CN121925251A - 喷雾干燥的赋形剂共混物 - Google Patents

Abstract

一种含有共混的赋形剂的颗粒组合物通过在少量疏水性流动助剂存在下对糖醇和聚环氧烷进行喷雾干燥来制备。与物理共混的组合物相比，喷雾干燥的颗粒组合物可具有优异的流动性。由喷雾干燥的该组合物制备的片剂可具有优异的抗压碎性。

Description

喷雾干燥的赋形剂共混物

技术领域

本申请涉及用于口服药物的赋形剂领域。

背景技术

口服药物片剂通常含有少量的活性成分和大量的赋形剂。赋形剂稀释活性成分并且可执行大量的其他功能，诸如控制活性成分释放的速率、帮助活性成分被吸收、减轻副作用、延长保质期、提供耐用的片剂、在片剂压制期间提供润滑、改变风味以及为片剂提供独特的外观。赋形剂还必须是安全的以用于口服药物，并且通常必须能够满足监管和/或批准标准。

许多材料被批准并用作赋形剂。一些常见示例包括纤维素及其衍生物、磷酸钙、碳酸钙、硫酸钙、岩盐、金属氧化物（诸如二氧化钛）、硅酸盐及其衍生物（诸如热解法二氧化硅和胶体二氧化硅）、碳水化合物（诸如糖或其他甜味剂）、淀粉、脂肪醇、脂肪酸盐、蜡、聚乙二醇聚合物、丙烯酸聚合物以及蛋白质。

期望标识出可在不损害赋形剂的其他性质的情况下为所得片剂提供改善的可加工性或性质，诸如更好的流动性或更好的抗压碎性的经批准的赋形剂的组合。

发明内容

本发明的一个方面是一种用于制备颗粒赋形剂组合物的方法，该方法包括以下步骤：

1.在溶剂中制备含有以下干组分的溶液：

a.5重量%至50重量%的水溶性聚亚烷基二醇，该水溶性聚亚烷基二醇至多在至少35℃下为固体；

b.50重量%至95重量%的糖醇，所述糖醇至多在至少50℃下为固体，

其中重量百分比基于不包括所述溶剂的干成分的总重量计；以及

2.在干燥腔室中在足以减少喷雾干燥的颗粒与所述干燥腔室的表面的粘合性的量的疏水性流动-助剂存在下对所述溶液进行喷雾干燥以形成干颗粒组合物，

其中所有百分比均基于聚亚烷基二醇和糖醇的组合重量计。

本发明的第二方面是一种通过本发明的方法制备的干颗粒组合物，该干颗粒组合物含有：

a.5重量%至50重量%的水溶性聚亚烷基二醇，该水溶性聚亚烷基二醇至多在至少35℃下为固体；和

b.50重量%至95重量%的糖醇，所述糖醇至多在至少50℃下为固体；以及

c.疏水性流动助剂，

其中所有百分比均基于聚亚烷基二醇和糖醇的组合重量计。

本发明的第三方面是一种颗粒组合物，该颗粒组合物包含：

a.5重量%至50重量%的水溶性聚亚烷基二醇，该水溶性聚亚烷基二醇至多在至少35℃下为固体；和

b.50重量%至97重量%的糖醇，所述糖醇至多在至少50℃下为固体；以及

c.0.1重量%至5重量%的疏水性流动助剂，

其中所述颗粒组合物的单独颗粒含有含所述聚亚烷基二醇和所述糖醇的混合物，并且所述疏水性流动助剂主要在所述颗粒的表面上，并且其中所有百分比均基于聚亚烷基二醇和糖醇的组合重量计。

本发明的第四方面是使用本发明的颗粒组合物的方法，该方法包括将颗粒组合物压缩成固体片剂的步骤。

本发明的第五方面是一种固体片剂，该固体片剂包含：分散在(2)根据本发明的压缩颗粒组合物中的(1)药学有效量的口服药物。

本发明的颗粒组合物可用作口服药物和其他片剂补充剂、维生素、活性物质等的赋形剂。在一些实施方案中，本发明的颗粒组合物可具有高流动性，并且使用颗粒组合物制备的片剂可具有高抗压碎性。颗粒组合物也可用于改变所得片剂的溶解速度。

