CN121591663A

CN121591663A - Btk抑制剂的晶型

Info

Publication number: CN121591663A
Application number: CN202511733710.XA
Authority: CN
Inventors: D·安格斯特; A·柯迪考斯基
Original assignee: Novartis AG
Current assignee: Novartis AG
Priority date: 2019-05-23
Filing date: 2020-05-20
Publication date: 2026-03-03
Also published as: WO2020234779A1; AU2025248729A1; MX2021014157A; CL2021003057A1; SI3972960T1; AU2020279927A1; FI3972960T3; AR118981A1; JP7644027B2; CN121471152A; EP3972960B1; CN121652120A; IL287668A; CN121471151A; JP2024164208A; CA3137790A1; CN121517369A; TW202110811A; RS67809B1; JP2022534216A

Abstract

本申请涉及N‑(3‑(6‑氨基‑5‑(2‑(N‑甲基丙烯酰胺基)乙氧基)嘧啶‑4‑基)‑5‑氟‑2‑甲基苯基)‑4‑环丙基‑2‑氟苯甲酰胺的多种无水晶型、及其组合物、制备方法和使用方法。这些晶型可用于治疗典型地通过抑制BTK而改善的疾病和障碍。此类疾病和障碍可以包括炎症和自身免疫障碍以及肺和呼吸道炎症。

Description

BTK抑制剂的晶型

本申请是申请日为2020年5月20日，申请号为202080036320.6，发明名称为“BTK抑制剂的晶型”的中国发明专利申请的分案申请。

技术领域

本披露涉及N-(3-(6-氨基-5-(2-(N-甲基丙烯酰胺基)乙氧基)嘧啶-4-基)-5-氟-2-甲基苯基)-4-环丙基-2-氟苯甲酰胺的晶型。本披露还涉及包含所述晶型的药物组合物，以及用于获得此类晶型的方法和在典型地通过抑制布鲁顿氏（Bruton’s）酪氨酸激酶而改善的疾病和障碍的治疗中使用此类晶型的方法。此类疾病和障碍可以包括炎症和自身免疫障碍以及肺和呼吸道炎症。

背景技术

多态性表示存在物质的多于一种的晶型。

特定药物的活性药物成分（API）的固态形式通常是药物易于制备、吸湿性、稳定性、溶解度、储存稳定性、易于配制、胃肠液中的溶解速率和体内生物利用度的重要决定因素。在相同的物质组合物以不同的晶格排列结晶的地方，出现晶型，导致特异于特定晶型的不同的热力学特性和稳定性。晶型还可以包括相同化合物的不同水合物或溶剂化物。在决定哪种形式优选时，比较了形式的许多特性并且基于许多物理特性变量选择优选的形式。完全有可能的是在一些情况下，其中某些方面如易于制备、稳定性等被认为是至关重要的，一种形式可以是优选的。在其他情况下，对于更大的溶解速率和/或优越的生物利用度而言，不同的形式可以是优选的。

因此，化学物质以多于一种晶型结晶的这种能力可以对药物的保质期、溶解度、配制品特性和加工特性具有深刻的影响。此外，药物的作用可能受药物分子多态性的影响。不同的多晶型物在体内可以具有不同的摄取速率，从而导致比希望的更低或更高的生物活性。在极端情况下，不希望的多晶型物甚至可能显示出毒性。在制造过程中出现未知的晶型可能具有重大影响。

尚不能预测特定化合物或化合物的盐是否将形成多晶型物、任何此类多晶型物是否将适合于治疗组合物中的商业用途、或者哪种多晶型物将显示此类令人希望的特性。然而，在某些情况下了解药物的哪些晶形是可能的，这使得研究人员能够将化合物的期望的特性，如溶解度、配制品特性、加工特性和保质期最大化。在新药开发早期了解这些因素可能意味着更有活性、更稳定或制造更廉价的药物。

因此，需要提供固态形式的N-(3-(6-氨基-5-(2-(N-甲基丙烯酰胺基)乙氧基)嘧啶-4-基)-5-氟-2-甲基苯基)-4-环丙基-2-氟苯甲酰胺，其具有允许可靠的安全产生和有效药物产品的物理化学特性，所述药物产品包含N-(3-(6-氨基-5-(2-(N-甲基丙烯酰胺基)乙氧基)嘧啶-4-基)-5-氟-2-甲基苯基)-4-环丙基-2-氟苯甲酰胺。

在实例6中的N-(3-(6-氨基-5-(2-(N-甲基丙烯酰胺基)乙氧基)嘧啶-4-基)-5-氟-2-甲基苯基)-4-环丙基-2-氟苯甲酰胺首次披露于2014年11月28日提交的WO 2015/079417中，将其通过援引以其全文并入本文。N-(3-(6-氨基-5-(2-(N-甲基丙烯酰胺基)乙氧基)嘧啶-4-基)-5-氟-2-甲基苯基)-4-环丙基-2-氟苯甲酰胺是具有式 (I) 的结构的布鲁顿氏酪氨酸激酶（BTK）抑制剂：

式(I)

然而，WO 2015/079417没有提供有关N-(3-(6-氨基-5-(2-(N-甲基丙烯酰胺基)乙氧基)嘧啶-4-基)-5-氟-2-甲基苯基)-4-环丙基-2-氟苯甲酰胺的晶型的信息。已经发现了N-(3-(6-氨基-5-(2-(N-甲基丙烯酰胺基)乙氧基)嘧啶-4-基)-5-氟-2-甲基苯基)-4-环丙基-2-氟苯甲酰胺的晶型，其可用于治疗典型地通过抑制BTK而改善的疾病。此类疾病和病症包括炎症和自身免疫障碍以及肺和呼吸道炎症。

发明内容

在一方面，本发明提供了呈游离形式（即非盐形式）的N-(3-(6-氨基-5-(2-(N-甲基丙烯酰胺基)乙氧基)嘧啶-4-基)-5-氟-2-甲基苯基)-4-环丙基-2-氟苯甲酰胺的三种晶型。在具体实施例中，所述游离形式是具有式 (I) 的化合物的无水形式。

这些晶型的实施例包括本文被指定为A型、B型和C型的那些形式。本文用于标识特定形式的名称（例如“A型”或“B型”或“C型”）不应被认为对于具有相似或相同的物理和化学特征的任何其他物质的限制，而是应理解这些指定仅仅是应根据本文还呈现的特征信息而解释的标识符。

在一方面，本发明还提供了药物组合物，所述药物组合物包含：(a) 治疗有效量的N-(3-(6-氨基-5-(2-(N-甲基丙烯酰胺基)乙氧基)嘧啶-4-基)-5-氟-2-甲基苯基)-4-环丙基-2-氟苯甲酰胺的晶型A；以及 (b) 至少一种药学上可接受的载体。优选地，晶型A是基本上纯的。更优选地，A型是基本上相纯的。

在一方面，本发明还提供了药物组合物，所述药物组合物包含：(a) 治疗有效量的N-(3-(6-氨基-5-(2-(N-甲基丙烯酰胺基)乙氧基)嘧啶-4-基)-5-氟-2-甲基苯基)-4-环丙基-2-氟苯甲酰胺的晶型B；以及 (b) 至少一种药学上可接受的载体。优选地，晶型B是基本上纯的。更优选地，B型是基本上相纯的。

在一方面，本发明还提供了用于制备N-(3-(6-氨基-5-(2-(N-甲基丙烯酰胺基)乙氧基)嘧啶-4-基)-5-氟-2-甲基苯基)-4-环丙基-2-氟苯甲酰胺的晶型A的方法，所述方法包括以下步骤：

a) 将N-(3-(6-氨基-5-(2-(甲基氨基)乙氧基)嘧啶-4-基)-5-氟-2-甲基苯基)-4-环丙基-2-氟苯甲酰胺和丙烯酸酐在非氯化溶剂中反应，任选地在无机碱存在下反应；以及

b) 分离呈固体的晶型A（例如通过抗溶剂结晶、冷却结晶、蒸馏程序或溶剂的蒸发）。

在一方面，本发明还提供了治疗通过BTK介导的障碍或通过抑制BTK而改善的障碍的方法，所述方法包括向需要这种治疗的患者施用治疗有效量的N-(3-(6-氨基-5-(2-(N-甲基丙烯酰胺基)乙氧基)嘧啶-4-基)-5-氟-2-甲基苯基)-4-环丙基-2-氟苯甲酰胺的晶型A。优选地，晶型A是基本上相纯的。

在一方面，本发明还提供了治疗通过BTK介导的障碍或通过抑制BTK而改善的障碍的方法，所述方法包括向需要这种治疗的患者施用有效量的N-(3-(6-氨基-5-(2-(N-甲基丙烯酰胺基)乙氧基)嘧啶-4-基)-5-氟-2-甲基苯基)-4-环丙基-2-氟苯甲酰胺的基本上相纯的晶型B。优选地，晶型B是基本上相纯的。

在一方面，本发明还提供了N-(3-(6-氨基-5-(2-(N-甲基丙烯酰胺基)乙氧基)嘧啶-4-基)-5-氟-2-甲基苯基)-4-环丙基-2-氟苯甲酰胺的晶型A用于制备药物的用途，所述药物用于治疗通过BTK介导的障碍或通过抑制BTK而改善的障碍。优选地，晶型A是基本上相纯的。

在一方面，本发明还提供了N-(3-(6-氨基-5-(2-(N-甲基丙烯酰胺基)乙氧基)嘧啶-4-基)-5-氟-2-甲基苯基)-4-环丙基-2-氟苯甲酰胺的基本上相纯的晶型B用于制备药物的用途，所述药物用于治疗通过BTK介导的障碍或通过抑制BTK而改善的障碍。优选地，晶型B是基本上相纯的。

在一方面，本发明还提供了N-(3-(6-氨基-5-(2-(N-甲基丙烯酰胺基)乙氧基)嘧啶-4-基)-5-氟-2-甲基苯基)-4-环丙基-2-氟苯甲酰胺的晶型A，用于在通过BTK介导的障碍或通过抑制BTK而改善的障碍的治疗中使用。优选地，晶型A是基本上相纯的。

在一方面，本发明还提供了N-(3-(6-氨基-5-(2-(N-甲基丙烯酰胺基)乙氧基)嘧啶-4-基)-5-氟-2-甲基苯基)-4-环丙基-2-氟苯甲酰胺的基本上相纯的晶型B，用于在通过BTK介导的障碍或通过抑制BTK而改善的障碍的治疗中使用。优选地，晶型B是基本上相纯的。

因此，如本文所述的具有式 (I) 的化合物的晶型可用于治疗以下通过BTK介导的或通过抑制BTK而改善的疾病或障碍：自身免疫障碍、炎症疾病、过敏性疾病、气道疾病，如哮喘和慢性阻塞性肺病（COPD）、移植排斥；其中抗体产生、抗原呈递、细胞因子产生或淋巴器官发生为异常或不期望的疾病；包括类风湿性关节炎、全身型幼年型特发性关节炎（SOJIA）、痛风、寻常天疱疮、特发性血小板减少症性紫癜、系统性红斑狼疮、多发性硬化症、重症肌无力、干燥综合症、自身免疫性溶血性贫血、抗中性粒细胞胞浆抗体（ANCA）相关血管炎、冷球蛋白血症、血栓性血小板减少症性紫癜、慢性荨麻疹（慢性自发性荨麻疹、诱导性荨麻疹）、慢性过敏（特应性皮炎、接触性皮炎、过敏性鼻炎）、动脉粥样硬化、1型糖尿病、2型糖尿病、炎症性肠病、溃疡性结肠炎、克隆氏症（morbus Crohn）、胰腺炎、肾小球肾炎、古德帕斯彻氏综合症（Goodpasture's syndrome）、桥本氏甲状腺炎（Hashimoto’s thyroiditis）、格雷夫斯病（Grave’s disease）、抗体介导的移植排斥（AMR）、移植物抗宿主疾病、B细胞介导的超急性、急性和慢性移植排斥；血栓栓塞障碍、心肌梗死、心绞痛、中风、缺血性障碍、肺栓塞；造血起源的癌症，包括但不限于多发性骨髓瘤；白血病；急性骨髓性白血病；慢性骨髓性白血病；淋巴细胞白血病；骨髓性白血病；非霍奇金淋巴瘤；淋巴瘤；真性红细胞增多症；原发性血小板增多症；髓样化生性骨髓纤维化；和华氏（Waldenstroem）疾病。

具有式 (I) 的化合物的晶型在治疗类风湿性关节炎；慢性荨麻疹，优选地慢性自发性荨麻疹；干燥综合症、多发性硬化症、特应性皮炎或哮喘中尤其有用。

项目

1. 化合物N-(3-(6-氨基-5-(2-(N-甲基丙烯酰胺基)乙氧基)嘧啶-4-基)-5-氟-2-甲基苯基)-4-环丙基-2-氟苯甲酰胺的一种晶型，其特征在于如下x-射线粉末衍射图，当在约25℃的温度和1.5405 Å的x-射线波长λ下测量时，所述衍射图包含一个或多个代表性峰，就2θ而言，所述峰选自由以下组成的组：7.8 ± 0.2 °2θ、9.2 ± 0.2 °2θ、12.0± 0.2°2θ、13.6 ± 0.2 °2θ、15.6 ± 0.2 °2θ、16.0 ± 0.2 °2θ、17.8 ± 0.2 °2θ、18.3 ±0.2 °2θ、18.7 ± 0.2 °2θ、19.2 ± 0.2 °2θ、19.9 ± 0.2 °2θ、22.1 ± 0.2 °2θ、23.4± 0.2 °2θ、23.9 ± 0.2 °2θ、24.8 ± 0.2 °2θ、25.2 ± 0.2 °2θ、25.5 ± 0.2 °2θ、27.2± 0.2 °2θ和29.6 ± 0.2 °2θ。

