CN121574435A - 一种透明质酸钠凝胶微球及其制备方法和应用 - Google Patents

一种透明质酸钠凝胶微球及其制备方法和应用

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Abstract

本发明公开了一种透明质酸钠凝胶微球及其制备方法和应用，属于生物医用材料领域。本发明请求保护一种透明质酸钠凝胶微球，该透明质酸钠凝胶微球由透明质酸通过自交联形成，交联键为酯键；该透明质酸钠凝胶微球的溶胀度范围为12.5~70.9，粒径范围为2.8~2000μm。本发明透明质酸钠凝胶微球依靠透明质酸自交联形成，催化交联反应使用的碳二亚胺衍生物或N‑羟基琥珀酰亚胺衍生物完成催化后不与透明质酸钠以化学键连接，可通过清洗从产物中移除，降低交联剂不良反应风险，还可以兼顾高模量与快降解，得到的球形状态的透明质酸钠凝胶产品易于注射使用，特别适合用作短期硬质填充材料。

Description

一种透明质酸钠凝胶微球及其制备方法和应用
技术领域
本发明属于生物医用材料领域，涉及透明质酸钠凝胶，具体涉及一种透明质酸钠凝胶微球及其制备方法和应用。
背景技术
透明质酸（Hyaluronic acid, HA）是由乙酰氨基葡萄糖和葡萄糖醛酸经糖苷键交替结合的聚合物，常以钠盐形式存在。HA是天然存在于人体结缔组织中的多糖，具有良好的生物相容性、保水性和黏弹性，广泛应用于医疗美容领域，如皮肤填充、软组织修复和关节润滑等。
非交联的HA在体内易被HA酶降解，且力学强度低，限制了其在长效填充和塑形中的应用，因此常使用交联剂使HA形成凝胶网络，提高耐降解能力、增加凝胶力学性能（如模量）。同时，在多种HA凝胶形态中，球状颗粒由于外表圆润，具有更低的组织刺激度，且球状颗粒滚动阻力更小（易注射），更受青睐。
交联HA有多种交联剂可选，如已上市产品所用交联剂就有DVS（二乙烯基砜，国械注准20203130096）、BDDE（1,4-丁二醇缩水甘油醚，国械注准20193130257）、赖氨酸（国械注准20243131239）和PEG（聚乙二醇，国械注准20253130825）。随着交联技术的进步，交联剂本身的安全性不断提高，但作为外来物质，交联剂始终有引起过敏等不良反应的风险。
此外，交联后的HA凝胶相对于非交联HA而言，可以具有更高模量（实现硬填充效果），且交联程度越高、模量也越高。然而，凝胶的降解时间也会因交联度的提高而一并提高，导致HA凝胶在短降解周期与高模量两个性质上无法兼得，限制了HA凝胶在短期硬质填充领域的应用（如组织工程修复支架、术后防黏连、关节填充等）。
为了解决现有技术中HA凝胶微球的交联剂过敏风险和短降解周期与高模量无法兼得的问题，特提出本发明创造。
发明内容
本发明旨在克服现有技术的不足，第一目的是提供一种透明质酸钠凝胶微球，第二目的是提供该透明质酸钠凝胶微球的制备方法，第三目的是提供该透明质酸钠凝胶微球在制备医用填充材料中的应用。
本发明上述目的通过如下技术方案实现：
一种透明质酸钠凝胶微球，所述透明质酸钠凝胶微球由透明质酸通过自交联形成，交联键为酯键；所述透明质酸钠凝胶微球的溶胀度范围为12.5~70.9，粒径范围为2.8~2000μm。
一种如上所述透明质酸钠凝胶微球的制备方法，包括以下步骤：
步骤S1、将透明质酸或其盐与催化剂溶解在溶剂A中，得到水相溶液；
步骤S2、将增粘剂溶解在溶剂B中，得到油相溶液；
步骤S3、将水相溶液与油相溶液混合，进行悬浮聚合，反应结束后即得；
其中：