具体实施方式

本发明的颗粒组合物含有聚亚烷基二醇、糖醇和疏水性流动助剂。糖醇、聚亚烷基二醇和一些疏水性流动助剂（诸如热解法二氧化硅）是常见的所有的被批准用于口服药物中并且广泛可获得的赋形剂。

聚亚烷基二醇含有满足式1的重复单元：

其中R¹和R²中的每一者为氢或烷基基团。在一些实施方案中，R¹和R²中的每一者独立地含有不超过6个碳原子或不超过4个碳原子或不超过2个碳原子或不超过1个碳原子。在一些实施方案中，R¹和R²一起平均含有不超过8个碳原子或不超过6个碳原子或不超过4个碳原子或不超过2个碳原子或不超过1个碳原子或不超过0.5个碳原子或不超过0.25个碳原子。在一些实施方案中，R¹和R²在至少80%或至少90%或基本上100%的重复单元中均为氢。在一些实施方案中，聚氧化亚烷基链根据期望在同一分子链中以任何期望比率含有环氧乙烷[—CH₂—CH₂—O—]单元、环氧丙烷[—CH₂(CH₃)—CH₂-O—]单元或两种类型的单元。

在一些实施方案中，聚亚烷基二醇是聚乙二醇。在一些实施方案中，聚亚烷基二醇是聚乙二醇/聚丙二醇共聚物。在一些实施方案中，聚亚烷基二醇是泊洛沙姆，其是由聚丙二醇的中心链和两侧的两条聚乙二醇链构成的三嵌段共聚物。在许多泊洛沙姆中，聚丙二醇链是疏水的，并且聚乙二醇链是亲水的。用作赋形剂的聚乙二醇的示例描述于Rowe等人，Handbook of Pharmaceutical Excipients，第5版545-550 (2006)中。

聚亚烷基二醇应为水溶性的。在一些实施方案中，其在20℃下至多以至少20重量%或至少40重量%或至少50重量%或至少60重量%溶于水。不期望最大溶解度，但对于一些用途而言，超过100重量%或80重量%的溶解度可能是不必要的。

聚亚烷基二醇在至多35℃下应为固体。在一些实施方案中，其具有至少40℃或至少45℃或至少50℃或至少54℃的熔融温度。在一些实施方案中，其具有不超过100℃或不超过80℃或不超过70℃或不超过65℃的熔融温度。

在一些实施方案中，聚亚烷基二醇具有至少2000Da或至少3000Da或至少4000Da或至少5000Da或至少6000Da或至少7000Da或至少7500Da或至少8000Da的数均分子量。在一些实施方案中，聚亚烷基二醇具有至多25,000Da或至多20,000Da或至多15,000Da或至多12,000Da或至多10,000Da的数均分子量。

在一些实施方案中，聚亚烷基二醇具有至少200cSt或至少400cSt或至少450cSt或至少500cSt的100℃下粘度。在一些实施方案中，聚亚烷基二醇具有至多5000cSt或至多3000cSt或至多2000cSt或至多1000cSt的100℃下粘度。

合适的聚亚烷基二醇可以CARBOWAX SENTRY^™商标和Kollisolv商标商购获得。其他可通过已知方法制备，诸如在酸或碱引发剂的存在下的相对应环氧烷单体的聚合。参见例如美国专利出版物US 2007/0179199 A1和“Introduction of Polyethylene Glycol(PEG)”，由BOC Sciences提供https://peg.bocsci.com/resources/technical- information/introduction-of-polyethylene-glycol-peg。

糖醇是具有连接到每个碳原子的羟基基团的烷基多元醇。在一些实施方案中，糖醇是直链的，满足式2：

其中n为重复单元的数目。在一些实施方案中，糖醇为环状的。

在一些实施方案中，糖醇含有至少4个碳原子（n=2）或5个碳原子（n=3）或6个碳原子（n=4）。在一些实施方案中，糖醇含有至多18个碳原子（n=16）或12个碳原子（n=10）或8个碳原子（n=6）或6个碳原子（n=4）。

糖醇至多在50℃下应为固体。在一些实施方案中，其具有至少70℃或至少90℃或至少100℃的熔融温度。在一些实施方案中，其具有不超过220℃或不超过205℃或不超过180℃或不超过170℃或不超过165℃的熔融温度。

