基膦酸酐等，然后将活化的羧酸衍生物与式IV的氨基化合物反应。酰胺键还可以通过将氨基化合物与羧酸酰卤、特别是羧酸酰氯反应来形成，后者可以在另外的步骤中制备或者从羧酸和例如亚硫酰氯就地制备；或者通过将氨基化合物与羧酸的酯或硫酯例如甲酯、乙酯、苯酯、硝基苯酯、五氟苯酯、甲硫基酯、苯硫基酯或吡啶-2-硫基酯反应来形成，也就是说，将氨基化合物与其中Z是氯、甲氧基、乙氧基、选择性取代的苯氧基、甲硫基、苯硫基或吡啶-2-硫基的式III化合物或中间体偶联产物反应。
活化反应和偶联反应通常在惰性溶剂(或稀释剂)的存在下进行，例如在非质子溶剂例如二甲基甲酰胺(DMF)、四氢呋喃(THF)、二甲亚砜(DMSO)、六甲基磷酸三酰胺(HMPT)、1，2-二甲氧基乙烷(DME)、二氧六环等溶剂或这些溶剂的混合物中进行。根据具体的方法，反应温度可以在很宽的范围内变化，例如，从约-20℃至约溶剂或稀释剂的沸点温度。根据具体的方法，可能还需要或者最好是加入适量的一种或多种辅助试剂，例如碱如叔胺，例如三乙胺或二异丙基乙基胺，或碱金属醇盐，例如甲醇钠或叔丁醇钾，以调节pH或中和所形成的酸或从以酸加成盐的形式使用的氨基化合物中释放出的游离碱，或加入N-羟基唑系化合物例如1-羟基苯并三唑，或是催化剂例如4-二甲基氨基吡啶。制备活化的羧酸衍生物和形成酰胺键的方法的详细内容以及源文献可以参见各种常规的参考文献，例如J.March，AdvancedOrganic Chemistry，第4版，John Wiley & Sons，1992；或Houben-Weyl，Methoden der organischen Chemie[有机化学方法]，Georg Thieme Verlag。
然后通过常规方法除去仍存在于偶联反应所得到的产物中的保护基。例如，叔丁基保护基可以用三氟乙酸裂解掉。具体地讲，叔丁氧羰基取代的脒基或氨基(为脒基或氨基的保护的形式)可以通过用三氟乙酸处理进行脱保护，即，转化成脒基或氨基。正如已经解释过的，功能基还可以在偶联反应之后从适宜的前体基团生成。此外，还可以通过已知方法转化成式I化合物的生理可耐受的盐或前药。
作为引入特定功能基的例子，可以描述引入脒基、即基团H2N-C(＝NH)-(也称为氨基-亚氨基-甲基-或亚氨基氨基甲酰基)的方法，这些基团也表示例如基团R10。脒可以从氰基化合物通过在酸性无水条件下、例如在用氯化氢饱和的甲醇或乙醇中与醇加成然后氨解来制备。制备脒的另一种方法是将氰基与硫化氢加成，然后将形成的硫代酰胺甲基化并随后与氨反应。另一种方法是将氰基与羟基胺加成而生成羟基脒基团。如需要，可以将羟基脒中的N-O键通过催化氢化裂解生成脒。
通常，可通过本领域技术人员已知的常规方法将含有式I的最终化合物或中间体的反应混合物进行后处理，然后，如需要，将产物进行纯化。例如，可将合成的化合物用公知的方法例如结晶、色谱法或反相高效液相色谱(RP-HPLC)或基于例如化合物的大小、电荷或疏水性的其它分离方法进行纯化。同样，可用已知的方法例如氨基酸序列分析、NMR、IR和质谱(MS)来鉴定本发明的化合物。
以上及下文中描述的用于合成式I化合物的反应通常可以按照常规的液相化学方法来进行。
本发明的化合物可以抑制凝血酶因子VIIa的活性。具体地讲，它们是因子VIIa的特异性抑制剂。本文在提到对因子VIIa活性的抑制作用时所用的术语“特异性”是指式I化合物可以抑制因子VIIa的活性而基本上不抑制在凝血和/或纤维蛋白溶解途径中所涉及的其它指定的蛋白酶、包括例如，因子Xa、纤溶酶和凝血酶的活性(使用相同浓度的抑制剂)。本发明的化合物可以在凝血酶原酶复合物中或作为可溶性亚单位直接抑制因子VIIa的催化活性，也可以通过抑制因子VIIa装配成凝血酶原酶复合物间接地抑制因子VIIa的催化活性。
由于它们的因子VIIa抑制活性，式I化合物是有用的药理学活性化合物，它们适用于例如影响血液凝集和纤维蛋白溶解，以及用于治疗和预防例如心血管疾病、血栓栓塞疾病或再狭窄。式I化合物及其生理可耐受的盐及其前药可以作为治疗或预防用的药物向动物、优选哺乳动物、特别是人进行给药。可将它们单独给药，或以它们的混合物或可以进行肠道和胃肠外给药的药物制剂的形式给药，所述药物制剂含有有效量的至少一种式I化合物和/或其生理可耐受的盐和/或其前药作为活性成分，并且含有可药用载体。
因此，本发明还涉及用作药物的式I化合物和/或其生理可耐受的盐和/或其前药、式I化合物和/或其生理可耐受的盐和/或其前药在生产用于抑制因子VIIa或影响凝血或纤维蛋白溶解或用于治疗和预防以上或下文中提到的疾病的药物中的用途，例如，生产用于治疗心血管疾病、血栓栓塞疾病或再狭窄的药物的用途。本发明还涉及式I化合物和/或其生理可耐受的盐和/或其前药用于抑制因子VIIa或影响凝血或纤维蛋白溶解或用于治疗或预防以上及下文中提到的疾病的用途，例如用于治疗或预防心血管疾病、血栓栓塞疾病或再狭窄，以及用于所述目的的治疗方法，包括用于所述治疗和预防的方法。本发明还涉及含有有效量的至少一种式I化合物和/或其生理可耐受的盐和/或其前药以及常规的可药用载体、即一种或多种可药用载体物质(或载体)和/或添加剂(或赋形剂)的药物制剂(或药物组合物)。
所述药物可以以例如丸剂、片剂、涂膜片剂、包衣片剂、颗粒剂、硬和软明胶胶囊、溶液剂、糖浆、乳剂、混悬剂或气雾剂混合物的形式口服给药。但是，也可以以例如栓剂的形式进行直肠给药，或者以注射溶液或输注溶液、微胶囊、植入剂或棒剂的形式胃肠外、例如静脉内、肌肉内或皮下给药，或者以例如软膏、溶液剂或酊剂的形式经皮或局部给药，或者通过其它方式例如以气雾剂或鼻喷雾剂的形式给药。
本发明的药物制剂以本身已知的方式制备，这是本领域技术人员所熟知的，除了式I化合物和/或其生理可耐受的盐和/或其前药外，还使用可药用的惰性无机和/或有机载体物质和/或添加剂。对于丸剂、片剂、包衣片剂和硬明胶胶囊的生产，可以使用例如乳糖、玉米淀粉或其衍生物、滑石、硬脂酸或其盐等。用于软明胶胶囊和栓剂的载体物质是，例如，脂肪、蜡、半固体和液体多元醇、天然或硬化油等。生产溶液剂、例如注射溶液、乳剂或糖浆的适宜载体物质是，例如，水、盐水、醇、甘油、多元醇、蔗糖、转化糖、葡萄糖、植物油等。用于微胶囊、植入剂或棒剂的适宜载体物质是，例如，乙醇酸和乳酸的共聚物。药物制剂通常含有约0.5至90％(重量)的式I化合物和/或其生理可耐受的盐和/或其前药。式I的活性成分和/或其生理可耐受的盐和/或其前药在药物制剂中的量通常为每单位约0.5至约1000mg，优选约1至约500mg，但根据药物制剂的种类，该含量也可以更高。
