CN121969413A - 递送导管 - Google Patents

Abstract

本申请公开了一种配置成向靶点递送组合物的递送导管100。所述递送导管包括导管管件200，所述导管管件在导管管件壁中限定出第一通道250和第二通道270，第一通道包含第一拉线260，而第二通道包含第二拉线280，第一拉线和第二拉线配置成能够引起导管管件的远端偏转。末端组件300连接到导管管件，所述末端组件包括末端电极310和电极带320，其中，末端电极限定递送管腔。控制手柄400用于控制导管管件的远端的偏转。注射手柄500用于控制组合物的递送。针组件600包括从针毂延伸出以递送组合物的柔性的针510。

Description

递送导管

技术领域

本公开总体上涉及导管。特别地，本公开的一些实施例涉及配置为向靶点递送组合物（诸如细胞组合物或基因治疗物）的递送导管。

背景技术

导管可用于向患者递送治疗剂或诊断剂。将治疗剂或诊断剂靶向递送给患者可改善患者的治疗效果。

为了安全且准确地将治疗剂或诊断剂递送给患者，通常进行对靶点的映射。这可以包括使用患者身体的一部分（诸如心脏）的映射图或模型来帮助识别一个或多个治疗区域。

已包含在本说明书中的对文献、行为、材料、装置、文章等的任何论述均不是承认这些事项中的任何一者或全部形成如在每项所附权利要求的优先权日之前存在的现有技术基础的一部分或与本公开相关领域的公知常识。

在整个说明书中，词语“包括”或诸如“包含”或“具有”的变体将被理解为暗示包含所提到的元件；整数或步骤；或元件、整数或步骤的组，但不排除任何其他元件；整数或步骤；或元件、整数或步骤的组。

发明内容

一些实施例涉及一种递送导管，所述递送导管配置为向靶点递送组合物，递送导管包括：

导管管件，所述导管管件限定：

第一管腔，所述第一管腔在所述导管管件的近端和远端之间延伸，其中所述导管管件包括柔性部分，所述柔性部分配置成能够使所述远端相对于所述近端偏转；

在管件壁中的第一通道，所述第一通道包含第一拉线，所述第一拉线配置成在第一方向上引起所述远端的偏转；

在管件壁中的第二通道，所述第二通道包含第二拉线，所述第二拉线配置成在第二方向上引起所述远端的偏转；

末端组件，所述末端组件连接到所述导管管件的远端，所述末端组件包括末端电极和电极带，其中所述末端电极限定与所述导管管件的第一管腔连通的递送管腔；

控制手柄，所述控制手柄用于控制所述导管管件的远端的偏转，所述控制手柄连接到所述导管管件的近端；

注射手柄，所述注射手柄用于控制所述组合物的递送，所述注射手柄连接到所述控制手柄；并且所述注射手柄包括：

筒，所述筒限定孔，所述孔在所述筒的第一端和第二端之间延伸；

活塞，所述活塞配置成在所述孔内滑动；

弹簧，所述弹簧设置在所述孔中并且配置成抵抗所述活塞朝向所述筒的第一端的滑动；

针组件，所述针组件包括从针毂延伸的柔性的针，所述针延伸：（i）穿过所述注射手柄；（ii）穿过所述控制手柄；（iii）穿过所述导管管件的第一管腔；以及（iv）进入所述末端组件的递送管腔中；

其中，所述针毂连接到所述注射手柄的活塞，使得所述活塞朝向所述筒的第一端的滑动引发所述针延伸穿过所述末端组件以递送组合物；以及

其中，所述注射手柄配置成在递送所述组合物之后将柔性的针缩回到所述末端组件中。

所述控制手柄可包括：第一滑轮组件，所述第一滑轮组件连接到所述第一拉线，其中，所述第一滑轮组件的转动将张力施加到所述第一拉线以在所述第一方向上引起所述远端的偏转；以及第二滑轮组件，所述第二滑轮组件连接到所述第二拉线，其中，所述第二滑轮组件的转动将张力施加到所述第二拉线以在所述第二方向上引起所述远端的偏转。

所述第一通道和所述第二通道可沿着所述管件壁设置在相对的径向位置处。

所述管件壁可包括：（i）从所述管件壁延伸到所述第一管腔中以限定所述第一通道的第一脊；以及（ii）从所述管件壁延伸到所述第一管腔中以限定所述第二通道的第二脊。

所述第一方向和所述第二方向对于所述远端的偏转而言是相反方向。

所述远端在所述第一方向上的偏转可引发所述导管管件的柔性部分具有第一曲率半径。所述远端在所述第二方向上的偏转可引发所述导管管件的柔性部分具有第二曲率半径。所述第一曲率半径和所述第二曲率半径不相等。

所述递送管腔可居中设置在所述末端组件中。

所述第一滑轮组件和所述第二滑轮组件可包括力臂装置，所述力臂装置配置成：（i）放大；或（ii）减小分别施加到所述第一拉线和所述第二拉线的张力，以引起所述远端的偏转。所述力臂装置可包括：（i）连杆；或（ii）齿轮系统；或（iii）连杆和齿轮系统。所述第一滑轮组件和所述第二滑轮组件可设置在所述控制手柄的相对横向侧上。

所述第一拉线和所述第二拉线可在所述控制手柄中设置在所述针的相对侧上。

所述第一拉线和所述第二拉线可在所述导管管件中设置在所述针的相对侧上。

所述注射手柄还可包括在所述活塞上的可转动针致动器环，所述可转动针致动器环配置成限制所述活塞在所述孔内的滑动。所述可转动针致动器环的转动可配置成引发所述可转动针致动器环沿所述活塞行进，以缩短或增长所述活塞能够在所述孔内滑动的距离。

所述注射手柄还可包括凹槽和销，所述凹槽形成在所述活塞上，并且所述销配置成与所述凹槽接合以：（i）限制所述活塞在所述孔内的滑动；和/或（ii）限制所述活塞在所述孔内的转动。所述销可配置成与所述凹槽接合，以抵抗所述弹簧施加在所述活塞上的弹簧力。

一些实施例涉及一种递送导管，所述递送导管配置成向靶点递送组合物，所述递送导管包括：

导管管件，所述导管管件限定：

第一管腔，所述第一管腔在所述导管管件的近端和远端之间延伸，其中，所述导管管件包括柔性部分，所述柔性部分配置成能够使所述远端相对于所述近端偏转；

在管件壁中的第一通道，所述第一通道包含第一拉线，所述第一拉线配置成在第一方向上引起所述远端的偏转；

在管件壁中的第二通道，所述第二通道包含第二拉线，所述第二拉线配置成在第二方向上引起所述远端的偏转；

末端组件，所述末端组件连接到所述导管管件的远端，所述末端组件包括末端电极和电极带，其中，所述末端电极限定与所述导管管件的第一管腔连通的递送管腔；

控制手柄，所述控制手柄用于控制所述导管管件的远端的偏转，所述控制手柄连接到所述导管管件的近端；

注射手柄，所述注射手柄用于控制所述组合物的递送；

针组件，所述针组件连接到所述注射手柄并且包括从针毂延伸的柔性的针，所述针延伸：（i）穿过所述注射手柄；（ii）穿过所述控制手柄；（iii）穿过所述导管管件的第一管腔；以及（iv）进入所述末端组件的递送管腔中，以递送组合物；

其中，所述注射手柄配置成在递送所述组合物之后将柔性的针缩回到所述末端组件中。

一些实施例涉及一种递送导管，所述递送导管配置成向靶点递送组合物，所述递送导管包括：

导管管件，所述导管管件限定：

第一管腔，所述第一管腔在所述导管管件的近端和远端之间延伸，其中，所述导管管件包括柔性部分，所述柔性部分配置成能够使所述远端相对于所述近端偏转；

第一拉线，所述第一拉线配置成在第一方向上引起所述远端的偏转；

第二拉线，所述第二拉线配置成在第二方向上引起所述远端的偏转；

末端组件，所述末端组件连接到所述导管管件的远端，所述末端组件包括末端电极和电极带，其中，所述末端电极限定与所述导管管件的第一管腔连通的递送管腔；

控制手柄，所述控制手柄用于控制所述导管管件的远端的偏转，所述控制手柄连接到所述导管管件的近端，并且所述控制手柄包括：

第一滑轮组件，所述第一滑轮组件连接到所述第一拉线，其中，所述第一滑轮组件的转动将张力施加到所述第一拉线，以在所述第一方向上引起所述远端的偏转；以及

第二滑轮组件，所述第二滑轮组件连接到所述第二拉线，其中，所述第二滑轮组件的转动将张力施加到所述第二拉线，以在所述第二方向上引起所述远端的偏转；

注射手柄，所述注射手柄用于控制所述组合物的递送；

针组件，所述针组件连接到所述注射手柄并且包括从针毂延伸的柔性的针，所述针延伸：（i）穿过所述注射手柄；（ii）穿过所述控制手柄；（iii）穿过所述导管管件的第一管腔；以及（iv）进入所述末端组件的递送管腔中，以递送组合物；

