CN121648112B - 一种苯并咪唑酮化合物在制备治疗椎间盘退变药物中的应用 - Google Patents
一种苯并咪唑酮化合物在制备治疗椎间盘退变药物中的应用Info
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Abstract
本发明公开了一种苯并咪唑酮化合物在制备治疗椎间盘退变药物中的应用，该苯并咪唑酮化合物是一种小分子化合物，其分子式为C11H14N4O2，CAS号为881591‑33‑9。本发明从椎间盘退变的根本分子机制出发，通过靶向激活SOD1活性这一新发现的致病环节，提供了一种能够在疾病早期进行干预、从病因层面影响疾病进展的创新性治疗策略。
Description
技术领域
本发明属于化学药物技术领域，提供一种苯并咪唑酮化合物在制备治疗椎间盘退变药物中的应用。
背景技术
椎间盘退变（Intervertebral Disc Degeneration, IVDD）是导致下腰痛及脊柱相关疾病的主要病理基础，严重影响患者的生活质量并带来巨大的社会经济负担。IVDD 的发生是一个复杂的病理过程，主要表现为髓核细胞的减少和细胞外基质的降解。近年来的研究表明，氧化应激在 IVDD 的发生发展中起着核心驱动作用。在机械负荷、炎症因子或营养剥夺等微环境刺激下，髓核细胞内活性氧（ROS）产生过量，超出了细胞自身的清除能力。过度的 ROS 积累不仅直接损伤线粒体功能，还会激活下游的凋亡信号通路及基质金属蛋白酶的表达，加速髓核细胞的衰老与凋亡，最终导致椎间盘结构和功能的丧失。因此，通过抗氧化策略清除过量 ROS，恢复氧化还原平衡，被认为是延缓 IVDD 进程的有效治疗途径。
超氧化物歧化酶 1（Superoxide Dismutase 1, SOD1）作为细胞内主要的一线抗氧化酶，在防御 ROS 损伤、维持椎间盘微环境稳态中发挥着至关重要的作用。研究发现，在退变的椎间盘组织中，SOD1 的表达及活性往往显著降低，导致细胞抗氧化防御体系崩溃。虽然直接补充外源性 SOD1 蛋白在理论上可行，但由于蛋白质药物存在半衰期短、免疫原性风险以及难以穿透致密的椎间盘基质等局限性，其临床应用受到极大限制。相比之下，寻找能够特异性靶向并增强内源性 SOD1 活性的小分子化合物，有望实现，但在 IVDD 治疗中的应用尚未见深入报道。
基于上述背景，本发明利用计算机辅助药物设计（CADD）技术，通过高通量虚拟筛选，基于SOD1的活性中心区域，筛选出一种具有潜在 SOD1 激活作用的新型小分子化合物，并在体内体外评估其抑制氧化应激和IVDD的效果，并评估其生物安全性，为 IVDD 的治疗提供了新的先导化合物，也为基于结构生物学的抗氧化药物开发提供了新的理论依据。
发明内容
有鉴于此，本发明的目的在于提供一种苯并咪唑酮化合物在制备治疗椎间盘退变药物中的应用，旨在克服现有椎间盘退变治疗策略的局限性，即当前临床干预多集中于症状缓解和晚期结构性修复，缺乏针对疾病早期关键致病机制的病因性治疗手段，无法有效阻断或逆转疾病进程。
为达到上述目的，本发明提供了如下技术方案：
本发明提供了一种苯并咪唑酮化合物或其药学上可接受的盐在制备治疗椎间盘退变药物中的应用，该苯并咪唑酮化合物的中文名称为 N-[(1,3-二甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并咪唑-5-基)甲基]脲，英文名为Urea, N-[(2,3-dihydro-1,3-dimethy-2-oxo-1H-benzimidazol-5-y)methyl]- (AC)，分子式为C11H14N4O2，化学结构式如下：
。
作为优选的技术方案之一，所述苯并咪唑酮化合物或其药学上可接受的盐作为SOD1激动剂，用于椎间盘退变的治疗。
作为进一步优选的技术方案之一，所述苯并咪唑酮化合物或其药学上可接受的盐与SOD1活性中心Lys123位点结合，所述的Lys123位点为氨基酸序列如SEQ ID NO.1所示的野生型SOD1蛋白的第123位赖氨酸。