2. 根据项目1所述的晶型，所述晶型具有与图1所示的x-射线粉末衍射谱基本上相同的x-射线衍射谱。

3. 根据项目1所述的晶型，其特征在于通过差示扫描量热法（DSC）以10℃/min的加热速率测量的差示热重量曲线，该曲线包含在约194℃开始的单吸热峰。

4. 根据项目1所述的晶型，所述晶型具有与图2所示的图基本上相同的差示扫描量热法（DSC）热分析图。

5. 根据项目1所述的晶型，所述晶型具有大于240℃的分解点以及在40℃-200℃的范围内约0.3%的干燥失重，如通过热重量分析而确定的。

6. 根据项目1所述的晶型，所述晶型具有与图3所示的图基本上相同的热重量分析（TGA）图。

7. 根据项目1至6中任一项所述的晶型，基本上由A型组成。

8. 根据项目1至6中任一项所述的晶型，其中所述晶型是呈基本上相纯形式的A型。

9. 化合物N-(3-(6-氨基-5-(2-(N-甲基丙烯酰胺基)乙氧基)嘧啶-4-基)-5-氟-2-甲基苯基)-4-环丙基-2-氟苯甲酰胺的一种晶型，其特征在于如下x-射线粉末衍射图，在约25℃的温度和1.5405 Å的x-射线波长λ下测量，所述衍射图包含一个或多个代表性峰，就2θ而言，所述峰选自由以下组成的组：5.9 ± 0.2 °2θ、6.7 ± 0.2 °2θ、7.8 ± 0.2 °2θ、8.3 ± 0.2 °2θ、11.1 ± 0.2 °2θ、12.1 ± 0.2 °2θ、12.6± 0.2 °2θ、13.0 ± 0.2 °2θ、13.3 ± 0.2 °2θ、14.8 ± 0.2 °2θ、15.8 ± 0.2 °2θ、16.4 ± 0.2 °2θ、17.6 ± 0.2°2θ、19.5 ± 0.2 °2θ、20.2 ± 0.2 °2θ、20.6 ± 0.2 °2θ、20.9 ± 0.2 °2θ、21.6 ±0.2 °2θ、22.3 ± 0.2 °2θ、23.3 ± 0.2 °2θ、24.0 ± 0.2 °2θ、24.9 ± 0.2 °2θ和25.3± 0.2 °2θ。

10. 根据项目9所述的晶型，所述晶型具有与图4所示的X-射线粉末衍射谱基本上相同的X-射线衍射谱。

11. 根据项目9所述的晶型，其特征在于通过差示扫描量热法以10℃/min的加热速率测量的差示热重量曲线，该曲线包含在约170℃开始的吸热峰（对应于变型B的熔化）、在约175℃开始的放热峰（对应于重结晶为变型A）以及在约194℃开始的吸热峰（对应于变型A的熔化）。

12. 根据项目9所述的晶型，所述晶型具有与图5所示的图基本上相同的差示扫描量热法（DSC）热分析图。

13. 根据项目9所述的晶型，所述晶型具有大于240℃的分解点以及在40℃-160℃的范围内约0.2%的干燥失重，如通过热重量分析而确定的。

14. 根据项目9所述的晶型，所述晶型具有与图6所示的图基本上相同的热重量分析（TGA）图。

15. 根据项目9至14中任一项所述的晶型，基本上由B型组成。

16. 根据项目9至14中任一项所述的晶型，其中所述晶型是呈基本上相纯形式的B型。

17. 一种药物组合物，所述药物组合物包含根据项目1所述的晶型、以及药学上可接受的载体。

18. 一种药物组合物，所述药物组合物包含根据项目9所述的晶型、以及药学上可接受的载体。

19. 根据项目1至16中任一项所述的N-(3-(6-氨基-5-(2-(N-甲基丙烯酰胺基)乙氧基)嘧啶-4-基)-5-氟-2-甲基苯基)-4-环丙基-2-氟苯甲酰胺的基本上相纯的晶型用于制备药物的用途，所述药物用于治疗通过抑制BTK而改善的障碍。

20. 一种用于治疗通过抑制BTK而改善的障碍的方法，所述方法包括向需要这种治疗的患者施用有效量的根据项目1至16中任一项所述的N-(3-(6-氨基-5-(2-(N-甲基丙烯酰胺基)乙氧基)嘧啶-4-基)-5-氟-2-甲基苯基)-4-环丙基-2-氟苯甲酰胺的基本上相纯的晶型。

21. 根据项目20所述的方法或根据项目19所述的用途，其中通过抑制BTK而改善的障碍选自自身免疫障碍、炎症疾病、过敏性疾病、气道疾病，如哮喘和慢性阻塞性肺病（COPD）、移植排斥；其中抗体产生、抗原呈递、细胞因子产生或淋巴器官发生为异常或不期望的疾病；包括类风湿性关节炎、全身型幼年型特发性关节炎（SOJIA）、痛风、寻常天疱疮、特发性血小板减少症性紫癜、系统性红斑狼疮、多发性硬化症、重症肌无力、干燥综合症、自身免疫性溶血性贫血、抗中性粒细胞胞浆抗体（ANCA）相关血管炎、冷球蛋白血症、血栓性血小板减少症性紫癜、慢性荨麻疹（慢性自发性荨麻疹、诱导性荨麻疹）、慢性过敏（特应性皮炎、接触性皮炎、过敏性鼻炎）、动脉粥样硬化、1型糖尿病、2型糖尿病、炎症性肠病、溃疡性结肠炎、克隆氏症、胰腺炎、肾小球肾炎、古德帕斯彻氏综合症、桥本氏甲状腺炎、格雷夫斯病、抗体介导的移植排斥（AMR）、移植物抗宿主疾病、B细胞介导的超急性、急性和慢性移植排斥；血栓栓塞障碍、心肌梗死、心绞痛、中风、缺血性障碍、肺栓塞；造血起源的癌症，包括但不限于多发性骨髓瘤；白血病；急性骨髓性白血病；慢性骨髓性白血病；淋巴细胞白血病；骨髓性白血病；非霍奇金淋巴瘤；淋巴瘤；真性红细胞增多症；原发性血小板增多症；髓样化生性骨髓纤维化；和华氏（Waldenstroem）疾病；优选地，典型地通过抑制BTK而改善的疾病或障碍选自类风湿性关节炎；慢性荨麻疹，优选地慢性自发性荨麻疹；干燥综合症、多发性硬化症或哮喘。

22. 一种制备化合物N-(3-(6-氨基-5-(2-(N-甲基丙烯酰胺基)乙氧基)嘧啶-4-基)-5-氟-2-甲基苯基)-4-环丙基-2-氟苯甲酰胺的晶型A的方法，所述方法包括以下步骤：

23. 根据项目22所述的制备晶型A的方法，其中所述非氯化溶剂是乙酸乙酯。

24. 根据项目22或23所述的制备晶型A的方法，其中通过蒸馏分离A型。

附图说明

图1提供了具有式 (I) 的化合物的无水晶型（本文被指定为A型）的说明性XRPD谱，示出了X轴上的2θ（2-θ）度和Y轴上的相对强度。

图2提供了具有式 (I) 的化合物的无水晶型（本文被指定为A型）的说明性DSC。

图3提供了具有式 (I) 的化合物的无水晶型（本文被指定为A型）的说明性TGA。

图4提供了具有式 (I) 的化合物的无水晶型（本文被指定为B型）的说明性XRPD谱，示出了X轴上的2θ（2-θ）度和Y轴上的相对强度。

图5提供了具有式 (I) 的化合物的无水晶型（本文被指定为B型）的说明性DSC。

图6提供了具有式 (I) 的化合物的无水晶型（本文被指定为B型）的说明性TGA。

图7提供了具有式 (I) 的化合物的无水晶型（本文被指定为C型）的说明性XRPD谱，示出了X轴上的2θ（2-θ）度和Y轴上的相对强度。

图8提供了具有式 (I) 的化合物的无水晶型（本文被指定为C型）的说明性DSC。

图9提供了具有式 (I) 的化合物的无水晶型（本文被指定为C型）的说明性TGA。

下表1和2中分别列出了A型、B型和C型中的每种的XRPD峰的更详细的列表，其中还提供了相对强度%（I/I₀x 100）。应理解，由于例如仪器变化（包括仪器之间的差异），在X-射线粉末衍射谱或X-射线粉末衍射图中以2θ度（°2θ）所测量的值中存在固有变异性。同样，应理解，在XRPD峰测量值中存在最高达± 0.2 °2θ的变异性，然而此类峰值将仍被认为代表本文描述的结晶材料的特定固态形式。还应理解，由于例如样品制备和/或储存和/或环境条件，来自XRPD实验和DSC/TGA实验的其他测量值（如相对强度和水含量）可能变化，然而所述测量值将仍被认为代表本文描述的结晶材料的特定固态形式。

具体实施方式

定义

如本文所用，术语“约”和“基本上”指示对于特征如吸热、吸热峰、放热、基线位移等，它们的值可以变化。关于X-射线衍射峰位置，“约”或“基本上”意指考虑典型的峰位置和强度变异性。例如，本领域技术人员应当理解，峰位置（2θ）可以显示某些装置之间的变异性，典型地多达0.2°。偶尔，变异性可能高于0.2°，这取决于装置校准的差异。此外，本领域技术人员应当理解，相对峰强度将显示装置之间的变异性以及由于结晶性、优选的取向、制备的样品表面和其他本领域技术人员已知的因素的变异性，并且应仅作为定性测量。对于DSC，观察到的温度变化将取决于温度变化的速率以及样品制备技术和所使用的特定仪器。因此，本文报告的关于DSC/TGA热分析图的吸热/熔点值可以变化± 5℃（并且仍被认为是本文描述的特定晶型的特征）。当在其他特征例如像重量百分比（按重量计%）、反应温度的上下文中使用时，术语“约”指示± 5%的方差。

术语“一种或多种晶型”或“一种或多种结晶变型”或“一种或多种多晶型”或“一种或多种多晶型物”将在本文中互换使用。如本文所用的“多晶型物”是指具有相同化学组成但具有形成晶体的分子、原子、和/或离子的不同空间排列的晶型。每个多晶型物在热力学稳定性、物理参数、x射线结构和制备方法方面都不同。

如本文所用的“无定形”是指不是晶体的分子、原子、和/或离子的固体形式。无定形固体不显示限定的X-射线衍射图。

如本文所用，当关于型（form）使用时，“基本上纯的”意指如下化合物，所述化合物基于化合物的重量具有大于90重量%，包括大于90、91、92、93、94、95、96、97、98和99重量%，并且还包括等于约100重量%的具有式 (I) 的化合物的纯度。剩余的材料包含化合物的一种或多种其他型、和/或反应杂质和/或由其制备产生的加工杂质。例如，具有式 (I) 的化合物的晶型可以被认为是基本上纯的，因为其具有如通过本领域此时已知和普遍接受的手段所测量的大于90重量%的纯度，其中剩余的小于10重量%的材料包含具有式 (I) 的化合物的一种或多种其他型和/或反应杂质和/或加工杂质。

如本文所用，当关于具有式 (I) 的化合物的任何晶型使用时，“基本上相纯的”意指一种化合物，所述化合物基于化合物（在无水的基础上）的重量具有按重量计大于约90%，包括按重量计大于约90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、以及约99%，并且还包括按重量计等于约100%的具有式 (I) 的化合物的相纯度。本文的术语“相纯的（phase pure）”或“相纯度（phase purity）”是指关于具有式 (I) 的化合物的特定固态形式的相均匀性并且在不存在对其作出明确的陈述下不一定暗示高度的化学纯度。相纯度可以根据本领域已知的方法来确定，例如，使用一种或多种本领域已知的途径使用XRPD进行定量相分析，例如，通过外标法，线（峰）特征的直接比较（这归因于特定谱中的不同相），或者通过内标法。然而，无定形材料的存在可能使相纯度的XRPD定量复杂。因此，可用于确定相纯度的其他方法包括例如固态NMR光谱法、拉曼和/或红外光谱法。本领域技术人员将容易地理解这些方法，以及如何采用这些另外的（或替代性）方法来确定相纯度。

如本文所用，当关于具有式 (I) 的化合物的任何晶型使用时，“基本上化学纯的”意指一种化合物，所述化合物基于化合物（在无水的基础上）的重量具有按重量计大于约90%，包括按重量计大于约90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、以及约99%，并且还包括按重量计等于约100%的具有式 (I) 的化合物的化学纯度。剩余的材料通常包含其他化合物（例如像具有式 (I) 的化合物的其他立体异构体）、反应杂质、起始材料、试剂、副产物、和/或从特定晶型的制备和/或分离和/或纯化产生的其他加工杂质。例如，如果已经确定具有式 (I) 的化合物的晶型具有如通过本领域已知的标准和普遍接受的方法测量的按重量计大于约90%的化学纯度，则它可以被认为是基本上化学纯的，其中剩余的按重量计小于约10%构成其他材料，如具有式 (I) 的化合物的其他立体异构体、反应杂质、起始材料、试剂、副产物、和/或加工杂质。化学纯度可以根据本领域已知的方法来确定，例如，高效液相色谱法（HPLC）、LC-MS（液相色谱法-质谱法）、核磁共振（NMR）光谱法、或红外光谱法。本领域技术人员将容易地理解这些方法，以及如何采用这些另外的（或替代性）方法来确定化学纯度。

如本文所用，术语“种子”可以用作名词以描述具有式 (I) 的结晶化合物的一种或多种晶体。术语“种子”还可以用作动词以描述以下行为：将所述具有式 (I) 的结晶化合物的一种或多种晶体引入环境（包括但不限于例如溶液、混合物、悬浮液、或分散体）中，从而导致形成更多具有式 (I) 的结晶化合物的晶体或引入的具有式 (I) 的结晶化合物的晶体的生长。

