CN122003237A - 增加哺乳动物寿命的方法 - Google Patents

Abstract

本文提供了减轻或逆转衰老诱导的胰岛素抵抗和/或脂肪酸升高的方法，所述方法包含组合物，所述组合物包含PPARγ激动剂或其药学上可接受的盐或前药。本文提供了延长寿命的方法，所述方法包含组合物，所述组合物包含PPARγ激动剂或其药学上可接受的盐或前药，以及所述组合物在动物健康方面的用途。

Description

增加哺乳动物寿命的方法

相关申请的交叉引用

本申请要求于2023年3月27日提交的美国临时申请第63/454,874号的权益，所述美国临时申请通过引用整体并入本文。

背景技术

众所周知，实足年龄是生物体（包括人和伴侣狗）死亡和发病的几乎每个主要原因的最大风险因素。甚至在可观察到的疾病发展之前，器官系统和组织的生理机能在整个生命过程中逐渐衰退。纵观历史，人们一直热切寻求促进长寿且延长寿命的产品和方法。通常，这些产品和方法经证明是无效的和/或不安全的。因此，对于促进长寿且延长寿命的安全且有效的产品和方法的需求仍未得到满足。

发明内容

在一些实施例中，本文提供了一种用于减轻或逆转有需要的哺乳动物的衰老诱导的胰岛素抵抗的方法，所述方法包含向所述哺乳动物施用治疗有效量的包含PPARγ激动剂或其药学上可接受的盐或前药的制剂。

在一些实施例中，本文提供了一种用于减轻或逆转有需要的哺乳动物的胰岛素抵抗的方法，所述方法包含向所述哺乳动物施用治疗有效量的包含PPARγ激动剂或其药学上可接受的盐或前药的制剂。

在一些实施例中，本文提供了一种用于减轻或逆转有需要的哺乳动物的衰老诱导的脂肪酸和其它脂质升高的方法，所述方法包含向所述哺乳动物施用治疗有效量的包含PPARγ激动剂或其药学上可接受的盐或前药的制剂。

在一些实施例中，本文提供了一种维持有需要的哺乳动物的脂肪组织的健康功能的方法，所述方法包含向所述哺乳动物施用治疗有效量的包含PPARγ激动剂或其药学上可接受的盐或前药的制剂。

在一些实施例中，所述方法不降低所述哺乳动物的葡萄糖水平。在一些实施例中，所述方法不提高所述哺乳动物的葡萄糖水平。在一些实施例中，所述方法包含降低所述哺乳动物的胰岛素水平。在一些实施例中，所述降低胰岛素水平为降低至少5%。在一些实施例中，所述降低胰岛素水平为降低至少10%、至少15%或至少20%。

在一些实施例中，所述方法改善胰岛素敏感性。在一些实施例中，所述胰岛素敏感性是通过口服葡萄糖耐量测试测定来测量的。在一些实施例中，所述胰岛素敏感性是通过使用空腹胰岛素血液水平来测量的。在一些实施例中，所述胰岛素敏感性是通过高胰岛素正葡萄糖钳夹测试测定来测量的。

在一些实施例中，所述脂质是聚集的游离脂肪酸、饱和脂肪酸、棕榈酸、亚油酸或油酸或其任何组合。在一些实施例中，所述脂肪酸是饱和脂肪酸、棕榈酸、亚油酸或油酸。在一些实施例中，所述脂肪酸是饱和脂肪酸。在一些实施例中，所述脂肪酸是棕榈酸。在一些实施例中，所述方法降低所述哺乳动物的甘油三酯水平。在一些实施例中，所述方法降低所述哺乳动物的胆固醇水平。在一些实施例中，所述方法提高所述哺乳动物的脂联素水平。

在一些实施例中，所述哺乳动物是狗、猫、马、牛、猪、兔、啮齿动物、绵羊、非人灵长类动物或人。在一些实施例中，所述哺乳动物是狗或猫。在一些实施例中，所述哺乳动物是狗。在一些实施例中，所述哺乳动物是猫。在一些实施例中，所述啮齿动物是小鼠或大鼠。在一些实施例中，所述哺乳动物是人。在一些实施例中，所述哺乳动物为至少7岁。在一些实施例中，所述哺乳动物为至少10岁。

在一些实施例中，其中所述制剂包含约3%至约35%的所述PPARγ激动剂。在一些实施例中，其中所述制剂包含约10%至约20%的所述PPARγ激动剂。在一些实施例中，其中所述制剂包含约1 mg至约100 mg的所述PPARγ激动剂。在一些实施例中，所述制剂包含约4 mg至约85 mg的所述PPARγ激动剂。在一些实施例中，所述PPARγ激动剂以3 mg/kg/天施用。在一些实施例中，所述PPARγ激动剂以5 mg/kg/天施用。在一些实施例中，所述PPARγ激动剂以10mg/kg/天施用。在一些实施例中，所述制剂施用至少约4周。在一些实施例中，所述制剂施用至少约12周。在一些实施例中，所述制剂施用至少约6个月。所述制剂施用至少约1年。在一些实施例中，所述制剂每天施用。

在一些实施例中，所述PPARγ激动剂是吡格列酮。在一些实施例中，所述吡格列酮以1 mg/kg/天施用。在一些实施例中，所述吡格列酮以2 mg/kg/天至3 mg/kg/天施用。在一些实施例中，所述PPARγ激动剂是罗格列酮。

在一些实施例中，所述制剂是药物制剂。在一些实施例中，所述制剂是营养制剂。

在一些实施例中，所述制剂呈片剂的形式。在一些实施例中，所述片剂包含水解鸡肉产品。在一些实施例中，所述片剂包含18 mg、54 mg或81 mg的所述PPARγ激动剂。在一些实施例中，所述片剂进一步包含至少一种填充剂。在一些实施例中，所述填充剂是乳糖一水合物。在一些实施例中，所述乳糖一水合物的量为约10% w/w至约40% w/w。在一些实施例中，所述乳糖一水合物的量为约22% w/w。在一些实施例中，所述片剂进一步包含羧甲基纤维素Na。在一些实施例中，所述羧甲基纤维素Na的量为约2% w/w至约10% w/w。在一些实施例中，所述羧甲基纤维素Na的量为约4% w/w。在一些实施例中，所述片剂进一步包含FlavorPAL X1212。在一些实施例中，所述FlavorPAL X1212的量为约10% w/w至约40% w/w。在一些实施例中，所述FlavorPAL X1212的量为约20% w/w。在一些实施例中，所述片剂进一步包含硬脂酸镁。在一些实施例中，所述硬脂酸镁的量为约0.25% w/w至约3% w/w。在一些实施例中，所述硬脂酸镁的量为约1% w/w。

在一些实施例中，本文提供了一种用于减少或延缓有需要的哺乳动物的由于年龄相关疾病引起的死亡的方法，所述方法包含向所述哺乳动物施用治疗有效量的PPARg激动剂或其药学上可接受的盐或前药。在一些实施例中，本文提供了一种用于治疗年龄相关生活质量下降的方法，所述方法包含向所述哺乳动物施用治疗有效量的PPARγ激动剂或其药学上可接受的盐或前药。

在一些实施例中，本文提供了一种用于治疗年龄相关生活质量下降的方法，所述方法包含向所述哺乳动物施用治疗有效量的PPARγ激动剂或其药学上可接受的盐或前药。

在一些实施例中，本文提供了一种用于治疗年龄相关衰弱增加的方法，所述方法包含向所述哺乳动物施用治疗有效量的包含PPARγ激动剂或其药学上可接受的盐或前药的制剂。

在一些实施例中，所述方法进一步包含增加寿命，其中所述增加寿命包含相对于类似物种、品系或品种的哺乳动物的预期或中值寿命，寿命增加至少5%。在一些实施例中，增加寿命包含寿命增加至少10%、至少15%、至少20%或至少25%。

在一些实施例中，所述方法包含减轻或逆转所述哺乳动物的胰岛素抵抗。在一些实施例中，所述胰岛素抵抗在衰老过程中出现。在一些实施例中，所述方法包含减轻或逆转游离脂肪酸（FFA）升高。在一些实施例中，所述游离脂肪酸升高与年龄相关疾病状态相关。在一些实施例中，其中所述年龄相关疾病状态是肥胖、II型糖尿病、心血管疾病或肌肉减少症。在一些实施例中，所述游离脂肪酸升高是由于高实足年龄。在一些实施例中，游离脂肪酸随着年龄的升高与空腹胰岛素升高相关。

在一些实施例中，所述哺乳动物已经达到成熟。在一些实施例中，所述哺乳动物已经达到老年。在一些实施例中，所述哺乳动物为至少7岁。在一些实施例中，所述哺乳动物为至少10岁。在一些实施例中，所述哺乳动物为至少14磅。

在一些实施例中，所述哺乳动物是狗、猫、马、牛、猪、兔、啮齿动物、绵羊、非人灵长类动物或人。在一些实施例中，所述哺乳动物是狗或猫。在一些实施例中，所述哺乳动物是狗。在一些实施例中，所述哺乳动物是猫。在一些实施例中，所述啮齿动物是小鼠或大鼠。在一些实施例中，所述哺乳动物是人。

在一些实施例中，所述方法包含约3%至约35%的所述PPARγ激动剂。在一些实施例中，所述方法包含约10%至约20%的所述PPARγ激动剂。在一些实施例中，其中所述方法包含约1 mg至约100 mg的所述PPARγ激动剂。在一些实施例中，所述方法包含约4 mg至约85 mg的所述PPARγ激动剂。在一些实施例中，所述PPARγ激动剂以3 mg/kg/天施用。在一些实施例中，所述PPARγ激动剂以5 mg/kg/天施用。在一些实施例中，所述PPARγ激动剂以10 mg/kg/天施用。在一些实施例中，所述PPARγ激动剂施用至少约4周。在一些实施例中，所述PPARγ激动剂施用至少约12周。在一些实施例中，所述PPARγ激动剂施用至少约6个月。在一些实施例中，所述PPARγ激动剂施用至少约1年。在一些实施例中，所述PPARγ激动剂每天施用。

在一些实施例中，所述PPARγ激动剂是吡格列酮。在一些实施例中，所述吡格列酮以1 mg/kg/天施用。在一些实施例中，所述吡格列酮以2 mg/kg/天至3 mg/kg/天施用。在一些实施例中，所述PPARγ激动剂是罗格列酮。在一些实施例中，所述制剂是药物制剂。在一些实施例中，所述制剂是营养制剂。

在一些实施例中，所述制剂呈片剂的形式。在一些实施例中，所述片剂包含水解鸡肉产品。在一些实施例中，所述片剂包含18 mg、54 mg或81 mg的所述PPARγ激动剂。在一些实施例中，所述片剂进一步包含至少一种填充剂。在一些实施例中，所述填充剂是乳糖一水合物。在一些实施例中，所述乳糖一水合物的量为约10% w/w至约40% w/w。在一些实施例中，所述乳糖一水合物的量为约22% w/w。在一些实施例中，所述片剂进一步包含羧甲基纤维素Na。在一些实施例中，所述羧甲基纤维素Na的量为约2% w/w至约10% w/w。在一些实施例中，所述羧甲基纤维素Na的量为约4% w/w。在一些实施例中，所述片剂进一步包含FlavorPAL X1212。在一些实施例中，所述FlavorPAL X1212的量为约10% w/w至约40% w/w。在一些实施例中，所述FlavorPAL X1212的量为约20% w/w。在一些实施例中，所述片剂进一步包含硬脂酸镁。在一些实施例中，所述硬脂酸镁的量为约0.25% w/w至约3% w/w。在一些实施例中，所述硬脂酸镁的量为约1% w/w。

在一些实施例中，本文提供了一种包含吡格列酮或其药学上可接受的盐的制剂，所述制剂用于降低或延缓伴侣动物的由于年龄相关疾病引起的死亡，其中所述制剂施用至少2周。

在一些实施例中，所述吡格列酮或其药学上可接受的盐是盐酸吡格列酮。在一些实施例中，所述吡格列酮或其药学上可接受的盐以约2 mg/kg/天至3 mg/kg/天施用。在一些实施例中，所述吡格列酮或其药学上可接受的盐以约1 mg/kg/天至5 mg/kg/天施用。在一些实施例中，所述吡格列酮或其药学上可接受的盐以至多10 mg/kg/天的量施用。在一些实施例中，所述制剂每天一次施用。在一些实施例中，所述制剂施用至少约4周。在一些实施例中，所述制剂施用至少约12周。在一些实施例中，所述制剂施用至少约1年。在一些实施例中，所述方法包含降低所述伴侣动物的胰岛素水平。在一些实施例中，所述胰岛素水平降低至少5%。在一些实施例中，所述制剂改善胰岛素敏感性。在一些实施例中，所述胰岛素敏感性是通过口服葡萄糖耐量测试测定或通过高胰岛素正葡萄糖钳夹测试测定来测量的。在一些实施例中，所述胰岛素敏感性是通过简短的或经修改的口服葡萄糖耐量测试测定来测量的。在一些实施例中，所述胰岛素敏感性是通过使用空腹胰岛素血液水平来测量的。在一些实施例中，所述制剂降低所述伴侣动物的甘油三酯水平。在一些实施例中，所述制剂降低所述伴侣动物的胆固醇水平。在一些实施例中，所述用途进一步包含减轻年龄诱导的脂肪酸升高，其中所述脂肪酸是聚集的游离脂肪酸、饱和脂肪酸、棕榈酸、亚油酸或油酸或其任何组合。在一些实施例中，所述伴侣动物是狗。在一些实施例中，所述伴侣动物为至少7岁。在一些实施例中，所述伴侣动物为至少10岁。在一些实施例中，所述伴侣动物为至少14磅。在一些实施例中，所述制剂包含约5%至约15%的吡格列酮或其药学上可接受的盐。在一些实施例中，所述制剂包含约4 mg至约85 mg的吡格列酮或其药学上可接受的盐。在一些实施例中，所述制剂呈片剂的形式。在一些实施例中，所述片剂包含18 mg、54 mg或81 mg的吡格列酮或其药学上可接受的盐。