步骤S1中，所述催化剂由碳二亚胺衍生物和N-羟基琥珀酰亚胺衍生物组成；以透明质酸或其盐中一组葡萄糖醛酸与乙酰氨基葡萄糖记为一个重复单元，透明质酸或其盐中重复单元与碳二亚胺衍生物、N-羟基琥珀酰亚胺衍生物的物质的量之比为1：(0.3~1.5)：(0.15~2.25)；所述溶剂A选自水、生理盐水、磷酸盐缓冲液中的一种或多种；所述透明质酸或其盐的分子量为40 kDa~1000kDa，其在水相溶液中的浓度为5 ~ 22wt.%；
步骤S2中，所述增粘剂选自乙酸丁酸纤维素、乙酸丙酸纤维素、乙基纤维素、聚甲基丙烯酸甲酯、聚苯乙烯、聚乙烯醇缩丁醛中的一种或多种；所述溶剂B选自与水不互溶的有机溶剂。
优选地，步骤S1中，所述碳二亚胺衍生物选自1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐、N,N'-二环己基碳二亚胺、N,N'-二异丙基碳二亚胺、N-环己基-N'-(2-吗啉乙基)碳二亚胺甲磺酸盐中的一种或多种。
优选地，步骤S1中，所述N-羟基琥珀酰亚胺衍生物选自N-羟基琥珀酰亚胺、N-羟基硫代琥珀酰亚胺钠盐、N-羟基磺基琥珀酰亚胺中的一种或多种。
优选地，步骤S1中，水相溶液的pH范围为4.55 ~ 6.95。
优选地，步骤S2中，溶剂B选自乙酸丁酯、乙酸戊酯、乙酸己酯、丙酸丁酯、丁酸丁酯、碳酸二甲酯、碳酸二乙酯中的一种或多种。
优选地，步骤S2中，所述增粘剂在油相溶液中的浓度为0.5 ~ 15wt.%。
优选地，步骤S3中，水相溶液与油相溶液的体积比为1：1 ~ 40。
优选地，步骤S3中，悬浮聚合的温度为10 ~ 90℃，反应时间为0.5 ~ 24 h，搅拌转速为200 ~ 1500 rpm。
上述透明质酸钠凝胶微球或上述任一制备方法制备的透明质酸钠凝胶微球在制备医用填充材料中的应用。
有益效果：
1、本发明提供的透明质酸钠凝胶微球依靠透明质酸自交联形成，催化交联反应使用的碳二亚胺衍生物或N-羟基琥珀酰亚胺衍生物完成催化后不与透明质酸钠以化学键连接，可通过清洗从产物中移除，降低交联剂的不良反应风险；
2、本发明提供的透明质酸钠凝胶微球中的透明质酸通过酯键交联，凝胶模量因交联程度增加而显著提高，而降解周期变化幅度较小，从而可以兼顾高模量与快降解，特别适合用作短期硬质填充材料；
3、与现有技术（如得到海绵状透明质酸钠凝胶的CN 111647193 A）相比，本发明制备方法通过悬浮聚合的方法，能够得到球形状态的透明质酸钠凝胶产品，球形颗粒间滚动阻力小，易于注射使用。
有益效果的产生机理：
1、交联产物降低不良反应风险的机理
碳二亚胺衍生物与N-羟基琥珀酰亚胺衍生物是一组可以活化羧基的催化剂，HA中的葡萄糖醛酸单元带有羧基，可以被活化。而葡萄糖醛酸与乙酰氨基葡萄糖中均含有羟基，活化的羧基可以与羟基反应形成酯键，即HA与HA交联，无需额外引入交联剂。具体化学反应如下式所示（以EDC/NHS为例）。
；
经酯键交联的HA中的酯键可以通过水解断裂，HA中葡萄糖醛酸与乙酰氨基葡萄糖的糖苷键也不受到酯键的影响，仍然可以水解（或酶促水解）。降解后不会游离出交联剂片段，因此无交联剂相关安全风险。反观现有公开技术使用的交联剂（如BDDE），交联时会直接与HA分子相连，形成如HA-BDDE-HA的化学键连接结构，无法通过清洗移除，进而使得凝胶在人体内降解后不可避免地释放出交联剂分子，带来交联剂相关不良反应风险。
2、兼顾高模量与快降解的机理
传统交联剂BDDE、DVS、赖氨酸等交联的HA凝胶，其交联键为醚键、酰胺键，这些化学键耐水解能力强。交联HA凝胶的网络孔隙尺寸小，不允许HA酶此类大分子蛋白质渗入，凝胶只能从表面开始降解。因此，同时考虑交联键水解与HA酶解途径，酶解途径是凝胶整体降解的决速步骤。随着交联程度的提高，凝胶耐酶解能力显著增加，凝胶整体在水解与酶解同时发生的体内环境下，其综合降解时间随交联程度提高而显著提高。