除了式I的活性成分和/或其生理可接受的盐和/或前药以及载体物质外，药物制剂还可以含有一种或多种添加剂如填料、崩解剂、粘合剂、润滑剂、湿润剂、稳定剂、乳化剂、防腐剂、甜味剂、着色剂、矫味剂、香料、增稠剂、稀释剂、缓冲物质、溶剂、增溶剂、用于达到储库效果的物质、调节渗透压的盐、包衣剂或抗氧剂。它们还可含有两种或多种式I化合物和/或其生理可耐受的盐和/或其前药。当药物制剂含有两种或多种式I化合物时，可以根据药物制剂特殊的总体药理学性质对各化合物进行选择。例如，可以将作用持续时间短的高效化合物与效力较低的长效化合物合并。对式I化合物中取代基的灵活选择可以在很大程度上控制化合物的生物学和物理化学性质，从而可以选择出理想的化合物。此外，除了至少一种式I化合物和/或其生理可耐受的盐和/或其前药外，药物制剂还可含有一种或多种其它治疗或预防性的活性成分。
作为因子VIIa的抑制剂，式I化合物及其生理可耐受的盐及其前药通常适用于治疗和预防其中因子VIIa的活性起作用或者达到了不希望的程度的病症，或者可以通过抑制因子VIIa或降低其活性对其产生有利影响的病症，或用于预防、缓解或治愈医师希望抑制因子VIIa或降低其活性的病症。由于抑制因子VIIa可以影响凝血和纤维蛋白溶解，式I化合物及其生理可耐受的盐及其前药通常适用于降低凝血，或用于治疗和预防其中凝血系统起作用或者达到了不希望的程度的病症，或者可以通过降低凝血对其产生有利影响的病症，或用于预防、缓解或治愈医师希望降低凝血系统活性的病症。因此，本发明的一个具体方面是通过施用有效量的化合物I或其生理可耐受的盐或前药及其药物制剂来降低或抑制不希望的凝血、特别是在体内。
式I化合物和/或其生理可耐受的盐和/或其前药适用的病症包括，例如，心血管疾病、血栓栓塞疾病或例如感染或手术所伴随的并发症。本发明的化合物还可用于降低炎症反应。可用式I化合物进行治疗或预防的特定疾病的例子是冠心病、心肌梗塞、心绞痛、血管再狭窄、例如血管成形术例如PTCA后的再狭窄、成人呼吸窘迫综合征、多器管衰竭、中风和弥散性血管内凝血。与手术有关的并发症的例子是血栓形成，例如可能在手术后出现的深部静脉和近心静脉血栓形成。鉴于其药理学活性，本发明的化合物可代替其它抗凝剂例如肝素。与其它抗凝剂相比，使用本发明的化合物可以节省费用。
在使用式I化合物时，剂量可以在宽的范围内变化，并且作为医师的一般常识，该剂量应适于各具体病例的具体病症。所述剂量取决于，例如，所用的具体化合物、所治疗疾病的性质和严重程度、给药方式和给药的时间安排、所治疗的是急性病症还是慢性病症或者是否是用于预防。可以用医学领域公知的临床方法确定适宜的剂量。通常，用于在体重约为75kg的成年人中达到所需效果的每日剂量为约0.01至约100mg/kg，优选约0.1至约50mg/kg，特别是约0.1至约10mg/kg(均为mg/kg体重)。可以将每日剂量分成数次给药，特别是在给药量相对较大时，例如，分成2、3或4次给药。通常，根据个体的情况，可能需要向上或向下偏离上述每日剂量。
式I化合物还可在体外用作抗凝剂。例如，可将有效量的本发明化合物与新抽出的血液样品接触以防止血液样品的凝集。此外，式I化合物或其盐还可用于诊断的目的，例如体外诊断，以及在生物化学研究中用作辅助试剂或工具。例如，可将式I化合物用于试验以鉴定是否存在因子VIIa或用于分离基本上纯净形式的因子VIIa。可将本发明的化合物用例如放射性同位素标记，将标记的化合物与因子VIIa结合然后用检测特定标记物的常规方法进行检测。因此，式I化合物或其盐可用作探针，用于在体内、体外或先体外后体内的检测因子VIIa活性的部位或量。
此外，式I化合物还可用作制备其它化合物、特别是其它药物活性成分的合成中间体，这些化合物可以从式I化合物通过引入取代基或通过对功能基的修饰制得。
应当理解，对本发明各实施方案的活性不会产生实质性影响的各种修饰均包括在本文所公开的本发明范围之内。因此，以下实施例仅仅是用来说明而不是限定本发明的。
缩写
DCC               N，N’-二环己基碳二亚胺
DIEA            N，N-二异丙基-N-乙基胺
DMF             N，N-二甲基甲酰胺
DMSO            甲亚砜
NEM             N-乙基吗啉
HOBt            N-羟基苯并三唑
THF             四氢呋喃
TFA             三氟乙酸
TOTU            O-(氰基(乙氧羰基)亚甲基氨基)-1，1，3，3-四甲基脲
                四氟硼酸盐
当在化合物合成的最后步骤中使用了酸例如三氟乙酸或乙酸时，例如用三氟乙酸来除去叔丁基或者当用含有这些酸的洗脱剂通过色谱法纯化化合物时，在某些情况下，根据后处理的方法，例如冷冻干燥方法的具体步骤，将会部分或完全以所用酸的盐、例如乙酸盐或三氟乙酸盐的形式得到化合物。
实施例1
(S)-N-(4-亚氨基氨基甲酰基(carbamimidoyl)苄基)-2-[3-(4-亚氨基氨基甲酰基苯基)脲基]丙酰胺
a)(S)-2-[3-(4-氰基苯基)-脲基]丙酸乙酯
将4-氨基苄腈(2.3g，0.0195mol)和N，N’-羰基二咪唑(3.5g，0.332mol)的DMF(20ml)溶液于80℃加热7小时(h)。加入L-丙氨酸乙酯(3g，0.0195mol)的DMF(15ml)溶液然后于80℃下继续搅拌3天(d)。加入水(300ml)然后滤出沉淀(得到750mg二聚体副产物)。将溶液用乙酸乙酯萃取得到3g标题化合物，其中含有相应的酸副产物。MS 262.1(M+1)+
b)(S)-2-[3-(4-氰基苯基)脲基]丙酸
将实施例1a)的化合物(3g，0.0115mol)在甲醇(60ml)和NaOH(2N，5.75ml)中的溶液室温搅拌16小时。蒸除溶剂然后加入水。加入HCl的水溶液(1N)然后分离沉淀得到0.95g(37％)标题化合物。
MS 234.2(M+1)+
c)(S)-N-(4-氰基苄基)-2-[3-(4-氰基苯基)脲基]丙酰胺