合适的糖醇的示例包括赤藓糖醇、木糖醇、甘露糖醇和山梨糖醇。在一些实施方案中，糖醇为甘露糖醇。在一些实施方案中，糖醇为山梨糖醇。在一些实施方案中，糖醇包括两种或更多种糖醇的混合物。混合物可以具有比纯糖醇更低的熔融温度，从而允许通过控制混合物来控制熔融温度。例如，甘露糖醇在约165℃下熔融，并且山梨糖醇在约200℃下熔融，而甘露糖醇和山梨糖醇的低共熔混合物可以取决于所选比例而在低于100℃的温度下熔融。

适当的糖醇为可商购获得的。其他糖醇可以通过对相应的糖进行氢化来制备。

颗粒组合物含有基于聚亚烷基二醇和糖醇的组合重量计5重量%至50重量%的聚亚烷基二醇。在一些实施方案中，颗粒组合物含有基于聚亚烷基二醇和糖醇的组合重量计至少6重量%的聚亚烷基二醇或至少7重量%或至少8重量%或至少9重量%或至少10重量%的聚亚烷基二醇。在一些实施方案中，颗粒组合物含有基于聚亚烷基二醇和糖醇的组合重量计至多40重量%的聚亚烷基二醇或至多30重量%或至多25重量%或至多20重量%或至多18重量%或至多16重量%的聚亚烷基二醇。

颗粒组合物含有基于聚亚烷基二醇和糖醇的组合重量计50重量%至95重量%的糖醇。在一些实施方案中，颗粒组合物含有基于聚亚烷基二醇和糖醇的组合重量计至少60重量%的糖醇或至少70重量%或至少75重量%或至少80重量%或至少82重量%或至少84重量%或至少88重量%的糖醇。在一些实施方案中，颗粒组合物含有基于聚亚烷基二醇和糖醇的组合重量计至多92重量%的糖醇或至多91重量%或至多90重量%的糖醇。

颗粒组合物进一步含有适用于药物用途的疏水性流动助剂。在一些实施方案中，流动助剂包括二氧化硅、热解法二氧化硅、铝硅酸盐或它们的混合物。在一些实施方案中，流动助剂包括疏水性热解法二氧化硅，并且在一些实施方案中，流动助剂基本上由疏水性热解法二氧化硅组成。热解法二氧化硅为具有低堆积密度和高表面积的含熔融无定形二氧化硅粉末。热解法二氧化硅为亲水性的，但可以通过用疏水性材料诸如硅酮处理而变得具有疏水性。

在一些实施方案中，疏水性流动助剂的D90粒度为（90%的颗粒小于）至多200目（74微米）或至多270目（53微米）或至多325目（44微米）。在一些实施方案中，疏水性流动助剂的D90粒度为（90%的颗粒小于）至少500目（25微米）或至多400目（37微米）。

在一些实施方案中，疏水性流动助剂具有至少100m²/g或至少150m²/g或至少175m²/g的BET表面积。在一些实施方案中，疏水性流动助剂具有至多500m²/g或至多300m²/g或至多250m²/g或至多225m²/g的BET表面积。

在一些实施方案中，疏水性流动助剂具有至多200g/L或至多或至多150g/L或至多100g/L或至多70g/L或至多60g/L的松散堆积密度。在一些实施方案中，疏水性流动助剂具有至少10g/L或至少20g/L或至少40g/L或至少50g/L的松散堆积密度。

在该方法中使用的疏水性流动助剂的量足以减少喷雾干燥的颗粒与干燥腔室的表面的粘合性。在一些实施方案中，颗粒组合物含有基于聚亚烷基二醇和糖醇的组合重量计至少0.1重量%的疏水性流动助剂或至少0.3重量%或至少0.5重量%或至少0.7重量%或至少0.9重量%或至少1重量%的疏水性流动助剂。在一些实施方案中，颗粒组合物含有基于聚亚烷基二醇和糖醇的组合重量计至多5重量%的疏水性流动助剂或至多4重量%或至多3重量%或至多2重量%的疏水性流动助剂。

疏水性流动助剂，诸如疏水性热解法二氧化硅为已知的并且可商购获得的，诸如可以DOWSIL^™、Cabosil和Aerosil商标商购获得。热解法二氧化硅也可以通过四氯化硅的火焰热解或通过在高温电弧中蒸发石英砂来制备，并且可以通过用有机硅烷处理来转化为疏水性热解法二氧化硅。参见例如欧洲专利公开EP0928818A2。