在一些实施例中，本文提供了用于减少或延缓有需要的伴侣动物的由于年龄相关疾病引起的死亡的方法，所述方法包含向所述伴侣动物口服施用治疗有效量的包含吡格列酮或其药学上可接受的盐的制剂，其中所述制剂施用至少2周。

在一些实施例中，在一些实施例中，所述吡格列酮或其药学上可接受的盐是盐酸吡格列酮。在一些实施例中，所述吡格列酮或其药学上可接受的盐以约2 mg/kg/天至3 mg/kg/天施用。在一些实施例中，所述吡格列酮或其药学上可接受的盐以约1 mg/kg/天至5mg/kg/天施用。在一些实施例中，所述吡格列酮或其药学上可接受的盐以至多10 mg/kg/天的量施用。在一些实施例中，所述制剂每天一次施用。在一些实施例中，所述制剂施用至少约4周。在一些实施例中，所述制剂施用至少约12周。在一些实施例中，所述制剂施用至少约1年。在一些实施例中，所述方法包含降低所述伴侣动物的胰岛素水平。在一些实施例中，所述胰岛素水平降低至少5%。在一些实施例中，所述方法改善胰岛素敏感性。在一些实施例中，所述胰岛素敏感性是通过口服葡萄糖耐量测试测定或通过高胰岛素正葡萄糖钳夹测试测定来测量的。在一些实施例中，所述胰岛素敏感性是通过简短的或经修改的口服葡萄糖耐量测试测定来测量的。在一些实施例中，所述胰岛素敏感性是通过使用空腹胰岛素血液水平来测量的。在一些实施例中，所述方法降低所述伴侣动物的甘油三酯水平。在一些实施例中，所述方法降低所述伴侣动物的胆固醇水平。在一些实施例中，所述用途进一步包含减轻年龄诱导的脂肪酸升高，其中所述脂肪酸是聚集的游离脂肪酸、饱和脂肪酸、棕榈酸、亚油酸或油酸或其任何组合。在一些实施例中，所述伴侣动物是狗。在一些实施例中，所述伴侣动物为至少7岁。在一些实施例中，所述伴侣动物为至少10岁。在一些实施例中，所述伴侣动物为至少14磅。在一些实施例中，所述制剂包含约5%至约15%的吡格列酮或其药学上可接受的盐。在一些实施例中，所述制剂包含约4 mg至约85 mg的吡格列酮或其药学上可接受的盐。在一些实施例中，所述制剂呈片剂的形式。在一些实施例中，所述片剂包含18 mg、54 mg或81 mg的吡格列酮或其药学上可接受的盐。

附图说明

图1展示了血液胰岛素水平（其计算为标准化的自然对数(胰岛素)）与年龄（以岁为单位）的关系。基于以下重量组对点进行着色：低于50 lb、50 lb至100 lb、100 lb至150lb以及150 lb以上。

图2A-2B展示了HRQL总分和犬科动物衰弱评分指数与血液胰岛素水平的关系。图2A展示了HRQL总评分与胰岛素水平（其计算为标准化的自然对数(胰岛素)）的关系。基于以下年龄组对点进行着色：3岁以下、3岁至6岁、6岁至9岁、9岁至12岁、12岁至15岁以及15岁以上。图2B展示了每个年龄的犬科动物衰弱评分与胰岛素（以其自然标度（mIU/L）表示）的关系，每个年龄以岁为单位：4岁、7岁、10岁、15岁、18岁，其中4岁为较低的带线，并且逐渐上升到18是较高的带线。

图3A-3C展示了随时间推移以及各组的HRQL评分。图3A展示了针对年龄（以岁为单位）、体重（以lb为单位）和BCS进行调整的不同胰岛素水平组的估计的HRQL评分总和中值。最低组被分类为2.53 mU/L至12 mU/L的胰岛素水平，中间组被分类为12 mU/L至20.9 mU/L的胰岛素水平，并且最高组被分类为20.9 mU/L至107 mU/L的胰岛素水平。图3B展示了Davies量表上的HRQL核密度估计值随年龄（以岁为单位）的变化。图3C展示了总HRQL评分和年龄（以岁为单位）。

图4A-4G展示了CFI评分和HRQL评分。图4A展示了用线性回归分析确定的CFI评分与年龄（以岁为单位）之间的关系。图4B展示了用线性回归分析确定的HRQL评分与CFI评分之间的关系。图4C展示了使用线性回归分析确定的脂肪酸种类和聚集体与年龄的关系。图4D展示了用线性回归分析确定的自然对数(脂联素)与年龄之间的关系。图4E展示了用线性回归分析确定的脂肪酸种类和聚集体与脂联素的关系。图4F展示了用线性回归分析确定的年龄组内脂肪酸种类和聚集体与CFI评分的关系。图4G展示了用线性回归分析确定的年龄组内自然对数(脂联素)与CFI之间的关系。

图5A-5D展示了葡萄糖水平和胰岛素水平。第1组是指正常饮食+安慰剂，第2组是指高脂肪饮食+安慰剂，第3组是指高脂肪饮食+ 1 mg/kg的吡格列酮，并且第4组是指高脂肪饮食+ 2 mg/kg的吡格列酮。图5A在图A中展示了治疗前以及然后治疗时的空腹葡萄糖量，并且还在图B中展示了变化百分比。图5B在图C中展示了空腹胰岛素量，并且还在图D中展示了变化百分比。图5C在图A中展示了葡萄糖的AUC，并且在图B中展示了变化百分比。图5D在图A中展示了胰岛素的AUC，并且在图B中展示了变化百分比。

图6A-6E展示了在不同组治疗的情况下对脂肪酸进行定量。第1组是指正常饮食+安慰剂，第2组是指高脂肪饮食+安慰剂，第3组是指高脂肪饮食+ 1 mg/kg的吡格列酮，并且第4组是指高脂肪饮食+ 2 mg/kg的吡格列酮。图6A展示了饱和脂肪酸的脂肪酸水平。图6B展示了棕榈酸的脂肪酸水平。图6C展示了亚油酸的脂肪酸水平。图6D展示了油酸的脂肪酸水平。图6E展示了临床诊断测定NEFA不够灵敏，不足以检测生理相关变化。图6F展示了临床测得的甘油三酯水平。图6G示出了不同群组的游离脂肪酸水平和脂联素水平，其中第1组条柱、第2组条柱、第3组条柱和第4组条柱为从左至右。

图7：展示了图8-10的研究设计。

图8A-8B：展示了在高脂肪饮食前给药2周时，在56天的实验方案期间，接受安慰剂、1 mg/kg的吡格列酮和2 mg/kg的吡格列酮的狗的吡格列酮（A）和脂联素（B）水平。所有数据均以平均值± SEM表示。

图9A-9B：展示了在基线和第46天时的OGTT胰岛素曲线（图9A）和总的120分钟胰岛素AUC（图9B）。所有数据均以平均值± SEM表示。

图10A-10C：展示了在56天的实验方案期间，接受安慰剂、1 mg/kg的吡格列酮和2mg/kg的吡格列酮的狗的HIEG葡萄糖消失速率曲线（Rd，图10A）、HIEG葡萄糖消失速率AUC（图10B）和HIEG葡萄糖输注速率（GIR，图10C）。所有数据均以平均值± SEM表示。

图11A-11C：（A）展示了在基线和第56天时HIEG钳夹期间胰岛素输注水平。图11B展示了吡格列酮2 mg/kg组中狗之间的胰岛素输注速率。图11C展示了在HIEG钳夹中经历匹配的胰岛素输注的动物的GIR。所有数据均以平均值± SEM表示。

图12A-12E：图12A展示了在基线和第56天时通过GC-MS定量的游离脂肪酸浓度。图12B展示了在基线和第56天时通过GC-MS定量的饱和脂肪酸浓度。图12C展示了在基线和第56天时通过GC-MS定量的亚油酸脂肪酸浓度。图12D展示了在基线和第56天时通过GC-MS定量的棕榈酸脂肪酸浓度。图12E展示了在基线和第56天时通过临床使用NEFA测定定量的游离脂肪酸浓度。所有数据均以平均值± SEM表示。

具体实施方式

年龄相关脂肪组织功能变化影响着许多已知的生物衰老机制。在狗、啮齿动物和人中普遍观察到内脏脂肪组织随着年龄的增长和皮下脂肪的减少而增加。在所有三种物种中，胰岛素抵抗随着年龄的增长而增加。这种年龄依赖性代谢功能障碍的最终结果是利用营养物燃料来源的灵活性降低、器官功能障碍和身体衰弱的严重化。衰弱的增加也直接导致生活质量降低。 作为脂肪组织的主要调节，PPARγ对年龄依赖性代谢功能障碍具有独特影响。PPARγ激动剂如吡格列酮已被证明在肥胖和T2DM的情况下能改善脂质处理，提高胰岛素敏感性并恢复脂肪功能。鉴于已经观察到吡格列酮在治疗和预防代谢性疾病方面的深远益处，此类益处也应该适用于年龄相关代谢功能障碍。通过PPARγ激动剂延缓或预防年龄相关代谢功能障碍可减少衰弱，延长健康寿命和预期寿命。

定义

除非另有定义，否则本文所使用的所有专门术语、符号以及其它技术和科学术语或术语旨在具有与所要求保护的主题所属领域的普通技术人员通常理解的含义相同的含义。在一些情况下，为清楚起见和/或供及时参考，本文定义了具有通常理解的含义的术语，并且本文包括的此类定义不应当被解释为代表与本领域通常理解的含义具有实质性区别。

贯穿本申请，各个实施例可以以范围形式呈现。应当理解，范围形式的描述仅仅是为了方便和简洁起见，不应当被解释为对本公开范围的不可改变的限制。因此，范围的描述应被视为已经具体地公开所有可能的子范围以及所述范围内的单独数值。例如，如1至6的范围描述应被视为已经具体地公开了如1至3、1至4、1至5、2至4、2至6、3至6等的子范围，以及所述范围内的单独数字，例如1、2、3、4、5和6。无论范围的宽度如何，这都适用。

如在说明书和权利要求中所使用的，单数形式的“一种/一个（a/an）”以及“所述（the）”包括复数对象，除非上下文中另外明确指明。例如，术语“样品”包括多个样品，包括其混合物。

当提及数字或数值范围时，术语“约”意指所提及的数字或数值范围是实验可变性（或统计实验误差内）的近似值，并且因此数字或数值范围的变化不超过所述数字或数值范围的15%。术语“治疗（treat/treating/treatment）”是指在治疗或改善损伤、病理、病状或症状（例如，疼痛）中的任何成功迹象，包括任何客观或主观参数，如症状的缓和、缓解、减轻、逆转或减少，或使症状、损伤、病理或病状对患者而言更易耐受；降低症状或病状的频率或持续时间；或者在一些情况下，防止症状或病状的发作。症状的治疗或改善可以基于任何客观或主观参数；包括例如身体检查的结果。

如本文所使用的，术语“制剂”和“组合物”可互换使用，并且是指两种或更多种化合物、元素或分子的混合物。在一些方面，术语“制剂”和“组合物”可以用于指一种或多种活性剂与载体或其它赋形剂的混合物。

如本文所使用的，术语“脂肪”是指膳食脂肪。这是指脂肪酸、脂肪酸酯以及脂肪酸和脂肪酸酯两者的混合物。其还可以是指甘油酯，如但不限于甘油二酯和甘油三酯，脂质，如但不限于磷脂，以及固醇，如但不限于胆固醇。脂肪还可以指游离脂肪酸和脂肪酸缀合物。

如本文所使用的，术语“施用”是指向受试者口服施用、以栓剂形式施用、局部接触、肠胃外、静脉内、腹膜内、肌内、病灶内、鼻内或皮下施用、鞘内施用或淋巴内施用、液滴吸入或植入缓释装置，例如微型渗透泵。

如本文所使用的，术语“有效量”或“治疗有效量”是指所施用的药剂或化合物的足够量，其将在某种程度上缓解所治疗的疾病或病状的症状中的一或多种症状。结果可以是疾病的体征、症状或病因的减少和/或缓解，或生物系统的任何其它期望的改变。例如，用于治疗用途的“有效量”是在临床上显著减轻疾病所需的组合物的量，所述组合物包含本文所公开的化合物。可以使用如剂量递增研究等技术来确定在任何个体病例中的合适的“有效量”。

术语“药学上可接受的盐”是指不对其所施用于的哺乳动物造成显著刺激并且不会显著消除化合物的生物活性和性质的PPARγ激动剂。可以形成多种药学上可接受的盐，并且所述多种药学上可接受的盐包括：

-通过使PPARγ激动剂与有机酸反应而形成的酸加成盐，包括脂肪族单甲酸和二甲酸、苯基取代的链烷酸、羟基链烷酸、链烷二酸、芳香族酸、脂肪族和芳香族磺酸、氨基酸等，并且包括例如乙酸、三氟乙酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、草酸、马来酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸等；

-通过使PPARγ激动剂与无机酸反应而形成的酸加成盐，包括盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸、氢碘酸、氢氟酸、亚磷酸等。

术语“代谢功能障碍”可以是指代谢功能失衡和/或下降的状态。在一些实施例中，代谢功能障碍由自然衰老引起。在一些实施例中，代谢功能障碍由高脂肪饮食喂养引起。在一些实施例中，代谢功能障碍由自然衰老引起。在一些实施例中，代谢功能障碍由高脂肪饮食喂养引起。

术语“受试者”或“患者”涵盖哺乳动物。哺乳动物的实例包括但不限于哺乳动物类别的任何成员：人、非人灵长类动物，如黑猩猩以及其它猿物种和猴物种；农场动物，如牛、马、绵羊、山羊、猪等；家养动物，如兔子、狗和猫等；实验室动物，包括如大鼠、小鼠和豚鼠等啮齿动物。在一些实施例中，所述哺乳动物是人。在一些实施例中，所述哺乳动物是狗。在一些实施例中，所述哺乳动物是啮齿动物。在一些实施例中，所述哺乳动物是伴侣动物。

术语“减轻”是指减少或消除与疾病或病状相关的一种或多种症状或风险因素，和/或降低所述疾病或病状的一种或多种症状的发作率或延缓其发作或减轻其严重程度。在一些实施例中，术语“减轻”还可以是指所述疾病或病状的预防。在一些实施例中，所述疾病或病状是代谢功能障碍。实例包括对代谢功能障碍诱导的空腹胰岛素、游离脂肪酸和衰弱的增加的预防作用。