向实施例1b)的化合物(0.222g，0.953mmol)、4-氨基甲基苄腈的对甲苯磺酸盐(0.290g，0.953mmol)、NEM(0.12ml)和HOBt(0.129g，0.953mmol)的DMF(20ml)溶液中于0℃下加入DCC(0.179g，0.953mmol)。将溶液在3℃至10℃之间搅拌1小时，然后室温搅拌12小时。滤出沉淀。蒸除溶剂并将残余物溶于乙酸乙酯(60ml)，用饱和NaHCO3水溶液(2×20ml)洗涤然后干燥(MgSO4)。蒸除溶剂得到0.46g标题化合物，其不经进一步的纯化直接使用。MS 348.1(M+1)+
d)(S)-N-(4-亚氨基氨基甲酰基苄基)-2-[3-(4-亚氨基氨基甲酰基苯基)脲基]丙酰胺
将实施例1c)的化合物(0.380g，1.10mmol)的吡啶/三乙胺(5ml，1∶1)溶液用硫化氢气体(N2)饱和。室温下48小时后，蒸除溶剂并加入碘甲烷(0.60ml，11mmol)的丙酮(2ml)溶液。室温搅拌48小时后，蒸除溶剂并加入乙酸铵(0.85mg，11mmol)在甲醇(10ml)和乙酸(0.5ml)中的溶液，然后将混合物室温搅拌48小时。蒸除溶剂并将残余物通过HPLC纯化得到24mg(36％)标题化合物。
MS 382.3(M+1)+；MS 191.6(1/2(M+2)2+)
实施例2
2-[3-(4-亚氨基氨基甲酰基苯基)脲基]-N-(4-二甲基氨基苄基)-3-苯基丙酰胺
Figure C0180883000381
a)3-苯基-2-[3-(4-氰基苯基)脲基]丙酸乙酯
向2-异氰酸根-3-苯基丙酸乙酯(6g，27.37mmol)的DMF(50ml)溶液中于3℃下在20分钟内加入4-氨基苄腈(3.23g，27.37mmol)的DMF(30ml)溶液。继续于室温下搅拌7天，然后补加2-异氰酸根-3-苯基丙酸乙酯(2.86g)。除去溶剂并将残余物溶于乙酸乙酯(100ml)，用水(20ml)、饱和KHSO4/K2SO4水溶液(1∶1，2×20ml)和饱和NaCl水溶液(4×90ml)洗涤。将有机相干燥(MgSO4)，过滤然后蒸发得到12.20g标题化合物，其不经进一步的纯化直接使用。
MS 338.3(M+1)+
b)2-[3-(4-亚氨基氨基甲酰基苯基)脲基]-3-苯基丙酸乙酯
将实施例2a)的化合物(12.04g)的乙醇(100ml)溶液在5-15℃下用干燥的HCl气体饱和。室温下48小时后，蒸除溶剂。向残余物中加入氨的饱和乙醇溶液(19ml，57.1mmol)并将混合物室温搅拌48小时。将混合物过滤并向溶液中加入乙酸乙酯(180ml)。滤出沉淀得到7.5g(67％)标题化合物。
MS 355.2(M+1)+
c)2-{3-[4-(叔丁氧羰基氨基-叔丁氧羰基亚氨基-甲基)苯基]脲基}-3-苯基-丙酸乙酯
将实施例2b)的化合物(7.5g，19.19mmol)、NaHCO3(4.84g，57.56mmol)和二碳酸二叔丁酯(8.37g，38.37mmol)在乙醇(100ml)中的混合物于40℃下搅拌。16小时后，滤出无机盐然后蒸除溶剂。将残余物溶于乙酸乙酯(150ml)，用水(50ml)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤然后蒸发得到8.91g标题化合物，其不经进一步的纯化直接使用。
d)2-{3-[4-(叔丁氧羰基氨基-叔丁氧羰基亚氨基-甲基)苯基]脲基}-3-苯基丙酸钠盐
向实施例2c)的化合物(8.91g)的乙醇(70ml)溶液中加入NaOH(0.84g，21.11mmol)的水(15ml)溶液。室温下7小时后，将溶液浓缩(40ml)，冷却，过滤出沉淀并用乙酸乙酯(2×15ml)和乙醚(20ml)洗涤得到4.16g标题化合物。
MS 527.3(M+1)+
e)2-[3-(4-亚氨基氨基甲酰基苯基)脲基]-N-(4-二甲基氨基苄基)-3-苯基丙酰胺
向实施例2d)的化合物(0.40g，0.73mmol)、4-二甲基氨基苄基胺的二盐酸盐(0.16g，0.73mmol)和HOBt(0.10g，0.73mmol)的DMF(15ml)溶液中于0℃下加入DCC(0.17g，0.8mmol)。将溶液在3℃至10℃之间搅拌1小时，然后室温搅拌12小时。滤出沉淀。蒸除溶剂并将残余物溶于乙酸乙酯(40ml)，用饱和NaHCO3水溶液(2×5ml)洗涤，然后用饱和NaCl水溶液(2×5ml)洗涤。将有机相干燥(MgSO4)然后过滤。蒸除溶剂并将残余物(0.48g)与TFA(1.12ml，14.6mmol)和水(0.17g)一起室温搅拌24小时。加入乙酸乙酯(20ml)和正戊烷(20ml)，将混合物冷却然后滤出沉淀得到138mg标题化合物。M.p.147℃。
MS 459.3(M+1)+；MS 230.1(1/2(M+2)2+)
实施例3
2-[3-(4-亚氨基氨基甲酰基苯基)脲基]-N-(3，4-二氯苄基)乙酰胺
a)2-[3-(4-氰基苯基)脲基]乙酸乙酯
向乙氧羰基甲基异氰酸酯(24.5ml，0.212mol)的DMF(100ml)溶液中于0℃下在30分钟内加入4-氨基苄腈(25g，0.212mol)的DMF(100ml)溶液。继续搅拌7天并定期补加乙氧羰基甲基异氰酸酯(18.5ml，0.156mol)。真空蒸除溶剂，然后将残余物在乙酸乙酯/二乙基醚中搅拌。将混合物进行过滤得到标题化合物(39.12g，74％；白色固体，m.p.140-144℃)，其不经进一步的纯化直接使用。
b)2-[3-(4-乙氧基亚氨基氨基甲酰基苯基)脲基]乙酸乙酯
向搅拌中的实施例3a)的化合物(22.73g，0.0919mol)在乙醇(500ml)中的混合物中于0℃通入干燥HCl气体。搅拌2天后固体溶解。再次搅拌2天后有固体沉淀析出。滤出固体得到36.99g(96％)标题化合物(m.p.140℃)，其不经进一步的纯化直接使用。
c)2-[3-(4-亚氨基氨基甲酰基苯基)脲基]乙酸乙酯
向实施例3b)的化合物(18.80g，0.057mol)的乙醇(300ml)悬浮液中加入氨的乙醇(150ml，0.145mol)溶液。30小时后滤出沉淀，然后用少量乙醇洗涤。将残余物与乙醚一起搅拌，过滤得到12.33g(82％)标题化合物。
MS 265.1(M+1)+
d)2-{3-[4-(叔丁氧羰基氨基-亚氨基-甲基)苯基]脲基}乙酸乙酯