与之相比，本发明公开的HA凝胶经酯键交联，而酯键是易水解的化学键。水分子的尺寸小于凝胶的网络孔隙，凝胶与水接触后凝胶内全部化学键同时发生水解。因此，水解途径是凝胶整体降解的决速步骤。即使通过增加交联程度，增加酯键的数量（同时提高凝胶的力学性能），由于凝胶内酯键的水解是同时发生的（水分子可以穿透凝胶网络），而不是从凝胶颗粒表面开始，凝胶的降解周期与交联程度相关性更弱。进而提高交联程度可以显著提高凝胶的模量，但不显著增加降解时间，实现凝胶快降解与高模量的兼顾。
3、通过悬浮聚合得到球形状态透明质酸钠凝胶的机理
球形颗粒间滚动阻力小易于注射，而不规则颗粒因凸起、凹陷等结构存在，注射难度大。已公开技术（CN 111647193 A）在合成块状HA凝胶时候易产生多孔、发泡结构，发明人研究发现碳二亚胺衍生物在生产过程中不可避免地有少量异氰酸酯（碳二亚胺衍生物合成原料）残留，异氰酸酯与水反应后产生二氧化碳，从而发泡交联HA。本发明通过将水相溶液分散为微米级别的液滴，使得二氧化碳易从凝胶中扩散、脱离，可以形成密实、圆润、无孔洞的交联HA。
附图说明
图1为实施例1产物生理盐水复溶后（A）、实施例1产物干粉（B）、对比例1产物生理盐水复溶后（C）的光学显微镜照片。
图2为实施例1、4、6和7产物的储能模量测试结果。
图3为实施例7制备得到的产物及其原材料的红外光谱图。
图4为实施例7 ~ 10制备得到的产物的粒径分布图
具体实施方式
下面结合实施例具体介绍本发明实质性内容，但本领域技术人员应当知道，不应将本发明的保护范围局限于该具体实施例。
一、制备透明质酸钠凝胶微球
实施例1：
步骤S1、将分子量为100 kDa的HA（透明质酸，下同）溶解于去离子水，形成浓度为10 wt.%的溶液。以0.1 M HCl/NaOH调pH至4.8±0.05后，按HA重复单元（一组葡萄糖醛酸与乙酰氨基葡萄糖记为一个重复单元）：EDC（1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐，下同）：NHS（N-羟基琥珀酰亚胺，下同） = 1：0.5：0.5（摩尔比）加入EDC与 NHS，常温搅拌得到均一溶液，作为水相。
步骤S2、将乙酸丁酸纤维素溶于乙酸丁酯，形成浓度为5 wt.%的溶液，作为油相。
步骤S3、在10 ℃、1000 rpm机械搅拌下，将50 mL水相加入到500 mL油相中，悬浮聚合24 h；反应结束后，离心收集微球，依次用油相溶剂、无水乙醇透析，干燥后得到产物。
实施例2：
步骤S1、将分子量为200 kDa的HA溶解于去离子水，形成浓度为8 wt.%的溶液。以0.1 M HCl/NaOH调pH至4.8±0.05后，按HA重复单元：EDC：NHS = 1：0.5：0.5（摩尔比）加入EDC与NHS，常温搅拌得到均一溶液，作为水相。
其它步骤与实施例1相同。
实施例3：
步骤S1、将分子量为500 kDa的HA溶解于去离子水，形成浓度为5 wt.%的溶液。以0.1 M HCl/NaOH调pH至4.8±0.05后，按HA重复单元：EDC：NHS = 1：0.5：0.5（摩尔比）加入EDC与NHS，常温搅拌得到均一溶液，作为水相。
其它步骤与实施例1相同。
实施例4：
步骤S1、将分子量为100 kDa的HA溶解于去离子水，形成浓度为10 wt.%的溶液。以0.1 M HCl/NaOH调pH至4.8±0.05后，按HA重复单元：EDC：NHS = 1：0.3：0.3（摩尔比）加入EDC与NHS，常温搅拌得到均一溶液，作为水相。
其它步骤与实施例1相同。
实施例5：
步骤S1、将分子量为1000 kDa的HA溶解于去离子水，形成浓度为5 wt.%的溶液。以0.1 M HCl/NaOH调pH至4.8±0.05 后，按HA重复单元：EDC：NHS = 1：0.5：0.5（摩尔比）加入EDC与NHS，常温搅拌得到均一溶液，作为水相。