术语本发明的化合物的“治疗有效量”是指将引起受试者的生物或医学应答（例如，酶或蛋白活性的减小或抑制，或减轻症状、缓解病症、减慢或延迟疾病进展或预防疾病等）的本发明的化合物的量。在一个非限制性实施例中，术语“治疗有效量”是指本发明的化合物的如下量，当施用于受试者时所述量有效地 (1) 至少部分缓解、抑制、预防和/或改善(i) 通过BTK介导的、或 (ii) 与BTK活性相关的、或 (iii) 以BTK的活性（正常或异常）为特征的病症、或障碍或疾病：或 (2) 降低或抑制BTK的活性；或 (3) 减少或抑制BTK的表达。在另一个非限制性实施例中，术语“治疗有效量”是指本发明化合物的如下量，所述量当被施用至细胞、或组织、或非细胞生物材料、或介质时有效地至少部分降低或抑制BTK活性；或部分地或完全地降低或抑制BTK的表达。

如本文所用，术语“受试者”是指动物。优选地，所述动物是哺乳动物。受试者指例如灵长类动物（例如人）、牛、绵羊、山羊、马、狗、猫、兔、大鼠、小鼠、鱼、鸟等。在优选的实施例中，所述受试者是人。

如本文所用，如果受试者将在生物学上、在医学上或在生活质量上从治疗中获益，则所述受试者是“需要”这种治疗的或“对其有需要的”。

如本文所用，除非本文中另有指示或与上下文明显相矛盾，术语“一个/种（a/an）”、“所述（the）”以及在本发明的上下文中使用的类似术语（特别是在权利要求的上下文中）应被解释为涵盖单数和复数二者。

本文所述的所有方法均能够以任何合适顺序进行，除非本文中另有指示或者与上下文明显相矛盾。本文提供的任何和所有实例或示例性语言（例如“如”）的使用仅旨在更好地说明本发明，而不对另外要求保护的本发明范围做出限制。

如本文所用，术语“抑制（inhibit、inhibition或inhibiting）”是指减少或抑制给定的病症、症状或障碍、或疾病，或在生物活性或过程的基线活性方面的显著降低。

如本文所用，术语任何疾病或障碍的“治疗（treat、treating或treatment）”在一个实施例中，是指改善疾病或障碍（即，减慢或阻止或减少疾病或其至少一种临床症状的发展）。在另一个实施例中，“治疗（treat、treating或treatment）”是指改善或缓解至少一种身体参数、包括不能被患者辨别的那些。在又另一个实施例中，“治疗（treat、treating或treatment）”是指在身体上（例如，可辨别的症状的稳定化）、在生理上（例如，身体参数的稳定化）或二者调节疾病或障碍。在一个实施例中，“治疗（treat或treating）”是指延迟疾病或障碍的进展。

如本文所用，术语任何疾病或障碍的“预防（prevent、preventing或prevention）”是指疾病或障碍的预防性治疗；或延迟疾病或障碍的发作。

术语“包含”涵盖“包括”以及“由……组成”；例如，包含X的组合物可以仅由X组成，或者可以包括另外的，例如X和Y。

如本文所用，术语“组合”是指一种剂量单位形式的固定组合，或组合施用，其中具有式 (I) 的化合物的晶型和组合配偶体（partner）（即免疫治疗剂）可以在同一时间独立地施用或在时间间隔内分开地施用，特别是在这些时间间隔允许组合配偶体显示协作，例如协同效应的情况下。单个组分可以包装在一个药盒中或分开包装。可在施用之前将一种或两种组分（例如粉末或液体）重构或稀释至所需剂量。

如本文所用，术语“共同施用”或“组合施用”等意指涵盖向有需要的单个受试者（例如患者）施用所选择的组合配偶体，并且旨在包括其中药剂不一定通过相同的施用途径施用或同时施用的治疗方案。

如本文所用，术语“药物组合”和“组合产物”可互换地使用，并且是指在一个剂量单位形式中的固定组合或用于组合施用的非固定组合或药盒，其中两种或更多种治疗剂可以在同一时间独立地施用或在时间间隔内分开地施用，特别是在这些时间间隔允许组合配偶体显示协作，例如协同效应的情况下。术语“固定组合”意指具有式 (I) 的化合物的晶型和组合配偶体（即免疫治疗剂），以单一实体或剂量的形式同时地施用至患者。术语“非固定组合”意指具有式 (I) 的化合物的晶型和组合配偶体（即免疫治疗剂），作为分开的实体同时地、并行地或顺序地施用至患者（没有特定的时间限制），其中这种施用在患者体内提供治疗有效水平的两种化合物。后者也适用于鸡尾酒疗法，例如三种或更多种治疗剂的施用。在优选的实施例中，药物组合是非固定组合。

术语“组合疗法”是指施用两种或更多种治疗剂以治疗如本披露中描述的BTK相关疾病。这种施用涵盖以基本上同时的方式共同施用这些治疗剂，如以具有固定比率的活性成分的单一胶囊施用。可替代地，这种施用涵盖以对于每种活性成分的多个或分开的容器（例如，片剂、胶囊、粉末和液体）共同施用。可以在施用之前将粉末和/或液体重构或稀释至所需剂量。此外，这种施用也涵盖在大致相同的时间或在不同的时间以依序方式使用每种类型的治疗剂。在任何一种情况下，治疗方案将在治疗本文所述的病症或障碍方面提供药物组合的有益作用。

晶型：

本披露涉及N-(3-(6-氨基-5-(2-(N-甲基丙烯酰胺基)乙氧基)嘧啶-4-基)-5-氟-2-甲基苯基)-4-环丙基-2-氟苯甲酰胺（具有式 (I) 的化合物）的无水晶型，本文对其进行了描述和表征。

在一个实施例中，本披露提供N-(3-(6-氨基-5-(2-(N-甲基丙烯酰胺基)乙氧基)嘧啶-4-基)-5-氟-2-甲基苯基)-4-环丙基-2-氟苯甲酰胺的晶型（A型），其具有如下X-射线粉末衍射（XRPD）图，所述衍射图包含在约25℃的温度下测量，就°2θ而言，在23.9 ± 0.2 °2θ处的代表性峰。在另一个实施例中，XRPD图进一步包含选自15.6 ± 0.2 °2θ、18.3 ±0.2 °2θ和23.4 ± 0.2 °2θ的一个或多个另外的代表性峰。在前述实施例的一个方面，XRPD图进一步包含在约25℃的温度下测量，选自7.8 ± 0.2 °2θ、13.6 ± 0.2 °2θ、19.2± 0.2 °2θ、19.9 ± 0.2 °2θ和29.6 ± 0.2 °2θ的一个或多个另外的代表性峰。在前述实施例的一个方面，具有式 (I) 的化合物的晶型A的XRPD图可以进一步包含在约25℃的温度下测量，选自9.2 ± 0.2 °2θ、12.0 ± 0.2 °2θ、17.8 ± 0.2 °2θ、18.7 ± 0.2 °2θ、19.2 ± 0.2 °2θ、19.9 ± 0.2 °2θ、25.2 ± 0.2 °2θ和29.6 ± 0.2 °2θ的一个、两个、三个、或四个代表性峰。因此，具有式 (I) 的化合物的晶型A的XRPD图可以包含在约25℃的温度下测量，选自7.8 ± 0.2 °2θ、9.2 ± 0.2 °2θ、12.0 ± 0.2 °2θ、13.6 ± 0.2 °2θ、15.6 ± 0.2 °2θ、16.0 ± 0.2 °2θ、17.8 ± 0.2 °2θ、18.3 ± 0.2 °2θ、18.7 ± 0.2 °2θ、19.2 ± 0.2 °2θ、19.9 ± 0.2 °2θ、22.1 ± 0.2 °2θ、23.4 ± 0.2 °2θ、23.9 ±0.2 °2θ、24.8 ± 0.2 °2θ、25.2 ± 0.2 °2θ、25.5 ± 0.2 °2θ、27.2 ± 0.2 °2θ和29.6± 0.2 °2θ的一个或多个代表性峰。晶型A的XRPD图可以包含选自披露于表1中的并且在约25℃的温度下测量的峰的一个或多个（例如两个、三个、四个、五个或六个）代表性峰。

在以上实施例的另一个方面，具有式 (I) 的化合物的晶型A的特征在于如下x-射线粉末衍射图，所述衍射图包含在约25℃的温度下测量，选自下组的四个或更多个2θ值（CuKα λ = 1.54184 Å），所述组由以下组成：7.8 ± 0.2 °2θ、9.2 ± 0.2 °2θ、12.0 ±0.2 °2θ、13.6 ± 0.2 °2θ、15.6 ± 0.2 °2θ、16.0 ± 0.2 °2θ、17.8 ± 0.2 °2θ、18.3± 0.2 °2θ、18.7 ± 0.2 °2θ、19.2 ± 0.2 °2θ、19.9 ± 0.2 °2θ、22.1 ± 0.2 °2θ、23.4 ± 0.2 °2θ、23.9 ± 0.2 °2θ、24.8 ± 0.2 °2θ、25.2 ± 0.2 °2θ、25.5 ± 0.2 °2θ、27.2 ± 0.2 °2θ和29.6 ± 0.2 °2θ。在以上实施例的另一个方面，具有式 (I) 的化合物的晶型A的特征在于如下x-射线粉末衍射图，所述衍射图包含在约25℃的温度下测量，选自下组的五个或更多个2θ值（CuKα λ = 1.54184 Å），所述组由以下组成：7.8 ± 0.2 °2θ、9.2 ± 0.2 °2θ、12.0 ± 0.2 °2θ、13.6 ± 0.2 °2θ、15.6 ± 0.2 °2θ、16.0 ± 0.2°2θ、17.8 ± 0.2 °2θ、18.3 ± 0.2 °2θ、18.7 ± 0.2 °2θ、19.2 ± 0.2 °2θ、19.9 ±0.2 °2θ、22.1 ± 0.2 °2θ、23.4 ± 0.2 °2θ、23.9 ± 0.2 °2θ、24.8 ± 0.2 °2θ、25.2± 0.2 °2θ、25.5 ± 0.2 °2θ、27.2 ± 0.2 °2θ和29.6 ± 0.2 °2θ。

在以上实施例的又另一个方面，具有式 (I) 的化合物的晶型A具有基本上如图1所示的XRPD图。

N-(3-(6-氨基-5-(2-(N-甲基丙烯酰胺基)乙氧基)嘧啶-4-基)-5-氟-2-甲基苯基)-4-环丙基-2-氟苯甲酰胺的晶型A可以是热表征的。在一个实施例中，通过差示扫描量热法（DSC）以10℃/min的加热速率测量，具有式 (I) 的化合物的晶型A具有如下热分布曲线（thermal profile），该曲线包含在约194℃（对应于熔化）开始的单吸热峰。

在另一个实施例中，具有式 (I) 的化合物的晶型A具有基本上如图2所示的DSC热分析图。应理解，水合形式取决于仪器参数可产生不同的热分析图（就峰的形状和轮廓而言），因此，当在两个不同的仪器上生成数据时，相同的材料可具有看起来基本上彼此不同的热分析图。

在另一个实施例中，具有式 (I) 的化合物的晶型A具有与图3所示基本上相同的热重量分析（TGA）图。在40℃-200℃的范围内，TGA重量损失为约0.3%。热分解发生在240℃。

在又另一个实施例中，晶型A是基本上纯的。

在又另一个实施例中，晶型A是基本上化学纯的。

在又另一个实施例中，晶型A是基本上相纯的。

在一个实施例中，本发明涉及制备化合物N-(3-(6-氨基-5-(2-(N-甲基丙烯酰胺基)乙氧基)嘧啶-4-基)-5-氟-2-甲基苯基)-4-环丙基-2-氟苯甲酰胺的晶型A的方法，所述方法包括以下步骤：

在另一个实施例中，本发明涉及制备化合物N-(3-(6-氨基-5-(2-(N-甲基丙烯酰胺基)乙氧基)嘧啶-4-基)-5-氟-2-甲基苯基)-4-环丙基-2-氟苯甲酰胺的晶型A的方法，所述方法包括以下步骤：

(a) 将N-(3-(6-氨基-5-(2-(甲基氨基)乙氧基)嘧啶-4-基)-5-氟-2-甲基苯基)-4-环丙基-2-氟苯甲酰胺和丙烯酸酐在非氯化溶剂中反应，任选地在碱存在下反应；

(b) 添加水以淬灭反应形成水相和有机相；

(c) 分离有机相；

(d) 用酸溶液洗涤有机相；以及

(e) 分离呈固体的晶型A（例如通过抗溶剂结晶、冷却结晶、蒸馏程序或溶剂的蒸发）。

在前述两个实施例的一个方面，本方法的步骤 (a) 在约20℃至约65℃的温度下进行。优选地，步骤 (a) 在约40℃至约65℃的温度下进行，最优选地，在约50℃的温度下进行。

在前述三个实施例的又另一方面，所述方法的步骤 (a) 在选自乙酸乙酯和乙酸异丙酯，优选地乙酸乙酯的非氯化溶剂中进行。

在前述四个实施例的又另一方面，步骤 (a) 在无机碱，优选地碳酸盐碱，更优选地碳酸钠的存在下进行。

在前述五个实施例的另一方面，所述方法进一步包括步骤 (b) 之后但在步骤(c) 之前的步骤，所述步骤由以下组成：搅拌和加热反应混合物至约50℃到约65℃的温度，并在步骤 (c) 之前冷却至室温。此另外的步骤可以用于更有效地去除丙烯酸副产物。

在前述六个实施例的另一方面，步骤 (d) 中使用的酸溶液具有约1的pH。例如，酸溶液是硫酸溶液（例如0.05M）。用酸溶液清洗有机相，以便从反应混合物中去除以下副产物：