其中，所述注射手柄配置为在递送组合物之后将柔性的针缩回到末端组件中。

一些实施例涉及一种递送导管，所述递送导管配置为向靶点递送组合物，所述递送导管包括：

导管管件，所述导管管件限定在导管管件的近端与远端之间延伸的第一管腔，其中，导管管件包括柔性部分，所述柔性部分配置为能够使所述远端相对于所述近端偏转；

末端组件，所述末端组件连接到导管管件的远端，所述末端组件包括末端电极和电极带，其中，所述末端电极限定与导管管件的第一管腔连通的递送管腔；

控制手柄，所述控制手柄用于控制导管管件的远端的偏转，所述控制手柄连接到导管管件的近端；

注射手柄，所述注射手柄用于控制组合物的递送，所述注射手柄连接到控制手柄，并且所述注射手柄包括：

筒，所述筒限定孔，所述孔在筒的第一端与第二端之间延伸；

活塞，所述活塞配置为在孔内滑动；

弹簧，所述弹簧设置在孔中并且配置为抵抗活塞朝向筒的第一端的滑动；

针组件，所述针组件包括从针毂延伸的柔性的针，所述针延伸：（i）穿过所述注射手柄；（ii）穿过所述控制手柄；（iii）穿过所述导管管件的第一管腔；以及（iv）进入所述末端组件的递送管腔中；

其中，所述针毂连接到所述注射手柄的活塞，使得活塞朝向筒的第一端的滑动引发所述针延伸穿过末端组件以递送组合物；以及

其中，所述注射手柄配置为在递送组合物之后将柔性的针缩回到末端组件中。

一些实施例涉及一种用于递送导管的套件，所述递送导管配置为向靶点递送组合物，所述套件包括：

导管管件；

末端组件，所述末端组件配置为连接到导管管件的远端；

控制手柄，所述控制手柄用于控制导管管件的远端的偏转，所述控制手柄配置为连接到导管管件的近端；

注射手柄，所述注射手柄用于控制组合物的递送，所述注射手柄配置为连接到控制手柄；以及

针组件，所述针组件用于通过从所述末端组件延伸的柔性的针递送组合物，所述针组件配置为连接到注射手柄；

其中，导管管件是本文所述的导管管件。

一些实施例涉及一种用于递送导管的套件，所述递送导管配置为向靶点递送组合物，所述套件包括：

导管管件；

末端组件，所述末端组件配置为连接到导管管件的远端；

控制手柄，所述控制手柄用于控制导管管件的远端的偏转，所述控制手柄配置为连接到导管管件的近端；

注射手柄，所述注射手柄用于控制组合物的递送，所述注射手柄配置为连接到控制手柄；以及

针组件，所述针组件用于通过从所述末端组件延伸的柔性的针递送组合物，所述针组件配置为连接到注射手柄；

其中，控制手柄是本文所述的控制手柄。

一些实施例涉及一种用于递送导管的套件，所述递送导管配置为向靶点递送组合物，所述套件包括：

导管管件；

末端组件，所述末端组件配置为连接到导管管件的远端；

控制手柄，所述控制手柄用于控制导管管件的远端的偏转，所述控制手柄配置为连接到导管管件的近端；

注射手柄，所述注射手柄用于控制组合物的递送，所述注射手柄配置为连接到控制手柄；以及

针组件，所述针组件用于通过从所述末端组件延伸的柔性的针递送组合物，所述针组件配置为连接到注射手柄；

其中，注射手柄是本文所述的注射手柄；以及

其中，针组件是本文所述的针组件。

如本文所述的递送导管或者如本文所述的用于递送导管的套件可以配置成递送：（i）细胞组合物；或（ii）基因治疗物。

附图说明

下文参考附图以示例的方式更详细地描述实施例，附图中：

图1A是根据一些实施例的导管的俯视图；

图1B是根据一些实施例的图1A的导管的侧视图；

图1C是根据一些实施例的图1B的导管的剖视图；

图2A是根据一些实施例的导管管件的端视图；

图2B是根据一些实施例的图2A的导管管件的俯视图；

图2C是根据一些实施例的图2A的导管管件的纵向剖视图；

图2D是根据一些实施例的图2B的导管管件的径向剖视图；

图3是根据一些实施例的图1A的导管的远端部段的剖视图；

图4A是根据一些实施例的导管控制手柄的俯视剖视图；

图4B是根据一些实施例的图4A的导管控制手柄的分解透视图；

图5A是根据一些实施例的导管注射手柄的分解透视图；

图5B是根据一些实施例的组装好的图5A的导管注射手柄的侧视图；

图5C是根据一些实施例的组装好的图5B的导管注射手柄的剖视图；

图6A是根据一些实施例的导管针组件的分解透视图；

图6B是根据一些实施例的组装好的图6A的导管针组件的侧视图；以及

图6C是根据一些实施例的组装好的图6B的导管针组件的剖视图。

具体实施方式

本公开总体上涉及导管。特别地，本公开的一些实施例涉及递送导管，所述递送导管配置成向靶点递送诸如细胞组合物或基因治疗物的组合物。还可以理解的是，递送导管还包括注射导管，但为了便于参考，在本文中使用了术语“递送导管”。

图1A-1C示出了配置成向靶点递送组合物的递送导管100的实施例。递送导管100可以包括导管管件200、末端组件300、控制手柄400、注射手柄500和针组件600。图1A是递送导管100的俯视图。图1B是递送导管100的侧视图。图1C是沿着图1B中标记的线B-B剖切的递送导管100的剖视图。

转向图2A-2D，导管管件200可以包括管件壁202，所述管件壁202限定导管管件200的第一端210和第二端220，其中，第一端210和第二端220设置在导管管件200的相对端处。图2A是导管管件200的端视图。图2B是导管管件200的俯视图。图2C是沿着图2A中标记的线A-A剖切的递送导管100的纵向剖视图。图2D是沿着图2B中标记的线B-B剖切的递送导管100的径向剖视图。管件壁202可以包括多个层。在一些实施例中，管件壁202的各层包括不同材料的组合。管件壁202可以包括一层编织部，以增强管件壁202抵抗弯曲的能力。编织部可以沿着导管管件200的大部分长度延伸。编织部可以是16号线材。线材编织可以具有“一下二，二上二（one under two, over two）”的构型或图案。线材编织可以具有每英寸28-30个可编程纬纱（PPI）的编织密度。

设置在第一端210处的第一末端212与设置在第二端220处的第二末端222之间的距离限定了导管管件200的总长度。图2C显示了在第一端210与第二端220之间穿过导管管件200延伸的纵向参考轴线230。导管管件200的总长度可以沿着纵向参考轴线230测量。

当递送导管100处于使用中时，如沿导管管件220的总长度测量的，导管管件200的第一端210更靠近靶点（并且远离用户），而第二端220相对于靶点较远（并且更靠近用户）。因此，第一端210可替代地被称为远端210，并且第二端220可替代地被称为近端220。导管管件200可以限定在导管管件的远端210与近端220之间延伸的第一管腔240。导管管件200的至少一部分可以是柔性的。导管管件200可以包括至少一个柔性部分（未示出），所述柔性部分配置成能够使远端相对于近端偏转。柔性部分可以是连接导管管件的单独子段的接头。导管管件200的单独子段可以比柔性部分更不具柔性。整个导管管件200可以是柔性的。在一些实施例中，整个导管管件200是柔性的，导管管件200的一些部段比其他部段更具柔性。

转向图2D，在一些实施例中，导管管件壁202限定第一通道250。第一通道250可以配置成容纳第一拉线260。第一拉线260可以配置成引起导管管件200的远端210在第一方向上偏转。

在一些实施例中，导管管件壁202限定第二通道270。第二通道270可以配置成容纳第二拉线280。第二拉线280可以配置成引起导管管件200的远端210在第二方向上偏转。第一通道250和第二通道270可以保护相应的拉线260、280免受磨损或损坏。第一通道250和第二通道270可以保护相应的拉线260、280随着针移入和移出导管管件200（在注射和缩回期间）而免受针（未示出）的影响。

管件壁202可以包括从导管管件200的内表面延伸到第一管腔240中以限定第一通道250的第一脊204。管件壁202可以包括从导管管件200的内表面延伸到第一管腔240中以限定第二通道270的第二脊206。