作为优选的技术方案之一，所述苯并咪唑酮化合物或其药学上可接受的盐具有以下作用：
（A）激活髓核细胞SOD1酶活性；
（B）抑制髓核细胞内超氧阴离子蓄积；
（C）抑制髓核细胞DNA损伤、γ-H2AX蓄积；
（D）抑制髓核细胞ROS蓄积。
本发明还提供了包含苯并咪唑酮化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物在制备治疗椎间盘退变药物中的应用。
本发明还提供了一种椎间盘穿刺注射剂，其有效成分为苯并咪唑酮化合物或其药学上可接受的盐。
本发明的有益效果是：
本发明提供了提供一种苯并咪唑酮化合物在制备治疗椎间盘退变药物中的应用，该苯并咪唑酮化合物是一种小分子化合物，其分子式为C11H14N4O2，CAS号为881591-33-9。本发明从椎间盘退变的根本分子机制出发，通过靶向激活SOD1活性这一新发现的致病环节，提供了一种能够在疾病早期进行干预、从病因层面影响疾病进展的创新性治疗策略。
具体来说，本发明解决了以下技术问题：
1、靶向调节SOD1活性的化合物的筛选，利用ChemDIV化合物库，借助计算机辅助的虚拟筛选，筛选可以靶向结合SOD1活性中心并调节SOD1活性的化合物。
2、揭示化合物抑制髓核细胞氧化应激和椎间盘退变的效应，体外培养的髓核细胞和体内椎间盘退变的动物模型中，评估化合物的治疗作用。
3、评估化合物治疗椎间盘退变的生物安全性，通过血常规等指标，评估化合物治疗过程中的生物安全性。
本发明具有以下优势：
1、现有椎间盘退变治疗多针对症状（疼痛）或晚期结构破坏，缺乏针对早期分子事件的靶向治疗，常用药物（如NSAIDs）仅缓解炎症，不改变疾病进程。本发明首次将SOD1酶活性作为治疗靶点，并针对椎间盘退变的核心驱动因素（氧化应激）进行干预。
本发明首次揭示了小分子化合物C11H14N4O2作为SOD1特异性激动剂的有效性，为椎间盘退变的治疗提供了全新的靶向性解决方案，此前未有任何关于C11H14N4O2在成药方面的报道。
2、常用抗氧化剂（如维生素C、E）缺乏特异性，效果有限；部分小分子药物存在脱靶效应；全身给药导致不良反应。C11H14N4O2椎间盘内注射给药具有良好的生物安全性，为其未来的进一步转化提供了基础。并且，C11H14N4O2专一性激活SOD1，结构明确，分子量小，结构稳定；局部作用：椎间盘内给药，全身暴露少，系统毒性低。
3、本发明采用的技术手段具有高特异性、高灵敏度及可重复性，筛选出的SOD1特异性激活剂C11H14N4O2可作为IVDD的潜在治疗策略，为IVDD的精准诊疗提供了新的技术方向和实验基础。
本发明的其他优点、目标和特征在某种程度上将在随后的说明书中进行阐述，并且在某种程度上，基于对下文的考察研究对本领域技术人员而言将是显而易见的，或者可以从本发明的实践中得到教导。本发明的目标和其他优点可以通过下面的说明书来实现和获得。
附图说明
为了使本发明的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将结合附图对本发明作优选的详细描述，其中：
图1：高通量虚拟筛选的实验过程示意图（A）和评分最高的前10个化合物（B）。
图2：SOD1酶活性检测结果图；前10位化合物直接干预柱状图纵坐标为SOD1酶活性，误差线表示标准差，****表示P<0.001；结果显示经乳酸处理后髓核细胞SOD1酶活性显著下降，而乳酸+化合物3（化学式C11H14N4O2）处理组的SOD1酶活性显著恢复，证实C11H14N4O2能有效激活髓核细胞SOD1酶活性。
图3：化合物C11H14N4O2的分子式以及其SOD 1分子对接的结合方案。
图4：髓核细胞乳酸及C11H14N4O2处理后的超氧阴离子含量检测结果图（DHE探针法）；图中包含荧光显微镜下的细胞成像图（A）和对应的定量分析柱状图（B）；成像图中红色荧光强度代表超氧阴离子含量，柱状图纵坐标为探针荧光强度，误差线表示标准差，****表示P<0.001；结果显示经乳酸处理后髓核细胞红色荧光强度显著增强，超氧阴离子含量升高，而乳酸+ C11H14N4O2处理组的DHE荧光强度显著减弱，证实C11H14N4O2能有效抑制髓核细胞内超氧阴离子蓄积。