颗粒组合物任选地含有0重量%至22重量%的用于口服药物和片剂的其他赋形剂。可获得用于许多不同目的的多种赋形剂，诸如

•填料和稀释剂、

•粘结剂、

•抗结块剂

•悬浮剂和粘度剂、

•包衣、

•矫味剂和甜味剂、

•崩解剂、

•着色剂、

•润滑剂和助流剂、

•防腐剂、

•表面活性剂、

•控释剂、

•共混和混合助剂；以及

•压缩助剂。

有用的赋形剂的示例包括微晶纤维素、二碱式磷酸盐（诸如磷酸钙）、碳酸钙、硫酸钙、岩盐、金属氧化物（诸如二氧化钛）、胶体二氧化硅、碳水化合物（诸如糖或其他甜味剂）、淀粉、纤维素醚、微晶纤维素、脂肪醇、脂肪酸盐、蜡、丙烯酸聚合物以及蛋白质。更常见的示例包括硬脂酸镁、磷酸钙、淀粉、硅酮/二氧化钛、胶体二氧化硅、微晶纤维素、硬脂酸、羟基乙酸淀粉钠、明胶、滑石、蔗糖、硬脂酸钙、可食用染料、交联羧甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素、聚维酮以及交联聚维酮。一些赋形剂进一步描述于Kibbe,Handbook of Pharmaceutical Excipients，第三版(2000)；PCT出版物WO 2011/024028的段落[9]至[19]（包括起止段落）和PCT出版物WO 2021/231946 A1的段落[0073]至[0084]（包括起止段落）中。

在一些实施方案中，颗粒组合物含有基于糖醇和聚亚烷基二醇的组合重量计至少1重量%的其他赋形剂或至少2重量%或至少3重量%或至少4重量%或至少5重量%的其他赋形剂。在一些实施方案中，颗粒组合物含有基于糖醇和聚亚烷基二醇的组合重量计至多20重量%的其他赋形剂或至多18重量%或至多16重量%或至多14重量%或至多12重量%或至多10重量%或至多8重量%或至多6重量%的其他赋形剂。

在一些实施方案中，颗粒组合物还含有一种或多种活性成分。活性成分可包含在室温下为固体且适合于口服施用的任何药物、益生菌或营养素。活性成分的示例描述于许多来源中，诸如PCT出版物WO 2021/231946 A1的段落[0065]至[0072]段（包括起止段落）。潜在活性成分的示例包括维生素，诸如维生素A、维生素B、维生素C、维生素D和/或维生素E以及其他营养补剂；益生菌，诸如细菌；止痛药，诸如阿司匹林、对乙酰氨基酚或布洛芬；减充血剂；抗生素；抗酸剂；以及其他药物。在一些实施方案中，颗粒组合物含有单一活性成分。在一些实施方案（诸如多种维生素）中，组合物可含有多种活性成分。

活性成分可以药学上有效的浓度存在，其可取决于活性成分而有所不同。一些药物片剂可含有低至5mg或更低的活性剂量。另一方面，一些维生素片剂可含有1000mg或更多的活性维生素。

在本发明的方法中，将糖醇和聚亚烷基二醇以及任选地其他赋形剂和/或活性成分（统称为“干组分”）在溶剂中混合以形成溶液。然后，在疏水性流动助剂存在下对该溶液进行喷雾干燥以制备本发明的颗粒组合物。

为了清楚起见，必须将糖醇和聚亚烷基二醇混合到该溶液中，并且必须在对该溶液进行喷雾干燥期间将疏水性流动助剂单独引入喷雾干燥腔室中。然而，任何其他赋形剂和活性成分可在其生产和使用的一个或多个阶段中添加到颗粒组合物中。在对颗粒组合物进行喷雾干燥之前，可将其他赋形剂和/或活性成分溶解或悬浮于该溶液中。当干燥颗粒组合物时，可将它们引入到喷雾干燥腔室中。在从喷雾干燥回收之后和/或在将其压缩成片剂之前，可将它们与颗粒组合物物理混合。