向实施例3c)的化合物(42g，0.14mol)和NaHCO3(35.19g，0.42mol)的乙醇(1.4l)悬浮液中连续加入二碳酸二叔丁酯(70.2g，0.82mol)，同时于50℃将该悬浮液搅拌并加热。2天后将混合物过滤并蒸除溶剂至终体积100ml。于0℃过滤沉淀，将残余物用二乙醚洗涤。将残余物结晶(乙醇)得到18.28g(36％)标题化合物。M.p.107-110℃。
MS 365.3(M+1)+
e)2-{3-[4-(叔丁氧羰基氨基-亚氨基-甲基)苯基]脲基}乙酸钠盐
向实施例3d)的化合物(2.0g，5.49mmol)的乙醇(50ml)悬浮液中加入NaOH(0.22g，5.49mmol)的水(1ml)溶液。于20℃搅拌20小时后蒸除溶剂，然后将残余物冷冻干燥得到1.98g(99％)标题化合物。
MS 337.2(M+1)+
f)2-[3-(4-亚氨基氨基甲酰基苯基)脲基]-N-(3，4-二氯苄基)乙酰胺
向3，4-二氯苄基胺(0.22ml)、实施例3e)的化合物(0.6g，1.67mmol)和HOBt(0.23g，1.67mmol)的DMF(30ml)溶液中于0℃加入DCC(0.38g，1.84mmol)。将溶液在3℃至10℃之间搅拌1小时，然后室温搅拌12小时。滤出沉淀。蒸除溶剂并将残余物溶于乙酸乙酯(50ml)，用饱和NaHCO3水溶液(2×15ml)和饱和NaCl水溶液(2×40ml)洗涤。将有机相干燥(MgSO4)，过滤并蒸发。将残余物溶于TFA(2.57ml)和水(0.38ml)，然后室温搅拌24小时。加入二氯甲烷(20ml)和乙醚(40ml)，滤出沉淀得到0.59g(69％)标题化合物。M.p.221-214℃。
MS 394.1(M+1)+
实施例4
2-[3-(4-亚氨基氨基甲酰基苯基)脲基]-N-(4-二甲基氨基苄基)乙酰胺
Figure C0180883000421
向4-二甲基氨基苄基胺(1g，2.79mmol)、实施例3e)的化合物(1g，2.79mmol)和HOBt(0.38g，2.79mmol)的DMF(50ml)溶液中于0℃加入DCC(0.63g，3.07mmol)。通过加入NEM(0.46ml)将pH调节至6。将溶液在3℃至10℃之间搅拌1小时，然后室温搅拌12小时。滤出沉淀。蒸除溶剂并将残余物溶于乙酸乙酯(110ml)，用饱和NaHCO3水溶液(2×20ml)和饱和NaCl水溶液(3×80ml)洗涤。将有机相干燥(MgSO4)，过滤并蒸发。将残余物溶于TFA(0.76ml)和水(0.12ml)，然后室温搅拌24小时。蒸除溶剂，然后将残余物从水/丙酮中结晶得到0.28g(48％)标题化合物。M.p.209-214℃。
MS 369.2(M+1)+；MS 185.0(1/2(M+2)2+)
实施例5
N-二苯甲基-2-[3-(4-亚氨基氨基甲酰基苯基)脲基]乙酰胺
向实施例3e)的化合物(0.1g，0.3mmol)的DMF(5ml)溶液中加入二苯甲基胺(0.051g，0.3mmol)、NEM(0.064g，0.6mmol)和TOTU(0.092g，0.3mmol)。将溶液室温搅拌16小时。滤出沉淀。蒸除溶剂并将残余物溶于TFA水溶液(5ml，90％)。室温下搅拌16小时后，蒸除溶剂，将残余物通过HPLC纯化然后冷冻干燥得到0.057g(37％)标题化合物。
MS 402.3(M+1)+
按照与以上实施例类似的方式制备如下实施例的化合物，其中该化合物可命名为2-[3-(4-亚氨基氨基甲酰基苯基)脲基]-N-(Ra取代的)乙酰胺(例如，其中Ra是3-氯苄基的式Ia的化合物可命名为2-[3-(4-亚氨基氨基甲酰基苯基)脲基]-N-(3-氯苄基)乙酰胺)。
式Ia化合物的实例：
实施例         式Ia中的Ra                         MS
6              3-氯苄基                           360.2(M+1)+
7              (S)-1-(1-萘基)乙基                 390.2(M+1)+
8              4-氯苄基                           360.2(M+1)+
9              1-[4-(2，4-二氯苯氧基)苯基]乙基    500.2(M)+
10             2-羟基-2-苯基乙基                  356.2(M-1)+
11             2-氨基乙基                         279.1(M+1)+
12             4-氨基苄基                         441.4(M+1)+
13             4-亚氨基氨基甲酰基苄基             368.6(M+1)+
                                                  185.3(M+2)2+
14             3，3-二苯基丙基                    430.3(M+1)+
15             1，2-二苯基乙基                    416.2(M+1)+
16             3，5-二氟苄基                      362.1(M+1)+
17        2-氯-4-氟苄基                           378.1(M+1)+
18        (S)-1-苯基乙基                          340.2(M+1)+
19        (R)-1-苯基乙基                          340.2(M+1)+
20        2-(4-苯氧基苯基)乙基                    432.2(M+1)+
21        (S)-1-(4-甲基苯基)乙基                  354.2(M+1)+
22        4-羟基-3-甲氧基苄基                     372.2(M+1)+
23        3-(3-溴苯基磺酰基氨基)丙基              513.1(M+1)+