术语“逆转”是指特定生物标志物或结果返回到临床健康水平。实例包括逆转代谢功能障碍诱导的空腹胰岛素、游离脂肪酸和衰弱的增加的影响。在一些实施例中，代谢功能障碍由自然衰老引起。在一些实施例中，代谢功能障碍由高脂肪饮食喂养引起。

本文所使用的章节标题仅用于组织目的，而不应被解释为限制所描述的主题。

化合物

本文所述的化合物可以是PPARγ激动剂、PPARα激动剂或PPARα/PPARγ激动剂。本文所述的化合物是PPARγ激动剂。在一些实施例中，所述PPARγ激动剂是噻唑烷二酮衍生物。在一些实施例中，所述PPARγ激动剂是洛贝格列酮（lobeglitazone）、曲格列酮（troglitazone）、环格列酮（ciglitazone）、来格列酮（rivoglitazone）、恩格列酮（englitazone）、巴格列酮（balaglitazone）、萘格列酮（netoglitazone）、吡格列酮或罗格列酮。在一些实施例中，所述PPARγ激动剂是洛贝格列酮、曲格列酮、吡格列酮或罗格列酮。在一些实施例中，所述PPARγ激动剂是吡格列酮。在一些实施例中，所述PPARγ激动剂是吡格列酮或其盐。在一些实施例中，所述吡格列酮呈游离碱形式。在一些实施例中，所述PPARγ激动剂是盐酸吡格列酮。在一些实施例中，所述PPARγ激动剂是吡格列酮。吡格列酮是具有以下结构的PPARγ激动剂，示出为HCl吡格列酮：

。

在一些实施例中，所述PPARγ激动剂是罗格列酮。罗格列酮是具有以下结构的PPARγ激动剂，示出为马来酸罗格列酮：

。

本文所述的化合物是PPARα激动剂。在一些实施例中，所述PPARα激动剂是非诺贝特（fenofibrate）、（clofibrate）氯贝特、匹立尼酸（pirinixic acid）、WY1、GW735、GW409544、BMS631707、KRP101、AVE8134或吡格列酮。在一些实施例中，所述化合物可以是双PPARα/PPARγ激动剂。

在一些实施例中，所述吡格列酮或其盐以1 mg/kg至20 mg/kg的量施用。在一些实施例中，所述吡格列酮或其盐以1 mg/kg至10 mg/kg的量施用。在一些实施例中，所述吡格列酮或其盐以1 mg/kg至5 mg/kg的量施用。在一些实施例中，所述吡格列酮或其盐以1 mg/kg的量施用。在一些实施例中，所述吡格列酮或其盐以2 mg/kg的量施用。在一些实施例中，所述吡格列酮或其盐以约0.1 mg/kg至5 mg/kg的量施用。在一些实施例中，所述吡格列酮或其盐以约2 mg/kg至3 mg/kg的量施用。在一些实施例中，所述吡格列酮或其盐以约1 mg/kg至3 mg/kg的量施用。在一些实施例中，所述吡格列酮或其盐以约2 mg/kg至5 mg/kg的量施用。在一些实施例中，所述吡格列酮或其盐以约5 mg/kg至10 mg/kg的量施用。在一些实施例中，所述吡格列酮或其盐以至少约0.1 mg/kg、至少约1 mg/kg、至少约2 mg/kg、至少约4 mg/kg、至少约6 mg/kg、至少约7 mg/kg、至少约9 mg/kg或至少约10 mg/kg的量施用。在一些实施例中，所述吡格列酮或其盐以至多约20 mg/kg、至多约10 mg/kg、至多约9 mg/kg、至多约8 mg/kg、至多约7 mg/kg、至多约6 mg/kg、至多约5 mg/kg、至多约4 mg/kg、至多约3mg/kg、至多约2 mg/kg或至多约1 mg/kg的量施用。在一些实施例中，所述吡格列酮或其盐是肠内施用的。在一些实施例中，所述吡格列酮或其盐是口服施用的。在一些实施例中，所述吡格列酮或其盐是肠胃外施用的。在一些实施例中，所述吡格列酮或其盐每天多次、每天两次、每天、每隔一天、每周一次或每两周一次施用。在一些实施例中，所述吡格列酮或其盐每天、每隔一天、每周一次或每两周一次施用。在一些实施例中，所述吡格列酮或其盐每天施用。在一些实施例中，所述吡格列酮或其盐以1 mg/kg/天至20 mg/kg/天施用。在一些实施例中，所述吡格列酮或其盐以1 mg/kg/天至10 mg/kg/天施用。在一些实施例中，所述吡格列酮或其盐以1 mg/kg/天至5 mg/kg/天施用。在一些实施例中，所述吡格列酮或其盐以1mg/kg/天施用。在一些实施例中，所述吡格列酮或其盐以2 mg/kg/天施用。

方法

在一些实施例中，本文描述了一种用于减轻或逆转有需要的哺乳动物的胰岛素抵抗的方法，所述哺乳动物具有或不具有代谢功能障碍的证据，所述方法包含向所述哺乳动物施用治疗有效量的包含PPARγ激动剂或其药学上可接受的盐或前药的制剂。在一些实施例中，本文描述了一种用于减轻或逆转有需要的哺乳动物的胰岛素抵抗的方法，所述方法包含向所述哺乳动物施用治疗有效量的包含PPARγ激动剂或其游离碱或药学上可接受的盐或前药的制剂。

一些实施例中，本文描述了一种用于延缓有需要的哺乳动物的衰老相关胰岛素抵抗的发展的方法，所述方法包含向所述哺乳动物施用治疗有效量的包含PPARγ激动剂或其药学上可接受的盐或前药的制剂。

一些实施例中，本文描述了一种维持有需要的哺乳动物的脂肪组织的健康功能的方法的方法，所述方法包含向所述哺乳动物施用治疗有效量的包含PPARγ激动剂或其药学上可接受的盐或前药的制剂。

在一些实施例中，本文描述了一种用于治疗有需要的哺乳动物的衰老诱导的高胰岛素血症的方法，所述方法包含向所述哺乳动物施用治疗有效量的包含PPARγ激动剂或其药学上可接受的盐或前药的制剂。

一些实施例中，本文描述了一种用于治疗有需要的哺乳动物的衰老诱导的胰岛素抵抗的方法，所述方法包含向所述哺乳动物施用治疗有效量的包含PPARγ激动剂或其药学上可接受的盐或前药的制剂。

一些实施例中，本文描述了一种用于治疗有需要的哺乳动物的衰老诱导的脂肪酸升高的方法，所述方法包含向所述哺乳动物施用治疗有效量的包含PPARγ激动剂或其药学上可接受的盐或前药的制剂。

在一些实施例中，本文描述了一种用于减轻或逆转有需要的伴侣动物的衰老诱导的胰岛素抵抗的方法，无论代谢功能障碍的状态如何，所述伴侣动物具有或不具有代谢功能障碍的证据，所述方法包含向所述伴侣动物施用治疗有效量的包含PPARγ激动剂或其药学上可接受的盐或前药的制剂，其中所述伴侣动物为至少4岁。在一些实施例中，本文描述了一种用于减轻或逆转有需要的伴侣动物的胰岛素抵抗的方法，所述方法包含向所述伴侣动物施用治疗有效量的包含PPARγ激动剂或其药学上可接受的盐或前药的制剂，其中所述伴侣动物为至少4岁。

在一些实施例中，本文描述了一种用于减轻或逆转有需要的伴侣动物的衰老诱导的脂质（包括脂肪酸、甘油三酯和胆固醇）升高的方法，所述伴侣动物具有或不具有代谢功能障碍的证据，所述方法包含向所述伴侣动物施用治疗有效量的包含PPARγ激动剂或其药学上可接受的盐或前药的制剂，其中所述伴侣动物为至少4岁。在一些实施例中，本文描述了一种用于减轻或逆转有需要的伴侣动物的衰老诱导的脂质（包括脂肪酸、甘油三酯和胆固醇）升高的方法，所述方法包含向所述伴侣动物施用治疗有效量的包含PPARγ激动剂或其药学上可接受的游离碱或药学上可接受的盐或前药的制剂，其中所述伴侣动物为至少4岁。在一些实施例中，本文描述了一种维持或恢复有需要的伴侣动物的脂肪组织的健康功能的方法，所述方法包含向所述伴侣动物施用治疗有效量的包含PPARγ激动剂或其药学上可接受的盐或前药的制剂，其中所述伴侣动物为至少4岁。

在一些实施例中，所述治疗方法减轻或逆转哺乳动物的高脂肪饮食诱导的胰岛素抵抗。在一些实施例中，所述治疗方法减轻或逆转哺乳动物的高脂肪饮食诱导的高胰岛素血症。在一些实施例中，所述治疗方法减轻或逆转高脂肪饮食诱导的游离脂肪酸升高。胰岛素抵抗的减轻或逆转包括与未经治疗的水平相比降低胰岛素抵抗。哺乳动物受试者可能具有恢复的胰岛素敏感性。高胰岛素血症的减轻或逆转包括与未经治疗的水平相比降低胰岛素抵抗。哺乳动物受试者可能具有降低的循环胰岛素浓度。减轻或逆转由高脂肪饮食诱导的游离脂肪酸水平升高包括但不限于与未经治疗的游离脂肪酸水平相比，受试者的游离脂肪酸水平降低。用于评估治疗功效的生物标志物可以包括但不限于测量受试者的葡萄糖和游离脂肪酸水平。

在一些实施例中，本文描述了一种用于减轻或逆转有需要的哺乳动物的高脂肪饮食（HFD）诱导的胰岛素抵抗的方法，所述方法包含向所述哺乳动物施用治疗有效量的包含PPARγ激动剂或其药学上可接受的盐或前药的制剂。

在一些实施例中，本文描述了一种用于减轻或逆转有需要的哺乳动物的胰岛素抵抗的方法，所述哺乳动物具有或不具有代谢功能障碍的证据，所述方法包含向所述哺乳动物施用治疗有效量的包含PPARγ激动剂或其药学上可接受的盐或前药的制剂。在一些实施例中，本文描述了一种用于减轻或逆转有需要的哺乳动物的胰岛素抵抗的方法，向所述哺乳动物施用治疗有效量的包含PPARγ激动剂或其药学上可接受的盐或前药的制剂。在一些实施例中，本文描述了一种用于减轻或逆转有需要的哺乳动物的胰岛素抵抗的方法，所述方法包含向所述哺乳动物施用治疗有效量的包含PPARγ激动剂或游离碱的制剂。在一些实施例中，逆转胰岛素抵抗还使空腹胰岛素水平逆转回到正常水平。

在一些实施例中，所述方法不直接影响葡萄糖水平。在一些实施例中，所述方法不降低所述哺乳动物的葡萄糖水平。在一些实施例中，所述方法不提高哺乳动物的葡萄糖水平。在一些实施例中，所述方法包含向易受葡萄糖水平变化影响的哺乳动物施用PPARγ激动剂或其药学上可接受的盐或前药。在一些实施例中，所述方法包含向易受葡萄糖水平升高影响的哺乳动物施用PPARγ激动剂或其药学上可接受的盐或前药。在一些实施例中，所述方法包含向可能从稳定葡萄糖水平中受益的哺乳动物施用PPARγ激动剂或其药学上可接受的盐或前药。

在一些实施例中，所述方法使哺乳动物的脂联素水平提高至少5%、至少10%、至少15%、至少20%、至少25%、至少50%或至少100%。

在一些实施例中，所述方法降低哺乳动物的胰岛素水平。在一些实施例中，所述胰岛素水平降低至少5%、至少10%、至少15%、至少20%或至少25%。在一些实施例中，所述胰岛素水平降低至少5%、至少10%、至少15%或至少20%。在一些实施例中，所述胰岛素水平降低至少5%。在一些实施例中，所述胰岛素水平降低至少10%。在一些实施例中，所述胰岛素水平降低至少15%。在一些实施例中，所述胰岛素水平降低至少20%。在一些实施例中，所述胰岛素水平降低至少25%。

在一些实施例中，所述方法改善胰岛素敏感性。胰岛素敏感性改善会降低胰岛素抵抗，使得胰岛素的代谢朝向高脂肪饮食前水平减轻或逆转。高脂肪饮食前和/或衰老相关胰岛素抵抗增加前可能是由胰岛素敏感性降低引起的。可以使用本领域技术人员已知的任何有用的胰岛素敏感性测定。在一些实施例中，所述胰岛素敏感性是通过葡萄糖钳夹方法、静脉内葡萄糖耐量测试、口服葡萄糖耐量测试测定来测量的，或是使用空腹胰岛素血液水平来测量的。在一些实施例中，所述胰岛素敏感性是通过口服葡萄糖耐量测试测定来测量的。在一些实施例中，所述胰岛素敏感性是通过使用空腹胰岛素血液水平来测量的。

游离脂肪酸（FFA）是在哺乳动物血浆中循环的脂肪酸。通常，游离脂肪酯不呈其酯的形式，并且通常与转运蛋白（如但不限于白蛋白）结合。游离脂肪酸可以由甘油酯（如但不限于甘油三酯）形成。在一些实施例中，脂肪酸可以形成如鞘脂、甘油脂质和磷脂等脂质。

在一些实施例中，所述脂肪酸是饱和脂肪酸、棕榈酸、亚油酸、油酸或其组合。在一些实施例中，所述脂肪酸是饱和脂肪酸、棕榈酸、亚油酸或油酸。在一些实施例中，所述脂肪酸是饱和脂肪酸。在一些实施例中，所述脂肪是棕榈酸。在一些实施例中，所述脂肪是亚油酸。在一些实施例中，所述脂肪是油酸。

甘油三酯是在血细胞中循环的脂肪，其可以由哺乳动物通过饮食摄入或从头脂肪生成来产生。甘油三酯水平通常随着年龄的增加和因代谢性疾病而增加。施用如吡格列酮等PPARγ激动剂可以降低哺乳动物的甘油三酯水平。