限定通道250、270的脊204、206可以存在于远端210处。脊204、206可以从远端210延伸并沿着管件壁202朝向近端220延伸。脊204、206可以从远端210沿着管件壁202延伸直到近端220。脊204、206可以从远端210沿着管件壁202延伸到近端220中。

为了清楚起见，图2D示出了拉线260、280与其相应通道250、270的内部之间的相当大的间隙。然而，在一些实施例中，所述间隙可以较小，以减小拉线260、280在其相应通道250、270中的径向移动量。图2D还示出了第一通道250和第二通道270沿管件壁202设置在相对的径向位置处。在一些实施例中，第一通道250和第二通道270沿管件壁202设置在不同的径向位置处，但这些不同的径向位置彼此不相对。

第一拉线260和第二拉线280可以引发同一运动平面内的偏转。第一拉线260和第二拉线280可以引发同一运动平面内但方向彼此相反的偏转。例如，参照图2C，第一拉线260可以使远端210相对于纵向参考轴线230向左移动，而第二拉线280可以使远端210朝向纵向参考轴线230移回。相反地，第二拉线280可以使远端210相对于纵向参考轴线230向右移动，而第一拉线260可以使远端210朝向纵向参考轴线230移回。

第一拉线260和第二拉线280可以引发不同运动平面内的偏转。例如，第一拉线260可以引发第一运动平面内的偏转。第二拉线280可以引发第二运动平面内的偏转，所述第二运动平面可以与第一运动平面不平行。

远端210在第一方向上的偏转可以引发导管管件200的柔性部分具有第一曲率半径。远端210在第二方向上的偏转可以引发导管管件200的柔性部分具有第二曲率半径。在一些实施例中，第一曲率半径和第二曲率半径不相等。例如，与第二方向相比，导管管件200可以在第一方向上弯曲得更多（即，曲率半径更小）。

第一拉线260和第二拉线280可以引发导管管件200的不同部分的偏转。通过向第一拉线260和第二拉线280中的至少一者施加张力来引起导管管件200的偏转，引起诸如末端的偏转。控制手柄400可以包括配置成向第一拉线260和/或第二拉线280施加张力的机构。随后本文通过示例的方式描述用于向第一拉线260和/或第二拉线280施加张力的各种机构。

图3示出了末端组件300的实施例。末端组件300配置成连接到导管管件200的远端210。在一些实施例中，末端组件包括末端电极310和电极带320，其中电极带320也可以称为环形电极320。末端电极310可以连接到末端电极引线330。电极带320可以连接到环形电极引线332。末端电极引线330和环形电极引线332可以通过焊接连接到它们各自的电极。

在一些实施例中，末端电极310限定递送管腔312。递送管腔312可以连接到导管管件200的第一管腔240。递送管腔312可以连接到管340，所述管340设置在第一管腔240内并且朝向末端组件300延伸。管340可以容纳注射针（未示出）并将注射针与末端电极引线330和环形电极引线332分离开。管340可以将注射针（未示出）与末端电极310和电极带320中的至少一者绝缘。管340可以由聚酰胺材料制成。管340可以延伸到递送管腔312中，并且延伸到末端电极310的末端。递送管腔312可以居中设置在末端组件300中。

末端组件300还可以包括设置在导管管件200的远端210处的过渡管350。过渡管350可以配置成将末端电极310连接到导管管件200的远端210。过渡管350可以限定远端352和近端354。导管管件200的远端210可以为略微锥形或具有台阶部，以限定出减小的直径，以便装配在过渡管350的管腔内。

第一拉线260和第二拉线280可以延伸穿过导管管件200的第一管腔240以连接到远端210。第一拉线260和第二拉线280可以在末端组件300附近连接到远端210。在一些实施例中，第一拉线260和第二拉线280终止于过渡管350的近端354处。

末端电极310配置成插入过渡管350的远端352中。末端电极310可以使用诸如Dymax 215的粘合剂固定到过渡管350的远端352。末端电极310可以包括端部部分314和插头部分316，其中插头部分316的直径小于端部部分314的直径。末端电极310可以在端部部分314的直径和插头部分316的直径之间包括台阶过渡部，从而限定出肩部318。末端电极310可以抵接过渡管350的远端352。电极带320可以围绕过渡管350的远端352装配，并且还可以围绕末端电极310的插头部分316设置。电极带320可以与过渡管350的远端352间隔开。电极带320可以与末端电极310的肩部318间隔开。

末端组件300可以用来提供导管末端组件300在患者体内的位置。末端组件300可以与外部定位（GPS）和/或映射系统一起使用，以相对于患者体内的靶点来定位末端组件300。例如，递送导管100可以用来向患者的心脏递送组合物。患者可以使用心脏映射系统，诸如由Abbott制造的EnSite Precision系统，其可以产生患者心脏的实时映射/模型并识别心脏组织的状况。心脏映射系统还可以跟踪递送导管100进入患者心脏时的位置。心脏映射系统可以产生提供心脏组织状况的实际映射的高分辨率模型，从而减少或避免在邻近的测量点之间进行插值以获得对中间位置的心脏组织状况的估计值的需求。

末端电极310和电极带320中的至少一者是映射电极，所述映射电极监测末端组件300在心脏中的精确位置。映射电极可以有助于产生如上所述的提供心脏组织状况的实际映射的高分辨率模型。末端电极310和电极带320中的至少一者可用来监测靶点处的电信号。例如，健康的组织可以提供可由末端电极310和电极带320之一检测到的强电信号。死亡或患病的心脏组织可以提供弱或不存在的电信号。受损或发炎的组织区域可以提供中等强度的电信号。通过测量从心脏组织产生的电信号的强度，末端组件300可以识别出需要诸如通过递送治疗性组合物进行治疗的心脏组织的区域。

由末端组件300测量的电信号可以经由末端电极引线330和环形电极引线332传输到计算机系统（未示出），所述计算机系统处理数据并向导管操作者显示数据。计算机系统也可以与外部心脏映射系统通信。

由末端组件300测量的电信号也可以用来关联和/或验证由外部心脏映射系统产生的心脏映射。例如，如果心脏映射指示心脏的特定位置具有强电信号（指示健康的组织），而末端组件300指示其他情况，则导管操作者可以结合由末端组件和/或心脏映射系统生成的位置数据来检查导管末端是否位于正确的位置。

递送导管100提供了组合或集成映射功能和治疗功能的优点。组合映射功能和治疗功能避免了使用单独的映射导管和治疗导管的需要。这简化了导管操作者的操作程序，并且可以减少错误风险。使用组合的映射和治疗导管可以减少患者经受手术的时间，这可以改善患者的体验和幸福感。

末端组件300可以是模块化的。在一些实施例中，末端组件300可以互换以适合不同的应用。例如，在一些实施例中，末端组件300包括适于监测和/或治疗组织缺氧的末端组件。在一些实施例中，末端组件300用于向靶点递送电刺激。

如图1C所示，控制手柄400配置为连接到导管管件200的近端220，并且可以适于控制导管管件200的远端210的偏转。在一些实施例中，诸如如图4A所示，控制手柄400可以包括头端401A，导管管件200的近端220连接到头端401A。控制手柄400可以配置为通过致动拉线（诸如第一拉线260和第二拉线280）来控制导管管件200的远端210的偏转。拉线的致动可以通过各种机构发生。例如，可以通过杠杆系统或滑轮系统来实现拉线的致动，其中围绕支点或枢转点致动杠杆或滑轮将张力施加到一根或多根拉线上，从而使远端210偏转。在一些实施例中，转动或平移拨盘或旋钮可以将张力施加到一根或多根拉线上，从而使远端210偏转。所使用的致动机构可以取决于拉线的构造，这是因为拉线从控制手柄400过渡到导管管件。例如，在拉线260、280在形成于导管管件壁中的通道250、270内移动的实施例中，管件壁和/或通道250、270可以在致动机构之前结束，如图4A所示，从而允许有更多空间来移动拉线260、280，并且潜在地降低拉线260、280上的应力。通过示例的方式，随后更详细地描述控制手柄400的实施例，其中通过滑轮系统张紧拉线来致动远端210的偏转。然而，将理解的是，可以可替代地使用以其他方式控制导管管件的远端偏转的控制手柄，诸如如上所述。

转向图4A，示出了控制手柄400的内部。控制手柄400可以包括外壳402，所述外壳402被人体工程学地成形为使得用户握持和操作舒适。外壳402可以包括中空部分。外壳402可以限定控制部分404和把手部分406。控制手柄400还可以包括摇杆408，所述摇杆408配置为致动第一拉线260和第二拉线280。摇杆408可以可转动地连接到控制部分404，以允许摇杆408相对于把手部分406前后摇动，从而使第一拉线260和第二拉线280移动。