24        1-(3-溴苯基磺酰基)哌啶-4-基             539.2(M+1)+
25        1-(3-羟基羰基甲氧基苯基)-1-苯基甲基     476.1(M+1)+
26        4-氨基-9H-芴-9-基                       414.1(M+1)+
27        1-(4-氯苯基)-1-苯基甲基                 436.16(M+1)+
28        (S)-1-(4-溴苯基)乙基                    418.09(M+1)+
29        (S)-1-(4-硝基苯基)乙基                  385.16(M+1)+
30        (S)-1-(2-萘基)乙基                      390.20(M+1)+
31        1-(1，4-苯并二氧六环-5-基)乙基          398.18(M+1)+
32        (S)-1-(3-溴苯基)乙基                    418.09(M+1)+
33        (S)-1-(4-氯苯基)乙基                    374.14(M+1)+
34        (S)-1-(3-甲氧基苯基)乙基                370.19(M+1)+
35        1-(4-甲基磺酰基苯基)乙基                418.16(M+1)+
36        1-[4-(4-甲氧基苯氧基)苯基]乙基          462.3(M+1)+
37        1-[4-(4-硝基苯氧基)苯基]乙基            477.3(M+1)+
38        1-(4-苯氧基苯基)乙基                    432.3(M+1)+
39        1-(3，4-二氯苯基)丙基                   422.2(M)+
40        1-(4-吡啶基)甲基                        327.1(M+1)+
                                                  164.0(M+2)2+
41        1-苯基-1-(4-吡啶基)甲基                 403.19(M+1)+
42        1-甲基-1-苯基乙基                       354.19(M+1)+
43        1-氰基-1-(4-氟苯基)甲基                 369.15(M+1)+
44        (S)-二氢化茚-1-基                       352.18(M+1)+
45           (S)-1，2，3，4-四氢萘-1-基        366.19(M+1)+
实施例46
2-[1-苄氧基-3-(4-亚氨基氨基甲酰基苯基)脲基]-N-[(S)-1-(4-甲基苯基)乙基]乙酰胺
a)2-苄氧基氨基乙酸叔丁酯
向O-苄基羟基胺盐酸盐(5g，31.3mmol)的干燥DMF(20ml)溶液中加入2-溴乙酸叔丁酯(4.7ml，1当量)和碳酸钾(4.5g，1当量)。将溶液室温搅拌16小时。滤出沉淀。蒸除溶剂并将残余物溶于乙酸乙酯，然后用小量的1N HCl、碳酸钠溶液和盐水萃取。用硫酸钠干燥后，蒸除溶剂至干得到5.86g(79％)具有足够纯度的油状标题化合物。
MS 182.1(M+1-叔丁基)+
b)2-[1-苄氧基-3-(4-氰基苯基)脲基]乙酸叔丁酯
向实施例46a)的化合物(2.5g，10.5mmol)的干燥THF(20ml)溶液中加入4-氰基苯基异氰酸酯(1.5g，1当量)，然后将混合物室温搅拌16小时。按照步骤40a)的描述进行后处理得到4.0g(99％)标题化合物。
MS 326.1(M+1-叔丁基)+
c)2-[1-苄氧基-3-(4-氰基苯基)脲基]乙酸
将实施例46b)的化合物(2g，5.2mmol)用TFA(15ml)进行处理。1小时后(LC-MS监控)蒸除TFA，然后将残余物与甲苯共蒸发，得到1.57g(92％)标题化合物。
MS 326.1(M+1)+
d)(S)-2-[1-苄氧基-3-(4-氰基苯基)脲基]-N-(1-(4-甲基苯基)乙基)乙酰胺
向实施例46c)的化合物(1.56g；4.83mmol)的DMF(10ml)/THF(20ml)溶液中加入(S)-1-(4-甲基苯基)乙基胺(0.68g，5mmol)、DIEA(0.83ml，1当量)和TOTU(1.6g，1当量)。将溶液室温搅拌16小时。蒸除溶剂并将残余物溶于乙酸乙酯，然后按照步骤46a)的描述进行萃取。将残余物通过色谱纯化得到1.3g(61％)标题化合物。
MS 443.2(M+1)+
e)2-[1-苄氧基-3-(4-亚氨基氨基甲酰基苯基)脲基]-N-[(S)-1-(4-甲基苯基)乙基]乙酰胺
将实施例46d)的化合物(1.5g，3.39mmol)溶于甲醇(25ml)。于0℃下向溶液中通入干燥HCl气体并搅拌4小时，然后继续于室温搅拌16小时。通过LC-MS监控亚氨基醚的形成是否完全。蒸除溶剂并将残余物溶于干燥的甲醇(20ml)。加入乙酸铵(2.6g，34mmol)，然后将形成的混合物室温搅拌40小时。蒸除溶剂然后加入少量水。将产物过滤，用水洗涤然后干燥得到1.02g(50％)标题化合物。
MS 460.20(M+1)+
实施例47
2-[3-(4-亚氨基氨基甲酰基苯基)-1-羟基脲基]-N-[(S)-1-(4-甲基苯基)乙基]乙酰胺
在室温下，将实施例46的化合物(104mg，0.2mmol)用甲酸铵(143mg)和Pd/C(30mg；10％)在甲醇(10ml)中进行氢化。16小时后(LC-MS监控)滤出混合物并蒸除溶剂。于升高的温度下高真空蒸除残留的痕量甲酸盐得到47mg(57％)标题化合物。
MS 370.10(M+1)+
实施例48
[亚氨基-(4-{3-[((S)-1-(4-甲基苯基)乙基氨基甲酰基)甲基]脲基}苯基)甲基]-氨基甲酸4-甲氧基苯酯
Figure C0180883000471