图5：髓核细胞乳酸及C11H14N4O2处理后的γ-H2AX含量检测结果图；图中包含荧光显微镜下的细胞核成像图（A）和对应的定量分析柱状图（B）；成像图中红色荧光强度代表γ-H2AX含量，柱状图纵坐标为γ-H2AX荧光强度，误差线表示标准差，****表示P<0.001；结果显示经乳酸处理后髓核细胞红色荧光强度显著增强，γ-H2AX含量升高，而乳酸+C11H14N4O2处理组的γ-H2AX荧光强度显著减弱，证实C11H14N4O2能有效抑制髓核细胞DNA损伤、γ-H2AX蓄积。
图6：髓核细胞乳酸及C11H14N4O2处理后的ROS含量检测结果图（流式细胞术检测法）；图中包含ROS流式检测图（A）和对应的定量分析柱状图（B）；图A中纵坐标代表ROS荧光强度，横坐标代表含ROS荧光的细胞数量；图B柱状图纵坐标为ROS的平均荧光强度，误差线表示标准差，****表示P<0.001；结果显示经乳酸处理后髓核细胞ROS荧光强度显著增强，而乳酸+ C11H14N4O2处理组的ROS荧光强度显著减弱，证实C11H14N4O2能有效抑制髓核细胞ROS蓄积。
图7：大鼠假手术组、PIDD组和C11H14N4O2治疗的PIDD组的SO & FG染色图；图中包含椎间盘组织的SO & FG染色图（A）和对应的组织学评分柱状图（B）；柱状图纵坐标为组织学评分，误差线表示标准差，****表示P<0.001；结果显示经针刺造模处理后髓核组织明显减少、椎间高度明显降低，组织学评分显著升高，椎间盘退变明显，而C11H14N4O2治疗组的椎间盘退变程度与C11H14N4O2浓度成反比，证实在大鼠针刺退变模型中，C11H14N4O2治疗能有效抑制椎间盘退变。比例尺=500μm。
图8：C11H14N4O2治疗椎间盘退变的生物安全性检测指标图；误差线表示标准差，ns代表无显著变化；（A-E）接受不同浓度C11H14N4O2椎间盘内注射的组中的器官指数值（n = 6只大鼠）；（F-K）血常规的主要指标（RBC：红细胞；WBC：白色血细胞；PLT：血小板；HGB：血红蛋白；MCV：平均红细胞体积；MCH：平均红细胞血红蛋白）的差异（n = 6只单独的大鼠）；（L-M）肝功能指数（ALT：丙氨酸氨基转移酶；AST：天冬氨酸氨基转移酶），（n = 6只大鼠）。
具体实施方式
下面结合具体实施方式对本发明作进一步的说明。其中，附图仅用于示例性说明，表示的仅是示意图，而非实物图，不能理解为对本专利的限制；为了更好地说明本发明的实施例，附图某些部件会有省略、放大或缩小，并不代表实际产品的尺寸；对本领域技术人员来说，附图中某些公知结构及其说明可能省略是可以理解的。
一、实验材料准备
1. 细胞：大鼠髓核细胞为申请人参考文献《大鼠尾椎间盘髓核细胞的分离、培养与鉴定，2016，35，（1-6）》方法提取于SD大鼠的尾椎椎间盘，培养于含体积百分数10%胎牛血清（FBS，Gibco品牌）、质量浓度1%青链霉素混合液（solarbio品牌）的DMEM/F12培养基中，置于37℃、5% CO2恒温培养箱中常规培养，选取对数生长期细胞用于后续实验。
2. 组织样本来源：选取健康SPF级SD大鼠（雄性，8周龄，体重200-220g）30只，购自成都达硕实验动物技术有限公司。将大鼠随机分为5组：假手术组、PBS组、小剂量C11H14N4O2组、中剂量C11H14N4O2组、大剂量C11H14N4O2组，每组各6只。模型组大鼠有效麻醉后，俯卧位固定，定位尾椎6-7节段椎间盘，使用无菌21G针头垂直穿刺椎间盘中央，穿刺深度5mm，停留30s后缓慢拔出针头，构建大鼠尾椎间盘退变模型；随后通过26号针头和微量注射器注射分别注射PBS（浓度0.01M，pH=7.4）、C11H14N4O2（5μM、25μM、50μM）、于尾椎6和7之间的椎间盘中。术后所有大鼠常规饲养4周，饲养环境温度22-25℃，湿度50%-60%，自由饮食饮水。饲养4周后，再次麻醉大鼠，解剖分离尾椎6-7节段椎间盘。本实验方案经本单位实验动物伦理委员会批准（伦理审批号：AMUWEC20235167），实验过程严格遵循动物实验福利与伦理规范。