第一拉线260和第二拉线280可以延伸穿过导管管件200的第一管腔240进入控制手柄400中。外壳402可以分成两个外壳部402A和402B，如图4B所示，图4B是图4A所示的控制手柄400的分解视图。打开两个外壳部402A和402B可以促进维护，诸如调整第一拉线260和第二拉线280的张紧。两个外壳部402A和402B可以由螺钉403或可替代的紧固系统（诸如卡扣锁）进行固定。类似地，控制部分404和把手部分406也可以分成相应的两个控制部404A、404B和两个把手部406A、406B。

继续参考图4A，在一些实施例中，控制手柄400包括连接到第一拉线260的第一滑轮组件410，其中第一滑轮组件410的转动将张力施加到第一拉线260以引起远端210的偏转。远端210的偏转可以沿第一方向。在一些实施例中，控制手柄400包括连接到第二拉线280的第二滑轮组件420，其中第二滑轮组件420的转动将张力施加到第二拉线280以引起远端210的偏转。远端210的偏转可以沿第二方向。

第一滑轮组件410和第二滑轮组件420可以通过拉动拉线260、280来直接将张力施加到相应拉线上。第一滑轮组件410和第二滑轮组件420可以各自包括力臂装置430。在一些实施例中，第一滑轮组件410和第二滑轮组件420经由力臂装置430间接地将张力施加到相应拉线260、280，所述力臂装置430可以放大由用户施加到相应拉线260、280的力。力臂装置430产生的机械优势减小了用户输入所需的力。相反地，力臂装置430可以设置成产生机械劣势。例如，这可以意味着滑轮组件410、420处的大输入引发导管管件200的远端210的小偏转。这可以为用户提供对导管管件200的远端210的运动的更精细控制，特别是在需要远端210的小运动以满足小靶点的情况下。这可以为导管操作者提高灵活性和控制性能。这可以提高患者的安全感。

在一些实施例中，力臂装置430包括连杆，诸如连杆448或连杆450，其中连杆448或450包括至少一个构件和至少一个枢轴，所述至少一个构件可以围绕所述至少一个枢轴转动以响应于输入力而施加输出力。

在一些实施例中，力臂装置430包括齿轮系统440。齿轮系统440包括限定多个齿轮齿的至少一个齿轮。在一些实施例中，齿轮系统440包括多个齿轮。每个齿轮可以具有不同数量的齿轮齿和/或不同的齿轮直径。

齿轮系统440通过每个齿轮齿与齿轮轴线或齿轮转动所绕的枢轴之间的距离提供力矩。连杆448或450和/或齿轮系统440可以配置为按比例调节由用户在第一滑轮组件410和第二滑轮组件420处提供的输入力或输入运动。在一些实施例中，力臂装置430包括连杆448或450和齿轮系统440。

摇杆408可以配置为通过力臂装置430致动拉线260、280。例如，摇杆408可以接合齿轮系统440和/或连杆448或450，所述齿轮系统和/或连杆继而连接到拉线260、280。

第一滑轮组件410和第二滑轮组件420可以设置在控制手柄400的相对侧上。

现在将详细描述力臂装置430的示例性实施例，其中齿轮系统440和连杆448、450的特定部件与它们的彼此连接相关地进行描述。

转向图4B，在一些实施例中，摇杆408包括盘状本体408A，所述盘状本体限定中心孔口408B。摇杆本体408A可以包括第一旋钮408C和第二旋钮408D。第一旋钮408C和第二旋钮408D可以沿着盘状本体408A的圆周设置以从其突伸出。摇杆本体408A还可以限定第一弧形凹槽408E和第二弧形凹槽408F。在一些实施例中，第一弧形凹槽408E和第二弧形凹槽408F远离盘状本体408A的中心和中心孔口408B设置。第一弧形凹槽408E和第二弧形凹槽408F可以遵循相同的圆形路径。第一弧形凹槽408E和第二弧形凹槽408F可以设置在盘状本体408A的圆周和中心孔口408B之间。

第一弧形凹槽408E接收第一枢转销436，而第二弧形凹槽408F接收第二枢转销438。第一枢转销436和第二枢转销438配置为与控制部分404和/或手柄部分406保持固定关系。摇杆408配置为相对于控制部分404和/或手柄部分406转动。摇杆408可以围绕穿过中心孔口408B的中心参考轴线409转动。当摇杆408转动时，第一弧形凹槽408E和第二弧形凹槽408F相对于第一枢转销436和第二枢转销438移动。摇杆408可以在第一方向（例如顺时针）上转动，直到第一枢转销436和第二枢转销438抵接它们各自凹槽408E、408F的末端，从而防止沿第一方向进一步转动。摇杆408可以在第二方向（例如逆时针）上转动，直到第一枢转销436和第二枢转销438抵接它们各自凹槽408E、408F的相反末端，从而防止沿第二方向进一步转动。摇杆408的转动可以被认为引发第一枢转销436和第二枢转销438在其各自凹槽408E、408F中的相对行进/平移。

摇杆408接合齿轮系统440。齿轮系统440包括杠杆齿轮442、第一扇形齿轮444和第二扇形齿轮446。摇杆408的中心孔口408B可以成形为接收并接合杠杆齿轮442，使得摇杆408的转动也使杠杆齿轮442围绕轴线409转动。

第一扇形齿轮444和第二扇形齿轮446具有与杠杆齿轮442上的齿接合的齿。转动摇杆408会引起杠杆齿轮442的相应转动，从而引起第一扇形齿轮444和第二扇形齿轮446的转动。第一扇形齿轮444围绕第一枢转销436转动，并且第二扇形齿轮446围绕第二枢转销438转动。

第一扇形齿轮444与第一滑轮或连杆448接合。第二扇形齿轮446与第二滑轮或连杆450接合。第一连杆448和第二连杆450可以配置为分别围绕或随着第一枢转销436和第二枢转销438转动。可替代地或者与第一枢转销436和第二枢转销438相结合地，扇形齿轮444、446可以包括与连杆448、450上的对应特征部接合以传递扭矩的特征部。例如，扇形齿轮444、446可以包括与连杆448、450上的对应凹槽接合的脊，使得齿轮444、446的转动引起连杆448、450的相应转动。

第一连杆448和第二连杆450可以各自围绕第一枢转销436和第二枢转销438转动。第一连杆448和第二连杆450可以各自包括楔形或三角形构件。第一拉线260可以在枢转销436远侧连接到第一连杆448。第二拉线280可以在枢转销438远侧连接到第二连杆450。第一连杆448和第二连杆450的转动因此可以使第一拉线260和第二拉线280移动。

摇杆旋钮408C、408D可以便于用户操纵摇杆408。摇杆旋钮408C、408D可以包括纹理表面以改善抓握。例如，为了顺时针转动摇杆408，可以将摇杆旋钮408C推向导管管件200的第二端220，并且将摇杆旋钮408D从导管管件200的第二端220拉离。导管管件200的第二端220可以通过应变消除件470连接到控制手柄400。在一些实施例中，应变消除件470配置为减少导管管件200在与控制手柄400相会处的弯曲应变。应变消除件470可以是将控制手柄400连接到第二端220处的一段导管管件200的细长构件，以在较大表面积上分布力。导管管件200在第二端220处的弯曲也可以使应变消除件470弯曲。应变消除件470可以是弹性可变形的，并且可以包括诸如橡胶的弹性材料。

如果摇杆408顺时针转动，则杠杆齿轮442也顺时针转动。杠杆齿轮442的顺时针转动引起扇形齿轮444、446的逆时针转动。扇形齿轮444、446的逆时针转动引起连杆448、450的逆时针转动。连杆448的逆时针转动引起第一拉线260的张力减小。连杆450的逆时针转动引起第二拉线280的张力增加。

相反地，如果摇杆408逆时针转动，则杠杆齿轮442也逆时针转动。杠杆齿轮442的逆时针转动引起扇形齿轮444、446的顺时针转动。扇形齿轮444、446的顺时针转动引起连杆448、450的顺时针转动。连杆448的顺时针转动引起第一拉线260的张力增加。连杆450的顺时针转动引起第二拉线280的张力减小。