。

在前述七个实施例的又另一方面，通过抗溶剂结晶将A型分离为固体。抗溶剂是其中具有式 (I) 的化合物具有低溶解度（例如溶解度小于0.5 mg/mL，优选地小于0.25 mg/mL）的溶剂。用于在所述方法中使用的抗溶剂的非限制性实例为庚烷、己烷、叔丁基甲基醚、甲苯或乙腈。

在前述七个实施例的又一优选的方面，通过蒸馏过程将A型分离为固体。

本发明还提供了用于制备N-(3-(6-氨基-5-(2-(N-甲基丙烯酰胺基)乙氧基)嘧啶-4-基)-5-氟-2-甲基苯基)-4-环丙基-2-氟苯甲酰胺的A型的方法，所述方法包括以下步骤：

(a) 将N-(3-(6-氨基-5-(2-(N-甲基丙烯酰胺基)乙氧基)嘧啶-4-基)-5-氟-2-甲基苯基)-4-环丙基-2-氟苯甲酰胺的晶型B或N-(3-(6-氨基-5-(2-(N-甲基丙烯酰胺基)乙氧基)嘧啶-4-基)-5-氟-2-甲基苯基)-4-环丙基-2-氟苯甲酰胺的晶型C、或B型和C型的混合物悬浮于非氯化溶剂中；以及

(b) 并且分离呈固体的A型（例如通过抗溶剂结晶、冷却结晶、蒸馏程序或溶剂的蒸发）。

(b) 使悬浮液在室温下平衡至少2周，或使悬浮液在50℃下平衡至少1周；以及

(c) 分离呈固体的A型（例如通过抗溶剂结晶、冷却结晶、蒸馏程序或溶剂的蒸发）。

在前述两个实施例的一个方面，非氯化溶剂选自1,4-二噁烷、醇、丙酮、乙腈、四氢呋喃、水、吡啶、硝基甲烷、苯甲醚、乙酸烷基酯。

在前述三个实施例的又另一个方面，取决于非氯化溶剂，可以溶解晶型B或晶型C或其混合物。在这种情况下，分离呈固体的A型可以涉及抗溶剂结晶、冷却结晶、蒸馏程序或溶剂的蒸发。在其他方面，B型、C型或其混合物可保持悬浮，在此情况下，通过过滤分离A型。

本发明进一步提供了N-(3-(6-氨基-5-(2-(N-甲基丙烯酰胺基)乙氧基)嘧啶-4-基)-5-氟-2-甲基苯基)-4-环丙基-2-氟苯甲酰胺的晶型（B型），其具有如下X-射线粉末衍射（XRPD）图，所述衍射图包含在约25℃的温度下测量，就°2θ而言，在20.9 ± 0.2 °2θ处的代表性峰。在另一个实施例中，XRPD图进一步包含在约25℃的温度下测量，选自6.7 ± 0.2°2θ、11.1 ± 0.2 °2θ、17.9 ± 0.2 °2θ、20.2 ± 0.2 °2θ、20.9 ± 0.2 °2θ和24.0 ±0.2 °2θ的一个或多个另外的代表性峰。在前述实施例的一个方面，晶型B的XRPD图可以进一步包含在约25℃的温度下测量，选自5.9 ± 0.2 °2θ、13.0 ± 0.2 °2θ、14.8± 0.2 °2θ、19.0 ± 0.2 °2θ和22.6 ± 0.2 °2θ的一个、两个、三个或四个代表性峰。

因此，晶型B的XRPD图可以包含选自5.9 ± 0.2 °2θ、6.7 ± 0.2 °2θ、7.8 ±0.2 °2θ、8.3 ± 0.2 °2θ、11.1 ± 0.2 °2θ、12.1 ± 0.2 °2θ、12.6± 0.2 °2θ、13.0±0.2 °2θ、13.3 ± 0.2 °2θ、14.8 ± 0.2 °2θ、15.8 ± 0.2 °2θ、16.4 ± 0.2 °2θ、17.6± 0.2 °2θ、19.5± 0.2 °2θ、20.2 ± 0.2 °2θ、20.6 ± 0.2 °2θ、20.9 ± 0.2 °2θ、21.6 ± 0.2 °2θ、22.3 ± 0.2 °2θ、23.3± 0.2 °2θ、24.0± 0.2 °2θ、24.9 ± 0.2 °2θ和25.3 ± 0.2 °2θ的一个或多个（例如两个、三个、四个、五个或六个）代表性峰。晶型B的XRPD图可以包含选自披露于表2中峰的以及在约25℃的温度下测量的选自披露于表2中的峰的一个或多个（例如两个、三个、四个、五个或六个）代表性峰。

在另一个实施例中，所述B型特征在于如下x-射线粉末衍射图，所述衍射图包含在约25℃的温度下测量，选自下组的四个或更多个2θ值（CuKα λ = 1.54184 Å），所述组由以下组成：5.9 ± 0.2 °2θ、6.7 ± 0.2 °2θ、7.8 ± 0.2 °2θ、8.3 ± 0.2 °2θ、11.1 ±0.2 °2θ、12.1 ± 0.2 °2θ、12.6± 0.2 °2θ、13.0± 0.2 °2θ、13.3 ± 0.2 °2θ、14.8 ±0.2 °2θ、15.8 ± 0.2 °2θ、16.4 ± 0.2 °2θ、17.6 ± 0.2 °2θ、19.5± 0.2 °2θ、20.2± 0.2 °2θ、20.6 ± 0.2 °2θ、20.9 ± 0.2 °2θ、21.6 ± 0.2 °2θ、22.3 ± 0.2 °2θ、23.3± 0.2 °2θ、24.0 ± 0.2 °2θ、24.9 ± 0.2 °2θ和25.3 ± 0.2 °2θ。

在另一个实施例中，所述B型特征在于如下x-射线粉末衍射图，所述衍射图包含在约25℃的温度下测量，选自下组的五个或更多个2θ值（CuKα λ=1.54184 Å），所述组由以下组成：5.9 ± 0.2 °2θ、6.7 ± 0.2 °2θ、7.8 ± 0.2 °2θ、8.3 ± 0.2 °2θ、11.1 ± 0.2°2θ、12.1 ± 0.2 °2θ、12.6± 0.2 °2θ、13.0± 0.2 °2θ、13.3 ± 0.2 °2θ、14.8 ± 0.2°2θ、15.8 ± 0.2 °2θ、16.4 ± 0.2 °2θ、17.6 ± 0.2 °2θ、19.5± 0.2 °2θ、20.2 ±0.2 °2θ、20.6 ± 0.2 °2θ、20.9 ± 0.2 °2θ、21.6 ± 0.2 °2θ、22.3 ± 0.2 °2θ、23.3± 0.2 °2θ、24.0± 0.2 °2θ、24.9 ± 0.2 °2θ和25.3 ± 0.2 °2θ。

在又另一个实施例中，具有式 (I) 的化合物的晶型B具有基本上如图4所示的XRPD图。

N-(3-(6-氨基-5-(2-(N-甲基丙烯酰胺基)乙氧基)嘧啶-4-基)-5-氟-2-甲基苯基)-4-环丙基-2-氟苯甲酰胺的晶型B可以是热表征的。在一个实施例中，具有式 (I) 的化合物的晶型B具有通过DSC以10℃/min的加热速率测量的差示热重量曲线，该曲线包含在约170℃开始的吸热峰（对应于变型B的熔化）和在约175℃开始的放热峰（对应于重结晶为变型A）以及在约194℃开始的吸热峰（对应于变型A的熔化）。

在另一个实施例中，具有式 (I) 的化合物的晶型B具有基本上如图5所示的DSC热分析图。应理解，水合形式取决于仪器参数可产生不同的热分析图（就峰的形状和轮廓而言），因此，当在两个不同的仪器上生成数据时，相同的材料可具有看起来基本上彼此不同的热分析图。

在另一个实施例中，具有式 (I) 的化合物的晶型B具有与图6所示基本上相同的热重量分析（TGA）图。在40℃-160℃的范围内，TGA重量损失为约0.2%。热分解发生在超过240℃。

在又另一个实施例中，晶型B是基本上纯的。

在又另一个实施例中，晶型B是基本上化学纯的。

在又另一个实施例中，晶型B是基本上相纯的。

在一个实施例中，本发明涉及制备化合物N-(3-(6-氨基-5-(2-(N-甲基丙烯酰胺基)乙氧基)嘧啶-4-基)-5-氟-2-甲基苯基)-4-环丙基-2-氟苯甲酰胺的晶型B的方法，所述方法包括以下步骤：

(a) 在约40℃的温度下，在二氯甲烷中的悬浮A型约3天；

(b) 使悬浮液在室温下平衡约5天；以及

(c) 分离呈固体的B型（例如通过过滤）。

在又另一个实施例中，本发明涉及制备化合物N-(3-(6-氨基-5-(2-(N-甲基丙烯酰胺基)乙氧基)嘧啶-4-基)-5-氟-2-甲基苯基)-4-环丙基-2-氟苯甲酰胺的晶型B的方法，所述方法包括以下步骤：

a) 在包含按体积计至少50%二氯甲烷的溶剂混合物中悬浮变型A；

b) 使悬浮液在约50℃的温度下平衡约2周；

c) 将悬浮液冷却至室温；以及

d) 从悬浮液中分离固体（例如通过过滤）。

在以上实施例的一个方面，溶剂混合物是MeOH/二氯甲烷50 : 50（v/v）。

本发明进一步提供了N-(3-(6-氨基-5-(2-(N-甲基丙烯酰胺基)乙氧基)嘧啶-4-基)-5-氟-2-甲基苯基)-4-环丙基-2-氟苯甲酰胺的晶型（C型），其具有如下X-射线粉末衍射（XRPD）图，所述衍射图包含在约25℃的温度下测量，就°2θ而言，在5.9 ± 0.2 °2θ处的代表性峰。在另一个实施例中，XRPD图进一步包含在约25℃的温度下测量，选自11.9 ±0.2 °2θ、17.0 ± 0.2 °2θ和19.3 ± 0.2 °2θ的一个或多个另外的代表性峰。在前述实施例的一个方面，晶型C的XRPD图可以进一步包含在约25℃的温度下测量，选自12.5 ± 0.2°2θ、15.3 ± 0.2 °2θ、18.0 ± 0.2 °2θ、21.0 ± 0.2 °2θ、21.2 ± 0.2 °2θ、23.4 ±0.2 °2θ和23.7 ± 0.2 °2θ的一个、两个、三个或四个代表性峰。

因此，晶型C的XRPD图可以包含选自5.9 ± 0.2 °2θ、11.9 ± 0.2 °2θ、12.0 ±0.2 °2θ、12.5 ± 0.2 °2θ、12.9 ± 0.2 °2θ、14.4 ± 0.2 °2θ、14.6± 0.2 °2θ、15.3±0.2 °2θ、17.0 ± 0.2 °2θ、18.0 ± 0.2 °2θ、19.0 ± 0.2 °2θ、19.2 ± 0.2 °2θ、19.9± 0.2 °2θ、20.2 ± 0.2 °2θ、20.8 ± 0.2 °2θ、21.0 ± 0.2 °2θ、21.2 ± 0.2 °2θ、22.8 ± 0.2 °2θ、23.4 ± 0.2 °2θ、23.7± 0.2 °2θ、25.3± 0.2 °2θ、26.1 ± 0.2 °2θ和26.9 ± 0.2 °2θ的一个或多个（例如两个、三个、四个、五个或六个）代表性峰。晶型C的XRPD图可以包含选自披露于表3中峰的以及在约25℃的温度下测量的选自披露于表3中的峰的一个或多个（例如两个、三个、四个、五个或六个）代表性峰。

在另一个实施例中，所述C型特征在于如下x-射线粉末衍射图，所述衍射图包含在约25℃的温度下测量，选自下组的四个或更多个2θ值（CuKα λ = 1.54184 Å），所述组由以下组成：5.9 ± 0.2 °2θ、11.9 ± 0.2 °2θ、12.0 ± 0.2 °2θ、12.5 ± 0.2 °2θ、12.9 ±0.2 °2θ、14.4 ± 0.2 °2θ、14.6± 0.2 °2θ、15.3± 0.2 °2θ、17.0 ± 0.2 °2θ、18.0 ±0.2 °2θ、19.0 ± 0.2 °2θ、19.2 ± 0.2 °2θ、19.9 ± 0.2 °2θ、20.2± 0.2 °2θ、20.8± 0.2 °2θ、21.0 ± 0.2 °2θ、21.2 ± 0.2 °2θ、22.8 ± 0.2 °2θ、23.4 ± 0.2 °2θ、23.7± 0.2 °2θ、25.3 ± 0.2 °2θ、26.1 ± 0.2 °2θ和26.9 ± 0.2 °2θ。

在另一个实施例中，所述C型特征在于如下x-射线粉末衍射图，所述衍射图包含在约25℃的温度下测量，选自下组的五个或更多个2θ值（CuKα λ = 1.54184 Å），所述组由以下组成：5.9 ± 0.2 °2θ、11.9 ± 0.2 °2θ、12.0 ± 0.2 °2θ、12.5 ± 0.2 °2θ、12.9 ±0.2 °2θ、14.4 ± 0.2 °2θ、14.6± 0.2 °2θ、15.3± 0.2 °2θ、17.0 ± 0.2 °2θ、18.0 ±0.2 °2θ、19.0 ± 0.2 °2θ、19.2 ± 0.2 °2θ、19.9 ± 0.2 °2θ、20.2 ± 0.2 °2θ、20.8± 0.2 °2θ、21.0 ± 0.2 °2θ、21.2 ± 0.2 °2θ、22.8 ± 0.2 °2θ、23.4 ± 0.2 °2θ、23.7± 0.2 °2θ、25.3± 0.2 °2θ、26.1 ± 0.2 °2θ和26.9 ± 0.2 °2θ。