其它步骤与实施例1相同。
实施例6：
步骤S1、将分子量为100 kDa的HA溶解于去离子水，形成浓度为10 wt.%的溶液。以0.1 M HCl/NaOH调pH至4.8±0.05后，按HA重复单元：EDC：NHS = 1：1.0：1.0（摩尔比）加入EDC与NHS，常温搅拌得到均一溶液，作为水相。
其它步骤与实施例1相同。
实施例7：
步骤S1：将分子量为100 kDa的HA溶解于去离子水，形成浓度为10 wt.%的溶液。以0.1 M HCl/NaOH调pH至4.8±0.05后，按HA重复单元：EDC：NHS = 1：1.5：1.5（摩尔比）加入EDC与NHS，常温搅拌得到均一溶液，作为水相。
其它步骤与实施例1相同。
实施例8：
步骤S1、将分子量为40 kDa的HA溶解于生理盐水，形成浓度为6 wt.%的溶液。以0.1 M HCl/NaOH调pH至4.6±0.05后，按HA重复单元：DCC（N,N'-二环己基碳二亚胺，下同）：NHS = 1：0.3：0.15（摩尔比）加入DCC与NHS，常温搅拌得到均一溶液，作为水相。
步骤S2、将乙酸丙酸纤维素溶于乙酸戊酯，形成浓度为0.5 wt.%的溶液，作为油相。
步骤S3、在90 ℃、1500 rpm机械搅拌下，将50 mL水相加入到50 mL油相中，悬浮聚合0.5 h；反应结束后，离心收集微球，依次用油相溶剂、无水乙醇透析，干燥后得到产物。
实施例9：
步骤S1、将分子量为150 kDa的HA溶解于生理盐水，形成浓度为22 wt.%的溶液。以0.5 M HCl/KOH调pH至6.5±0.05后，按HA重复单元：DIC（N,N'-二异丙基碳二亚胺，下同）：Sulfo-NHS（N-羟基硫代琥珀酰亚胺钠盐，下同） = 1：1：1.5（摩尔比）加入DIC与 Sulfo-NHS，常温搅拌得到均一溶液，作为水相。
步骤S2、将聚甲基丙烯酸甲酯溶于碳酸二甲酯，形成浓度为15 wt.%的溶液，作为油相。
步骤S3、在40 ℃、200 rpm 机械搅拌下，将50 mL水相加入到2000 mL油相中，悬浮聚合4 h；反应结束后，离心收集微球，依次用油相溶剂、无水乙醇透析，干燥后得到产物。
实施例10：
步骤S1、将分子量为150 kDa的HA溶解于磷酸盐缓冲液，形成浓度为5 wt.%的溶液。以0.5 M磷酸/KOH调pH至6.9±0.05后，按HA重复单元：CMC（N-环己基-N'-(2-吗啉乙基)碳二亚胺甲磺酸盐，下同）： NHSS（N-羟基磺基琥珀酰亚胺，下同） = 1：1.5：2.25（摩尔比）加入CMC与NHSS，常温搅拌得到均一溶液，作为水相。
步骤S2、将聚乙烯醇缩丁醛溶于丁酸丁酯，形成浓度为12 wt.%的溶液，作为油相。
步骤S3、在60 ℃、650 rpm机械搅拌下，将50 mL水相加入到1000 mL油相中，悬浮聚合2 h；反应结束后，离心收集微球，依次用油相溶剂、无水乙醇透析，干燥后得到产物。
对比例1（与实施例1的区别在于HA的浓度不同）：
步骤S1、将分子量为100 kDa的HA溶解于去离子水，形成浓度为4 wt.%的溶液。以0.1 M HCl/NaOH调pH至4.8±0.05后，按HA重复单元：EDC：NHS = 1：0.5：0.5（摩尔比）加入EDC与NHS，常温搅拌得到均一溶液，作为水相。
其它步骤与实施例1相同。
对比例2（与实施例2的区别在于HA的浓度不同）：
步骤S1、将分子量为200 kDa的HA溶解于去离子水，形成浓度为4 wt.%的溶液。以0.1 M HCl/NaOH调pH至4.8±0.05后，按HA重复单元：EDC：NHS = 1：0.5：0.5（摩尔比）加入EDC与NHS，常温搅拌得到均一溶液，作为水相。