在一些实施例中，摇杆408转动的容易性可以通过制动器452来调整。制动器452可转动地连接到第一控制部404A，并且配置为摩擦接合第一控制部404A。摩擦接合可以通过转动制动器452来调整。制动器452可以包括连接到插头456的旋钮454。制动器452的旋钮454可以延伸穿过第一壳体部分406A、穿过第一壳体部分406A的孔口407。用户可以转动旋钮454来控制制动器452的摩擦接合。插头456可以摩擦接合第一控制部404A的表面。制动器452可以对准成围绕轴线409转动。

制动器452经由螺钉460连接到螺母板458，所述螺钉延伸穿过第一控制部404A、穿过摇杆408的中心孔口408B以及穿过形成于杠杆齿轮442中的中心孔。第一控制部404A、摇杆408和杠杆齿轮442夹在制动器452和螺母板458之间。在第一方向上转动制动器的旋钮454会拧紧螺钉460，从而减小制动器的插头456和螺母板458之间的距离，并且引起制动器的插头456和第一控制部404A之间的摩擦接合增大。相反地，在相反的第二方向上转动制动器的旋钮454会松开螺钉460，从而增大制动器的插头456和螺母板458之间的距离，并且引起制动器的插头456和第一控制部404A之间的摩擦接合减小。螺钉460可以与一个或多个垫圈462协作，以在较宽区域上分布力和/或通过使相邻表面分隔开来减小摩擦。

控制手柄400可以包括连接器480。连接器480配置为经由线模块490连接到电极310、320中的一个或多个。线模块490可以向电极310、320中的一个或多个发送信号和/或从其接收信号。线模块490可以向电极310、320中的一个或多个供应电信号。线模块490可以包括连接到末端电极310的第一根线，诸如为末端电极引线330。线模块490可以包括连接到电极带320的第二根线，诸如为环形电极引线332。线模块490可以经由焊杯销482连接到连接器480。

连接器480可以包括适配器484，所述适配器484配置为包绕连接器480和焊杯销482。适配器484可以与控制手柄400的内部接合。适配器484可以包括两部分式构造，诸如第一适配器部分484A和第二适配器部分484B，以有助于触及到焊杯销482。在一些实施例中，适配器484限定凹槽486，所述凹槽486配置为与控制手柄400中的保持特征部488接合。连接器480可以在控制手柄400的尾端401B处连接到控制手柄400，其中尾端401B在头端401A远侧。

控制手柄400和注射手柄500可以通过系绳缆492连接。系绳缆492可以连接到尾端401B。控制手柄400可以接收从注射手柄500延伸的针510。针510可以通过系绳缆492进入控制手柄400。

图5A示出了注射手柄500的实施例。注射手柄500配置为控制通过针510递送组合物。注射手柄500可以配置为通过针510在注射手柄500内平移来控制组合物递送。针510的移动可以通过各种方式来管理。例如，针510的平移可以通过杠杆系统或滑轮系统来实现，其中杠杆或滑轮围绕支点或枢转点转动会向滑架施加输入力以引起针510的平移。在一些实施例中，拨盘或旋钮的转动或平移向滑架施加输入力以引起针510的平移。注射手柄500可以包含偏压装置，以提供对针510朝向导管末端平移的抵抗。偏压装置可以在移除输入力时将针远离导管末端偏置。通过示例的方式，随后更详细地描述了注射手柄500的实施例，其中针510的平移由滑动装置实现。然而，将理解的是，也可以可替代使用以其他方式（诸如如上所述）控制针510平移的注射手柄。在一些实施例中，诸如如图5A所示，注射手柄500包括筒520，所述筒520限定在筒520的第一端524和第二端526之间延伸的孔522。注射手柄500可以包括针致动器毂530，所述针致动器毂530配置为接收针510。针致动器毂530可以经由系绳缆492连接到控制手柄400。针致动器毂530可以连接到筒520的第一端524。针致动器毂530可以包括螺纹连接部531，所述螺纹连接部531与筒520的孔522内部的对应螺纹连接部523接合，以防止针致动器毂530相对于筒520移动。

注射手柄500还可以包括活塞540，所述活塞540配置为在孔522内滑动。注射手柄500还可以包括弹簧550，所述弹簧550配置为抵抗活塞540朝向筒520的第一端524的滑动。弹簧550可以设置在孔522中。弹簧550可以接触针致动器毂530。由于针致动器毂530可以相对于筒固定，因此活塞540相对于筒520滑动会压缩弹簧550。针510可以容纳在管560（诸如Hypotube管）内，以保护针510免受弹簧550的压缩和伸展影响。活塞540可以在筒520的第二端526处被接收在注射手柄500中。

注射手柄500配置为例如在注射期间将针510安全地保留在递送导管100中。注射手柄500可以配置为在递送组合物之后将针510缩回到末端组件300中。弹簧550可以使针510缩回到末端组件300中，从套住针510并覆盖针的锐利部。弹簧550可以在释放活塞540上的致动力后立即使针510缩回。这提高了患者的安全感，因为在不递送组合物时，不会让针尖暴露出。

针组件600连接到注射手柄500。在一些实施例中，针组件600连接到活塞540。在一些实施例中，针组件600连接到活塞540的远端541B。

针组件600配置为将组合物递送到靶点。在一些实施例中，针组件600包括从针毂610延伸的柔性的针510。针毂610配置为连接到注射手柄500的活塞540。针510可以延伸穿过注射手柄500。当针毂610连接到活塞540时，针510可以穿过控制手柄400，穿过导管管件200的第一管腔240，并且进入末端组件300的递送管腔312。活塞540朝向筒520的第一端的滑动可以引发针510延伸穿过末端组件300以递送组合物。

随后在图6A-6C中更详细地描述针毂610。

图5B示出了组装好的注射手柄500的侧视图。图5C是沿图5B中标记的线剖切的注射手柄500的剖视图。

针致动器毂530可以包括主体532和套管534。套管534的直径可以比主体532的直径小，以限定出肩部536。弹簧550可以抵接并坐放在肩部536上，使得套管534延伸到弹簧550中，这可以稳定弹簧550并促使弹簧沿着其纵向轴线压缩而不弯曲或屈曲。套管534限定接触面538，活塞540的近端541A可以抵接所述接触面538，从而限制其行程。

在一些实施例中，注射手柄500还包括在活塞540上的针致动器环542。针致动器环542可以配置为向用户提供抓握以使活塞540在孔522内移动，例如用于注射组合物。针致动器环542可以配置为限制活塞540在孔522内的滑动/平移。这可以相应地限制针510可以延伸超出末端组件300的量，这可以提高患者的安全感。在一些实施例中，针致动器环542的直径比活塞540的直径大，使得当活塞540在孔522内朝向筒520的第一端524滑动时，针致动器环542最终抵接筒520的第二端526，从而防止活塞540的进一步平移。

针致动器环542可以配置为与活塞540接合，以调节活塞540在孔522内的行程。针致动器环542可以沿活塞540滑动并锁定在活塞540上的特定点处。在一些实施例中，针致动器环542包括螺纹部分544，所述螺纹部分544配置为允许针致动器环542沿着设置在活塞540外部上的对应螺纹546转动。转动针致动器环542以沿着活塞540行进可以使活塞540能够在孔522内滑动的距离变短或变长。销548可以将针致动器环542锁定在活塞540上的设定位置中。

注射手柄500还可以包括凹槽570和销572。凹槽570可以形成在活塞540上。凹槽570可以沿着活塞540的长度延伸。销572可以配置为与凹槽570接合，以将活塞540在孔522内的滑动限制为凹槽570的长度。销572可以配置为与凹槽570接合，以限制活塞540在孔522内的转动。销572可以配置为与凹槽570接合，以抵抗弹簧550对活塞540施加的弹簧力。例如，销572可以抵接凹槽570的末端，从而防止活塞540的进一步行进。凹槽570和销572可以限制活塞540可以行进的量，从而限制针510可以延伸超出末端组件300的量，这可以提高患者的安全感。

图6A是针组件600的分解视图。图6B是组装好的针组件600的侧视图。图6C是沿图6B上标记的线剖切的图6B的剖视图。

针组件600包括针毂610。针组件600还可包括从针毂610延伸的第一管620。针组件600还可包括第二管630。第二管630连接到第一管620。第二管630可装配在第一管620内。针510从针毂610延伸穿过第一管620和第二管630。随着第一管620和第二管630在针510上延伸时，第一管620和第二管630的直径可减小，以与应变消除件470及其与导管管件200的相互作用类似的方式将力分布在针510的更长长度上。

针510可从针毂610延伸穿过注射手柄500，穿过控制手柄400，穿过导管管件200，并且进入末端组件300中。第一拉线260和第二拉线280可在控制手柄400中设置在针510的相对侧上。第一拉线260和第二拉线280可在导管管件200中设置在针510的相对侧上。