在又另一个实施例中，具有式 (I) 的化合物的晶型C具有基本上如图7所示的XRPD图。

N-(3-(6-氨基-5-(2-(N-甲基丙烯酰胺基)乙氧基)嘧啶-4-基)-5-氟-2-甲基苯基)-4-环丙基-2-氟苯甲酰胺的晶型C可以是热表征的。在一个实施例中，具有式 (I) 的化合物的晶型C具有通过DSC以10℃/min的加热速率测量的差示热重量曲线，该曲线包含在90℃和120℃之间的小的放热峰（对应于从变型C至变型B的固体/固体转变）、在约171℃开始的吸热峰（对应于变型B的熔化）和在约175℃开始的放热峰（对应于重结晶为变型A）以及在约195℃开始的吸热峰（对应于变型A的熔化）。

在另一个实施例中，具有式 (I) 的化合物的晶型C具有基本上如图8所示的DSC热分析图。应理解，水合形式取决于仪器参数可产生不同的热分析图（就峰的形状和轮廓而言），因此，当在两个不同的仪器上生成数据时，相同的材料可具有看起来基本上彼此不同的热分析图。

在另一个实施例中，晶型C具有与图9所示基本上相同的热重量分析（TGA）图。在40℃-150℃的范围内，TGA重量损失为约0.01%。热分解发生在超过240℃。

在又另一个实施例中，晶型C是基本上纯的。

在又另一个实施例中，晶型C是化学上相纯的。

在又另一个实施例中，晶型C是基本上相纯的。

在一个实施例中，本发明涉及制备化合物N-(3-(6-氨基-5-(2-(N-甲基丙烯酰胺基)乙氧基)嘧啶-4-基)-5-氟-2-甲基苯基)-4-环丙基-2-氟苯甲酰胺的晶型C的方法，所述方法包括以下步骤：

a) 在约40℃的温度下，在二氯甲烷中悬浮变型A约3天；

b) 使悬浮液冷却至室温；

c) 分离呈固体的C型（例如通过过滤）。

在另一个实施例中，本发明涉及制备化合物N-(3-(6-氨基-5-(2-(N-甲基丙烯酰胺基)乙氧基)嘧啶-4-基)-5-氟-2-甲基苯基)-4-环丙基-2-氟苯甲酰胺的晶型C的方法，所述方法包括以下步骤：

a) 在包含至少50%二氯甲烷的溶剂混合物中悬浮变型A；

b) 使悬浮液在室温下平衡约4周；

c) 分离呈固体的C型（例如通过过滤）。

在另一个实施例中，本发明涉及药物组合物，所述药物组合物包含治疗有效量的N-(3-(6-氨基-5-(2-(N-甲基丙烯酰胺基)乙氧基)嘧啶-4-基)-5-氟-2-甲基苯基)-4-环丙基-2-氟苯甲酰胺的晶型（A型、B型或其组合），以及至少一种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。在具体实施例中，本发明涉及药物组合物，所述药物组合物包含晶型A，以及一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。在又另一个方面，本发明涉及药物组合物，所述药物组合物包含基本上相纯形式的晶型A。在又另一个方面，本发明涉及药物组合物，所述药物组合物包含基本上相纯形式的晶型B。在又另一个实施例中，本发明涉及药物配制品，所述药物配制品包含晶型A并且进一步包含至少一种其他固态形式的N-(3-(6-氨基-5-(2-(N-甲基丙烯酰胺基)乙氧基)嘧啶-4-基)-5-氟-2-甲基苯基)-4-环丙基-2-氟苯甲酰胺。在本实施例的一个方面，其他固态形式是晶型B。在又另一个实施例中，其他固态形式是无定形形式的N-(3-(6-氨基-5-(2-(N-甲基丙烯酰胺基)乙氧基)嘧啶-4-基)-5-氟-2-甲基苯基)-4-环丙基-2-氟苯甲酰胺，

在其他实施例中，本发明涉及组合，具体地是药物组合，所述组合包含治疗有效量的N-(3-(6-氨基-5-(2-(N-甲基丙烯酰胺基)乙氧基)嘧啶-4-基)-5-氟-2-甲基苯基)-4-环丙基-2-氟苯甲酰胺的晶型（A型、B型或其组合），以及一种或多种治疗剂。

在具体实施例中，本发明涉及药物组合，所述药物组合包含晶型A，以及一种或多种治疗剂。在又另一个方面，本发明涉及药物组合，所述药物组合包含基本上相纯形式的晶型A以及一种或多种治疗剂。在又另一个方面，本发明涉及药物组合，所述药物组合包含基本上相纯形式的晶型B以及一种或多种治疗剂。在又另一个实施例中，本发明涉及药物组合，所述药物组合包含晶型A并且进一步包含至少一种其他固态形式的N-(3-(6-氨基-5-(2-(N-甲基丙烯酰胺基)乙氧基)嘧啶-4-基)-5-氟-2-甲基苯基)-4-环丙基-2-氟苯甲酰胺。在本实施例的一个方面，其他固态形式是晶型B。在又另一个实施例中，其他固态形式是无定形形式的N-(3-(6-氨基-5-(2-(N-甲基丙烯酰胺基)乙氧基)嘧啶-4-基)-5-氟-2-甲基苯基)-4-环丙基-2-氟苯甲酰胺。

在另一个实施例中，本发明提供如本文所述的药物组合，其中所述治疗剂独立地选自下组：免疫抑制剂或免疫调节剂或者其他抗炎剂（例如用于治疗或预防同种异体移植物或异种移植物的急性或慢性排斥或者炎症和自身免疫障碍）或者化疗剂（例如恶性细胞抗增殖剂）。例如，具有式 (I) 的化合物的晶型可以与如下组合使用：钙调神经磷酸酶抑制剂，例如环孢菌素A或FK 506；mTOR抑制剂，例如雷帕霉素、40-O-(2-羟乙基)-雷帕霉素、CCI779、ABT578、AP23573、AP23464、AP23675、AP23841、TAFA-93、拜耳莫司（biolimus）-7或拜耳莫司-9；具有免疫抑制特性的子囊霉素，例如ABT-281、ASM981等；皮质类固醇；环磷酰胺；咪唑硫嘌呤（azathioprene）；甲氨蝶呤；来氟米特；咪唑立宾；麦考酚酸或盐；吗替麦考酚酯；15-脱氧精胍菌素或其免疫抑制同系物、类似物或衍生物；PKC抑制剂，例如如披露于WO 02/38561或WO 03/82859中，例如实例56或70的化合物；JAK3激酶抑制剂，例如N-苄基-3,4-二羟基-苄叉-氰乙酰胺□-氰基-(3,4-二羟基)-]N-苄基肉桂酰胺（酪氨酸磷酸化抑制剂AG 490）、灵菌红素25-C（PNU156804）、[4-(4'-羟基苯基)-氨基-6,7-二甲氧基喹唑啉]（WHI-P131）、[4-(3'-溴-4'-羟苯基)-氨基-6,7-二甲氧基喹唑啉]（WHI-P154）、[4-(3',5'-二溴-4'-羟苯基)-氨基-6,7-二甲氧基喹唑啉]WHI-P97、KRX-211、3-{(3R,4R)-4-甲基-3-[甲基-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-氨基]-哌啶-1-基}-3-氧代-丙腈、呈游离形式或呈药学上可接受的盐形式，例如单柠檬酸盐（也称为CP-690,550）、或如披露于WO 04/052359或WO 05/066156中的化合物；鞘氨醇-1-磷酸盐受体调节剂如FTY720（芬戈莫德）、或披露于WO 2005/000833中的化合物；免疫抑制单克隆抗体，例如白细胞受体的单克隆抗体，例如MHC、CD2、CD3、CD4、CD7、CD8、CD25、CD28、CD40、CD45、CD52、CD58、CD80、CD86或其配体；其他免疫调节化合物，例如重组结合分子，所述重组结合分子具有CTLA4的细胞外结构域的至少一部分或其突变体，例如CTLA4中与非CTLA4蛋白质序列例如CTLA4Ig（例如指定为ATCC68629）或其突变体接合的至少细胞外部分或其突变体，例如LEA29Y；粘附分子抑制剂，例如LFA-1拮抗剂、ICAM-1或-3拮抗剂、VCAM-4拮抗剂或VLA-4拮抗剂；或化疗剂、例如紫杉醇、吉西他滨、顺铂、多柔比星或5-氟尿嘧啶；或抗感染剂。具有式 (I) 的化合物进一步的组合配偶体可以选自：PI3K抑制剂（例如泛或α、β、γ、δ选择型）、TNF抑制剂、IL1β抑制剂、IL17抑制剂以及IL6或IL受体的抑制剂。

在一个实施例中，本发明涉及在有需要的受试者中治疗典型地通过抑制BTK而改善的疾病或障碍的方法，所述方法包括：向有需要的受试者单独施用或与一种或多种治疗剂组合施用治疗有效量的N-(3-(6-氨基-5-(2-(N-甲基丙烯酰胺基)乙氧基)嘧啶-4-基)-5-氟-2-甲基苯基)-4-环丙基-2-氟苯甲酰胺的晶型（A型、B型或其组合，优选地A型）。

在另一个实施例中，本发明涉及在有需要的受试者中治疗典型地通过抑制BTK而改善的疾病或障碍（例如炎症和自身免疫障碍以及肺和呼吸道炎症）的方法，所述方法包括向所述受试者单独施用或与一种或多种治疗剂组合施用本文所述的药物组合物。

在另一个实施例中，本发明涉及在有需要的受试者中治疗典型地通过抑制BTK而改善的疾病或障碍（例如炎症和自身免疫障碍以及肺和呼吸道炎症）的方法，所述方法包括向所述受试者施用如本文所述的药物组合。

在一个实施例中，本发明涉及N-(3-(6-氨基-5-(2-(N-甲基丙烯酰胺基)乙氧基)嘧啶-4-基)-5-氟-2-甲基苯基)-4-环丙基-2-氟苯甲酰胺的晶型（A型、B型或其组合，或优选地A型）的用途，单独或与一种或多种治疗剂组合，用于治疗典型地通过抑制BTK而改善的疾病或障碍（例如炎症和自身免疫障碍以及肺和呼吸道炎症）。

在又另一个实施例中，本发明涉及N-(3-(6-氨基-5-(2-(N-甲基丙烯酰胺基)乙氧基)嘧啶-4-基)-5-氟-2-甲基苯基)-4-环丙基-2-氟苯甲酰胺的晶型（A型、B型或其组合，或优选地A型），用于在治疗典型地通过抑制BTK而改善的疾病或障碍（例如炎症和自身免疫障碍以及肺和呼吸道炎症）中使用。

在又另一个实施例中，本发明涉及N-(3-(6-氨基-5-(2-(N-甲基丙烯酰胺基)乙氧基)嘧啶-4-基)-5-氟-2-甲基苯基)-4-环丙基-2-氟苯甲酰胺的晶型（A型、B型或其组合，或优选地A型）和一种或多种治疗剂的组合，用于在治疗典型地通过抑制BTK而改善的疾病或障碍中使用。

在一个实施例中，本发明涉及如本文所述的治疗的方法、用途、用于使用的化合物、或用于使用的组合，其中典型地通过抑制BTK而改善的疾病或障碍选自炎症和自身免疫障碍以及肺和呼吸道炎症。更特别地，典型地通过抑制BTK而改善的疾病或障碍选自自身免疫障碍、炎症疾病、过敏性疾病、气道疾病，如哮喘和慢性阻塞性肺病（COPD）、移植排斥；其中抗体产生、抗原呈递、细胞因子产生或淋巴器官发生为异常或不期望的疾病；包括类风湿性关节炎、全身型幼年型特发性关节炎（SOJIA）、痛风、寻常天疱疮、特发性血小板减少症性紫癜、系统性红斑狼疮、多发性硬化症、重症肌无力、干燥综合症、自身免疫性溶血性贫血、抗中性粒细胞胞浆抗体（ANCA）相关血管炎、冷球蛋白血症、血栓性血小板减少症性紫癜、慢性荨麻疹（慢性自发性荨麻疹、诱导性荨麻疹）、慢性过敏（特应性皮炎、接触性皮炎、过敏性鼻炎）、动脉粥样硬化、1型糖尿病、2型糖尿病、炎症性肠病、溃疡性结肠炎、克隆氏症、胰腺炎、肾小球肾炎、古德帕斯彻氏综合症、桥本氏甲状腺炎、格雷夫斯病、抗体介导的移植排斥（AMR）、移植物抗宿主疾病、B细胞介导的超急性、急性和慢性移植排斥；血栓栓塞障碍、心肌梗死、心绞痛、中风、缺血性障碍、肺栓塞；造血起源的癌症，包括但不限于多发性骨髓瘤；白血病；急性骨髓性白血病；慢性骨髓性白血病；淋巴细胞白血病；骨髓性白血病；非霍奇金淋巴瘤；淋巴瘤；真性红细胞增多症；原发性血小板增多症；髓样化生性骨髓纤维化；和华氏（Waldenstroem）疾病。优选地，典型地通过抑制BTK而改善的疾病或障碍选自类风湿性关节炎；慢性荨麻疹，优选地慢性自发性荨麻疹；干燥综合症、多发性硬化症或哮喘。

已经发现本文描述的晶型A具有有利的特性。

具有式 (I) 的化合物的A型是最稳定的形式。当暴露在高水平的% RH和暴露于长期的应力条件时，A型是物理稳定的。A型悬浮在非氯化溶剂（例如除二氯甲烷和氯仿以外的溶剂）中也稳定。

如果是本发明的A型，由于其非吸湿性，不管周围大气的相对湿度如何，都保留物理化学特性，这有助于更容易和更可靠的制造方法以及更容易地存储含有所述A型的药物产品。此外，晶型A即使当经受恶劣的温度和/或湿度应力条件，或当在各种溶剂中经长时间浆化时，仍保留其晶体结构。