甘油三酯可以是用于确定胰岛素抵抗和胰岛素敏感性的有用的生物标志物。

在一些实施例中，所述方法降低所述哺乳动物的甘油三酯水平。在一些实施例中，所述方法将甘油三酯水平降低至少5%、至少10%、至少20%、至少30%、至少40%或至少50%。在一些实施例中，所述方法将甘油三酯水平降低至少5%。在一些实施例中，所述方法将甘油三酯水平降低至少10%。在一些实施例中，所述方法将甘油三酯水平降低至少15%。在一些实施例中，所述方法将甘油三酯水平降低至少20%。在一些实施例中，所述方法将甘油三酯水平降低至少25%。

脂联素是胰岛素敏化的脂肪因子蛋白，并且可以调节葡萄糖水平、脂质代谢和胰岛素敏感性。脂联素可以通过激活PPARγ吡格列酮治疗来上调。脂联素可以通过PPARγ激活/吡格列酮治疗的程度剂量依赖性地上调。脂联素也可能与人和其它哺乳动物的长寿有关。脂联素可以是用于确定胰岛素抵抗和胰岛素敏感性的有用的生物标志物。

在一些实施例中，所述方法提高所述哺乳动物的脂联素水平。在一些实施例中，所述方法将脂联素水平提高至少5%、至少10%、至少20%、至少30%、至少40%或至少50%。在一些实施例中，所述方法将脂联素水平提高至少5%。在一些实施例中，所述方法将脂联素水平提高至少10%。在一些实施例中，所述方法将脂联素水平提高至少20%。在一些实施例中，所述方法将脂联素水平提高至少30%。在一些实施例中，所述方法将脂联素水平提高至少40%。在一些实施例中，所述方法将脂联素水平提高至少50%。

本文的受试者是哺乳动物。在一些实施例中，所述哺乳动物是狗、猫、马、牛、猪、兔、啮齿动物、绵羊、非人灵长类动物或人。在一些实施例中，所述哺乳动物是狗。在一些实施例中，所述哺乳动物是猫。在一些实施例中，所述哺乳动物是啮齿动物。在一些实施例中，所述啮齿动物是小鼠或大鼠。在一些实施例中，所述哺乳动物是人。

本文所述的方法将哺乳动物描述为受试者。所述哺乳动物可以是伴侣动物。在一些实施例中，所述哺乳动物是伴侣动物。在一些实施例中，所述伴侣动物是狗或猫。在一些实施例中，所述伴侣动物是狗。在一些实施例中，所述伴侣动物是猫。

在一些实施例中，所述伴侣动物为至少2岁。在一些实施例中，所述伴侣动物为至少3岁。在一些实施例中，所述伴侣动物为至少4岁。在一些实施例中，所述伴侣动物为至少5岁。在一些实施例中，所述伴侣动物为至少6岁。在一些实施例中，所述伴侣动物为至少7岁。在一些实施例中，所述伴侣动物为至少8岁。在一些实施例中，所述伴侣动物为至少9岁。在一些实施例中，所述伴侣动物为至少10岁。在一些实施例中，所述伴侣动物为至少10岁。在一些实施例中，所述伴侣动物为至少11岁。在一些实施例中，所述伴侣动物为至少12岁。在一些实施例中，所述伴侣动物为至少13岁。在一些实施例中，所述伴侣动物为至少14岁。在一些实施例中，所述伴侣动物为至少15岁。

伴侣动物可以具有任何适于本文所述的方法的重量。在一些实施例中，所述伴侣动物具有至少5磅的重量。在一些实施例中，所述伴侣动物具有至少10磅的重量。在一些实施例中，所述伴侣动物具有至少11磅的重量。在一些实施例中，所述伴侣动物具有至少12磅的重量。在一些实施例中，所述伴侣动物具有至少13磅的重量。在一些实施例中，所述伴侣动物具有至少14磅的重量。在一些实施例中，所述伴侣动物具有至少15磅的重量。在一些实施例中，所述伴侣动物具有至少16磅的重量。在一些实施例中，所述伴侣动物具有至少17磅的重量。在一些实施例中，所述伴侣动物具有至少18磅的重量。在一些实施例中，所述伴侣动物具有至少19磅的重量。在一些实施例中，所述伴侣动物具有至少20磅的重量。在一些实施例中，所述伴侣动物具有至少25磅的重量。在一些实施例中，所述伴侣动物具有至少30磅的重量。

在一些实施例中，所述伴侣动物是超重的。在一些实施例中，所述伴侣动物是肥胖的。

在一些实施例中，是一种用于增加寿命、促进长寿和/或预防、降低有需要的哺乳动物的各种衰老相关病状的严重程度或延缓其发作的方法，所述方法包含向所述哺乳动物施用治疗有效量的包含PPARγ激动剂或其药学上可接受的盐或前药的制剂。在一些实施例中，在年龄相关代谢功能障碍发作之前，向哺乳动物施用PPARγ激动剂或其药学上可接受的盐或前药。

在一些实施例中，是一种用于增加寿命、促进长寿和/或预防、降低有需要的哺乳动物的各种衰老相关病状的严重程度或延缓其发作的方法，所述方法包含向所述哺乳动物施用治疗有效量的本文所述的包含PPARγ激动剂的制剂。

在一些实施例中，是一种用于治疗年龄相关生活质量下降的方法，所述方法包含向哺乳动物施用治疗有效量的包含PPARγ激动剂或其药学上可接受的盐或前药的制剂。

在一些实施例中，是一种用于治疗年龄相关衰弱增加的方法，所述方法包含向哺乳动物施用治疗有效量的包含PPARγ激动剂或其药学上可接受的盐或前药的制剂。

在一些实施例中，是一种用于增加有需要的哺乳动物的寿命的方法，所述方法包含向所述哺乳动物施用治疗有效量的本文所述的制剂，其中增加寿命包含相对于类似物种、品系或品种的哺乳动物的预期或中值寿命，寿命增加至少5%。在一些实施例中，是一种用于增加有需要的哺乳动物的寿命的方法，所述方法包含向所述哺乳动物施用治疗有效量的本文所述的制剂，其中增加寿命包含相对于类似物种、品系或品种的哺乳动物的预期或中值寿命，寿命增加至少10%。在一些实施例中，是一种用于增加有需要的哺乳动物的寿命的方法，所述方法包含向所述哺乳动物施用治疗有效量的本文所述的制剂，其中增加寿命包含相对于类似物种、品系或品种的哺乳动物的预期或中值寿命，寿命增加至少15%。在一些实施例中，是一种用于增加有需要的哺乳动物的寿命的方法，所述方法包含向所述哺乳动物施用治疗有效量的本文所述的制剂，其中增加寿命包含相对于类似物种、品系或品种的哺乳动物的预期或中值寿命，寿命增加至少20%。在一些实施例中，是一种用于增加有需要的哺乳动物的寿命的方法，所述方法包含向所述哺乳动物施用治疗有效量的本文所述的制剂，其中增加寿命包含相对于类似物种、品系或品种的哺乳动物的预期或中值寿命，寿命增加至少25%。

在一些实施例中，所述方法包含减轻或逆转哺乳动物的胰岛素抵抗。在一些实施例中，所述胰岛素抵抗在衰老过程中出现。在一些实施例中，所述方法包含减轻或逆转游离脂肪酸（FFA）升高。在一些实施例中，所述游离脂肪酸升高与年龄相关疾病状态相关。年龄相关疾病状态包括但不限于肥胖、II型糖尿病、心血管疾病、肌肉减少症、动脉粥样硬化、关节炎和高血压。在一些实施例中，年龄相关疾病状态是肥胖、II型糖尿病、心血管疾病或肌肉减少症。在一些实施例中，本文所公开的哺乳动物（例如，伴侣动物）患有糖尿病。在一些实施例中，本文所公开的哺乳动物（例如，伴侣动物）未患有糖尿病。在一些实施例中，所述哺乳动物未患有四氧嘧啶诱导的糖尿病。在一些实施例中，所述哺乳动物尚未被诊断为患有糖尿病。

在一些实施例中，是一种促进有需要的哺乳动物长寿的方法，所述方法包含向所述哺乳动物施用治疗有效量的本文所述的制剂。

在一些实施例中，所述哺乳动物已经达到如针对其物种所定义的成熟。在一些实施例中，所述哺乳动物已经达到如针对其物种所定义的老年。

在一些实施例中，所述哺乳动物是狗、猫、马、牛、猪、兔、啮齿动物、绵羊、非人灵长类动物或人。在一些实施例中，所述哺乳动物是狗。在一些实施例中，所述哺乳动物是猫。在一些实施例中，所述哺乳动物是啮齿动物。在一些实施例中，所述啮齿动物是小鼠或大鼠。在一些实施例中，所述哺乳动物是人。

在一些实施例中，本文所述的方法进一步包含施用第二治疗剂与PPARγ激动剂或其盐的组合。在一些实施例中，本文所述的方法进一步包含施用第二治疗剂与吡格列酮或其盐的组合。在一些实施例中，第二治疗剂是选自表12的药剂。在一些实施例中，第二治疗剂选自司来吉兰（Selegiline）、左甲状腺素、NSAID、类固醇、化学治疗剂、镇静剂和麻醉剂、阿片类（不包括曲马多（tramadol））、曲马多、抗寄生虫剂（包括HW px、杀外寄生物剂、驱虫剂）、补充剂、处方饮食、营养品（包括CBD、葡萄糖胺、鱼油）、疫苗接种、抗生素（例如，不包括大环内酯类和氟喹诺酮类以及大环类）、氟喹诺酮类抗生素（环丙沙星（ciprofloxacin）、恩诺沙星（enrofloxacin）、二氟沙星（difloxacin）、奥比沙星（orbifloxacin）、马波沙星（marbofloxacin））、酮康唑（Ketoconazole）、非酮康唑抗真菌剂（咪康唑（miconazole）、氟康唑（fluconazole）等）以及心脏药物（其既不是ACE抑制剂也不是ACE受体阻断剂）。

药物制剂

在本文所述的药物制剂的一些实施例中，PPARγ激动剂呈游离碱形式。在本文所述的药物制剂的一些实施例中，PPARγ激动剂是盐。在本文所述的药物制剂的一些实施例中，PPARγ激动剂是盐酸盐。在本文所述的药物制剂的一些实施例中，PPARγ激动剂是马来酸盐。

在一些实施例中，本文所述的一种或多种赋形剂呈盐形式。在一些实施例中，本文所述的一种或多种赋形剂呈游离碱形式。

应当理解，对药学上可接受的盐的提及包括溶剂加成形式（溶剂化物）。溶剂化物含有化学计量或非化学计量量的溶剂，并且在产物形成或用药学上可接受的溶剂分离的过程期间形成，所述药学上可接受的溶剂如水、乙醇、甲醇、甲基叔丁基醚（MTBE）、二异丙醚（DIPE）、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、异丙醇、甲基异丁基酮（MIBK）、甲基乙基酮（MEK）、丙酮、硝基甲烷、四氢呋喃（THF）、二氯甲烷（DCM）、二恶烷、庚烷、甲苯、茴香醚、乙腈等。一方面，使用（但不限于）3类溶剂形成溶剂化物。溶剂的类别在例如人用药品注册技术要求国际协调会（International Conference on Harmonization of Technical Requirements forRegistration of Pharmaceuticals for Human Use，ICH）, “杂质：残留溶剂指南（Impurities: Guidelines for Residual Solvents）”, Q3C(R3), (2005年11月)中进行了定义。当溶剂是水时形成水合物，或当溶剂是醇时形成醇化物。在一些实施例中，PPARγ激动剂或其药学上可接受的盐的溶剂化物在本文所述的过程期间方便地制备或形成。在一些实施例中，所述PPARγ激动剂的溶剂化物是无水的。在一些实施例中，所述PPARγ激动剂或其药学上可接受的盐以未溶剂化形式存在。在一些实施例中，所述PPARγ激动剂或其药学上可接受的盐以未溶剂化形式存在并且是无水的。在一些实施例中，本文所述的一种或多种赋形剂是溶剂化的。在一些实施例中，本文所述的一种或多种赋形剂是未溶剂化的。

在又其它实施例中，PPARγ激动剂或其药学上可接受的盐或前药以各种形式制备，包括但不限于无定形相、结晶形式、研磨形式和纳米颗粒形式。在一些实施例中，所述PPARγ激动剂或其药学上可接受的盐或前药是无定形的。在一些实施例中，所述PPARγ激动剂或其药学上可接受的盐或前药是无定形的且无水的。在一些实施例中，所述PPARγ激动剂或其药学上可接受的盐或前药是结晶的。在一些实施例中，所述PPARγ激动剂或其药学上可接受的盐或前药是结晶的且无水的。

虽然不旨在受任何特定理论的束缚，但某些固体形式的特征在于适用于药物和治疗剂型的物理特性（例如，稳定性、溶解度和溶解速率）。此外，虽然不希望受任何特定理论束缚，某些固体形式的特征在于影响使得某些固体形式适合于固体剂型的生产的特定过程（例如，产率、过滤、洗涤、干燥、研磨、混合、压片、流动性、溶解、调配和冻干）的物理特性（例如，密度、可压缩性、硬度、形态、裂解、粘性、溶解性、吸水性、电学性质、热行为、固态反应性、物理稳定性和化学稳定性）。如本文所述并且本领域已知的，此类性质可以使用特定分析化学技术来确定，包括固态分析技术（例如，X射线衍射、显微镜、光谱法和热分析）。

本文所述的药物制剂包含呈固体剂型的PPARγ激动剂或其药学上可接受的盐或前药，以及至少一种药学上可接受的赋形剂。在一些实施例中，本文所述的药物制剂包含吡格列酮和至少一种药学上可接受的赋形剂，所述药物制剂呈固体剂型，其中所述固体剂型选自粉剂、片剂、咬合崩解片剂、可咀嚼片剂、囊片、胶囊、囊形剂、泡腾粉末、快速崩解片剂、防滥用片剂、调释片剂、调释囊片、调释胶囊、以及和由粉剂产生的水性悬浮液。在一些实施例中，所述药物制剂是液体制剂，如溶液或悬浮液。在一些实施例中，所述药物制剂是肠胃外制剂，如注射制剂。在一些实施例中，所述药物制剂是固体形式的制剂。在一些实施例中，所述药物制剂是添加到食物中的粉末制剂。在一些实施例中，本文所述的药物制剂包含呈固体剂型的PPARγ激动剂或其药学上可接受的盐或前药，以及至少一种药学上可接受的赋形剂。在一些实施例中，所述固体剂型是片剂。在一些实施例中，所述固体剂型是胶囊。在一些实施例中，本文所述的药物制剂包含吡格列酮和至少一种药学上可接受的赋形剂，所述药物制剂呈固体剂型，其中所述固体剂型是片剂。