针毂610可包括凸缘612，用于连接到包含要使用递送导管100递送的组合物的注射器或其他流体源。针毂610可限定用于接收组合物的管腔614。管腔614与针510流体连通，用于进行向靶点的递送。针毂610可包括螺纹连接部616，以实现与活塞540的相应螺纹连接部的牢固连接。活塞540可以是中空的。螺纹连接部616可以牢固地连接到活塞540的远端541B。针毂610可包括肩部618，所述肩部抵接活塞540的远端541B，以表示沿着螺纹连接部616的整个长度接合。

可提供针插入件640以便于将注射器附接到管腔614。针插入件640的外表面642可与管腔614的内部接合，以有助于将针插入件640相对于管腔614定位。

递送导管100的一些实施例可以以组装形式或未组装形式提供。一些实施例可涉及用于向靶点递送组合物的递送导管100的套件。所述套件可包括导管管件200、末端组件300、控制手柄400、注射手柄500和针组件600。

组合物

可以使用本公开的导管施用各种组合物。在一个示例中，所述组合物是生物组合物。例如，所述组合物可包括细胞群体，诸如间充质谱系前体细胞群体或由此衍生的可溶性因子，和/或在培养条件下从其分离出的细胞外囊泡。

如本文所使用的，术语“间充质谱系前体或干细胞（MLPSC）”是指未分化的多能细胞，其具有自我更新的能力，同时保持多能性和分化为多种细胞类型的能力，所述多种细胞类型要么是间充质起源的，例如成骨细胞、软骨细胞、脂肪细胞、基质细胞、成纤维细胞和肌腱，要么是非间充质起源的，例如肝细胞、神经细胞和上皮细胞。为了避免疑问，“间充质谱系前体细胞”是指能够分化为间充质细胞（例如骨、软骨、肌肉和脂肪细胞以及纤维结缔组织）的细胞。

术语“间充质谱系前体或干细胞”包括亲代细胞及其未分化的后代。所述术语还包括间充质前体细胞（MPC）、多能基质细胞、间充质干细胞（MSC）、血管周围间充质前体细胞及其未分化的后代。

MLPSC可以是自体的、异体的、异种的、同系或同基因的。自体细胞是从同一个体中分离出来的，它们将被重新植入。异体细胞是从同一物种的供体中分离出来的。异种细胞是从另一物种的供体中分离出来的。同系或同基因细胞是从基因相同的生物体中分离出来的，诸如双胞胎、克隆或高度近亲繁殖的动物研究模型。

例如，MLPSC是异体的。例如，异体的MLPSC被培养扩增并冷冻保存。

MLPSC主要存在于骨髓中，但还显示为存在于各种宿主组织中，包括例如脐带血和脐带、成人外周血、脂肪组织、松质骨和牙髓。它们也发现于皮肤、脾脏、胰腺、大脑、肾脏、肝脏、心脏、视网膜、脑、毛囊、肠、肺、淋巴结、胸腺、韧带、肌腱、骨骼肌、真皮和骨膜中；并且它们能够分化成诸如中胚层和/或内胚层和/或外胚层的胚层。因此，MLPSC能够分化成大量的细胞类型，包括但不限于脂肪、骨、软骨、弹性、肌肉和纤维结缔组织。这些细胞进入的特定谱系承诺和分化途径取决于来自机械影响和/或内源性生物活性因子（例如生长因子、细胞因子和/或由宿主组织建立的局部微环境条件）的各种影响。

本文所使用的术语“富集的”、“富集”或其变型被用来描述细胞群体，其中与未经处理的细胞群体（例如在细胞的天然环境中的细胞）相比，增加一种特定类型细胞的比例或一定数量的特定类型细胞的比例。在一个示例中，富集的MLPSC的群体包含至少约0.1％或0.5％或1％或2％或5％或10％或15％或20％或25％或30％或50％或75％的MLPSC。在这方面，术语“富集MLPSC的细胞群体”被认为提供了对术语“包含X％MLPSC的细胞群体”的明确支持，其中X％是本文记载的百分比。在一些示例中，MLPSC可以形成克隆菌落，例如CFU-F（成纤维细胞）或其亚群（例如50％或60％或70％或70％或90％或95％）可以具有这种活性。

在一个示例中，本公开的MLPSC是从STRO-1+的MLPSC的群体中培养扩增的。在一个示例中，MLPSC是从包含约0.1％至75％STRO-1+细胞的MLPSC的群体中培养扩增的。在另一个示例中，MLPSC是从包含约0.5％至75％STRO-1+细胞的MLPSC的群体中培养扩增的。在另一个示例中，MLPSC是从包含约0.1％至75％STRO-1+细胞的MLPSC的群体中培养扩增的。在另一个示例中，MLPSC是从包含约0.1％至75％STRO-1+细胞的MLPSC的群体中培养扩增的。在另一个示例中，MLPSC是从包含约1％至75％STRO-1+细胞的MLPSC的群体中培养扩增的。在另一个示例中，MLPSC是从包含约0.1％至75％STRO-1+细胞的MLPSC的群体中培养扩增的。在另一个示例中，MLPSC是从包含约10％至75％STRO-1+细胞的MLPSC的群体中培养扩增的。

在本公开的一个示例中，MLPSC是间充质干细胞（MSC）。MSC可以是均质组合物，或者可以是富含MSC的混合细胞群体。均质的MSC组合物可以通过培养粘附的骨髓或骨膜细胞获得，并且MSC可以通过用独特的单克隆抗体识别的特定细胞表面标志物来鉴定。例如在美国专利US5,486,359中描述了获得富集MSC的细胞群体的方法。MSC的可替代来源包括但不限于血液、皮肤、脐带血、肌肉、脂肪、骨骼和软骨膜。在一个示例中，MSC是同种异体的。在一个示例中，MSC是冷冻保存的。在一个示例中，MSC是培养扩增并冷冻保存的。

在另一个实例中，MLPSC是CD29+、CD54+、CD73+、CD90+、CD102+、CD105+、CD106+、CD166+、MHC1+MSC。

通过培养可以在体外扩增分离的或富集的MLPSC。分离的或富集的MLPSC可以被冷冻保存，解冻，并且随后通过培养在体外扩增。

在一个实例中，以50,000个活细胞/cm²将分离的或富集的MLPSC接种于培养基（无血清或血清补充的）中，例如用5％胎牛血清（FBS）和谷氨酰胺补充的α最低必需培养基（αMEM），并且允许其在37℃、20％O₂下过夜粘附至培养容器。随后根据需要更换和/或改变培养基，并且在37℃、5％O₂下将细胞培养另外的68至72小时。

如本领域技术人员将理解的是，培养的MLPSC与体内细胞在表型上不同。例如，在一个实施方案中，它们表达以下标记物中的一种或多种：CD44、NG2、DC146和CD140b。培养的MLPSC也与体内细胞在生物学上不同，具有比体内的主要非循环（休眠）细胞更高的增殖速率。

在一个实例中，从以可选择的形式包含STRO-1+细胞的细胞制备物中富集细胞群体。在这方面，术语“以可选择形式”应理解为意指细胞表达允许选择STRO-1+细胞的标记物（例如，细胞表面标记物）。所述标记物可以是STRO-1，但不必如此。例如，如本文所述和/或举例说明的，表达STRO-2和/或STRO-3（TNAP）和/或STRO-4和/或VCAM-1和/或CD146和/或3G5的细胞（例如，间充质前体细胞（MPC））也表达STRO-1（并且可以是STRO-1bright）。因此，细胞是STRO-1+的指示并不意味着仅通过STRO-1表达来选择细胞。在一个实例中，基于至少STRO-3表达来选择细胞，例如，它们是STRO-3+（TNAP+）。例如，可以用抗STRO-3抗体从骨单核细胞中分离MPC。

关于细胞或其群体的选择的参考不一定要求从特定组织来源进行选择。如本文所述，可以从各种大的来源中选择STRO-1+细胞或从其中分离STRO-1+细胞或从其中富集STRO-1+细胞。尽管如此，在一些实例中，这些术语支持从任何包含STRO-1+细胞（例如，间充质前体细胞）或血管化组织或包含周细胞（例如，STRO-1+周细胞）或本文记载的任一种或多种组织的组织中进行选择。

在一个实例中，本文使用的细胞表达单独地或共同地选自包括以下事项的组中的一个或多个标记物：TNAP+、VCAM-1+、THY-1+、STRO-2+、STRO-4+（HSP-90β）、CD45+、CD146+、3G5+或其任何组合。

“单独地”是指本发明包括分别记载的标记物或标记物组，并且，尽管单独的标记物或标记物组可能未在此处单独列出，但随附的权利要求可以将这样的标记物或标记物组彼此分开并可分割地限定。