发现氯仿和二氯甲烷溶剂导致变型B和/或变型C的形成。

变型C是一种亚稳态形式，因为变型C在室温下或通过在50℃下加热转化为变型B。

变型B在高达170℃是稳定的，但变型B超过170℃转化为变型A。

药物组合物、剂量和施用

在一个实施例中，本文所述的N-(3-(6-氨基-5-(2-(N-甲基丙烯酰胺基)乙氧基)嘧啶-4-基)-5-氟-2-甲基苯基)-4-环丙基-2-氟苯甲酰胺的晶型可以单独使用或者它们可以被配制成药物组合物，所述药物组合物还含有至少一种药学上可接受的赋形剂，并且通常含有至少两种或更多种药学上可接受的赋形剂。本文披露了一些适合的赋形剂。在不脱离本申请的目的和范围的情况下，可以使用本领域已知的其他赋形剂。

在一些实施例中，本发明利用药物组合物，所述药物组合物包含本发明的化合物和药学上可接受的赋形剂。

如本文所用，术语“药学上可接受的赋形剂”包括任何及所有溶剂、载体、稀释剂、分散介质、包衣、表面活性剂、抗氧化剂、防腐剂（例如，抗细菌剂、抗真菌剂、抗氧化剂）、等渗剂、吸收延迟剂、盐、药物稳定剂、黏合剂、添加剂、膨胀剂、崩解剂、润滑剂、甜味剂、调味剂、染料及类似物及其组合，如本领域技术人员将已知的（参见，例如，Remington'sPharmaceutical Sciences [雷明顿药物科学], 第18版, Mack出版公司（Mack PrintingCompany）, 1990, 第1289-1329页）。应理解，除非常规赋形剂与活性成分不相容，否则本申请考虑在任何治疗或药物组合物中使用任何常规赋形剂。

可以将药物组合物配制成用于特定的施用途径，如口服施用、肠胃外施用和直肠施用等。此外，本发明的药物组合物可以固体形式（包括但不限于胶囊、片剂、丸剂、颗粒、粉末或栓剂）、或以液体形式（包括但不限于溶液、悬浮液或乳液）制成。药物组合物可以经受常规医药操作（如灭菌）和/或可以含有常规惰性稀释剂、润滑剂、载体或缓冲剂以及辅助剂（如溶剂、防腐剂、稳定剂、润湿剂、乳化剂以及膨胀剂等）。

典型地，所述药物组合物是包含活性成分连同至少一种赋形剂的片剂或胶囊，所述至少一种赋形剂如：

a) 稀释剂，例如，乳糖、右旋糖、蔗糖、甘露醇、山梨醇、纤维素和/或甘氨酸；

b) 润滑剂，例如，二氧化硅、滑石、硬酯酸、其镁盐或钙盐和/或聚乙二醇；就片剂而言还包含

c) 粘合剂，例如，硅酸镁铝、淀粉糊、明胶、黄芪胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和/或聚乙烯吡咯烷酮；如果希望的话；

d) 载体，如含有共溶剂化材料的水性媒介物，如captisol、PEG、甘油、环糊精等；

e) 崩散剂，例如，淀粉、琼脂、海藻酸或其钠盐、或泡腾混合物；和/或

f) 吸附剂、着色剂、调味剂以及甜味剂。

片剂可以根据本领域已知的方法进行薄膜包衣或肠溶包衣。

优选地，将化合物或组合物制备成用于经口施用，例如像片剂或胶囊，并且任选地将其以适合于储存和/或分配单位剂量的药物产品的多剂量形式包装。适合的包装的实例包括但不限于经气密密封的箔、单位剂量容器（例如，小瓶）、泡罩包装、以及条形包装。

片剂可含有与适用于制造片剂的非毒性药学上可接受的赋形剂混合的活性成分。这些赋形剂是，例如，惰性稀释剂，如碳酸钙、碳酸钠、乳糖、磷酸钙或磷酸钠；制粒剂及崩解剂，例如，玉米淀粉或海藻酸；粘合剂，例如，淀粉、明胶或阿拉伯胶；以及润滑剂，例如硬脂酸镁、硬脂酸或滑石粉。所述片剂是未包衣的，或者通过已知技术进行包衣以延迟在胃肠道中的崩解和吸收，从而在较长的时间段内提供持久的作用。例如，可以采用时间延迟材料，如甘油单硬脂酸酯或甘油二硬脂酸酯。用于口服用途的配制品可以呈现为硬明胶胶囊，其中活性成分是与惰性固体稀释剂（例如，碳酸钙、磷酸钙或高岭土）混合，或呈现为软明胶胶囊，其中活性成分是与水或油介质（例如，花生油、液体石蜡或橄榄油）混合。

本发明进一步提供包含作为活性成分的本发明化合物的无水药物组合物及剂型，因为水可以促进某些化合物的降解。

本发明的无水药物组合物及剂型可以使用无水或低含水量成分及低水分或低湿度条件进行制备。无水药物组合物可以经制备及储存使得保持其无水性质。因此，优选使用已知阻止暴露于水的材料来包装无水组合物，使得它们可以被包括在适合的配制药盒中。合适的包装的实例包括但不限于经气密密封的箔、塑料、单位剂量容器（例如，小瓶）、泡罩包装、以及条形包装。

本发明进一步提供包含减小作为活性成分的本发明化合物分解的速率的一种或多种药剂的药物组合物及剂型。此类药剂（本文中称为“稳定剂”）包括但不限于抗氧化剂（如抗坏血酸）、pH缓冲剂、或盐缓冲剂等。

对于约50-70 kg的受试者，本发明的药物组合物或组合可以处于单位剂量为约1-1000 mg的一种或多种活性成分，或约1-500 mg或约1-250 mg或约1-150 mg或约0.5-100mg或约10-50 mg的活性成分。优选地，本发明的药物组合物或组合可以处于单位剂量为约10 mg、约25 mg或约50 mg。化合物、药物组合物、或其组合的治疗有效剂量或量取决于所述受试者的物种、体重、年龄和所治疗的个体病症、障碍或疾病或其严重程度。具有普通技能的医师、临床医生或兽医可以容易地确定预防、治疗、或抑制所述障碍或疾病的进展所必需的每种活性成分的有效量。

使用有利的哺乳动物（例如，小鼠、大鼠、狗、猴）或其分离的器官、组织和制品在体外和体内测试中证明上述剂量特性。本发明的化合物可以溶液的形式（例如，优选地水性溶液）体外应用，及肠内、肠胃外、有利地静脉内，例如，作为悬浮液或在水性溶液中体内应用。体外剂量可以在约10^-3摩尔浓度与10^-9摩尔浓度之间的范围内。取决于施用途径，体内治疗有效量可以在约0.1-500 mg/kg之间，或约1-100 mg/kg之间的范围内。优选地，体内治疗有效量每日在约10 mg至约200 mg，例如每日约10 mg、约20 mg、约25 mg、约35 mg、约50 mg、约100 mg或约200 mg的范围内。优选地，体内治疗有效量选自约10 mg、约35 mg、约50 mg或约100 mg，每日一次。还优选地，体内治疗有效量选自约10 mg、约25 mg、约50 mg或约100mg，每日两次。

在其他实施例中，提供了一种药物组合物，所述药物组合物包含根据本文上文实施例所述的至少一种晶型（例如A型、B型或其混合物，优选地A型）；以及至少一种药学上可接受的载体。

因此，在本披露的实施例中，N-(3-(6-氨基-5-(2-(N-甲基丙烯酰胺基)乙氧基)嘧啶-4-基)-5-氟-2-甲基苯基)-4-环丙基-2-氟苯甲酰胺的晶型（A型或B型，优选地A型）以基本上相纯形式提供。该呈基本上相纯的形式的N-(3-(6-氨基-5-(2-(N-甲基丙烯酰胺基)乙氧基)嘧啶-4-基)-5-氟-2-甲基苯基)-4-环丙基-2-氟苯甲酰胺的晶型（A型或B型）可以用于制备药物组合物，所述药物组合物可以进一步包含一种或多种药学上可接受的赋形剂。

组合：

本发明的具有式 (I) 的化合物的晶型（例如A型或B型或其混合物，优选地A型）可以与一种或多种治疗剂同时施用或在所述治疗剂之前或之后施用。本发明的晶型可以通过与其他药剂相同或不同的施用途径分开施用，或在相同的药物组合物中一起施用。

具有式 (I) 的化合物的晶型可以作为单独的活性成分施用或者与例如作为其辅助剂的其他药物（例如免疫抑制或免疫调节剂）或其他抗炎剂（例如用于治疗或预防同种异体移植物或异种移植物的急性或慢性排斥或者炎症和自身免疫障碍））或者化疗剂（例如恶性细胞抗增殖剂）联合施用。例如，具有式 (I) 的化合物可以与如下组合使用：钙调神经磷酸酶抑制剂，例如环孢菌素A或FK 506；mTOR抑制剂，例如雷帕霉素、40-O-(2-羟乙基)-雷帕霉素、CCI779、ABT578、AP23573、AP23464、AP23675、AP23841、TAFA-93、拜耳莫司（biolimus）-7或拜耳莫司-9；具有免疫抑制特性的子囊霉素，例如ABT-281、ASM981等；皮质类固醇；环磷酰胺；咪唑硫嘌呤（azathioprene）；甲氨蝶呤；来氟米特；咪唑立宾；麦考酚酸或盐；吗替麦考酚酯；15-脱氧精胍菌素或其免疫抑制同系物、类似物或衍生物；PKC抑制剂，例如如披露于WO 02/38561或WO 03/82859中，例如实例56或70的化合物；JAK3激酶抑制剂，例如N-苄基-3,4-二羟基-苄叉-氰乙酰胺α-氰基-(3,4-二羟基)-]N-苄基肉桂酰胺（酪氨酸磷酸化抑制剂AG 490）、灵菌红素25-C（PNU156804）、[4-(4'-羟基苯基)-氨基-6,7-二甲氧基喹唑啉]（WHI-P131）、[4-(3'-溴-4'-羟苯基)-氨基-6,7-二甲氧基喹唑啉]（WHI-P154）、[4-(3',5'-二溴-4'-羟苯基)-氨基-6,7-二甲氧基喹唑啉]WHI-P97、KRX-211、3-{(3R,4R)-4-甲基-3-[甲基-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-氨基]-哌啶-1-基}-3-氧代-丙腈、呈游离形式或呈药学上可接受的盐形式，例如单柠檬酸盐（也称为CP-690,550）、或如披露于WO04/052359或WO 05/066156中的化合物；鞘氨醇-1-磷酸盐受体调节剂如FTY720（芬戈莫德）、或披露于WO 2005/000833中的化合物；免疫抑制单克隆抗体，例如白细胞受体的单克隆抗体，例如MHC、CD2、CD3、CD4、CD7、CD8、CD25、CD28、CD40、CD45、CD52、CD58、CD80、CD86或其配体；其他免疫调节化合物，例如重组结合分子，所述重组结合分子具有CTLA4的细胞外结构域的至少一部分或其突变体，例如CTLA4中与非CTLA4蛋白质序列例如CTLA4Ig（例如指定为ATCC 68629）或其突变体接合的至少细胞外部分或其突变体，例如LEA29Y；粘附分子抑制剂，例如LFA-1拮抗剂、ICAM-1或-3拮抗剂、VCAM-4拮抗剂或VLA-4拮抗剂；或化疗剂、例如紫杉醇、吉西他滨、顺铂、多柔比星或5-氟尿嘧啶；或抗感染剂。具有式 (I) 的化合物进一步的组合配偶体可以选自：PI3K抑制剂（例如泛或α、β、γ、δ选择型）、TNF抑制剂、IL1β抑制剂、IL17抑制剂以及IL6或IL受体的抑制剂。

治疗药盒

在一个实施例中，本发明提供了药盒，所述药盒包含两种或更多种单独药物组合物，这些药物组合物中的至少一种含有具有式 (I) 的化合物的晶型（A型、B型或其混合物，优选地A型）。在一个实施例中，所述药盒包含用于分开保留所述组合物的装置，如容器、分开的瓶子、或分开的箔包。这种药盒的实例是泡罩包装，如典型地用于包装片剂、胶囊剂等。

本发明的药盒可以用于施用不同剂型（例如，口服和肠胃外），用于以不同剂量间隔施用分开的组合物，或用于相对彼此滴定分开的组合物。为了有助于依从性，本发明的药盒典型地包含施用说明书。

在本发明的组合疗法中，具有式 (I) 的化合物的晶型（即A型、B型或其混合物，优选地A型）和其他治疗剂可以是由相同或不同的制造商制造和/或配制的。而且，具有式 (I)的化合物的晶型和其他治疗剂可以 (i) 在将组合产品发放给医师之前（例如当药盒包含具有式 (I) 的化合物的晶型和其他治疗剂时）；(ii) 通过医师自己（或在医师的指导下）在临施用前；(iii) 由患者自己，例如在依次施用具有式 (I) 的化合物的晶型和其他治疗剂期间被一起带入组合疗法中。

因此，本发明提供了如本文描述的晶型（即A型、B型或其混合物，优选地A型），用于治疗通过抑制BTK而改善的疾病（例如自身免疫疾病、抗炎疾病、呼吸道疾病）的用途，其中制备药物用于与另一种治疗剂一起施用。本发明还提供了治疗剂用于治疗通过抑制BTK而改善的疾病（例如自身免疫疾病、抗炎疾病、呼吸道疾病）的用途，其中与具有式 (I) 的化合物的晶型一起施用药物。