在一些实施例中，所述药物制剂包含约1%至约35%的PPARγ激动剂或其药学上可接受的盐或前药。在一些实施例中，所述药物制剂包含约0.5%至约10%的PPARγ激动剂或其药学上可接受的盐或前药。在一些实施例中，所述药物制剂包含约1%至约35%的PPARγ激动剂或其药学上可接受的盐或前药。在一些实施例中，所述药物制剂包含约2%至约35%的PPARγ激动剂或其药学上可接受的盐或前药。在一些实施例中，所述药物制剂包含约3%至约35%的PPARγ激动剂或其药学上可接受的盐或前药。在一些实施例中，所述药物制剂包含约5%至约35%的PPARγ激动剂或其药学上可接受的盐或前药。在一些实施例中，所述药物制剂包含约5%至约35%的PPARγ激动剂或其药学上可接受的盐或前药。在一些实施例中，所述药物制剂包含约10%至约35%的PPARγ激动剂或其药学上可接受的盐或前药。在一些实施例中，所述药物制剂包含约15%至约35%的PPARγ激动剂或其药学上可接受的盐或前药。在一些实施例中，所述药物制剂包含约10%至约30%的PPARγ激动剂或其药学上可接受的盐或前药。在一些实施例中，所述药物制剂包含约15%至约30%的PPARγ激动剂或其药学上可接受的盐或前药。在一些实施例中，所述药物制剂包含约20%至约30%的PPARγ激动剂或其药学上可接受的盐或前药。在一些实施例中，所述药物制剂包含约15%至约25%的PPARγ激动剂或其药学上可接受的盐或前药。在一些实施例中，所述药物制剂包含约20%至约25%的PPARγ激动剂或其药学上可接受的盐或前药。在一些实施例中，所述药物制剂包含约10%的PPARγ激动剂或其药学上可接受的盐或前药。在一些实施例中，所述药物制剂包含约11%的PPARγ激动剂或其药学上可接受的盐或前药。在一些实施例中，所述药物制剂包含约12%的PPARγ激动剂或其药学上可接受的盐或前药。在一些实施例中，所述药物制剂包含约13%的PPARγ激动剂或其药学上可接受的盐或前药。在一些实施例中，所述药物制剂包含约14%的PPARγ激动剂或其药学上可接受的盐或前药。在一些实施例中，所述药物制剂包含约15%的PPARγ激动剂或其药学上可接受的盐或前药。在一些实施例中，所述药物制剂包含约16%的PPARγ激动剂或其药学上可接受的盐或前药。在一些实施例中，所述药物制剂包含约17%的PPARγ激动剂或其药学上可接受的盐或前药。在一些实施例中，所述药物制剂包含约18%的PPARγ激动剂或其药学上可接受的盐或前药。在一些实施例中，所述药物制剂包含约19%的PPARγ激动剂或其药学上可接受的盐或前药。在一些实施例中，所述药物制剂包含约20%的PPARγ激动剂或其药学上可接受的盐或前药。在一些实施例中，所述药物制剂包含约21%的PPARγ激动剂或其药学上可接受的盐或前药。在一些实施例中，所述药物制剂包含约22%的PPARγ激动剂或其药学上可接受的盐或前药。在一些实施例中，所述药物制剂包含约23%的PPARγ激动剂或其药学上可接受的盐或前药。在一些实施例中，所述药物制剂包含约24%的PPARγ激动剂或其药学上可接受的盐或前药。在一些实施例中，所述药物制剂包含约25%的PPARγ激动剂或其药学上可接受的盐或前药。在一些实施例中，所述药物制剂包含约26%的PPARγ激动剂或其药学上可接受的盐或前药。在一些实施例中，所述药物制剂包含约27%的PPARγ激动剂或其药学上可接受的盐或前药。在一些实施例中，所述药物制剂包含约28%的PPARγ激动剂或其药学上可接受的盐或前药。在一些实施例中，所述药物制剂包含约29%的PPARγ激动剂或其药学上可接受的盐或前药。在一些实施例中，所述药物制剂包含约30%的PPARγ激动剂或其药学上可接受的盐或前药。在一些实施例中，所述药物制剂包含约31%的PPARγ激动剂或其药学上可接受的盐或前药。在一些实施例中，所述药物制剂包含约32%的PPARγ激动剂或其药学上可接受的盐或前药。在一些实施例中，所述药物制剂包含约33%的PPARγ激动剂或其药学上可接受的盐或前药。在一些实施例中，所述药物制剂包含约34%的PPARγ激动剂或其药学上可接受的盐或前药。在一些实施例中，所述药物制剂包含约35%的PPARγ激动剂或其药学上可接受的盐或前药。

在一些实施例中，所述PPARγ激动剂选自吡格列酮和罗格列酮。

在一些实施例中，所述药物制剂包含约3%至约35%的吡格列酮。在一些实施例中，所述药物制剂包含约5%至约35%的吡格列酮。在一些实施例中，所述药物制剂包含约10%至约35%的吡格列酮。在一些实施例中，所述药物制剂包含约15%至约35%的吡格列酮。在一些实施例中，所述药物制剂包含约10%至约30%的吡格列酮。在一些实施例中，所述药物制剂包含约15%至约30%的吡格列酮。在一些实施例中，所述药物制剂包含约20%至约30%的吡格列酮。在一些实施例中，所述药物制剂包含约15%至约25%的吡格列酮。在一些实施例中，所述药物制剂包含约20%至约25%的吡格列酮。在一些实施例中，所述药物制剂包含约10%的吡格列酮。在一些实施例中，所述药物制剂包含约11%的吡格列酮。在一些实施例中，所述药物制剂包含约12%的吡格列酮。在一些实施例中，所述药物制剂包含约13%的吡格列酮。在一些实施例中，所述药物制剂包含约14%的吡格列酮。在一些实施例中，所述药物制剂包含约15%的吡格列酮。在一些实施例中，所述药物制剂包含约16%的吡格列酮。在一些实施例中，所述药物制剂包含约17%的吡格列酮。在一些实施例中，所述药物制剂包含约18%的吡格列酮。在一些实施例中，所述药物制剂包含约19%的吡格列酮。在一些实施例中，所述药物制剂包含约20%的吡格列酮。在一些实施例中，所述药物制剂包含约21%的吡格列酮。在一些实施例中，所述药物制剂包含约22%的吡格列酮。在一些实施例中，所述药物制剂包含约23%的吡格列酮。在一些实施例中，所述药物制剂包含约24%的吡格列酮。在一些实施例中，所述药物制剂包含约25%的吡格列酮。在一些实施例中，所述药物制剂包含约26%的吡格列酮。在一些实施例中，所述药物制剂包含约27%的吡格列酮。在一些实施例中，所述药物制剂包含约28%的吡格列酮。在一些实施例中，所述药物制剂包含约29%的吡格列酮。在一些实施例中，所述药物制剂包含约30%的吡格列酮。在一些实施例中，所述药物制剂包含约31%的吡格列酮。在一些实施例中，所述药物制剂包含约32%的吡格列酮。在一些实施例中，所述药物制剂包含约33%的吡格列酮。在一些实施例中，所述药物制剂包含约34%的吡格列酮。在一些实施例中，所述药物制剂包含约35%的吡格列酮。

在一些实施例中，所述药物制剂包含约5%至约35%的罗格列酮。在一些实施例中，所述药物制剂包含约10%至约35%的罗格列酮。在一些实施例中，所述药物制剂包含约15%至约35%的罗格列酮。在一些实施例中，所述药物制剂包含约10%至约30%的罗格列酮。在一些实施例中，所述药物制剂包含约15%至约30%的罗格列酮。在一些实施例中，所述药物制剂包含约20%至约30%的罗格列酮。在一些实施例中，所述药物制剂包含约15%至约25%的罗格列酮。在一些实施例中，所述药物制剂包含约20%至约25%的罗格列酮。在一些实施例中，所述药物制剂包含约10%的罗格列酮。在一些实施例中，所述药物制剂包含约11%的罗格列酮。在一些实施例中，所述药物制剂包含约12%的罗格列酮。在一些实施例中，所述药物制剂包含约13%的罗格列酮。在一些实施例中，所述药物制剂包含约14%的罗格列酮。在一些实施例中，所述药物制剂包含约15%的罗格列酮。在一些实施例中，所述药物制剂包含约16%的罗格列酮。在一些实施例中，所述药物制剂包含约17%的罗格列酮。在一些实施例中，所述药物制剂包含约18%的罗格列酮。在一些实施例中，所述药物制剂包含约19%的罗格列酮。在一些实施例中，所述药物制剂包含约20%的罗格列酮。在一些实施例中，所述药物制剂包含约21%的罗格列酮。在一些实施例中，所述药物制剂包含约22%的罗格列酮。在一些实施例中，所述药物制剂包含约23%的罗格列酮。在一些实施例中，所述药物制剂包含约24%的罗格列酮。在一些实施例中，所述药物制剂包含约25%的罗格列酮。在一些实施例中，所述药物制剂包含约26%的罗格列酮。在一些实施例中，所述药物制剂包含约27%的罗格列酮。在一些实施例中，所述药物制剂包含约28%的罗格列酮。在一些实施例中，所述药物制剂包含约29%的罗格列酮。在一些实施例中，所述药物制剂包含约30%的罗格列酮。在一些实施例中，所述药物制剂包含约31%的罗格列酮。在一些实施例中，所述药物制剂包含约32%的罗格列酮。在一些实施例中，所述药物制剂包含约33%的罗格列酮。在一些实施例中，所述药物制剂包含约34%的罗格列酮。在一些实施例中，所述药物制剂包含约35%的罗格列酮。

在一些实施例中，所述药物制剂包含约1 mg至约120 mg的PPARγ激动剂或其药学上可接受的盐或前药。在一些实施例中，所述药物制剂包含约1 mg至约100 mg的PPARγ激动剂或其药学上可接受的盐或前药。在一些实施例中，所述药物制剂包含约2 mg至约120 mg的PPARγ激动剂或其药学上可接受的盐或前药。在一些实施例中，所述药物制剂包含约3 mg至约120 mg的PPARγ激动剂或其药学上可接受的盐或前药。在一些实施例中，所述药物制剂包含约4 mg至约120 mg的PPARγ激动剂或其药学上可接受的盐或前药。在一些实施例中，所述药物制剂包含约4 mg至约85 mg的PPARγ激动剂或其药学上可接受的盐或前药。在一些实施例中，所述药物制剂包含约5 mg至约120 mg的PPARγ激动剂或其药学上可接受的盐或前药。在一些实施例中，所述药物制剂包含约10 mg至约120 mg的PPARγ激动剂或其药学上可接受的盐或前药。在一些实施例中，所述药物制剂包含约10 mg至约110 mg的PPARγ激动剂或其药学上可接受的盐或前药。在一些实施例中，所述药物制剂包含约10 mg至约100 mg的PPARγ激动剂或其药学上可接受的盐或前药。在一些实施例中，所述药物制剂包含约20mg至约100 mg的PPARγ激动剂或其药学上可接受的盐或前药。在一些实施例中，所述药物制剂包含约25 mg至约100 mg的PPARγ激动剂或其药学上可接受的盐或前药。在一些实施例中，所述药物制剂包含约30 mg至约100 mg的PPARγ激动剂或其药学上可接受的盐或前药。在一些实施例中，所述药物制剂包含约30 mg至约90 mg的PPARγ激动剂或其药学上可接受的盐或前药。在一些实施例中，所述药物制剂包含约40 mg至约90 mg的PPARγ激动剂或其药学上可接受的盐或前药。在一些实施例中，所述药物制剂包含约40 mg至约80 mg的PPARγ激动剂或其药学上可接受的盐或前药。在一些实施例中，所述药物制剂包含约45 mg至约80mg的PPARγ激动剂或其药学上可接受的盐或前药。在一些实施例中，所述药物制剂包含约45mg至约75 mg的PPARγ激动剂或其药学上可接受的盐或前药。在一些实施例中，所述药物制剂包含约50 mg至约70 mg的PPARγ激动剂或其药学上可接受的盐或前药。在一些实施例中，所述药物制剂包含约100 mg的PPARγ激动剂或其药学上可接受的盐或前药。在一些实施例中，所述药物制剂包含约90 mg的PPARγ激动剂或其药学上可接受的盐或前药。在一些实施例中，所述药物制剂包含约80 mg的PPARγ激动剂或其药学上可接受的盐或前药。在一些实施例中，所述药物制剂包含约75 mg的PPARγ激动剂或其药学上可接受的盐或前药。在一些实施例中，所述药物制剂包含约70 mg的PPARγ激动剂或其药学上可接受的盐或前药。在一些实施例中，所述药物制剂包含约65 mg的PPARγ激动剂或其药学上可接受的盐或前药。在一些实施例中，所述药物制剂包含约60 mg的PPARγ激动剂或其药学上可接受的盐或前药。在一些实施例中，所述药物制剂包含约55 mg的PPARγ激动剂或其药学上可接受的盐或前药。在一些实施例中，所述药物制剂包含约50 mg的PPARγ激动剂或其药学上可接受的盐或前药。在一些实施例中，所述药物制剂包含约45 mg的PPARγ激动剂或其药学上可接受的盐或前药。在一些实施例中，所述药物制剂包含约40 mg的PPARγ激动剂或其药学上可接受的盐或前药。在一些实施例中，所述药物制剂包含约30 mg的PPARγ激动剂或其药学上可接受的盐或前药。在一些实施例中，所述药物制剂包含约20 mg的PPARγ激动剂或其药学上可接受的盐或前药。在一些实施例中，所述药物制剂包含约10 mg的PPARγ激动剂或其药学上可接受的盐或前药。