3. 主要试剂与仪器：C11H14N4O2化合物（MedChemExpress）; 胰酶（Promega品牌）；SOD酶活性检测试剂盒、总抗氧化能力（T-AOC）检测试剂盒、超氧阴离子检测试剂盒（DHE探针法，均购自碧云天）、改良SO & FG染色试剂盒（Solarbio，货号G1371）。倒置显微镜（Olympus CKX53）、Gallios流式细胞仪（Beckman）、分子动力学模拟：软件：Gromacs2018.4，力场：Amber14SB，水模型：TIP3P；虚拟筛选平台：软件：Schrödinger Maestro11.4，模块：Glide（HTVS/SP/XP）。
二、具体实施步骤
1.细胞模型建立
1.1：原代髓核细胞分离：取大鼠尾椎髓核组织，质量浓度0.2% II型胶原酶37°C消化2小时，400×g离心5分钟，DMEM/F12+质量浓度10%FBS+质量浓度1%双抗培养。
1.2乳酸处理模型：细胞传至第2代时，更换含乳酸的培养基（2mM、6mM、10mM），每3天换液，处理7天，对照组：正常培养基。
2、高通量虚拟筛选
2.1：蛋白结构准备：从RCSB Protein Data Bank中获取人源SOD1蛋白的晶体结构（PDB ID: 1PU0）。选取活性中心第123位赖氨酸（Lys123）所在的静电环区域（残基122–144，该区域在人和大鼠种属间保守），该区域参与引导超氧阴离子（O2 -）向SOD1活性中心（铜离子结合位点）转移。使用Schrödinger Maestro软件的Protein Preparation Wizard模块对蛋白结构进行氢原子添加、电荷分配、水分子移除及能量最小化处理，以获得适用于分子对接的优化结构。
2.2：化合物库筛选：ChemDIV化合物库（160万个小分子）；使用Schrödinger的LigPrep模块对化合物进行结构优化，包括：生成可能的三维构象；优化氢键网络；电离状态预测（pH 7.0±2.0）；分配适当电荷（OPLS4力场）；去除重复结构；保留类药性良好、结构多样性的化合物，用于后续虚拟筛选。
2.3：三级分子对接筛选（图1中A）
2.3.1初步筛选：使用Glide模块对所有预处理后的化合物进行初步对接，筛选出与SOD1 活性中心Lys123位点结合能力最强的10%化合物。
2.3.2标准精度筛选：对初筛得到的化合物进行Glide Standard Precision对接，进一步评估结合亲和力与构象稳定性，选取前10%的化合物进入下一轮。
2.3.3高精度筛选：采用Glide Extra Precision模式对剩余化合物进行精细化对接，评估结合自由能、氢键网络、疏水相互作用等关键参数。
2.3.4结果排序与候选化合物选取：根据GlideScore（结合能评分）对化合物进行排序，选取评分最高的前10个化合物作为潜在激活剂候选（图1中B）。
3.3 SOD1酶活性恢复验证：采用SOD1活性检测试剂盒，检测化合物处理后NPCs中SOD1的催化活性是否恢复。细胞裂解，BCA法定量；SOD活性检测试剂盒操作：加入WST-8工作液，加入酶工作液，37°C孵育30分钟，450nm测定吸光度；结果：3号化合物，化学式C11H14N4O2恢复SOD1活性至正常水平80%（图2）。
3.4. 分析结合模式：Thr40、His44、Lys123、Asn140为关键结合残基（图3）。
3、细胞实验验证C11H14N4O2效果
3.1细胞模型构建：使用大鼠髓核细胞（NPCs）作为体外模型，通过乳酸处理诱导SOD1氧化应激损伤。