“共同地”是指本发明包括所记载的标记物或标记物组的任何数目或组合，并且，尽管这样的标记物或标记物组的数目或组合可能未在此处具体列出，但随附的权利要求可以将这样的组合或亚组合与标记物或标记物组的任何其它组合分开并可分割地限定。

如本文所使用的，术语“TNAP”旨在包括组织非特异性碱性磷酸酶的所有同种型。例如，所述术语包括肝同种型（LAP）、骨同种型（BAP）和肾同种型（KAP）。在一个示例中，TNAP是BAP。在一个实例中，本文使用的TNAP是指能够结合由杂交瘤细胞系产生的STRO-3抗体的分子，所述杂交瘤细胞系于2005年12月19日根据《布达佩斯条约》的规定保藏在ATCC，保藏接入号为PTA-7282。

此外，在一个实例中，STRO-1+细胞能够产生克隆性CFU-F。

在一个实例中，显著比例的STRO-1+细胞能够分化成至少两个不同的胚层。STRO-1+细胞可能承诺的谱系的非限制性实例包括骨前体细胞；肝细胞祖细胞，其对于胆管上皮细胞和肝细胞来说是多能的；神经受限细胞，其能够产生进展到少突胶质细胞和星形胶质细胞的胶质细胞前体；进展到神经元的神经前体；心肌和心肌细胞的前体；响应葡萄糖分泌胰岛素的胰腺β细胞系。其它谱系包括但不限于成牙本质细胞、产牙本质细胞和软骨细胞，以及以下的前体细胞：视网膜色素上皮细胞、成纤维细胞、皮肤细胞例如角质形成细胞、树突状细胞、毛囊细胞、肾管上皮细胞、平滑肌和骨骼肌细胞、睾丸祖细胞、血管内皮细胞、肌腱、韧带、软骨、脂肪细胞、成纤维细胞、骨髓基质细胞、心肌、平滑肌、骨骼肌、周细胞、血管、上皮细胞、胶质细胞、神经细胞、星形胶质细胞和少突胶质细胞。

在一个实例中，MLPSC从单一供体或者多个供体获得，其中随后将供体样品或MLPSC汇集起来并且然后进行培养扩增。

本公开所包含的MLPSC也可以在施用于受试者之前进行冷冻保存。在一个实例中，MLPSC在施用于受试者之前被培养扩增并且冷冻保存。

在一个实例中，本公开包含MLPSC以及其后代、由此衍生的可溶因子和/或由此分离的细胞外囊泡。在另一个实例中，本公开包含MLPSC以及由此分离的细胞外囊泡。例如，可能在一段时间内、在适合于将细胞外囊泡分泌到细胞培养基中的条件下培养扩增本公开的MLPSC。随后可以从培养基中获得分泌的细胞外囊泡以用于治疗。

本文使用的术语“细胞外囊泡”是指自然地从细胞释放的脂质颗粒并且尺寸范围为从约30nm大至10微米，尽管通常它们的尺寸小于200nm。它们可以含有来自释放细胞（例如，间充质干细胞；STRO-1+细胞）的蛋白质、核酸、脂质、代谢物或细胞器。

本文使用的术语“外泌体”是指一种细胞外囊泡，其通常的尺寸范围为从约30nm至约150nm并且起源于哺乳动物细胞的内泌体室，其从内泌体室被运输到细胞膜并释放。它们可以含有核酸（例如，RNA；microRNA）、蛋白质、脂质和代谢物并且通过从一个细胞分泌并被其它细胞吸收以传递其货物而在细胞间通信中发挥作用。

本文使用的术语“培养条件”是指在培养中生长的细胞。在一个实例中，培养条件是指正活跃分裂的细胞群体。例如，这样的细胞可以处于指数生长阶段。在一个实例中，细胞可以处于静止阶段。在一个实例中，从在培养条件下生长的细胞获得的可溶因子和/或细胞外囊泡是在培养至少两天或三天之后获得的。在另一个实例中，可溶因子和/或细胞外囊泡是在共培养约30至84小时之后获得的。

生物组合物的其它实例包括基因治疗产品。在本文的上下文中，这类基因治疗产品通过将遗传物质转移到细胞（待治疗的受试者的心脏中的细胞）中发挥功能。本领域技术人员将意识到的是，这类基因治疗产品可以以其自身的递送系统（诸如细胞群体、脂质体等）提供。

本领域技术人员将意识到的是，可以在不脱离本公开的广泛总体范围的情况下对上述实施方案进行许多改变和/或修改。因此，应当认为当前的实施例在所有方面都是示例性的而非限制性的。

本申请要求于2023年10月3日提交的美国临时申请US63/587,583的优先权，其公开内容通过引用并入本文。

本文所讨论和/或参考的所有出版物将其全部内容并入本文。

已包含在本说明书中的对文献、行为、材料、装置、文章等的任何论述仅出于为本公开提供上下文的目的。其不应视为承认这些事项中的任一者或全部形成如在本申请的每项权利要求的优先权日之前存在的现有技术基础的一部分或与本公开相关领域的公知常识。

Claims (24)

1.一种配置成向靶点递送组合物的递送导管，所述递送导管包括：

导管管件，所述导管管件限定：

第一管腔，所述第一管腔在所述导管管件的近端和远端之间延伸，其中所述导管管件包括柔性部分，所述柔性部分配置成能够使所述远端相对于所述近端偏转；

在管件壁中的第一通道，所述第一通道包含第一拉线，所述第一拉线配置成在第一方向上引起所述远端的偏转；

在管件壁中的第二通道，所述第二通道包含第二拉线，所述第二拉线配置成在第二方向上引起所述远端的偏转；

末端组件，所述末端组件连接到所述导管管件的远端，所述末端组件包括末端电极和电极带，其中所述末端电极限定与所述导管管件的第一管腔连通的递送管腔；

控制手柄，所述控制手柄用于控制所述导管管件的远端的偏转，所述控制手柄连接到所述导管管件的近端；

注射手柄，所述注射手柄用于控制所述组合物的递送，所述注射手柄连接到所述控制手柄，并且所述注射手柄包括：

筒，所述筒限定孔，所述孔在所述筒的第一端和第二端之间延伸；

活塞，所述活塞配置成在所述孔内滑动；

弹簧，所述弹簧设置在所述孔中并且配置成抵抗所述活塞朝向所述筒的第一端的滑动；

针组件，所述针组件包括从针毂延伸的柔性的针，所述针延伸：（i）穿过所述注射手柄；（ii）穿过所述控制手柄；（iii）穿过所述导管管件的第一管腔；以及（iv）进入所述末端组件的递送管腔；

其中，所述针毂连接到所述注射手柄的活塞，使得所述活塞朝向所述筒的第一端的滑动引发所述针延伸穿过所述末端组件以递送组合物；以及

其中，所述注射手柄配置成在递送所述组合物之后将柔性的针缩回到所述末端组件中。

2.根据权利要求1所述的递送导管，其中，所述控制手柄包括：

第一滑轮组件，所述第一滑轮组件连接到所述第一拉线，其中，所述第一滑轮组件的转动将张力施加到所述第一拉线，以在所述第一方向上引起所述远端的偏转；以及

第二滑轮组件，所述第二滑轮组件连接到所述第二拉线，其中，所述第二滑轮组件的转动将张力施加到所述第二拉线，以在所述第二方向上引起所述远端的偏转。

3.根据权利要求1或2所述的递送导管，其中，所述第一通道和所述第二通道沿着所述管件壁设置在相对的径向位置处。

4.根据权利要求1至3中任一项所述的递送导管，其中，所述管件壁包括：（i）从所述管件壁延伸到所述第一管腔中以限定第一通道的第一脊；以及（ii）从所述管件壁延伸到所述第一管腔中以限定第二通道的第二脊。

5.根据权利要求1至4中任一项所述的递送导管，其中，所述第一方向和所述第二方向对于所述远端的偏转而言是相反方向。

6.根据权利要求1至5中任一项所述的递送导管，其中：

所述远端在所述第一方向上的偏转引发所述导管管件的柔性部分具有第一曲率半径；

所述远端在所述第二方向上的偏转引发所述导管管件的柔性部分具有第二曲率半径；

其中，所述第一曲率半径和所述第二曲率半径不相等。

7.根据权利要求1至6中任一项所述的递送导管，其中，所述递送管腔居中设置在所述末端组件中。

8.根据权利要求2所述或根据权利要求3至7中任一项在引用权利要求2时所述的递送导管，其中，所述第一滑轮组件和所述第二滑轮组件包括力臂装置，所述力臂装置配置成：（i）放大；或（ii）减小分别施加到所述第一拉线和所述第二拉线的张力，以引起所述远端的偏转。