向实施例21的化合物(310mg，0.9mmol)的1，2-二甲氧基乙烷(20ml)溶液中加入DIEA(0.34g，1.8mmol)和4-甲氧基苯基氯甲酸酯(0.344g，1.8mmol)。室温搅拌18小时后，真空蒸除溶剂并将残余物通过HPLC纯化得到63mg(14％)标题化合物。MS 504.2(M+1)+。
实施例49
哌啶-4-甲酸4-(1-{2-[3-(4-亚氨基氨基甲酰基苯基)脲基]乙酰基氨基}-乙基)苯基酰胺
Figure C0180883000472
a)2-[3-(4-亚氨基氨基甲酰基苯基)脲基]乙酸
将2-[3-(4-亚氨基氨基甲酰基苯基)脲基]乙酸乙酯(24.28g，0.0926mol)、实施例3c)的化合物在乙醇(100ml)和NaOH(3.705g，0.0926mol，在5ml水中)中的溶液于室温搅拌22小时。滤出沉淀，然后用乙醇洗涤得到24.78g标题化合物。
MS 258.2(M)+
b)4-(4-乙酰基苯基氨基甲酰基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
向哌啶-1，4-二甲酸1-叔丁酯(1.69g，7.4mmol)的DMF(20ml)溶液中加入1-(4-氨基苯基)乙酮(1g，7.4mmol)、NEM(0.852g，7.4mmol)和TOTU(2.427g，7.4mmol)。将溶液室温搅拌16小时。滤除溶剂并将残余物溶于乙酸乙酯(50ml)，然后用饱和NaHCO3水溶液(5ml)和HCl(1N，10ml)洗涤。将有机相干燥(MgSO4)并过滤。蒸除溶剂得到1.344g(52％)标题化合物。
c)4-[4-(1-氨基乙基)苯基氨基甲酰基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
将实施例49b)的化合物(1.344g，3.88mmol)和乙酸铵(5.619g，72.9mmol)的甲醇(70ml)溶液与氰基硼氢化钠(7.3ml，7.29mmol，1M的THF溶液)一起搅拌7天。蒸除溶剂，然后将残余物与乙醚(25ml)和水(50ml)一起搅拌。通过加入浓HCl将pH调节至3-4，分层。通过加入KOH将水相调节至pH＞11，用乙酸乙酯萃取然后干燥(MgSO4)。蒸除溶剂得到1.083g(80％)标题化合物。
d)哌啶-4-甲酸4-(1-{2-[3-(4-亚氨基氨基甲酰基苯基)脲基]-乙酰基氨基}乙基)苯基酰胺
向实施例49a)的化合物(0.05g，0.212mmol)的DMF(5ml)溶液中加入实施例49c)的化合物(0.059g，0.17mmol)、NEM(0.024g，0.212mmol)和TOTU(0.065g，0.212mmol)。将溶液室温搅拌16小时。蒸除溶剂并将残余物溶于TFA(0.5ml)。12小时后蒸除溶剂，将残余物通过HPLC纯化然后冷冻干燥得到59mg(60％)标题化合物。
MS 274.7(M)2+
按照与实施例49类似的方式制备如下式Ib的化合物，这些化合物可命名为2-[3-(4-亚氨基氨基甲酰基苯基)脲基]-N-{1-[(Rb取代的)苯基]乙基}乙酰胺(例如，其中Rb是4-(3-甲基苯甲酰基氨基)的式Ib的化合物可命名为2-[3-(4-亚氨基氨基甲酰基苯基)脲基]-N-{1-[4-(3-甲基苯甲酰基氨基)苯基]乙基}乙酰胺)。
式Ib化合物的实例：
实施例        式Ib中的Rb                               MS
50            4-(3-甲基苯甲酰基氨基)                    473.4(M+1)+
51            4-(吡啶-3-羰基氨基)                       460.2(M+1)+
52            4-(3-苯氧基苯甲酰基氨基)                  551.2(M+1)+
53            4-(3-甲氧基羰基苯甲酰基氨基)              517.4(M+1)+
54            4-(4-氨基丁酰基氨基)                      440.2(M+1)+
55            3-(苯基甲磺酰基氨基)                      509.39(M+1)+
56            3-(2-乙酰基氨基-4-甲基-[1，3]噻唑-5-磺酰  573.37(M+1)+
              基氨基)
57            3-(丙烷-2-磺酰基氨基)                     461.27(M+1)+
58            4-(3-甲氧基羰基苯基氨基甲酰基)            517.41(M+1)+
59            4-(3-苯氧基苯基氨基甲酰基)                551.45(M+1)+
按照与实施例1至5类似的方式制备如下实施例的化合物。
可命名为2-[3-(4-亚氨基氨基甲酰基苯基)脲基]-N-(Ra取代的)乙酰胺的式Ia的实施例的化合物：
实施例    式Ia中的Ra                                    MS
60        1-(2，4-二-三氟甲基苯基)乙基                  476.3(M+1)+
61        1-(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基)   411.3(M+1)+
          乙基
62        1-[4-(3-氯苄氧基)苯基]乙基                    480.1(M+1)+
63        1-[4-(3-甲氧基苄氧基)苯基]乙基                476.2(M+1)+
64        1-(4-苄氧基-3-甲氧基羰基-苯基)乙基            504.2(M+1)+
65        1-(4-乙酰基氨基-3-溴苯基)乙基                 475.2(M+1)+
66        1-(4-脲基苯基)乙基                            398.3(M+1)+
67        1-[4-(吗啉-4-基)苯基]乙基                     425.4(M+1)+