为了形成该溶液，将糖醇和聚亚烷基二醇以及任选地其他干组分在溶剂中混合，直到形成均匀溶液。在一些实施方案中，该溶剂包括水或包括至少50重量%的水（称为水性溶剂）。在一些实施方案中，溶剂包括低级链烷醇、二氯甲烷、氯仿或乙腈。在一些实施方案中，溶剂基本上由水组成。在一些实施方案中，过量溶剂保持较低，以便使喷雾干燥步骤中的对干燥的需要最小化。

在一些实施方案中，该溶液含有至少1重量%的干组分或至少5重量%或至少10重量%的干组分。在一些实施方案中，该溶液含有至多60重量%的干组分或至多50重量%的干组分。在一些实施方案中，该溶液含有至少40重量%的溶剂或至少50重量%的溶剂。在一些实施方案中，该溶液含有至多99重量%的溶剂或至多95重量%或至多90重量%的溶剂。在一些实施方案中，可能已经将这些干组分中的一种或多种干组分溶解或悬浮于溶剂中，并且可在计算该溶液中的总溶剂时考虑此溶剂。该溶液中的干组分的比率反映了已经讨论的比例。

在一些实施方案中，该溶液的干组分可能会影响该溶液的酸度。在一些实施方案中，该溶液的pH为至少4或至少5或至少6或至少7。在一些实施方案中，该溶液的pH为至多10或至多8或至多7.5或至多7。在一些实施方案中，pH可通过缓冲液控制。合适的缓冲液是已知的并且可商购获得。示例可包括柠檬酸酯和柠檬酸盐以及磷酸盐。

根据已知技术对该溶液进行喷雾干燥。喷雾干燥设备可商购获得并带有其使用说明书，并且喷雾干燥描述于许多出版物中，诸如：Santos等人，“Spray Drying-AOverview”，可获自：http://dx.doi.org/10.5772/intechopen.72247；Bete PerformanceSpray Engineering在www.BETE.com上出版的“Spray Dry Manual”；以及More Swati等人，“Review on Spray Drying Technology” 4(2) IJPCBS 219-225 (2014)。

总之，喷雾干燥步骤具有以下子步骤：

1.在干燥腔室中对该溶液进行雾化（喷雾）以形成雾化液滴，并同时将疏水性流动助剂以足以减少喷雾干燥的颗粒与干燥腔室的表面的粘合性的量引入干燥腔室中；

2.将雾化液滴在干燥腔室中与加热的气体在将液滴干燥成干颗粒的条件下在疏水性流动助剂存在下接触；以及

3.将干燥的颗粒与气体分离并回收。

在一些实施方案中，干燥腔室可具有圆柱形部分和底部处的变窄的圆锥形部分，干燥的颗粒在该底部处收集并从干燥腔室中除去。已知几种不同类型的雾化器，包括喷雾喷嘴和旋转雾化器。在一些实施方案中，加热的气体是空气，并且在一些实施方案中，加热的气体是惰性气体，诸如氮气或二氧化碳。

喷雾干燥方法有时被分类为：

1.并流：将该溶液和干燥气体两者在干燥腔室的顶部处进给到该腔室中，并且在相同的方向一起流出该腔室的底部。

2.逆流：将该溶液从干燥腔室的顶部进给到该腔室的中部，并且流向底部并从底部流出。将干燥气体在干燥腔室的圆柱形部分的底部附近或下方进给到该腔室中，并且在与该溶液/颗粒相反的方向向上流动并流出干燥腔室的顶部。

3.混合模式：将该溶液进给到该腔室中，并且在该腔室的圆柱形部分的底部附近进行雾化。将干燥气体在干燥腔室的顶部处进给到该腔室中。干燥的颗粒落到腔室的底部并在那里被回收，而干燥气体可在腔室的底部处或在中间点处流出。

本发明中的喷雾干燥步骤可使用这些配置中的任一种配置。在一些实施方案中，其为混合模式喷雾干燥。

将疏水性流动助剂与该溶液分开喷雾到干燥腔室中。例如，在混合模式喷雾干燥器的一个实施方案中，可以在该腔室的圆柱形部分的底部附近的寻常点处进给含有糖醇和聚环氧烷的溶液并进行雾化，并且可以将疏水性流动助剂单独地喷雾到圆柱形部分的顶部附近或上方的干燥腔室中。