在一些实施例中，所述药物制剂包含约1 mg至约120 mg的吡格列酮或其盐。在一些实施例中，所述药物制剂包含约1 mg至约100 mg的吡格列酮或其盐。在一些实施例中，所述药物制剂包含约2 mg至约120 mg的吡格列酮或其盐。在一些实施例中，所述药物制剂包含约3 mg至约120 mg的吡格列酮或其盐。在一些实施例中，所述药物制剂包含约4 mg至约120 mg的吡格列酮或其盐。在一些实施例中，所述药物制剂包含约4 mg至约85 mg的吡格列酮或其盐。在一些实施例中，所述药物制剂包含约5 mg至约120 mg的吡格列酮或其盐。在一些实施例中，所述药物制剂包含约10 mg至约120 mg的吡格列酮或其盐。在一些实施例中，所述药物制剂包含约10 mg至约110 mg的吡格列酮或其盐。在一些实施例中，所述药物制剂包含约10 mg至约100 mg的吡格列酮或其盐。在一些实施例中，所述药物制剂包含约20 mg至约100 mg的吡格列酮或其盐。在一些实施例中，所述药物制剂包含约25 mg至约100 mg的吡格列酮或其盐。在一些实施例中，所述药物制剂包含约30 mg至约100 mg的吡格列酮或其盐。在一些实施例中，所述药物制剂包含约30 mg至约90 mg的吡格列酮或其盐。在一些实施例中，所述药物制剂包含约40 mg至约90 mg的吡格列酮或其盐。在一些实施例中，所述药物制剂包含约40 mg至约80 mg的吡格列酮或其盐。在一些实施例中，所述药物制剂包含约45mg至约80 mg的吡格列酮或其盐。在一些实施例中，所述药物制剂包含约45 mg至约75 mg的吡格列酮或其盐。在一些实施例中，所述药物制剂包含约50 mg至约70 mg的吡格列酮或其盐。在一些实施例中，所述药物制剂包含约100 mg的吡格列酮或其盐或其盐。在一些实施例中，所述药物制剂包含约90 mg的吡格列酮或其盐。在一些实施例中，所述药物制剂包含约80 mg的吡格列酮或其盐。在一些实施例中，所述药物制剂包含约75 mg的吡格列酮或其盐。在一些实施例中，所述药物制剂包含约70 mg的吡格列酮或其盐。在一些实施例中，所述药物制剂包含约65 mg的吡格列酮或其盐。在一些实施例中，所述药物制剂包含约60 mg的吡格列酮或其盐。在一些实施例中，所述药物制剂包含约55 mg的吡格列酮或其盐。在一些实施例中，所述药物制剂包含约50 mg的吡格列酮或其盐。在一些实施例中，所述药物制剂包含约45 mg的吡格列酮或其盐。在一些实施例中，所述药物制剂包含约40 mg的吡格列酮或其盐。在一些实施例中，所述药物制剂包含约30 mg的吡格列酮或其盐。在一些实施例中，所述药物制剂包含约20 mg的吡格列酮或其盐。在一些实施例中，所述药物制剂包含约10 mg吡格列酮或其盐。在一些实施例中，本文所述的药物制剂包含约18 mg的吡格列酮或其盐。在一些实施例中，本文所述的药物制剂包含约16 mg至约20 mg的吡格列酮或其盐。在一些实施例中，本文所述的药物制剂包含约54 mg的吡格列酮或其盐。在一些实施例中，所述药物制剂包含约52 mg至约56 mg的吡格列酮或其盐。在一些实施例中，所述药物制剂包含约81 mg的吡格列酮或其盐。在一些实施例中，所述药物制剂包含约79 mg至约83 mg的吡格列酮或其盐。

在一些实施例中，所述药物制剂包含约10 mg至约120 mg的罗格列酮或其盐。在一些实施例中，所述药物制剂包含约10 mg至约110 mg的罗格列酮或其盐。在一些实施例中，所述药物制剂包含约10 mg至约100 mg的罗格列酮或其盐。在一些实施例中，所述药物制剂包含约20 mg至约100 mg的罗格列酮或其盐。在一些实施例中，所述药物制剂包含约25 mg至约100 mg的罗格列酮或其盐。在一些实施例中，所述药物制剂包含约30 mg至约100 mg的罗格列酮或其盐。在一些实施例中，所述药物制剂包含约30 mg至约90 mg的罗格列酮或其盐。在一些实施例中，所述药物制剂包含约40 mg至约90 mg的罗格列酮或其盐。在一些实施例中，所述药物制剂包含约40 mg至约80 mg的罗格列酮或其盐或其盐。在一些实施例中，所述药物制剂包含约45 mg至约80 mg罗格列酮。在一些实施例中，所述药物制剂包含约45 mg至约75 mg的罗格列酮或其盐。在一些实施例中，所述药物制剂包含约50 mg至约70 mg的罗格列酮或其盐。在一些实施例中，所述药物制剂包含约100 mg的罗格列酮或其盐。在一些实施例中，所述药物制剂包含约90 mg的罗格列酮或其盐。在一些实施例中，所述药物制剂包含约80 mg的罗格列酮或其盐。在一些实施例中，所述药物制剂包含约75 mg的罗格列酮或其盐。在一些实施例中，所述药物制剂包含约70 mg的罗格列酮或其盐。在一些实施例中，所述药物制剂包含约65 mg的罗格列酮或其盐。在一些实施例中，所述药物制剂包含约60 mg的罗格列酮或其盐。在一些实施例中，所述药物制剂包含约55 mg的罗格列酮或其盐。在一些实施例中，所述药物制剂包含约50 mg的罗格列酮或其盐。在一些实施例中，所述药物制剂包含约45 mg的罗格列酮或其盐。在一些实施例中，所述药物制剂包含约40 mg的罗格列酮或其盐。在一些实施例中，所述药物制剂包含约30 mg的罗格列酮或其盐。在一些实施例中，所述药物制剂包含约20 mg的罗格列酮或其盐。在一些实施例中，所述药物制剂包含约10 mg的罗格列酮或其盐。

在一些实施例中，所述PPARγ激动剂（如吡格列酮或罗格列酮，或其盐）以0.01 mg/kg至100 mg/kg的量施用。在一些实施例中，所述PPARγ激动剂以1 mg/kg至20 mg/kg的量施用。在一些实施例中，所述PPARγ激动剂以1 mg/kg至10 mg/kg的量施用。在一些实施例中，所述PPARγ激动剂以1 mg/kg至5 mg/kg的量施用。在一些实施例中，所述PPARγ激动剂以1mg/kg的量施用。在一些实施例中，所述PPARγ激动剂以2 mg/kg的量施用。

一方面，本文描述了一种呈固体剂型的药物制剂，所述药物制剂包含PPARγ激动剂或其药学上可接受的盐；以及填充剂。一方面，本文描述了呈固体剂型的药物制剂，所述药物制剂包含约5 wt%至约20 wt%的PPARγ激动剂或其药学上可接受的盐；以及约80 wt%至约95 wt%的填充剂。在一些实施例中，所述药物制剂进一步包含崩解剂、粘合剂、润滑剂、调味剂或其组合。在一些实施例中，所述崩解剂以约1重量%至约10重量%的量存在于制剂中。在一些实施例中，所述粘合剂以约1重量%至约10重量%的量存在于制剂中。在一些实施例中，所述润滑剂以约0.3重量%至约3重量%的量存在于制剂中。在一些实施例中，所述调味剂以约0.03重量%至约30重量%的量存在于制剂中。在一些实施例中，所述调味剂是肉类调味剂。在一些实施例中，所述PPARγ激动剂或其药学上可接受的盐以约1重量%至约99重量%的量存在于制剂中。在一些实施例中，所述PPARγ激动剂或其药学上可接受的盐以约7重量%至约15重量%的量存在于制剂中。在一些实施例中，所述PPARγ激动剂或其药学上可接受的盐以约10重量%至约12重量%的量存在于制剂中。在一些实施例中，所述PPARγ激动剂或其药学上可接受的盐以约11重量%的量存在于制剂中。在一些实施例中，所述PPARγ激动剂或其药学上可接受的盐以约2重量%、约3重量%、约4重量%、约5重量%、约6重量%、约7重量%、约8重量%、约9重量%、约10重量%、约11重量%、约12重量%、约13重量%、约14重量%或约15重量%的量存在于制剂中。

在一些实施例中，本文所述的制剂包含一种或多种填充剂。在一些实施例中，所述填充剂以约10重量%至约80重量%的量存在于制剂中。在一些实施例中，所述填充剂以约40重量%至约80重量%的量存在于制剂中。在一些实施例中，所述填充剂以约55重量%至约70重量%的量存在于制剂中。在一些实施例中，所述填充剂以约20重量%至约60重量%的量存在于制剂中。在一些实施例中，所述填充剂以约25重量%至约50重量%的量存在于制剂中。在一些实施例中，所述填充剂以约30重量%至约45重量%的量存在于制剂中。在一些实施例中，所述填充剂以约45重量%至约50重量%的量存在于制剂中。在一些实施例中，所述一种或多种填充剂包含乳糖一水合物、羟丙基纤维素、羧甲基纤维素钠或其组合。

填充剂或稀释剂增加药物制剂中的堆积体积。此类化合物包括例如乳糖；淀粉；甘露醇；山梨醇；右旋糖；微晶纤维素如Avicel®；磷酸二钙；磷酸二钙二水合物；磷酸三钙；磷酸钙；无水乳糖，喷雾干燥乳糖；预胶化淀粉；可压缩糖如Di-Pac®（阿姆斯塔尔公司（Amstar））；羟丙基甲基纤维素；蔗糖基稀释剂；糖果糖；一水硫酸钙一水合物；硫酸钙二水合物；乳酸钙三水合物；右旋糖结合剂（dextrates）；水解谷物固体；直链淀粉；粉状纤维素；碳酸钙；甘氨酸；高岭土；氯化钠；肌醇；膨润土等。在一些实施例中，所述填充剂包含乳糖、甘露醇、磷酸二钙、纤维素、淀粉（例如，预胶化淀粉）或其组合。在一些实施例中，所述填充剂包含乳糖、甘露醇、微晶纤维素或其组合。在一些实施例中，所述填充剂包含乳糖。在一些实施例中，所述填充剂包含乳糖一水合物。在一些实施例中，所述填充剂包含羟丙基纤维素。在一些实施例中，所述填充剂包含羧甲基纤维素钠。在一些实施例中，所述填充剂包含羧甲基纤维素、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素乙酸酯硬脂酸酯、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素乙基纤维素、微晶纤维素或其组合。在一些实施例中，填充剂包含乳糖一水合物、羧甲基纤维素钠和羟丙基纤维素。

崩解剂促进施用后药物制剂的分解或崩解。崩解剂的实例包括淀粉，例如天然淀粉，如玉米淀粉或马铃薯淀粉，预胶化淀粉，如National 1551或Amijel®，或淀粉乙醇酸钠，如Promogel®或Explotab®；纤维素，如木制品，或交联纤维素如交联羧甲纤维素钠（Ac-Di-Sol®）、交联羧甲基纤维素或交联的交联羧甲纤维素；交联淀粉，如淀粉乙醇酸钠；交联聚合物，如交聚维酮；交联聚乙烯吡咯烷酮；海藻酸盐，如海藻酸或海藻酸的盐，如海藻酸钠；粘土，如Veegum® HV（硅酸铝镁）；树胶，如琼脂、瓜尔胶、刺槐豆胶、刺梧桐胶、果胶或黄蓍胶；淀粉乙醇酸钠；膨润土；天然海绵；树脂，如阳离子交换树脂；柑橘浆；月桂基硫酸钠；月桂基硫酸钠与淀粉的组合等。在一些实施例中，所述药物制剂包含崩解剂。在一些实施例中，所述崩解剂选自玉米淀粉、马铃薯淀粉、微晶纤维素、甲基纤维素、交联羧甲纤维素钠、淀粉乙醇酸钠、聚维酮、交聚维酮、羟丙甲纤维素、羟丙基纤维素、聚乙烯醇、海藻酸、海藻酸钠、琼脂、瓜尔胶、刺槐豆胶、刺梧桐胶、果胶、黄蓍、膨润土、柑橘浆和月桂基硫酸钠。在一些实施例中，所述崩解剂选自聚维酮、交聚维酮、羟丙甲纤维素、交联羧甲纤维素钠、羟丙基纤维素和聚乙烯醇。在一些实施例中，所述崩解剂是聚乙烯醇。在一些实施例中，所述崩解剂是聚维酮。在一些实施例中，所述崩解剂是交聚维酮。在一些实施例中，所述崩解剂是交联羧甲纤维素钠。

在一些实施例中，所述药物制剂包含约1%至约10%的崩解剂。在一些实施例中，所述药物制剂包含约1%至约9%的崩解剂。在一些实施例中，所述药物制剂包含约2%至约10%的崩解剂。在一些实施例中，所述药物制剂包含约2%至约9%的崩解剂。在一些实施例中，所述药物制剂包含约2%至约8%的崩解剂。在一些实施例中，所述药物制剂包含约3%至约8%的崩解剂。在一些实施例中，所述药物制剂包含约3%至约7%的崩解剂。在一些实施例中，所述药物制剂包含约3%至约6%的崩解剂。在一些实施例中，所述药物制剂包含约4%至约7%的崩解剂。

润滑剂是防止、减少或抑制材料粘附或摩擦的化合物。示例性润滑剂包括：例如，硬脂酸；氢氧化钙、滑石；烃，如矿物油，或氢化植物油，如氢化大豆油（Sterotex^®），Lubritab^®，Cutina^®；高级脂肪酸及其碱金属和碱土金属盐，如铝、钙、镁、锌、硬脂酸、硬脂酸钠、硬脂酸镁、甘油、滑石、蜡、Stearowet^®，硼酸、乙酸钠，亮氨酸、聚乙二醇或甲氧基聚乙二醇，如Carbowax™，油酸钠、山嵛酸甘油酯（Compitrol 888^®），棕榈酸甘油酯（Precirol^®），胶体二氧化硅，如Syloid™、Carb-O-Sil^®，淀粉，如玉米淀粉，硅酮油、表面活性剂等。亲水润滑剂包括例如硬脂富马酸钠（目前以商品名PRUV^®销售）、聚乙二醇（PEG）、月桂基硫酸镁、月桂基硫酸钠（SLS）、苯甲酸钠、氯化钠等。在一些实施例中，所述药物制剂包含润滑剂。在一些实施例中，所述润滑剂选自硬脂酸镁、硬脂酸和硬脂酰富马酸钠。在一些实施例中，所述润滑剂是硬脂酸镁。在一些实施例中，所述润滑剂是硬脂酸。在一些实施例中，所述润滑剂是硬脂酰富马酸钠。