3.4氧化应激指标检测：ROS检测：总ROS检测试剂盒，流式细胞仪分析；O2 -检测：采用二氢乙锭（DHE）荧光染色（10μM DHE 37°C避光孵育30分钟），通过共聚焦显微镜观察和荧光分光光度计定量；结果：C11H14N4O2降低ROS 50-60%。
3.5细胞损伤评估：DNA损伤：γ-H2AX免疫荧光染色，阳性细胞计数；细胞衰老：β-半乳糖苷酶染色，计算阳性率；结果：C11H14N4O2降低DNA损伤和细胞衰老标志物表达。
4、体内实验验证C11H14N4O2效果（图7）
7.1 PIDD模型：雄性SD大鼠（2月龄，200-220g），异氟烷吸入麻醉，尾椎5-6椎间隙定位（触诊或X线），21G针（带限深器）垂直刺入5mm深度，旋转360°，停留30秒，术后消毒，镇痛抗生素处理3天。
7.2：分组处理：对照组：假手术（仅针刺）；模型组：PIDD+PBS注射；治疗组1：PIDD+小剂量C11H14N4O2注射（5μM）、治疗组2：PIDD+中剂量C11H14N4O2注射（25μM）、治疗组3： PIDD+大剂量C11H14N4O2注射（50μM）。
7.3给药方案：直接注射：模型建立后穿刺点处用26G针头，Hamilton微量注射器注射C11H14N4O2，给药频率：每周1次，连续4周。
7.4治疗效果评估：
组织学评估：动物处死，取椎间盘组织，4%多聚甲醛固定48小时，EDTA脱钙2周，石蜡包埋，5μm切片，改良SO & FG染色，三位研究者盲法组织学评分。
结果：治疗组3评分改善30-50%。
8.生物安全性评估（图8）
8.1 体内安全性：
连续给药检测：治疗剂量（50μM）每周注射，连续4周，监测体重、进食量。结果：体重平稳增长，无异常；血液学检测：末次给药后24小时采血，全自动血细胞分析仪检测血常规；生化分析仪检测肝功能。
结果：各指标均在正常范围。组织病理学：取心、肝、脾、肺、肾，4%多聚甲醛固定，石蜡切片，HE染色，病理医生盲法评估。结果：主要脏器无病理改变，注射局部无炎症坏死。
实验结果总结
本实施方案通过上述一系列实验，成功鉴定出小分子化合物C11H14N4O2通过特异性激活SOD1活性，提高髓核细胞总抗氧化能力，抑制超氧阴离子蓄积，进而减轻髓核细胞氧化应激损伤，有效缓解IVDD的病理过程。本实施方案的实验步骤清晰、可重复性强，附图结果直观验证了本发明的核心结论，为后续IVDD的治疗策略开发提供了可靠的实验依据。
最后说明的是，以上实施例仅用以说明本发明的技术方案而非限制，尽管参照较佳实施例对本发明进行了详细说明，本领域的普通技术人员应当理解，可以对本发明的技术方案进行修改或者等同替换，而不脱离本技术方案的宗旨和范围，其均应涵盖在本发明的权利要求范围当中。
Claims (3)
1.一种苯并咪唑酮化合物或其药学上可接受的盐在制备治疗椎间盘退变药物中的应用，其特征在于，该苯并咪唑酮化合物的中文名称为N-[(1,3-二甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并咪唑-5-基)甲基]脲，分子式为C11H14N4O2，化学结构式如下：
。
2.包含苯并咪唑酮化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物在制备治疗椎间盘退变药物中的应用，其特征在于，该苯并咪唑酮化合物的中文名称为N-[(1,3-二甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并咪唑-5-基)甲基]脲，分子式为C11H14N4O2，化学结构式如下：
。
3.一种椎间盘穿刺注射剂，其特征在于，其有效成分为权利要求1所述苯并咪唑酮化合物或其药学上可接受的盐，苯并咪唑酮化合物的中文名称为N-[(1,3-二甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并咪唑-5-基)甲基]脲，分子式为C11H14N4O2，化学结构式如下：
。
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