在一些实施方案中，还可以如针对疏水性流动助剂所描述的那样将其他赋形剂和/或活性成分与该溶液分开喷雾到干燥腔室中。

本发明的喷雾干燥方法在雾化液滴快速干燥而基本上不降解颗粒组合物的成分的温度和气体流动速率下进行。通常，入口处的温度高于流出口处的温度。在一些实施方案中，入口温度为至少100℃或至少120℃或至少130℃或至少140℃。在一些实施方案中，入口温度不超过200℃或不超过180℃或不超过160℃或不超过150℃。气体流动速率将取决于设备而有所不同；一般而言，速率应足够快以快速干燥雾化微粒而不使其团聚，但应足够慢以使颗粒不被气体带走。

在一些实施方案中，雾化液滴变得足够干以防止在不超过60秒或30秒或15秒内的显著进一步团聚。不存在最小干燥时间，但在一些实施方案中，小于1秒或5秒的干燥时间是不必要的。在一些实施方案中，所得颗粒含有不超过15重量%或不超过10重量%或不超过8重量%或不超过7重量%的水。在一些实施方案中，所得颗粒含有至少1重量%或至少2重量%或至少3重量%或至少5重量%的水。

喷雾干燥的颗粒通过已知的方式，诸如通过旋风分离器、袋式过滤器或静电除尘器，与干燥气体分离并回收。

我们假设，喷雾干燥使颗粒组合物的形态与将组分物理共混时颗粒组合物的形态不同。物理共混将产生含有糖醇和聚环氧烷以及其他赋形剂和/或活性成分的离散颗粒的混合物，并且这些颗粒内几乎不存在混合。另一方面，我们假设，对该溶液进行喷雾干燥制备了各自含有糖醇和聚环氧烷（以及溶解或悬浮于该溶液中的任何其他组分）的混合物的颗粒。在一些实施方案中，这些颗粒中的糖醇和聚环氧烷的混合物可以为基本上均匀的。当在单独添加的疏水性流动助剂存在下执行喷雾干燥时，我们假设，主要将流动助剂嵌入这些颗粒的表面处或附近。

颗粒中的干组分的比率反映了已经讨论的比例。

在一些实施方案中，颗粒组合物的颗粒具有至少5微米或至少8微米或至少10微米或至少20微米或至少50微米或至少75微米或至少100微米的平均粒度（D_平均）。在一些实施方案中，颗粒组合物的颗粒具有至多300微米或至多250微米或至多200微米或至多150微米或至多100微米或至多75微米或至多50微米或至多40微米或至多30微米的平均粒度。例如，一些大颗粒的颗粒组合物可具有75微米至200微米或100微米至150微米的平均粒度，而一些小颗粒的颗粒组合物可具有5微米至50微米或10微米至30微米的平均粒度。

在一些实施方案中，本发明的大颗粒的颗粒组合物的休止角不超过40°或不超过38°或不超过36°或不超过34°或不超过32°或不超过30°。在一些实施方案中，本发明的大颗粒的颗粒组合物的休止角为至少20°或至少25°或至少26°或至少27°或至少28°。在一些实施方案中，本发明的大颗粒的颗粒组合物的休止角不超过50°或不超过40°或不超过38°。在一些实施方案中，本发明的小颗粒的颗粒组合物的休止角为至少25°或至少30°或至少33°。在一些实施方案中，本发明的颗粒组合物的休止角比起始成分的物理共混物（具有类似的粒度概况）的休止角低至少1°或低至少2°或低至少3°或低至少5°或低至少7°。在一些实施方案中，本发明的颗粒组合物的休止角比起始成分的物理共混物（具有类似的粒度概况）的休止角低不超过15°或低不超过10°。在一些实施方案中，低休止角可指示颗粒组合物流动良好并且易于加工。

本发明的颗粒组合物可通过已知的方式压缩成片剂。在压缩之前，如先前所描述，颗粒组合物可任选地与活性成分或其他赋形剂共混。共混可使用已知的设备进行，诸如叶轮或滚筒。在一些实施方案中，待压缩的组合物含有至少50重量%或至少60重量%或至少70重量%或至少80重量%或至少90重量%或至少95重量%或至少98重量%的本发明的颗粒组合物（如从干燥喷雾回收）。在一些实施方案中，待压缩的组合物含有至多100重量%或不超过99.99重量%或不超过99.9重量%或不超过99.5重量%或不超过99重量%的本发明的颗粒组合物（如从干燥喷雾回收）。