9.根据权利要求8所述的递送导管，其中，所述力臂装置包括：（i）连杆；或（ii）齿轮系统；或（iii）连杆和齿轮系统。

10.根据权利要求2或根据权利要求3至9中任一项在引用权利要求2时所述的递送导管，其中，所述第一滑轮组件和所述第二滑轮组件设置在所述控制手柄的相对横向侧上。

11.根据权利要求1至10中任一项所述的递送导管，其中，所述第一拉线和所述第二拉线在所述控制手柄中设置在所述针的相对侧上。

12.根据权利要求1至11中任一项所述的递送导管，其中，所述第一拉线和所述第二拉线在所述导管管件中设置在所述针的相对侧上。

13.根据权利要求1至12中任一项所述的递送导管，其中，所述注射手柄还包括在所述活塞上的可转动针致动器环，其中，所述可转动针致动器环配置成限制所述活塞在所述孔内的滑动。

14.根据权利要求13所述的递送导管，其中，所述可转动针致动器环的转动配置成引发所述可转动针致动器环沿所述活塞行进，以缩短或增长所述活塞能够在所述孔内滑动的距离。

15.根据权利要求13或14所述的递送导管，其中，所述注射手柄还包括凹槽和销，所述凹槽形成在所述活塞上，并且所述销配置成与所述凹槽接合以：（i）限制所述活塞在所述孔内的滑动；和/或（ii）限制所述活塞在所述孔内的转动。

16.根据权利要求15所述的递送导管，其中，所述销配置成与所述凹槽接合，以抵抗所述弹簧施加在所述活塞上的弹簧力。

17.一种递送导管，所述递送导管配置成向靶点递送组合物，所述递送导管包括：

导管管件，所述导管管件限定：

第一管腔，所述第一管腔在所述导管管件的近端和远端之间延伸，其中，所述导管管件包括柔性部分，所述柔性部分配置成能够使所述远端相对于所述近端偏转；

在管件壁中的第一通道，所述第一通道包含第一拉线，所述第一拉线配置成在第一方向上引起所述远端的偏转；

在管件壁中的第二通道，所述第二通道包含第二拉线，所述第二拉线配置成在第二方向上引起所述远端的偏转；

末端组件，所述末端组件连接到所述导管管件的远端，所述末端组件包括末端电极和电极带，其中，所述末端电极限定与所述导管管件的第一管腔连通的递送管腔；

控制手柄，所述控制手柄用于控制所述导管管件的远端的偏转，所述控制手柄连接到所述导管管件的近端；

注射手柄，所述注射手柄用于控制所述组合物的递送；

针组件，所述针组件连接到所述注射手柄并且包括从针毂延伸的柔性的针，所述针延伸：（i）穿过所述注射手柄；（ii）穿过所述控制手柄；（iii）穿过所述导管管件的第一管腔；以及（iv）进入所述末端组件的递送管腔中，以递送组合物；

其中，所述注射手柄配置成在递送所述组合物之后将柔性的针缩回到所述末端组件中。

18.一种递送导管，所述递送导管配置成向靶点递送组合物，所述递送导管包括：

导管管件，所述导管管件限定：

第一管腔，所述第一管腔在所述导管管件的近端和远端之间延伸，其中，所述导管管件包括柔性部分，所述柔性部分配置成能够使所述远端相对于所述近端偏转；

第一拉线，所述第一拉线配置成在第一方向上引起所述远端的偏转；

第二拉线，所述第二拉线配置成在第二方向上引起所述远端的偏转；

末端组件，所述末端组件连接到所述导管管件的远端，所述末端组件包括末端电极和电极带，其中，所述末端电极限定与所述导管管件的第一管腔连通的递送管腔；

控制手柄，所述控制手柄用于控制所述导管管件的远端的偏转，所述控制手柄连接到所述导管管件的近端，并且所述控制手柄包括：

第一滑轮组件，所述第一滑轮组件连接到所述第一拉线，其中，所述第一滑轮组件的转动将张力施加到所述第一拉线，以在所述第一方向上引起所述远端的偏转；以及

第二滑轮组件，所述第二滑轮组件连接到所述第二拉线，其中，所述第二滑轮组件的转动将张力施加到所述第二拉线，以在所述第二方向上引起所述远端的偏转；

注射手柄，所述注射手柄用于控制所述组合物的递送；

针组件，所述针组件连接到所述注射手柄并且包括从针毂延伸的柔性的针，所述针延伸：（i）穿过所述注射手柄；（ii）穿过所述控制手柄；（iii）穿过所述导管管件的第一管腔；以及（iv）进入所述末端组件的递送管腔中，以递送组合物；

其中，所述注射手柄配置为在递送组合物之后将柔性的针缩回到末端组件中。

19.一种递送导管，所述递送导管配置为向靶点递送组合物，所述递送导管包括：

导管管件，所述导管管件限定在导管管件的近端与远端之间延伸的第一管腔，其中，导管管件包括柔性部分，所述柔性部分配置为能够使所述远端相对于所述近端偏转；

末端组件，所述末端组件连接到导管管件的远端，所述末端组件包括末端电极和电极带，其中，所述末端电极限定与导管管件的第一管腔连通的递送管腔；

控制手柄，所述控制手柄用于控制导管管件的远端的偏转，所述控制手柄连接到导管管件的近端；

注射手柄，所述注射手柄用于控制组合物的输送，所述注射手柄连接到控制手柄，并且所述注射手柄包括：

筒，所述筒限定孔，所述孔在筒的第一端与第二端之间延伸；

活塞，所述活塞配置为在孔内滑动；

弹簧，所述弹簧设置在孔中并且配置为抵抗活塞朝向筒的第一端的滑动；

针组件，所述针组件包括从针毂延伸的柔性的针，所述针延伸：（i）穿过所述注射手柄；（ii）穿过所述控制手柄；（iii）穿过所述导管管件的第一管腔；以及（iv）进入所述末端组件的递送管腔中；

其中，所述针毂连接到所述注射手柄的活塞，使得活塞朝向筒的第一端的滑动引发所述针延伸穿过末端组件以递送组合物；以及

其中，所述注射手柄配置为在递送组合物之后将柔性的针缩回到末端组件中。

20.一种用于递送导管的套件，所述递送导管配置为向靶点递送组合物，所述套件包括：

导管管件；

末端组件，所述末端组件配置为连接到导管管件的远端；

控制手柄，所述控制手柄用于控制导管管件的远端的偏转，所述控制手柄配置为连接到导管管件的近端；

注射手柄，所述注射手柄用于控制组合物的递送，所述注射手柄配置为连接到控制手柄；以及

针组件，所述针组件用于通过从所述末端组件延伸的柔性的针递送组合物，所述针组件配置为连接到注射手柄；

其中，导管管件是根据权利要求1所述的导管管件。

21.一种用于递送导管的套件，所述递送导管配置为向靶点递送组合物，所述套件包括：

导管管件；

末端组件，所述末端组件配置为连接到导管管件的远端；

控制手柄，所述控制手柄用于控制导管管件的远端的偏转，所述控制手柄配置为连接到导管管件的近端；

注射手柄，所述注射手柄用于控制组合物的递送，所述注射手柄配置为连接到控制手柄；以及

针组件，所述针组件用于通过从所述末端组件延伸的柔性的针递送组合物，所述针组件配置为连接到注射手柄；

其中，控制手柄是根据权利要求1所述的控制手柄。

22.一种用于递送导管的套件，所述递送导管配置为向靶点递送组合物，所述套件包括：

导管管件；

末端组件，所述末端组件配置为连接到导管管件的远端；

控制手柄，所述控制手柄用于控制导管管件的远端的偏转，所述控制手柄配置为连接到导管管件的近端；

注射手柄，所述注射手柄用于控制组合物的递送，所述注射手柄配置为连接到控制手柄；以及

针组件，所述针组件用于通过从所述末端组件延伸的柔性的针递送组合物，所述针组件配置为连接到注射手柄；

其中，注射手柄是根据权利要求1所述的注射手柄；以及

其中，针组件是根据权利要求1所述的针组件。

23.权利要求1至19中的任一项所述的递送导管，或者权利要求20至22中的任一项所述的用于递送导管的套件，其中，递送导管配置为递送：（i）细胞组合物；或（ii）基因治疗物。

24.本文所公开的或在本申请说明书中单独地或共同地标示的步骤、特征、整数、组合物和/或化合物，以及所述步骤、特征中的两个或更多个的任何组合和所有组合。