实施例68
2-[3-(4-亚氨基氨基甲酰基-3-氯苯基)脲基]-N-[1-(2，3-二氢苯并[1，4]二氧杂环己烷-6-基)乙基]乙酰胺
MS 432.2(M+1)+
实施例69
N-[(S)-1-(3-溴苯基)乙基]-2-[3-(4-亚氨基氨基甲酰基-3-氟苯基)脲基]-乙酰胺
Figure C0180883000511
MS 436.0(M+1)+
实施例70
(S)-4-[((S)-1-(3-溴苯基)乙基)氨基甲酰基]-4-[3-(4-亚氨基氨基甲酰基苯基)脲基]-丁酸
MS 492.05(M+1)+
实施例71
(S)-2-[3-(4-亚氨基氨基甲酰基苯基)脲基]戊二酸5-酰胺1-[(S)-1-(3-溴苯基)乙基酰胺]
Figure C0180883000513
MS 491.5(M+1)+
实施例72
N-[(S)-1-(3-溴苯基)乙基]-2-[3-(4-亚氨基氨基甲酰基苯基)脲基]-2-苯基乙酰胺
MS 496.06(M+1)+
药理学试验
式I化合物抑制因子VIIa或其它酶例如因子Xa、凝血酶、纤溶酶或胰蛋白酶的能力可以通过测定抑制酶的活性达50％时式I化合物的浓度、即IC50值来评估，该值与抑制常数Ki相关。在产色试验中使用纯化的酶。在绘制水解的相对速率(与未抑制的对照相比)对式I化合物浓度的log值的曲线后，通过线性回归测出引起底物水解速率降低50％的抑制剂浓度。为了计算抑制常数Ki，通过如下公式用与底物的竞争来校正IC50值：Ki＝IC50/{1+(底物浓度/Km)}，其中Km是米氏常数(Chen和Prusoff，Biochem.Pharmacol.22(1973)，3099-3108；I.H.Segal，Enzyme Kinetics，1975，JohnWiley & Sons，New York，100-125；该文献引入本文作为参考)。
a)因子VIIa试验
式I化合物对因子VIIa/组织因子活性的抑制活性(用抑制常数Ki(FVIIa)表示)用基本如前所述的产色试验来测定(J.A.Ostrem等，Biochemistry 37(1998)1053-1059，该文献引入本文作为参考)。动力学试验于25℃下用动力学平板读数器(MolecularDevices Spectramax 250)在半区域(half-area)微滴定板(CostarCorp.，Cambridge，Massachusetts)中进行。典型的试验包括将25μl  因子VIIa和TF(最终浓度分别为5nM和10nM)与40μl抑制剂在10％DMSO/TBS-PEG缓冲液(50mM Tris，15mM NaCl，5mMCaCl2，0.05％PEG 8000，pH8.15)中的稀释液混合。在15分钟的预保温期后，加入35μl产色底物S-2288(D-Ile-Pro-Arg-对-硝基酰苯胺，Pharmacia Hepar Inc.，500μM最终浓度)引发反应。
得到如下试验结果(抑制常数Ki(FVIIa))。
实施例的     Ki(FVIIa)   实施例的        Ki(FVIIa)
化合物       (μM)       化合物          (μM)
实施例1      14.9        实施例2         20.9
实施例3      0.97        实施例4         1.94
实施例5      0.73        实施例6         2.17
实施例9      0.48        实施例15        6.30
实施例18     0.43        实施例19        20.2
实施例21     0.13        实施例30        0.026
实施例36     0.083       实施例37        0.086
实施例40     7.89        实施例41        0.84
实施例42     7.62        实施例43        8.47
实施例44     1.50        实施例45        1.41
实施例49     0.013       实施例51        0.050
实施例52     0.012       实施例54        0.047
实施例60     0.027       实施例61        0.023
实施例64     0.033       实施例68        3.94
实施例69     0.116       实施例70        0.539
如下试验可用来研究式I化合物对选定的其它凝血酶和其它丝氨酸蛋白酶的抑制作用，从而测定它们的特异性。
b)因子Xa试验
该试验使用TBS-PEG缓冲液(50mM Tris-Cl，pH7.8，200mMNaCl，0.05％(w/v)PEG-8000，0.02％(w/v)NaN3)。通过在Costar半区域微滴定板的适宜的孔中将25μl人因子Xa(EnzymeResearch Laboratories，Inc.；South Bend，Indiana)的TBS-PEG溶液；40μl 10％(v/v)DMSO的TBS-PEG溶液(未抑制的对照)或各种浓度的待测试化合物的10％(v/v)DMSO稀释液的TBS-PEG溶液；以及底物S-2765(N(α)-苄氧羰基-D-Arg-Gly-L-Arg-对-硝基酰苯胺；Kabi Pharmacia，Inc.；Franklin，Ohio)的TBS-PEG溶液混合来测定IC50。
通过将式I化合物和酶一起预保温10分钟来进行试验。然后加入底物达到最终体积100μl开始试验。在时程的线性部分内(通常在加入底物1.5分钟后)，用Bio-tek Instruments动力学平板读数器(Ceres UV900HDi)于25℃下测定在405nm的吸光度的改变来测定产色底物水解的起始速率。酶的浓度为0.5nM，底物浓度为140μM。
c)凝血酶试验
该试验使用TBS-PEG缓冲液。IC50按照以上因子Xa试验中的描述测定，所不同的是底物为S-2366(L-PyroGlu-L-Pro-L-Arg-对-硝基酰苯胺；Kabi)并且酶是人凝血酶(Enzyme ResearchLaboratories，Inc.；South Bend，Indiana)。酶的浓度为175μM。