压缩片剂的设备可商购获得，并带有其使用说明。制备片剂的最佳压缩压力取决于针对颗粒组合物选择的组分而大有不同。在一些实施方案中，压缩在至少10MPa或至少20MPa或至少40MPa或至少50MPa的压力下进行。在一些实施方案中，压缩在不超过500MPa或不超过400MPa或不超过300MPa或不超过250MPa的压力下进行。在一些实施方案中，压缩在至少0℃或至少20℃的温度下进行。在一些实施方案中，压缩在不超过70℃或不超过40℃的温度下进行。

所得片剂可以是适于口服施用的任何大小。在一些实施方案中，片剂的长度加宽度加深度的总和为至少9mm或至少11mm或至少13mm。在一些实施方案中，片剂的长度加宽度加深度的总和为至多35mm或至多30mm或至多25mm。任选地，片剂可在压缩之后进行包衣（诸如用明胶或迟释包衣）。

在一些实施方案中，本发明的片剂可具有至少3500g/mm或至少4000g/mm或至少5000g/mm或至少6000g/mm或至少7000g/mm或至少8000g/mm的抗压碎性（硬度）。不存在最大期望抗压碎性，但在一些实施方案中，高于15,000g/mm或10,000g/mm的抗压碎性为不必要的。在一些实施方案中，本发明的片剂可具有比由相同成分的物理共混混合物制备的片剂高至少1000g/mm或高至少2000g/mm的抗压碎性（硬度）。不存在最大期望抗压碎性改善，但在一些实施方案中，高于8000g/mm或6000g/mm的改善为不必要的。

在一些实施方案中，本发明的片剂可以比由相同成分的物理共混混合物制备的片剂溶解得更慢。

测试方法

除非从上下文中清楚地看出是不同的方法，否则本文中描述的性质使用以下测试方法来测量。

实施例

以下实施例示出了本发明的一些实施方案。

实施例使用表1中的材料。

对于本发明实施例1至本发明实施例5（IE1-IE5），将表1的糖醇、聚亚烷基二醇和无机赋形剂与水以表2中示出的比例共混以形成含有约20重量%的固体的均匀溶液。（无机赋形剂不溶解于该溶液中，但形成悬浮液。）根据以下程序将浆料喷雾干燥以制备颗粒组合物。喷雾干燥器是装配有双流体喷嘴雾化器的Mobile Minor喷雾干燥器（GEA ProcessEngineering Inc.）。喷雾干燥在氮气的惰性气氛下执行。在环境温度下以1巴和50%流量（相当于6.0kg/小时的流动速率）向雾化器供应氮气。使用蠕动泵（Masterflex L/S）以约30mL/min将该溶液进给到雾化器中。将加热的氮气作为干燥气体以约20SCFM的流动速率进给到干燥腔室的顶部中。将入口温度设置为140℃，并且通过微调该溶液进给速率将出口温度平衡在40℃至50℃。通过Coperion K-TRON螺旋进料器以0.1g/min的进给速率在干燥腔室的顶部处添加流动助剂。在旋风分离器中回收所得的喷雾干燥的颗粒组合物，随后在室温下真空干燥以除去残留水分。

对于比较实施例CE1，遵循与本发明实施例相同的程序但不使用流动助剂；产物粘合到喷雾干燥器壁，并且不回收产物。对于比较实施例CE3，遵循与本发明实施例相同的程序但不使用亚烷基二醇。对于比较实施例CE2和比较实施例CE4-比较实施例CE6，将材料物理共混，直到获得均匀混合的颗粒组合物。比较实施例示于表2中。

如测试方法中所描述的那样测量每种颗粒组合物的粒度和流动性（休止角）。粒度示于表2中。流动性和可混合性结果在表3中示出。

使用Carver压缩成型机来压缩每种颗粒组合物以制备片剂。将2克每种颗粒组合物的样品称重到模板中，并施加5000磅的重量以制备直径为13/16英寸的圆盘形片剂。如测试方法中所阐述的那样测试片剂的硬度和溶解。结果在下表3中阐述。对于溶解速率：

•非常快=小于10秒，

•快=10秒至60秒，

•慢=60秒至600秒，并且

•非常慢=大于600秒

Claims (15)