其它步骤与实施例1相同。
对比例3（与实施例3的区别在于HA的浓度不同）：
步骤S1、将分子量为500 kDa的HA溶解于去离子水，形成浓度为2 wt.%的溶液。以0.1 M HCl/NaOH调pH至4.8±0.05后，按HA重复单元：EDC：NHS = 1：0.5：0.5（摩尔比）加入EDC与NHS，常温搅拌得到均一溶液，作为水相。
其它步骤与实施例1相同。
对比例4（与实施例4的区别在于HA重复单元与EDC、NHS比例不同）：
步骤S1、将分子量为100 kDa的HA溶解于去离子水，形成浓度为10 wt.%的溶液。以0.1 M HCl/NaOH调pH至4.8±0.05后，按HA重复单元：EDC：NHS = 1：0.2：0.2（摩尔比）加入EDC与NHS，常温搅拌得到均一溶液，作为水相。
其它步骤与实施例1相同。
二、性能测试
1、微球可形成性
（1）测试样品
本发明实施例1 ~ 3、对比例1 ~ 3制备得到的产物。
（2）测试项目
微观形貌：在待测样品中加入生理盐水并在显微镜下观察。
（3）测试结果
如表 1所示，并非所有浓度的溶液都可以经悬浮聚合后得到球状的产物。如图 1（左下）所示是实施例1产物的微观形貌，可以看到产物为细小的不规则颗粒。经生理盐水复溶后，实施例1的产物溶胀为球状凝胶颗粒（图 1 上）。但对比例1的产物有较大区别，在生理盐水溶胀前，其形态与实施例1产物未见明显差异；但加入生理盐水后，其无法保持球状颗粒的形态，而是直接溶解在生理盐水中形成絮状漂浮物（图 1右下）。
；
（4）结果分析
碳二亚胺衍生物与N-羟基琥珀酰亚胺衍生物催化羧基活化时形成的中间体是有高反应活性的，可以被水中的羟基消耗，即HA中的羟基和水溶液中的羟基需要竞争与HA中活化的羧基反应。当反应体系中HA的浓度足够低时，反应形成的交联键的数量不足，即交联度不足。因此交联后得到的凝胶颗粒无法抵挡水分子的溶胀效果而发生了破裂，无法再保持球状形态。
实施例2~10所得产物与实施例1所得产物具有相似的可成球性。
2、交联程度与相关性能
（1）测试样品
本发明实施例1、4、6、7和对比例4制备得到的产物。
（2）测试项目
溶胀度：将待测样品称重，质量记为m1。将产物加入到足量生理盐水中充分溶胀，取出溶胀后的凝胶，擦干表面游离水后称重，质量记为m2。溶胀度为(m2-m1)/m1。
储能模量：将待测样品加入到足量生理盐水中充分溶胀，去除凝胶微球外游离水。将凝胶微球放置在流变仪的平板转子上，实验温度25℃，恒定应变1%，平铺厚度1 mm， 25mm平板转子，计0.1 Hz下的结果。
水解：将待测样品加入到足量生理盐水中充分溶胀，置于70℃下加速水解。每0.5h观察一次，以溶液中未见凝胶状颗粒作为水解终点。
酶解：取50 mg待测样品，加入5 mL 50 U/mL的透明质酸钠酶生理盐水溶液。震荡均匀后置于37℃下酶解，每1 h观察一次，以显微镜下无法观察到凝胶状颗粒作为酶解终点。
推挤力：在待测样品中加入足量生理盐水复溶，将复溶后的凝胶微球吸入1 mL注射器中，静置后推出游离水，使用27G针头，设置推挤速度为30mm/min。
（3）测试结果
如表 2所示，不同催化剂用量的交联HA凝胶微球的性能有显著特点。
；
（4）结果分析
交联密度与力学性能：随着 HA重复单元：EDC：NHS摩尔比从 1：0.3：0.3（实施例4）提高到 1：1.5：1.5（实施例7），溶胀度由 70.9 降至 12.5，储能模量由 58 Pa 提高至 3410 Pa（如图2所示），提升约 59 倍，证明酯键交联网络可在无外来交联剂的前提下实现梯度化“高模量”调控。实施例1~10所得产物的溶胀度均在12.5~70.9范围内。