本发明还提供了具有式 (I) 的化合物的晶型（即A型、B型或其混合物，优选地A型），用于在治疗通过BTK抑制而改善的疾病的方法中使用，其中制备具有式 (I) 的化合物的晶型，用于与另一种治疗剂一起施用。本发明还提供了另一种免疫治疗剂，用于在治疗通过抑制BTK而改善的疾病的方法中使用，其中制备其他治疗剂，用于与具有式 (I) 的化合物的晶型一起施用。本发明还提供了具有式 (I) 的化合物的晶型，用于在治疗通过抑制BTK而改善的疾病的方法中使用，其中与另一种治疗剂一起施用具有式 (I) 的化合物的晶型。本发明还提供了另一种治疗剂，用于在治疗通过抑制BTK而改善的疾病的方法中使用，其中与具有式 (I) 的化合物的晶型一起施用其他治疗剂。

本发明还提供了具有式 (I) 的化合物的晶型的用途，用于治疗通过抑制BTK而改善的疾病（例如自身免疫疾病、抗炎疾病、呼吸道疾病），其中所述患者先前（例如24小时内）已经用另一种治疗剂进行治疗。本发明还提供了另一种治疗剂用于治疗通过抑制BTK而改善的疾病（例如自身免疫疾病、抗炎疾病、呼吸道疾病）的用途，其中所述患者先前（例如24小时内）已经用具有式 (I) 的化合物的晶型进行治疗。

N-(3-(6-氨基-5-(2-(N-甲基丙烯酰胺基)乙氧基)嘧啶-4-基)-5-氟-2-甲基苯基)-4-环丙基-2-氟苯甲酰胺的晶型的制备：

晶型可以通过多种方法制备，包括例如从适合的溶剂中结晶或再结晶、升华、从熔体中生长、从另一相固态转化、从超临界流体中结晶、以及喷射喷雾。从溶剂或溶剂混合物中结晶或再结晶晶型的技术包括，例如，蒸发溶剂、降低溶剂或溶剂混合物的温度、晶体接种分子和/或盐的过饱和溶剂混合物、冷冻干燥溶剂混合物、以及向溶剂混合物中添加抗溶剂（反萃溶剂）。以下详细列出了制备本文描述的晶型的示例性方法。

药物的晶体（包括多晶型物），制备方法以及药物晶体的表征披露于Solid-State Chemistry of Drugs,[药物的固态化学] S.R. Byrn, R.R. Pfeiffer, 和 J.G.Stowell, 第2版, SSCI, 西拉法叶城, 印第安纳州 (1999)中。

对于使用溶剂的结晶技术，一种或多种溶剂的选择典型地取决于一个或多个因素，如化合物的溶解度、结晶技术、以及溶剂的蒸气压。可以使用溶剂的组合，例如，可以将化合物溶解在第一溶剂中以提供溶液，然后添加抗溶剂以降低化合物在溶液中的溶解度并提供晶体的形成。抗溶剂是在其中化合物具有低溶解度的溶剂。

在一种制备晶体的方法中，将化合物在适合的溶剂中悬浮和/或搅拌以提供浆料，可将所述浆料加热以促进溶解。如本文所用，术语“浆料（slurry）”意指化合物的饱和溶液，其还可以含有另外量的化合物，以在给定温度下提供化合物和溶剂的不均匀的混合物。这也可以称为悬浮液。

可以将晶种添加到任何结晶混合物中以促进结晶。接种可用于控制特定多晶型物的生长或控制结晶产物的粒度分布。因此，所需种子量的计算取决于可获得的种子的尺寸以及平均产物颗粒的所希望的尺寸，如例如在“Programmed Cooling of BatchCrystallizers [分批结晶器的程序化冷却]”, J.W. Mullin和J. Nyvlt,Chemical Engineering Science[化学工程科学], 1971, 26, 369-377中描述的。通常，需要小尺寸的种子来有效地控制批次中晶体的生长。小尺寸的种子可以通过筛分、研磨或微粉化大晶体，或者通过使溶液微结晶来产生。应注意，晶体的研磨或微粉化并不导致形成所希望的晶型的结晶性的任何变化（即，变为无定形或另一种多晶型物）。

可以在真空下过滤冷却的结晶混合物，并且可以用适合的溶剂（如冷的再结晶溶剂）洗涤分离的固体，并在氮气吹扫下干燥分离的固体以提供所希望的晶型。分离的固体可以通过适合的光谱或分析技术来分析，如固态核磁共振、差示扫描量热法、x-射线粉末衍射等，以确保形成产物的优选晶型。所得晶型典型地以基于最初在结晶程序中使用的化合物的重量大于约70重量%的分离产率、优选大于90重量%的分离产率的量产生。如果需要，可以将产物共研磨或通过网筛以使产物破碎（delump）。

可替代地，晶型可以直接从用于制备N-(3-(6-氨基-5-(2-(N-甲基丙烯酰胺基)乙氧基)嘧啶-4-基)-5-氟-2-甲基苯基)-4-环丙基-2-氟苯甲酰胺的最终方法的反应介质来制备。这可以例如通过在最终方法步骤中使用溶剂或溶剂的混合物来实现，从所述溶剂或溶剂的混合物中可以结晶N-(3-(6-氨基-5-(2-(N-甲基丙烯酰胺基)乙氧基)嘧啶-4-基)-5-氟-2-甲基苯基)-4-环丙基-2-氟苯甲酰胺。此外，晶型可通过蒸馏或溶剂添加技术获得。

除以下简要讨论的方法之外，应理解，多种分析方法可用于表征本文描述的任何材料。

以下非限制性实例说明本披露。

实例

实例1：无水晶型A的制备

将N-(3-(6-氨基-5-(2-(甲基氨基)乙氧基)嘧啶-4-基)-5-氟-2-甲基苯基)-4-环丙基-2-氟苯甲酰胺（Int-10，如披露于WO 2015/079417中）和碳酸钠悬浮于乙酸乙酯中并加热到50℃。将丙烯酸酐在乙酸乙酯中的溶液（20% w/w）添加至悬浮液。将反应混合物在50℃下搅拌约30 min。添加水后，将反应混合物在65℃下搅拌约30 min。随后，在60℃下分离各相并去除水相。用0.05 M硫酸洗涤有机相并在60℃下去除水相。之后，用水洗涤有机相并在60℃下去除水相。将最终有机相通过低颗粒过滤（low in particles filtration）处理。在内部温度60℃下，在减压下进行蒸馏以去除部分溶剂混合物，同时添加乙酸乙酯以保持溶剂水平大约恒定。从而降低水含量。（任选地，向溶液中添加乙酸乙酯中的A型种子悬浮液）。将悬浮液搅拌至少15 min。然后在内部温度60℃下在减压下进一步蒸馏，以去除部分溶剂混合物，同时添加乙酸乙酯以保持溶剂水平大约恒定。

在60℃下将悬浮液搅拌30 min，在200 min内冷却到30℃并在30℃下搅拌30 min。在内部温度30℃下，在减压下进行最终蒸馏，同时添加乙酸乙酯以保持溶剂水平大约恒定。在30℃下搅拌120 min后，在300 min内将悬浮液冷却至0℃并在0℃下搅拌其至少240。通过离心分离产物并用乙酸乙酯洗涤滤饼两次。在40℃下，将分离的湿产物在干燥箱中在托盘上在真空下干燥。获得晶型A。通过HR-XRPD、LCMS、TGA和DSC表征变型A。

实例2：无水晶型C的制备

在50℃下，将变型A（实例1）悬浮在二氯甲烷中3天。之后，将悬浮液在布氏过滤器上过滤。通过过滤回收固体并室温下在真空（200 mbar）下干燥过夜以得到变型C。将变型C储存在-20℃下以防止进一步转化。

实例3：无水晶型B的制备

将变型C（实例2）在室温下放置并通过HR-XRPD监测其转化为变型B，并且转化在5天后完成。

通过HR-XRPD、LCMS、TGA和DSC表征变型B和变型C。

实例4：高分辨率粉末X-射线衍射

将固体在研钵中用研杵精细研磨。用化合物填充8 mm硼玻璃毛细管（0.3 mm直径）并小心地放置在衍射仪中。

在296 K，在配备有LynxEye固态检测器的Bruker D8 Advance系统上收集HR-XRPD图。用于收集数据的辐射是通过锗晶体单色化的CuKα1（λ = 1.54056 Å）。在4-50° 2θ范围内收集变型A的衍射数据，并在3-41.5° 2θ范围内收集变型B和C的衍射数据。

表1：无水晶型A的X-射线粉末衍射数据

表2：无水晶型B的X-射线粉末衍射数据

表3：无水晶型C的X-射线粉末衍射数据

实例5：差示扫描量热法（DSC）

熔化特性获得自DSC热分析图，用热通量DSC822e仪器（梅特勒-托莱多股份有限公司（Mettler-Toledo GmbH），瑞士）记录。用一小块铟对DSC822e的温度和焓进行了校准（熔点156.6℃；ΔH = 28.45 J/g）。将样品密封在标准的40 μl铝盘中，用针刺孔或气密性密封，并在DSC中以2℃/min、5℃/min、10℃/min或20℃/min的加热速率从-20℃加热至300℃。在测量期间，使用流速为50 ml/min的干燥N₂气体吹扫DSC设备。

用相同的设备进行循环DSC。将样品密封在标准的40 μl铝盘中，用针刺孔，在DSC中从20℃加热到195℃，从195℃冷却到-20℃，并再从-20℃加热到300℃。加热和冷却速率为10℃/min。

用这种方法测得的样品温度的准确度在约± 1℃内，并且可以在约± 5%的相对误差内对熔化热进行测量。

以不同的加热速率，在敞口和封闭盘中，在-20℃到300℃之间，对变型A、B和C进行了DSC测量。

图2、图5和图8分别报告了在敞口盘中记录的变型A、B和C的DSC迹线。DSC迹线中观察到的放热/吸热事件的起始温度分别在表4、表5和表6中报告。

在两组DSC测量中，通过增加加热速率以及事件的扩大，观察到热事件向更高温度的总体转移。

变型A的DSC曲线显示，敞口和封闭盘的起始熔化温度分别在193-195°范围内。在变型B的DSC测量中，170℃-180℃之间的吸热/放热事件可能与变型B的熔化和重结晶为A有关。

在变型C的DSC迹线中，170℃到180℃之间的吸热/热事件的存在证实了通过加热变型C转化为变型B。

表4：以2、5、10和20℃/min加热速率，在敞口盘中对变型A进行的DSC测量中确定的吸热事件的起始温度和焓值。

表5：以2、5、10和20℃/min加热速率，在敞口盘中对变型B进行的DSC测量中确定的吸热和放热事件的起始温度和焓值。

表6：以2、5、10和20℃/min加热速率，在敞口盘中对变型C进行的DSC测量中确定的吸热和放热事件的起始温度和焓值

实例6：热重量分析（TGA）：

通过TGA/SDTA（单差示热分析）和TGMS（热重量分析与质谱联用）确定了由于晶体中溶剂或水损失导致的质量损失。在TGA/DSC 3+ STARe系统（梅特勒-托莱多股份有限公司，瑞士）中的加热过程中监测样品重量，得出重量相对于温度曲线。用铟和铝样品对TGA/DSC 3+进行了温度校准。将样品（约2 mg）称重至100 μL铝坩埚中并密封。将密封件用针刺孔，并且将坩埚在TGA中以10℃/min的加热速率从25℃加热到300℃。使用干燥N₂气体吹扫。将来自TGA样品的气体通过Omnistar GSD 301 T2（普发真空股份有限公司（PfeifferVacuum GmbH），德国）质谱仪进行分析。后者是四极质谱仪，其分析在0-200 amu温度范围内的质量。按摄氏度（℃）报告温度，并且按%报告重量损失。

对变型A的TGA/SDTA分析（图3）显示，在40℃-200℃范围内，质量损失为0.3%，指示变型A是无水的。SDTA曲线中190℃左右的吸热峰可归因于化合物的熔化。热降解发生在超过240℃。

图3.变型A的TGA/SDTA分析（加热速率为10℃/min）。在40℃-200℃范围内记录了0.3%的质量损失。热分解发生在超过240℃。

对变型B的TGA/STDA分析（图6）显示，在40℃-160℃范围内，质量损失为0.2%。因此，变型B是无水的。SDTA曲线中超过160℃发生的事件归因于变型B的熔化和重结晶为变型A，然后是变型A的最终熔化。热降解发生在超过240℃。

图6.变型B的TGA/SDTA分析（加热速率为10℃/min）。在40℃-160℃范围内记录了0.2%的质量损失。热分解发生在超过240℃。

对变型C的TGMS分析（图9）显示，在40℃-150℃范围内，质量损失为0.01%，指示变型C是无水结晶相。热降解发生在超过240℃。

图9.变型C的TGA/SDTA（20A）和TGMS（20B）分析（加热速率为10℃/min）。在40℃-150℃范围内记录了0.01%的质量损失。热分解发生在超过240℃。

实例4：物理化学稳定性比较

变型A、B和C经受以下应力条件：

• • 80℃在封闭小瓶中1个月；

• • 80℃/75% RH在敞口小瓶中1个月；

• • 100℃在封闭小瓶中3天；

之后，通过HR-XRPD、TGMS和HPLC测定分析固体以评估潜在的固体相变、干燥失重和化学纯度。

完成稳定性测试后，通过HR-XRPD、TGMS和HPLC测定分析所有的固体。物理化学稳定性测试的结果报告于表7中。

HPLC条件

自动采样器温度：15℃

柱：沃特世（Waters）Sunfire C18（100 x 4.6 mm；3.5 μm）。

柱温：35℃

流动池：10 mm路径

梯度：流动相A：在水中的0.1% TFA

流动相B：在乙腈中的0.1% TFA

流速：1.0 ml/min

运行时间：11 min

表7.对变型A、B和C进行的物理化学稳定性测试的结果。

在80℃暴露1个月和100℃暴露3天后，变型C转化为变型B。变型A和B的XRPD图未改变。相反，在所有三种测试条件下，变型C转化为变型B。

TGMS分析没有显示任何明显的水分吸收，因此固体是不吸湿的。

样品的化学纯度不受暴露于高温和高RH水平3天或1个月的影响，如回收值接近100%所示。

实例5：吸水性研究

变型A的水分吸收

通过将固体材料在25℃下暴露于80%和92% RH 24小时来评估变型A的水分吸附。之后，通过HT-XRPD分析固体以评估结晶相中的任何变化，并通过TGMS确定水吸收。