1.一种颗粒组合物，所述颗粒组合物包含：

a)5重量%至50重量%的水溶性聚亚烷基二醇，所述水溶性聚亚烷基二醇至多在至少35℃下为固体；和

b)50重量%至97重量%的糖醇，所述糖醇至多在至少50℃下为固体；以及

c)0.5重量%至5重量%的疏水性流动助剂，

其中所述颗粒组合物的单独颗粒含有含所述聚亚烷基二醇和所述糖醇的混合物，并且所述疏水性流动助剂主要在所述颗粒的表面上，并且其中所有百分比均基于聚亚烷基二醇和糖醇的组合重量计。

2.根据权利要求1所述的颗粒组合物，其中所述糖醇含有赤藓糖醇、木糖醇、甘露糖醇或山梨糖醇。

3.根据权利要求2所述的颗粒组合物，其中所述颗粒组合物含有基于聚亚烷基二醇和糖醇的所述组合重量计80重量%至95重量%的糖醇。

4.根据权利要求3所述的颗粒组合物，其中所述糖醇含有甘露糖醇。

5.根据权利要求1所述的颗粒组合物，其中所述聚亚烷基二醇是聚乙二醇或聚乙二醇-聚丙二醇共聚物。

6.根据权利要求5所述的颗粒组合物，其中所述聚亚烷基二醇具有至少4000Da且至多12,000Da的分子量。

7.根据权利要求6所述的颗粒组合物，其中所述颗粒组合物含有基于聚亚烷基二醇和糖醇的所述组合重量计5重量%至15重量%的聚亚烷基二醇。

8.根据权利要求1所述的颗粒组合物，其中所述疏水性流动助剂包括疏水性热解法二氧化硅。

9.根据权利要求8所述的颗粒组合物，其中所述颗粒组合物含有基于聚亚烷基二醇和糖醇的所述组合重量计0.5重量%至3重量%的疏水性热解法二氧化硅。

10.根据权利要求1所述的颗粒组合物，其中所述颗粒组合物含有：

a)80重量%至95重量%的赤藓糖醇、木糖醇、甘露糖醇或山梨糖醇，

b)5重量%至15重量%的聚乙二醇或聚乙二醇-聚丙二醇共聚物，所述聚乙二醇或聚乙二醇-聚丙二醇共聚物具有至少4000Da且至多12,000Da的分子量，以及

c)0.5重量%至3重量%的疏水性流动助剂，所述疏水性流动助剂包括疏水性热解法二氧化硅，

其中所有百分比均基于聚亚烷基二醇和糖醇的所述组合重量计。

11.根据权利要求10所述的颗粒组合物，所述颗粒组合物进一步含有基于聚亚烷基二醇和糖醇的所述组合重量计1重量%至20重量%的其他赋形剂，并且其中所述其他赋形剂选自由以下组成的组：二碱式磷酸盐、碳酸钙、硫酸钙、岩盐、金属氧化物、胶体二氧化硅、碳水化合物、淀粉、纤维素醚、微晶纤维素、脂肪醇、脂肪酸盐、蜡、丙烯酸聚合物以及蛋白质。

12.根据权利要求10所述的颗粒组合物，所述颗粒组合物具有5微米至50微米的平均粒度和不超过40˚的休止角。

13.根据权利要求10所述的颗粒组合物，所述颗粒组合物具有75微米至200微米的平均粒度和不超过30˚的休止角。

14.一种固体片剂，所述固体片剂包括：分散在(2)根据权利要求1至12中任一项所述的压缩颗粒组合物中的(1)药学有效量的口服药物。

15.一种用于制备颗粒赋形剂组合物的方法，所述方法包括以下步骤：

a)在溶剂中制备含有以下干组分的溶液：

i)5重量%至50重量%的水溶性聚亚烷基二醇，所述水溶性聚亚烷基二醇至多在至少35℃下为固体；

ii)50重量%至95重量%的糖醇，所述糖醇至多在至少50℃下为固体，

其中重量百分比基于不包括所述溶剂的干成分的总重量计；以及

b)在干燥腔室中在足以减少喷雾干燥的颗粒与所述干燥腔室的表面的粘合性的量的疏水性流动助剂存在下对所述溶液进行喷雾干燥以形成干颗粒组合物。

其中所有百分比均基于聚亚烷基二醇和糖醇的组合重量计。