降解速度-交联度弱耦合：水解时间仅由 4 h 延长至 11 h（不足 3 倍），酶解时间由 5 h 延长至 74 h（约 15 倍），均显著低于模量提升幅度（59 倍）。该“弱耦合”现象验证了本发明“高模量-快降解兼得”的核心效果，其机理在于：酯键为“易水解键”，水分子可穿透整个微球网络，同时断裂，而非表面-向心逐层降解，即使交联度大幅提高，整体水解时间仍短；酶解时间不是材料整体降解的决速步骤。
可注射性：可成球样品的最大推挤力均 ≤ 5 N，远低于临床常用 27 G 针头“舒适推注”阈值（约 10 N），且随交联度升高推挤力未显著增加，证实圆润微球在“高模量”状态下仍保持“低滚动阻力”优势。
临界交联度：对比例4（摩尔比 1：0.2：0.2）形成的凝胶交联密度过低，仍具有较强的流动性，无法测试力学与降解性能，进一步印证了足够的交联水平是确保球状凝胶颗粒的必要条件，与“微球可形成性”结论一致。
3、红外光谱
（1）测试样品
实施例7制备得到的产物。
（2）测试项目
根据中国药典（2020版） 四部 0402红外分光光度法检测。
（3）测试结果
实施例7及其所用原材料的红外光谱图如图3所示。
（4）结果分析
由于各实施例制备的产物红外特点几乎一致，因此以实施例7（高交联水平）为代表性图谱进行分析。
透明质酸钠（HA）是一种多糖，其主要红外特征峰包括：约3400 cm-1：O-H伸缩振动（羟基）；约2900 cm-1：C-H伸缩振动（糖环上的亚甲基和次甲基）。约1650 cm-1 和 约1550cm-1：酰胺I和酰胺II带（来自N-乙酰葡萄糖胺单元）。这些峰在HA原材料与凝胶微球中均可观察到。同时，HA原材料与凝胶微球的红外峰形基本一致，表明凝胶微球的组成几乎均为HA。
但同时，与凝胶微球相比，一些HA原材料的典型特征峰发生了变化。如，约1600cm-1和约1410 cm-1（图中记为#1和#2）：羧酸的不对称和对称伸缩振动，凝胶微球均显示相对峰强有显著降低，表明凝胶微球相对于HA原材料，羧基数量有所减少；约1100-1000 cm-1（图中记为#3）：C-O-C和C-O伸缩振动（糖苷键和羟基），凝胶微球均显示相对峰强有所降低，表明凝胶微球相对于HA原材料，羧基数量有所减少。此外，相对于HA原材料，凝胶微球在约1700 cm-1（图中记为#4）处新增了一个特征峰，该峰归属于酯键上羰基的伸缩振动峰。
上述红外峰的强度变化与新增情况表明，凝胶微球的组成成分仍为HA。经过交联后，羧基与羟基的量减少，有酯键形成。
综上表明凝胶微球经酯键自交联形成。
4、微球粒径
（1）测试样品
本发明实施例7 ~ 10制备得到的产物。
（2）测试项目
粒径：在待测样品中加入生理盐水中溶胀达到稳态，按照《中华人民共和国药典（四部）》（2020 年版） 0982粒度和粒度分布测定法 第三法（光散射法） 湿法测定。
（3）测试结果
实施例7~10制备得到产物的粒径分布图如图4所示，粒径统计结果如表3。
；
（4）结果分析
凝胶微球粒径分布受分子量浓度、水油比等参数的控制，可以制备2.8 ~ 2000μm尺寸的微球。对产物进行筛分亦可在所得产物粒径的基础上得到更窄粒径分布的产物。实施例1~10所得产物的粒径均在2.8~2000μm范围内。
综上可见：
1、本发明提供的透明质酸钠凝胶微球依靠透明质酸自交联形成，不会在产物中存在通过化学键与透明质酸钠连接的碳二亚胺衍生物或N-羟基琥珀酰亚胺衍生物，降低不良反应风险；
2、本发明提供的透明质酸钠凝胶微球中的透明质酸通过酯键交联，凝胶模量因交联程度增加而显著提高，而降解周期变化幅度较小，从而可以兼顾高模量与快降解，特别适合用作短期硬质填充材料；
3、与现有技术（如得到海绵状透明质酸钠凝胶的CN 111647193 A）相比，本发明制备方法通过悬浮聚合的方法，能够得到球形状态的透明质酸钠凝胶产品，球形颗粒间滚动阻力小，易于注射使用。