d)纤溶酶试验
该试验使用TBS-PEG缓冲液。IC50按照以上因子Xa试验中的描述测定，所不同的是底物为S-2251(D-Val-L-Leu-L-Lys-对-硝基酰苯胺；Kabi)并且酶是人纤溶酶(Kabi)。酶的浓度为5nM，底物浓度为300μM。
e)胰蛋白酶试验
该试验使用含有10mM CaCl2的TBS-PEG缓冲液。IC50按照以上因子Xa试验的中描述测定，所不同的是底物为BAPNA(苯甲酰基-L-Arg-对-硝基酰苯胺；Sigma Chemical Co.；St.Louis，Missouri)并且酶是牛胰腺的胰蛋白酶(XIII型，TPCK处理的；Sigma)。酶的浓度为50nM，底物浓度为300μM。
血栓形成的大鼠动静脉分流模型
本发明化合物的抗血栓形成效力可以用大鼠体外动静脉(AV)分流来评估。AV分流回路的组成为，插入到右颈动脉内的20cm长的聚乙烯(PE)60管、含6.5cm长丝光处理的棉线(5cm暴露在血流中)的6cm长的PE 160管和将回路闭合于左颈静脉内的第二长度的PE 60管。在插入前，整个回路内充满了生理盐水。
将试验化合物用注射器泵和蝶形导管连续输注到尾静脉内进行给药。将化合物给药30分钟，然后打开分流器并使血液流动15分钟(总共输注45分钟)。15分钟后，夹紧分流器，小心地取出棉线并在分析天平上称重。用从输注盐水的对照大鼠得到的血栓重量计算出对血栓形成的抑制百分比。

Claims (10)

1.式I化合物、其所有的立体异构体形式及其任意比例的混合物，以及它们的生理可耐受的盐，
其中
m是0、1、2、3或4；
n是0、1、2或3；
A是卤素；
X是硫或氧；
R1选自氢和苯氧基羰基-，其中的苯基是未取代的或被(C1-C12)-烷氧基取代；
R2选自氢、(C1-C12)-烷基、苯基、苯基-(C1-C4)-烷基-、R20-(C1-C4)-烷基-，其中R20选自羟基羰基-和氨基羰基-；
R3选自氢、氰基、羟基和(C1-C12)-烷基；
R4选自(C1-C12)-烷基、(C6-C14)-芳基、(C6-C14)-芳基-(C1-C4)-烷基、吡啶基、苯并[1，4]二噁烷基和2，3-二氢-2H-苯并[1，4]二噁嗪基，其中的烷基、芳基和杂环基团是未取代的或被一个或多个相同或不同的取代基R10所取代；
R5选自氢、(C1-C12)-烷基和苯基，其中的烷基和苯基是未取代的或被一个或多个相同或不同的取代基R10所取代；或者
R4和R5与它们所连接的碳原子合在一起形成芴环、二氢化茚环、四氢化萘环或哌啶环，其中所有这些环是未取代的或被一个或多个相同或不同的取代基R10所取代；
R6选自氢、羟基和苯基(C1-C4)-烷氧基-；
R10选自卤素、三氟甲基、氨基、脒基、硝基、苯基(C1-C4)烷氧基、苯基、苯氧基、二(C1-C8烷基)氨基-、哌啶基羰基氨基、吡啶基羰基氨基、(C1-C12)-烷基羰基氨基、苯基羰基氨基、羟基羰基甲氧基、氰基、羟基、氧代、吗啉基、苯基磺酰基氨基、苯基磺酰基、氨基羰基、氨基羰基氨基、苯基氨基羰基、三-(C1-C4)-烷基)铵基-、(C1-C12)-烷基-、(C1-C8)-烷氧基-、(C1-C8)-烷氧羰基-、(C1-C8)-烷基磺酰基-、(C1-C8)-烷基磺酰基氨基-、苯基-(C1-C4)-烷基磺酰基氨基-、[1，3]噻唑-磺酰基氨基-，
当R10为(C1-C12)烷基羰基氨基时，R10未被取代或被氨基取代，R10中的苯基和杂环基团未被取代或被一个或多个相同或不同的下列基团取代：卤素、硝基、苯氧基、苄氧基、吡啶-羰基氨基-、(C1-C8)-烷氧基-、C1-C8烷基、C1-C8烷氧羰基、(C1-C8)-烷基羰基氨基-、苯基-(C1-C4)-烷基羰基氨基-，
条件是，当取代基R10与烷基相连时，它不能是(C1-C8)-烷氧羰基-或氨基羰基-。
2.权利要求1所述的式I化合物、其所有的立体异构体形式及其任意比例的混合物，以及它们的生理可耐受的盐，其中X是氧。
3.权利要求1或2所述的式I化合物、其所有的立体异构体形式及其任意比例的混合物，以及它们的生理可耐受的盐，其中R1是氢或苯氧基羰基-。
4.权利要求1或2所述的式I化合物、其所有的立体异构体形式及其任意比例的混合物，以及它们的生理可耐受的盐，其中R2是氢。
5.权利要求1或2所述的式I化合物、其所有的立体异构体形式及其任意比例的混合物，以及它们的生理可耐受的盐，其中R6是氢或羟基。
6.权利要求1或2所述的式I化合物、其所有的立体异构体形式及其任意比例的混合物，以及它们的生理可耐受的盐，其中n是0，R3是氢并且R5是甲基、乙基或苯基，其中所述的苯基是未取代的或被一个或多个相同或不同的取代基R10所取代。
7.制备权利要求1所述的式I化合物的方法，该方法包括，将II、III和IV的化合物连接以形成式II和III中的基团G1和G2之间的脲或硫脲桥以及式III中的COZ基团和式IV中的NH2基团之间的酰胺键，
Figure C018088300004C1
其中，G2选自异氰酸根合、异硫氰酸根合、(C1-C6)-烷氧羰基氨基、三氯甲基羰基氨基和唑系基团-N-羰基氨基或唑系基团-N-硫羰基氨基，其中，这些基团含有基团R6且G1是NH2，或者，G1选自异氰酸根合或异硫氰酸根合、(C1-C6)-烷氧羰基氨基、三氯甲基羰基氨基和唑系基团-N-羰基氨基或唑系基团-N-硫羰基氨基且 G2是NHR6，式III化合物中的Z是羟基或者是未取代的或被亲核试剂取代的离去基团，式II化合物中的R0是基团R1NH-C(＝NH)-或其保护的形式或其前体基团，m、n、A、R1、R2、R3、R4、R5和R6如权利要求1中所定义，其中的功能基是未被保护或被保护的形式或以前体基团的形式存在。
8.药物制剂，其含有至少一种权利要求1至6中的任一项所述的式I化合物和/或其生理可耐受的盐以及可药用载体。
9.权利要求1至6中的任一项所述的式I化合物和/或其生理可耐受的盐用于制备用作因子VIIa的抑制剂的药物的用途。
10.权利要求1至6中的任一项所述的式I化合物和/或其生理可耐受的盐用于制备抑制或减少血液凝集或炎症反应或用于治疗或预防心血管疾病、血栓形成疾病或再狭窄的药物的用途。
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