在一些实施例中，所述药物制剂包含约0.1%至约10%的润滑剂。在一些实施例中，所述药物制剂包含约0.3%至约3%的润滑剂。在一些实施例中，所述药物制剂包含约0.3%至约2.5%的润滑剂。在一些实施例中，所述药物制剂包含约0.3%至约2%的润滑剂。在一些实施例中，所述药物制剂包含约0.5%至约2%的润滑剂。在一些实施例中，所述药物制剂包含约0.5%至约1.5%的润滑剂。

在一些实施例中，本文所述的药物制剂包含调味剂。在一些实施例中，本文所述的药物制剂包含调味剂。在一些实施例中，所述调味剂是天然的。在一些实施例中，所述调味剂是人工的。在一些实施例中，所述药物制剂包含肉类调味剂。在一些实施例中，所述肉类调味剂是天然的。在一些实施例中，所述肉类调味剂是人工的。在一些实施例中，所述肉类调味剂选自鸡、猪和牛。在一些实施例中，所述调味剂是FlavorPal，如FlavorPal X1212。

在一些实施例中，所述药物制剂包含约10%至约30%的肉类调味剂。在一些实施例中，所述药物制剂包含约15%至约30%的肉类调味剂。在一些实施例中，所述药物制剂包含约10%至约25%的肉类调味剂。在一些实施例中，所述药物制剂包含约15%至约25%的肉类调味剂。在一些实施例中，所述药物制剂包含约10%至约30%的鸡肉调味剂。在一些实施例中，所述药物制剂包含约15%至约30%的鸡肉调味剂。在一些实施例中，所述药物制剂包含约10%至约25%的鸡肉调味剂。在一些实施例中，所述药物制剂包含约10%至约30%的调味剂。在一些实施例中，所述药物制剂包含约15%至约30%的调味剂。在一些实施例中，所述药物制剂包含约10%至约25%的调味剂。在一些实施例中，所述药物制剂包含约15%至约25%的调味剂。在一些实施例中，所述药物制剂包含约10%至约30%的调味剂。在一些实施例中，所述药物制剂包含约15%至约30%的调味剂。在一些实施例中，所述药物制剂包含约10%至约25%的调味剂。

助流剂改善粉末混合物的流动特性。此类化合物包括例如胶体二氧化硅，如Cab-o-sil®；磷酸三钙、滑石、玉米淀粉、DL-亮氨酸、月桂基硫酸钠、硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸钠、高岭土和微粉化无定形二氧化硅（Syloid®）等。在本文所述的药物制剂的一些实施例中，所述助流剂是胶体二氧化硅或滑石。在一些实施例中，所述助流剂是滑石。在一些实施例中，所述助流剂是胶体二氧化硅。

聚合物载体包括化合物，如聚乙烯吡咯烷酮，例如聚乙烯聚乙烯吡咯烷酮K12、聚乙烯吡咯烷酮K17、聚乙烯吡咯烷酮K25或聚乙烯吡咯烷酮K30、聚乙烯吡咯烷酮乙酸乙烯酯（PVPVA 64）、羟丙基甲基纤维素（HPMC）、羟丙基甲基纤维素乙酰琥珀酸酯（HPMC AS）和甲基丙烯酸甲酯聚合物（Eudragit聚合物）等。

在一些实施例中，本文所述的药物制剂包括一种或多种pH调节剂或缓冲剂。在一些实施例中，所述药物制剂包含选自以下的缓冲液：乙酸盐、碳酸盐、磷酸盐、柠檬酸盐和谷氨酸盐。在一些实施例中，所述缓冲液选自磷酸二氢钾、碳酸氢钠、碳酸镁、柠檬酸钠、磷酸二氢钠、磷酸一氢二钾和磷酸一氢二钠。在一些实施例中，缓冲液以将药物制剂的pH维持在可接受范围中所需的量被包括在内。

在一些实施例中，为了掩蔽制剂的味道，围绕药物组合物提供聚合物包衣以针对味蕾提供物理屏障。在一些实施例中，包衣材料选自疏水性或亲水性聚合物、脂质和甜味剂。在一些实施例中，包衣材料选自碳水化合物（纤维素）、蛋白质、明胶和醇溶蛋白。在一些实施例中，包衣材料选自Eudragit E-100、乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素（HPMC）、羟丙基纤维素（HPC）、聚乙烯醇和聚乙酸乙烯酯。

稳定剂包括化合物如任何抗氧化剂，例如丁基化羟基甲苯（BHT）、抗坏血酸钠和生育酚；缓冲液、酸等。在一些实施例中，所述药物制剂包含稳定剂。

表面活性剂包括化合物如月桂基硫酸钠、脱水山梨醇单油酸酯、聚氧乙烯脱水山梨醇单油酸酯、聚山梨醇酯、泊洛沙姆（polaxomer）、胆盐、单硬脂酸甘油酯、环氧乙烷和环氧丙烷的共聚物，例如Pluronic®（BASF）、d-α-生育酚聚乙二醇琥珀酸酯（维生素E TPGS）等。在一些实施例中，所述药物制剂包含表面活性剂。

在一些实施例中，本文描述了呈固体剂型的药物制剂，所述药物制剂包含内部制粒。

在一些实施例中，本文描述了一种药物制剂，其呈固体剂型，所述药物制剂包含：（a）吡格列酮或其盐，（b）一种或多种填充剂（例如，乳糖一水合物、羟丙基纤维素、羧甲基纤维素钠或其组合），（c）润滑剂（例如，硬脂酸镁），以及（d）调味剂。在一些实施例中，本文描述了呈固体剂型的药物制剂，所述药物制剂包含：

（a）约5重量%至约20重量%的吡格列酮或其盐；

（b）约25重量%至约50重量%的乳糖（例如，乳糖一水合物）；

（c）约0.1重量%至约10重量%的羟丙基纤维素；

（d）约1重量%至约10重量%的羧甲基纤维素钠；以及

（e）任选地调味剂。

在一些实施例中，本文描述了呈固体剂型的药物制剂，所述药物制剂包含：

（a）约5重量%至约30重量%的吡格列酮或其盐；

（b）约25重量%至约重量80%的乳糖（例如，乳糖一水合物）；

（c）约0.1重量%至约10重量%的羟丙基纤维素；

（d）约1重量%至约25重量%的羧甲基纤维素钠；以及

（e）任选地调味剂。

在一些实施例中，本文描述了呈固体剂型的药物制剂，所述药物制剂包含：

（a）约10 mg至约100 mg的吡格列酮或其盐；

（b）约50 mg至约400 mg的乳糖（例如，乳糖一水合物）；

（c）约0.5 mg至约15 mg的羟丙基纤维素；

（d）约1 mg至约50 mg羧甲基纤维素钠；以及

（e）任选地调味剂。

在一些实施例中，本文描述了呈固体剂型的药物制剂，所述药物制剂包含：

（a）约5%至约20%的吡格列酮或其盐；

（b）约25%至约50%的填充剂（乳糖、纤维素等）；

（c）约0.1%至约10%的粘合剂；

（d）任选地约1%至约10%的崩解剂；以及

（e）任选地调味剂。

在一些实施例中，所述PPARγ激动剂（如吡格列酮或罗格列酮）每天、每隔一天、每周一次或每两周一次施用。在一些实施例中，所述PPARγ激动剂施用至少约2周。在一些实施例中，所述PPARγ激动剂施用至少约4周。在一些实施例中，所述PPARγ激动剂施用至少约8周。在一些实施例中，所述PPARγ激动剂施用至少约4个月。在一些实施例中，所述PPARγ激动剂施用至少约6个月。在一些实施例中，所述PPARγ激动剂施用至少约8个月。在一些实施例中，所述PPARγ激动剂施用至少约10个月。在一些实施例中，所述PPARγ激动剂施用至少约1年。在一些实施例中，所述PPARγ激动剂施用至少约2年。在一些实施例中，所述PPARγ激动剂在哺乳动物的整个生命周期内施用。

在一些实施例中，所述PPARγ激动剂每天施用。在一些实施例中，所述PPARγ激动剂每周施用。在一些实施例中，所述PPARγ激动剂每周一次施用。在一些实施例中，所述PPARγ激动剂每周2次或更多次施用。在一些实施例中，在一些实施例中，所述PPARγ激动剂每月施用。

在一些实施例中，所述PPARγ激动剂以1 mg/kg/天至20 mg/kg/天施用。在一些实施例中，所述PPARγ激动剂以1 mg/kg/天至10 mg/kg/天施用。在一些实施例中，所述PPARγ激动剂以1 mg/kg/天至5 mg/kg/天施用。在一些实施例中，所述PPARγ激动剂以2 mg/kg/天至3 mg/kg/天施用。在一些实施例中，所述PPARγ激动剂以1 mg/kg/天施用。在一些实施例中，所述PPARγ激动剂以2 mg/kg/天施用。在一些实施例中，所述PPARγ激动剂以3 mg/kg/天施用。在一些实施例中，所述PPARγ激动剂以4 mg/kg/天施用。在一些实施例中，所述PPARγ激动剂以5 mg/kg/天施用。在一些实施例中，所述PPARγ激动剂以6 mg/kg/天施用。在一些实施例中，所述PPARγ激动剂以7 mg/kg/天施用。在一些实施例中，所述PPARγ激动剂以8mg/kg/天施用。在一些实施例中，所述PPARγ激动剂以9 mg/kg/天施用。在一些实施例中，所述PPARγ激动剂以10 mg/kg/天施用。在一些实施例中，所述PPARγ激动剂是吡格列酮的盐。在一些实施例中，所述PPARγ激动剂是吡格列酮的HCl盐。在一些实施例中，所述PPARγ激动剂是吡格列酮。在一些实施例中，所述吡格列酮或其盐以1 mg/kg/天至20 mg/kg/天施用。在一些实施例中，所述吡格列酮或其盐以1 mg/kg/天至10 mg/kg/天施用。在一些实施例中，所述吡格列酮或其盐以1 mg/kg/天至5 mg/kg/天施用。在一些实施例中，所述吡格列酮或其盐以2 mg/kg/天至3 mg/kg/天施用。在一些实施例中，所述吡格列酮或其盐以1 mg/kg/天施用。在一些实施例中，所述吡格列酮或其盐以2 mg/kg/天施用。在一些实施例中，所述吡格列酮或其盐以3 mg/kg/天施用。在一些实施例中，所述吡格列酮或其盐以4 mg/kg/天施用。在一些实施例中，所述吡格列酮或其盐以5 mg/kg/天施用。在一些实施例中，所述吡格列酮或其盐以6 mg/kg/天施用。在一些实施例中，所述吡格列酮或其盐以7 mg/kg/天施用。在一些实施例中，所述吡格列酮或其盐以8 mg/kg/天施用。在一些实施例中，所述吡格列酮或其盐以9 mg/kg/天施用。在一些实施例中，所述吡格列酮或其盐以10 mg/kg/天施用。

在一些实施例中，所述PPARγ激动剂（如吡格列酮或罗格列酮或其盐）在1天至20年的时间段内施用。在一些实施例中，所述PPARγ激动剂在1天至15年的时间段内施用。在一些实施例中，所述PPARγ激动剂在1天至10年的时间段内施用。在一些实施例中，所述PPARγ激动剂在1周至1年的时间段内施用。在一些实施例中，所述PPARγ激动剂在至少1天、1周、1个月、3个月或6个月的时间段内施用。在一些实施例中，所述PPARγ激动剂在至多1个月、3个月、6个月、9个月、1年或2年的时间段内施用。在一些实施例中，所述PPARγ激动剂长期施用。在一些实施例中，所述PPARγ激动剂在哺乳动物（如伴侣动物）的整个剩余寿命内施用。

所述制剂和PPARγ激动剂可以呈合适的口服制剂，用于施用于伴侣动物以口服服用。在一些实施例中，所述制剂呈固体剂型。在一些实施例中，所述制剂呈片剂的形式。在一些实施例中，所述PPARγ激动剂呈片剂的形式。在一些实施例中，所述PPARγ激动剂呈胶囊的形式。在一些实施例中，在一些实施例中，所述片剂是调味片剂。在一些实施例中，所述片剂或胶囊包含鸡肉、猪肉、牛肉、羊羔肉或鱼肉调味料。在一些实施例中，所述片剂或胶囊包含鸡肉、猪肉、牛肉或羊羔肉调味料。在一些实施例中，所述片剂或胶囊包含水解鸡肉产品或鸡肉调味料。

在一些实施例中，所述片剂包含约18 mg、54 mg或81 mg的PPARγ激动剂。在一些实施例中，所述片剂包含约18 mg的PPARγ激动剂。在一些实施例中，所述片剂包含约54 mg的PPARγ激动剂。在一些实施例中，所述片剂包含约81 mg的PPARγ激动剂。在一些实施例中，所述胶囊包含约18 mg、54 mg或81 mg的PPARγ激动剂。在一些实施例中，所述胶囊包含约18mg的PPARγ激动剂。在一些实施例中，所述胶囊包含约54 mg的PPARγ激动剂。在一些实施例中，所述胶囊包含约81 mg的PPARγ激动剂。在一些实施例中，所述PPARγ激动剂是盐酸吡格列酮。

在一些实施例中，所述固体剂型（例如，片剂或胶囊）进一步包含至少一种填充剂。在一些实施例中，所述固体剂型包含至少两种填充剂。在一些实施例中，所述固体剂型包含至少三种填充剂。在一些实施例中，所述填充剂是乳糖一水合物。在一些实施例中，所述乳糖一水合物的量为10% w/w至40% w/w。在一些实施例中，所述乳糖一水合物的量为10% w/w至30% w/w。在一些实施例中，所述乳糖一水合物的量为约15% w/w至25% w/w。在一些实施例中，所述乳糖一水合物的量为30% w/w至40% w/w。在一些实施例中，所述乳糖一水合物的量为32% w/w至40% w/w。在一些实施例中，所述乳糖一水合物的量为35% w/w至40% w/w。在一些实施例中，所述乳糖一水合物的量为约36% w/w至约38% w/w。在一些实施例中，所述乳糖一水合物的量为约37% w/w。在一些实施例中，所述乳糖一水合物的量为约22% w/w。