上述实施例的作用在于具体介绍本发明的实质性内容，但本领域技术人员应当知道，不应将本发明的保护范围局限于该具体实施例。

Claims (10)

1.一种透明质酸钠凝胶微球，其特征在于：所述透明质酸钠凝胶微球由透明质酸通过自交联形成，交联键为酯键；所述透明质酸钠凝胶微球的溶胀度范围为12.5~70.9，粒径范围为2.8~2000μm。
2.一种如权利要求1所述透明质酸钠凝胶微球的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
步骤S1、将透明质酸或其盐与催化剂溶解在溶剂A中，得到水相溶液；
步骤S2、将增粘剂溶解在溶剂B中，得到油相溶液；
步骤S3、将水相溶液与油相溶液混合，进行悬浮聚合，反应结束后即得；
其中：
步骤S1中，所述催化剂由碳二亚胺衍生物和N-羟基琥珀酰亚胺衍生物组成；以透明质酸或其盐中一组葡萄糖醛酸与乙酰氨基葡萄糖记为一个重复单元，透明质酸或其盐中重复单元与碳二亚胺衍生物、N-羟基琥珀酰亚胺衍生物的物质的量之比为1：(0.3~1.5)：(0.15~2.25)；所述溶剂A选自水、生理盐水、磷酸盐缓冲液中的一种或多种；所述透明质酸或其盐的分子量为40 kDa~1000kDa，其在水相溶液中的浓度为5 ~ 22wt.%；
步骤S2中，所述增粘剂选自乙酸丁酸纤维素、乙酸丙酸纤维素、乙基纤维素、聚甲基丙烯酸甲酯、聚苯乙烯、聚乙烯醇缩丁醛中的一种或多种；所述溶剂B选自与水不互溶的有机溶剂。
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于：步骤S1中，所述碳二亚胺衍生物选自1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐、N,N'-二环己基碳二亚胺、N,N'-二异丙基碳二亚胺、N-环己基-N'-(2-吗啉乙基)碳二亚胺甲磺酸盐中的一种或多种。
4.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于：步骤S1中，所述N-羟基琥珀酰亚胺衍生物选自N-羟基琥珀酰亚胺、N-羟基硫代琥珀酰亚胺钠盐、N-羟基磺基琥珀酰亚胺中的一种或多种。
5.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于：步骤S1中，水相溶液的pH范围为4.55~ 6.95。
6.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于：步骤S2中，溶剂B选自乙酸丁酯、乙酸戊酯、乙酸己酯、丙酸丁酯、丁酸丁酯、碳酸二甲酯、碳酸二乙酯中的一种或多种。
7.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于：步骤S2中，所述增粘剂在油相溶液中的浓度为0.5 ~ 15wt.%。
8.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于：步骤S3中，水相溶液与油相溶液的体积比为1：1 ~ 40。
9.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于：步骤S3中，悬浮聚合的温度为10 ~ 90℃，反应时间为0.5 ~ 24 h，搅拌转速为200 ~ 1500 rpm。
10.权利要求1所述的透明质酸钠凝胶微球或权利要求2~9任一制备方法制备的透明质酸钠凝胶微球在制备医用填充材料中的应用。
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