在暴露于80%和92% RH 24小时后，变型A是物理稳定的。TGMS分析显示两个样品的质量损失为0.2%。因此，变型A可以被认为是非吸湿的。

变型A在25℃和40℃下的水分吸附等温线

动态蒸汽吸附（DVS）：水分吸附等温线收集在表面测量系统公司（SurfaceMeasurement Systems）（英国伦敦）的DVS-1系统上。典型的样品量在5和10 mg的固体材料之间。相对湿度曲线为40%→0→95%→0→95%→40%，每步骤增加10% RH水平。重量平衡时间设定为每相对湿度步骤最少保持时间为60分钟且最多为6小时，且dm/dt为0.002%/min。

在25℃和40℃下对变型A进行了动态蒸汽吸附（DVS）测量，RH曲线为40%→0→95%→0→95%→40%，每步骤增加10% RH。

变型A在25℃和40℃下均未显示明显的水蒸气吸收。在95% RH下，在25℃和40℃下，质量的最高变化分别为0.4%和0.3%。吸附和解吸附循环是可逆的，并且通过DVS测量没有获得水合物形成的指示。DVS测量后回收的固体仍为变型A。

变型B和C的DVS测量

对变型B和C进行的DVS测量提供了与针对变型A所收集的相似的结果。两种晶相均未显示明显的水蒸气吸收。在95% RH下，两相的记录的最大质量增加为0.3%。

DVS测量后，变型B的XRPD图不变。相反，在变型C的DVS测量后回收的固体是变型B和C的混合物，这可能是由于在25℃下变型C向B的自发转化。

实例5：溶剂中的稳定性

变型A在溶剂中的稳定性

在23种选择的溶剂中制备变型A的悬浮液，并使其在室温（RT）下平衡4周，并在50℃下平衡2周。平衡时间完成后，将固体从液相分离，在环境条件下和真空（5 mbar/50℃）下干燥，并通过HT-XRPD分析。

当悬浮液溶解时，通过在真空下蒸发去除溶剂（最初在200 mbar/RT下，然后在5mbar/50℃下）。液相也在相同条件下蒸发。通过HT-XRPD对残余固体进行分析。

在室温和50℃下进行的溶剂平衡实验的实验细节和结果可分别见表8和表9。

表8：在室温下对变型A进行4周溶剂平衡实验的实验条件和结果。符号（-）指示未回收到固体。符号（l.y.）指示回收的材料量低（产量低）。ML是母液。

表9.在50℃下对变型A进行2周溶剂平衡实验的实验条件和结果。符号（-）指示未回收到固体。符号（l.y.）指示回收的材料量低。

变型B和C在溶剂中的稳定性

在15种选择的溶剂中制备变型B和C的悬浮液，并使其在室温下平衡2周，并在50℃下平衡1周。平衡时间完成后，将固体从液相分离，在环境条件下和真空（5 mbar/50℃）下干燥，并通过HT-XRPD分析。

当悬浮液溶解时，通过在真空下蒸发去除溶剂（最初200 mbar/RT，然后5 mbar/50℃）。液相也在相同条件下蒸发。通过HT-XRPD对残余固体进行分析。

在室温和50℃下对变型B进行的溶剂平衡实验的实验细节和结果分别报告于表10和表11中。

在室温和50℃下对变型C进行的溶剂平衡实验的实验细节和结果分别报告于表12和表13中。

表10.在室温下对变型B进行2周溶剂平衡实验的实验条件和结果。符号（-）指示未回收到固体。符号（l.y.）指示回收的材料量低。符号（l.c.）指示回收的结晶材料不佳。（S_B：溶剂化形式）

表11.在50℃下对变型B进行1周溶剂平衡实验的实验条件和结果。符号（-）指示未回收到固体。符号（l.y.）指示回收的材料量低。

表12在室温下对变型C进行2周溶剂平衡实验的实验条件和结果。符号（-）指示未回收到固体。符号（l.y.）指示回收的材料量低。（S_C：溶剂化形式）

表13.在50℃下对变型C进行1周溶剂平衡实验的实验条件和结果。符号（l.y.）指示回收的材料量低。符号（-）指示未回收到固体。

实例6：制粒模拟实验下的稳定性

将制粒溶剂逐滴添加到多晶型A中，直到固体充分湿润。在每次添加之间通过涡旋搅拌悬浮液。将悬浮液在真空下干燥。分离剩余固体形式，并通过XRPD和/或DSC分析结晶度。测试的制粒溶剂为水、乙醇、2-丙醇、丙酮、苯甲醇。未观察到结晶度变化。

实例7：压缩下的稳定性

用液压机（片剂直径13 mm），将100-300 mg的多晶型A在10吨下压缩5分钟。然后通过XRPD和DSC对样品进行分析，以检查任何发生的多晶型变化。分析显示材料没有变化。

发现具有式 (I) 的化合物的变型A是最稳定的形式。当暴露在高水平的% RH和暴露于长期的应力条件时，变型A是物理稳定的。在压缩和制粒模拟实验下，变型A是稳定的。除氯化溶剂如氯仿和二氯甲烷外或除含有按体积计超过50%的氯化溶剂（例如二氯甲烷和/或氯仿）的溶剂混合物外，变型A在大多数溶剂中是稳定的。

发现氯化溶剂如氯仿和二氯甲烷溶剂导致变型B和C的形成。变型B和C都是亚稳态形式，因为变型C在室温下或通过在50℃下加热转化为变型B，并且变型B在超过170℃转化为变型A。

Claims

1. 化合物N-(3-(6-氨基-5-(2-(N-甲基丙烯酰胺基)乙氧基)嘧啶-4-基)-5-氟-2-甲基苯基)-4-环丙基-2-氟苯甲酰胺的一种晶型，其特征在于如下x-射线粉末衍射图，当在约25℃的温度和1.5405 Å的x-射线波长λ下测量时，所述衍射图包含一个或多个代表性峰，就2θ而言，所述峰选自由以下组成的组：7.8 ± 0.2 °2θ、9.2 ± 0.2 °2θ、12.0± 0.2 °2θ、13.6 ± 0.2 °2θ、15.6 ± 0.2 °2θ、16.0 ± 0.2 °2θ、17.8 ± 0.2 °2θ、18.3 ± 0.2 °2θ、18.7 ± 0.2 °2θ、19.2 ± 0.2 °2θ、19.9 ± 0.2 °2θ、22.1 ± 0.2 °2θ、23.4 ±0.2 °2θ、23.9 ± 0.2 °2θ、24.8 ± 0.2 °2θ、25.2 ± 0.2 °2θ、25.5 ± 0.2 °2θ、27.2± 0.2 °2θ和29.6 ± 0.2 °2θ。

2.根据权利要求1所述的晶型，所述晶型具有与图1所示的x-射线粉末衍射谱基本上相同的x-射线衍射谱。

3.根据权利要求1所述的晶型，其特征在于通过差示扫描量热法（DSC）以10℃/min的加热速率测量的差示热重量曲线，该曲线包含在约194℃开始的单吸热峰。

4.根据权利要求1所述的晶型，所述晶型具有与图2所示的图基本上相同的差示扫描量热法（DSC）热分析图。

5.根据权利要求1所述的晶型，所述晶型具有大于240℃的分解点以及在40℃-200℃的范围内约0.3%的干燥失重，如通过热重量分析而确定的。

6.根据权利要求1所述的晶型，所述晶型具有与图3所示的图基本上相同的热重量分析（TGA）图。

7.根据权利要求1至6中任一项所述的晶型，基本上由A型组成。

8.根据权利要求1至6中任一项所述的晶型，其中所述晶型是呈基本上相纯形式的A型。

9. 化合物N-(3-(6-氨基-5-(2-(N-甲基丙烯酰胺基)乙氧基)嘧啶-4-基)-5-氟-2-甲基苯基)-4-环丙基-2-氟苯甲酰胺的一种晶型，其特征在于如下x-射线粉末衍射图，在约25℃的温度和1.5405 Å的x-射线波长λ下测量，所述衍射图包含一个或多个代表性峰，就2θ而言，所述峰选自由以下组成的组：5.9 ± 0.2 °2θ、6.7 ± 0.2 °2θ、7.8 ± 0.2 °2θ、8.3± 0.2 °2θ、11.1 ± 0.2 °2θ、12.1 ± 0.2 °2θ、12.6± 0.2 °2θ、13.0 ± 0.2 °2θ、13.3 ± 0.2 °2θ、14.8 ± 0.2 °2θ、15.8 ± 0.2 °2θ、16.4 ± 0.2 °2θ、17.6 ± 0.2 °2θ、19.5 ± 0.2 °2θ、20.2 ± 0.2 °2θ、20.6 ± 0.2 °2θ、20.9 ± 0.2 °2θ、21.6 ±0.2 °2θ、22.3 ± 0.2 °2θ、23.3 ± 0.2 °2θ、24.0 ± 0.2 °2θ、24.9 ± 0.2 °2θ和25.3± 0.2 °2θ。

10.根据权利要求9所述的晶型，所述晶型具有与图4所示的X-射线粉末衍射谱基本上相同的X-射线衍射谱。

11.根据权利要求9所述的晶型，其特征在于通过差示扫描量热法以10℃/min的加热速率测量的差示热重量曲线，该曲线包含在约170℃开始的吸热峰（对应于变型B的熔化）、在约175℃开始的放热峰（对应于重结晶为变型A）以及在约194℃开始的吸热峰（对应于变型A的熔化）。

12.根据权利要求9所述的晶型，所述晶型具有与图5所示的图基本上相同的差示扫描量热法（DSC）热分析图。

13.根据权利要求9所述的晶型，所述晶型具有大于240℃的分解点以及在40℃-160℃的范围内约0.2%的干燥失重，如通过热重量分析而确定的。

14.根据权利要求9所述的晶型，所述晶型具有与图6所示的图基本上相同的热重量分析（TGA）图。

15.根据权利要求9至14中任一项所述的晶型，基本上由B型组成。

16.根据权利要求9至14中任一项所述的晶型，其中所述晶型是呈基本上相纯形式的B型。

17.一种药物组合物，所述药物组合物包含根据权利要求1所述的晶型、以及药学上可接受的载体。

18.一种药物组合物，所述药物组合物包含根据权利要求9所述的晶型、以及药学上可接受的载体。

19.根据权利要求1至16中任一项所述的N-(3-(6-氨基-5-(2-(N-甲基丙烯酰胺基)乙氧基)嘧啶-4-基)-5-氟-2-甲基苯基)-4-环丙基-2-氟苯甲酰胺的基本上相纯的晶型用于制备药物的用途，所述药物用于治疗通过抑制BTK而改善的障碍。

20.一种用于治疗通过抑制BTK而改善的障碍的方法，所述方法包括向需要这种治疗的患者施用有效量的根据权利要求1至16中任一项所述的N-(3-(6-氨基-5-(2-(N-甲基丙烯酰胺基)乙氧基)嘧啶-4-基)-5-氟-2-甲基苯基)-4-环丙基-2-氟苯甲酰胺的基本上相纯的晶型。

21.根据权利要求20所述的方法或根据权利要求19所述的用途，其中通过抑制BTK而改善的障碍选自自身免疫障碍、炎症疾病、过敏性疾病、气道疾病，如哮喘和慢性阻塞性肺病（COPD）、移植排斥；其中抗体产生、抗原呈递、细胞因子产生或淋巴器官发生为异常或不期望的疾病；包括类风湿性关节炎、全身型幼年型特发性关节炎（SOJIA）、痛风、寻常天疱疮、特发性血小板减少症性紫癜、系统性红斑狼疮、多发性硬化症、重症肌无力、干燥综合症、自身免疫性溶血性贫血、抗中性粒细胞胞浆抗体（ANCA）相关血管炎、冷球蛋白血症、血栓性血小板减少症性紫癜、慢性荨麻疹（慢性自发性荨麻疹、诱导性荨麻疹）、慢性过敏（特应性皮炎、接触性皮炎、过敏性鼻炎）、动脉粥样硬化、1型糖尿病、2型糖尿病、炎症性肠病、溃疡性结肠炎、克隆氏症、胰腺炎、肾小球肾炎、古德帕斯彻氏综合症、桥本氏甲状腺炎、格雷夫斯病、抗体介导的移植排斥（AMR）、移植物抗宿主疾病、B细胞介导的超急性、急性和慢性移植排斥；血栓栓塞障碍、心肌梗死、心绞痛、中风、缺血性障碍、肺栓塞；造血起源的癌症，包括但不限于多发性骨髓瘤；白血病；急性骨髓性白血病；慢性骨髓性白血病；淋巴细胞白血病；骨髓性白血病；非霍奇金淋巴瘤；淋巴瘤；真性红细胞增多症；原发性血小板增多症；髓样化生性骨髓纤维化；和华氏（Waldenstroem）疾病；优选地，典型地通过抑制BTK而改善的疾病或障碍选自类风湿性关节炎；慢性荨麻疹，优选地慢性自发性荨麻疹；干燥综合症、多发性硬化症或哮喘。

23.根据权利要求22所述的制备晶型A的方法，其中所述非氯化溶剂是乙酸乙酯。

24.根据权利要求22或23所述的制备晶型A的方法，其中通过蒸馏分离A型。