在一些实施例中，所述固体剂型进一步包含羧甲基纤维素Na。在一些实施例中，所述羧甲基纤维素的量为约1% w/w至约10% w/w。在一些实施例中，所述羧甲基纤维素的量为约2% w/w至约10% w/w。在一些实施例中，所述羧甲基纤维素的量为约2% w/w至约8% w/w。在一些实施例中，所述羧甲基纤维素的量为约2% w/w至约6% w/w。在一些实施例中，所述羧甲基纤维素的量为约3% w/w至约5% w/w。在一些实施例中，所述羧甲基纤维素的量为约4%w/w。

在一些实施例中，所述固体剂型（例如，片剂或胶囊）进一步包含羟丙基纤维素。在一些实施例中，所述羟丙基纤维素的量为约0.1% w/w至约5% w/w。在一些实施例中，所述羟丙基纤维素的量为约0.25% w/w至约3% w/w。在一些实施例中，所述羟丙基纤维素的量为约0.5% w/w至约2% w/w。在一些实施例中，所述羟丙基纤维素的量为约1% w/w。

可用于本发明的羟丙基纤维素等级包括平均分子量在20 kDa至1500 kDa范围内的不同粘度等级。可用于本发明的羟丙基纤维素等级可以包括但不限于EXF级。EXF级的粘度可以为约300 mPa•s至600 mPa•s。

在一些实施例中，所述固体剂型（例如，片剂或胶囊）进一步包含调味剂，如FlavorPALX1212。在一些实施例中，所述调味剂的量为约10% w/w至40% w/w。在一些实施例中，所述调味剂的量为约10% w/w至30% w/w。在一些实施例中，所述调味剂的量为约15% w/w至25% w/w。在一些实施例中，所述调味剂的量为约20% w/w。在一些实施例中，所述调味剂是肉类调味料。

在一些实施例中，所述固体剂型（例如，片剂或胶囊）进一步包含硬脂酸镁。在一些实施例中，所述硬脂酸镁的量为约0.25% w/w至5% w/w。在一些实施例中，所述硬脂酸镁的量为约0.25% w/w至3% w/w。在一些实施例中，所述硬脂酸镁的量为约0.25% w/w至2% w/w。在一些实施例中，所述硬脂酸镁的量为约0.5% w/w至1.5% w/w。在一些实施例中，所述硬脂酸镁的量为约1% w/w。

在一些实施例中，本文所述的哺乳动物是伴侣动物。在一些实施例中，所述伴侣动物是狗或猫。在一些实施例中，所述伴侣动物是狗。在一些实施例中，所述伴侣动物是猫。在一些实施例中，本文所述的哺乳动物是狗、猫、马、牛、猪、兔、啮齿动物、绵羊、非人灵长类动物或人。在一些实施例中，所述哺乳动物是狗。在一些实施例中，所述啮齿动物是小鼠或大鼠。在一些实施例中，所述哺乳动物是人。

在一些实施例中，所述哺乳动物是任何年龄的狗。在一些实施例中，所述哺乳动物是7岁以上的狗。在一些实施例中，所述哺乳动物是1-8岁的狗。在一些实施例中，所述哺乳动物是1-3岁的狗。在一些实施例中，所述哺乳动物是4-8岁的狗。在一些实施例中，所述哺乳动物是至少7岁的狗。在一些实施例中，所述哺乳动物是至少9岁的狗。在一些实施例中，所述哺乳动物是至少10岁的狗。在一些实施例中，所述哺乳动物是至少11岁的狗。在一些实施例中，所述哺乳动物是至少12岁的狗。在一些实施例中，所述哺乳动物是至少13岁的狗。在一些实施例中，所述哺乳动物是至少14岁的狗。在一些实施例中，所述哺乳动物是至少15岁的狗。在一些实施例中，所述哺乳动物是具有衰老迹象的狗。在一些实施例中，所述哺乳动物是可能从稳定葡萄糖水平中受益的狗。在一些实施例中，所述哺乳动物是易受葡萄糖水平变化影响的狗。在一些实施例中，所述哺乳动物是易受葡萄糖升高影响的狗。在一些实施例中，所述哺乳动物是具有衰老迹象的狗。在一些实施例中，所述哺乳动物是可能从较低的体内饱和脂肪酸水平受益的狗。在一些实施例中，所述哺乳动物是具有高体内饱和脂肪酸水平的狗。在一些实施例中，所述哺乳动物是具有高体内棕榈酸水平的狗。

另外的实施例

在一些实施例中，本文提供了一种包含吡格列酮或其药学上可接受的盐的制剂，所述制剂用于降低或延缓伴侣动物的由于年龄相关疾病引起的死亡，其中所述制剂施用至少2周。在一些实施例中，所述吡格列酮或其药学上可接受的盐是盐酸吡格列酮。在一些实施例中，所述吡格列酮或其药学上可接受的盐以约2 mg/kg/天至3 mg/kg/天施用。在一些实施例中，所述吡格列酮或其药学上可接受的盐以约1 mg/kg/天至5 mg/kg/天施用。在一些实施例中，所述吡格列酮或其药学上可接受的盐以至多10 mg/kg/天的量施用。在一些实施例中，所述制剂每天一次施用。在一些实施例中，所述制剂施用至少约4周。在一些实施例中，所述制剂施用至少约12周。在一些实施例中，所述制剂施用至少约1年。在一些实施例中，所述方法包含降低所述伴侣动物的胰岛素水平。在一些实施例中，所述胰岛素水平降低至少5%。在一些实施例中，所述制剂改善胰岛素敏感性。在一些实施例中，所述胰岛素敏感性是通过口服葡萄糖耐量测试测定或通过高胰岛素正葡萄糖钳夹测试测定来测量的。在一些实施例中，所述胰岛素敏感性是通过简短的或经修改的口服葡萄糖耐量测试测定来测量的。在一些实施例中，所述胰岛素敏感性是通过使用空腹胰岛素血液水平来测量的。在一些实施例中，所述制剂降低所述伴侣动物的甘油三酯水平。在一些实施例中，所述制剂降低所述伴侣动物的胆固醇水平。在一些实施例中，所述用途进一步包含减轻年龄诱导的脂肪酸升高，其中所述脂肪酸是聚集的游离脂肪酸、饱和脂肪酸、棕榈酸、亚油酸或油酸或其任何组合。在一些实施例中，所述伴侣动物是狗。在一些实施例中，所述伴侣动物为至少7岁。在一些实施例中，所述伴侣动物为至少10岁。在一些实施例中，所述伴侣动物为至少14磅。在一些实施例中，所述制剂包含约5%至约15%的吡格列酮或其药学上可接受的盐。在一些实施例中，所述制剂包含约4 mg至约85 mg的吡格列酮或其药学上可接受的盐。在一些实施例中，所述制剂呈片剂的形式。在一些实施例中，所述片剂包含18 mg、54 mg或81 mg的吡格列酮或其药学上可接受的盐。

在一些实施例中，本文提供了用于减少或延缓有需要的伴侣动物的由于年龄相关疾病引起的死亡的方法，所述方法包含向所述伴侣动物口服施用治疗有效量的包含吡格列酮或其药学上可接受的盐的制剂，其中所述制剂施用至少2周。在一些实施例中，所述吡格列酮或其药学上可接受的盐是盐酸吡格列酮。在一些实施例中，所述吡格列酮或其药学上可接受的盐以约2 mg/kg/天至3 mg/kg/天施用。在一些实施例中，所述吡格列酮或其药学上可接受的盐以约1 mg/kg/天至5 mg/kg/天施用。在一些实施例中，所述吡格列酮或其药学上可接受的盐以至多10 mg/kg/天的量施用。在一些实施例中，所述制剂每天一次施用。在一些实施例中，所述制剂施用至少约4周。在一些实施例中，所述制剂施用至少约12周。在一些实施例中，所述制剂施用至少约1年。在一些实施例中，所述方法包含降低所述伴侣动物的胰岛素水平。在一些实施例中，所述胰岛素水平降低至少5%。在一些实施例中，所述方法改善胰岛素敏感性。在一些实施例中，所述胰岛素敏感性是通过口服葡萄糖耐量测试测定或通过高胰岛素正葡萄糖钳夹测试测定来测量的。在一些实施例中，所述胰岛素敏感性是通过简短的或经修改的口服葡萄糖耐量测试测定来测量的。在一些实施例中，所述胰岛素敏感性是通过使用空腹胰岛素血液水平来测量的。在一些实施例中，所述方法降低所述伴侣动物的甘油三酯水平。在一些实施例中，所述方法降低所述伴侣动物的胆固醇水平。在一些实施例中，所述用途进一步包含减轻年龄诱导的脂肪酸升高，其中所述脂肪酸是聚集的游离脂肪酸、饱和脂肪酸、棕榈酸、亚油酸或油酸或其任何组合。在一些实施例中，所述伴侣动物是狗。在一些实施例中，所述伴侣动物为至少7岁。在一些实施例中，所述伴侣动物为至少10岁。在一些实施例中，所述伴侣动物为至少14磅。在一些实施例中，所述制剂包含约5%至约15%的吡格列酮或其药学上可接受的盐。在一些实施例中，所述制剂包含约4 mg至约85 mg的吡格列酮或其药学上可接受的盐。在一些实施例中，所述制剂呈片剂的形式。在一些实施例中，所述片剂包含18 mg、54 mg或81 mg的吡格列酮或其药学上可接受的盐。

实例

以下说明性实例代表了本文所述的刺激、系统和方法的实施例，并且不意味着以任何方式进行限制。

实例1. HRQL研究中的代谢衰老生物标志物

进行了一项观察性健康寿命研究，其中涉及健康相关生活质量评估（HRQL）。研究终点包括对健康相关生活质量（HRQL）的主人评估，以及对身体检查、身体状况评分（BCS）、肌肉状况评分、全血细胞计数、生物化学概况、血清T4测量、尿检、胰岛素样生长因子-1测量和犬科动物衰弱指数评分（CFI）的兽医评估。收集了血液样品以评估血清中的空腹胰岛素和脂联素水平。还收集了DNA样品。在451只有资格的成年狗中收集目标统计资料，其中43.6%是混种狗，并且56.4%是纯种狗。入组所依据的狗的目标年龄和大小示出于下表1中。对大约451只狗进行了评价，并且使用HRQL对约450只狗进行了评估。对大约409只狗的空腹胰岛素水平进行了评估，并且对大约352只狗的脂联素水平进行了评估。在胰岛素与年龄、胰岛素与体重、胰岛素与BCS、胰岛素与HRQL以及胰岛素与CFI之间发现的双变量关系示出于下表2中。

表1：入组HRQL研究中的狗的统计资料

表2：评价HRQL研究中所关注的因素之间的双变量关系的相关性系数

使用分位数回归模型分析了HRQL研究的数据，以估计表2中变量的联合效应。使用完全主效应模型、年龄乘以重量的相互作用模型以及年龄与BCS的相互作用模型进行了多元中值回归，示出于下表3中。图1示出了不同重量组中的狗的年龄与标准化的对数(胰岛素)之间的关系的图形表示。

表3：HRQL研究中变量的多元中值回归结果

在健康寿命研究中，对空腹胰岛素水平进行了检查以确定其与HRQL评分的关系。为了确定HRQL，对参与者的主人进行了一项调查，以了解主人对他们的狗的生活质量的看法。问卷包括约22个问题，涉及衰老的影响、疾病以及疾病的临床管理。这些问题涵盖询问狗的行为，包括精力充沛/热情（E/E）、快乐/满足（H/C）、活跃/舒适（A/C）和平静/放松（C/R）。这些问题的答案合成或组合成单项评分，称为HRQL总分。应用了Davies变换（Davies2019）以对评分进行归一化。使用多元中值回归模型来识别胰岛素与HRQL之间的关系。标准化的对数(胰岛素)是主要变量，其中年龄、重量和BCS是协变量，其结果示出于下表4A和图2A中。使用多个普通最小二乘回归模型来识别胰岛素与CFI之间的关系，以及其随年龄的加速。标准化的对数(胰岛素)及其与年龄的相互作用是主要变量，其中重量和BCS是协变量，其结果示出于表4B和图2B中。

表4A：针对年龄、重量和BCS调整HRQL的胰岛素血液水平的多元中值回归

表4B：年龄与标准化的胰岛素之间的相互作用效应对标准化的CFI的多元线性回 归。

然后，通过将胰岛素水平分类为三个大小相等的组或三分位组，将HRQL总分与空腹胰岛素水平进行比较。三分位组反映了样品中最低三分之一、中间三分之一和最高三分之一的胰岛素水平。基于每个胰岛素三分位组，使用分位数中值回归来估计针对包括年龄、重量和BCS在内的协变量进行调整的HRQL总分。将407项胰岛素量度与HRQL总评分一起分为胰岛素三分位组，所述胰岛素三分位组被定义为：最低胰岛素水平（n = 137，范围= [2.53mU/L,12 mU/L]），最高胰岛素（n = 136，范围= [20.9 mU/L, 107 mU/L]），中等胰岛素水平（n = 136，范围= [12 mU/L, 20.9 mU/L]）。三分位组在正常的实验室参考范围内。对每个胰岛素三分位组进行多元分位数中值回归，示出于下表5中。每个胰岛素三分位组的针对协变量进行调整的HRQL评分示出于图3A中。分析了HRQL核密度估计值，示出于图3B中。分析了Davies量表上的HRQL总评分随年龄的变化，示出于图3C中。

表5：示出针对作为协变量的年龄、重量和BCS调整的胰岛素三分位组的效应的多元分位数中值回归模型（n = 407）。

犬科动物衰弱指数（CFI）评分基于兽医提供的狗参与者的病史和身体检查。CFI通过将回答评分相加然后除以问题总数量来计算。衰弱指数为0表示狗一点也不衰弱。衰弱评分越低表明健康缺陷越少和衰弱越轻，而衰弱评分越高表明健康缺陷越严重或衰弱越严重。对CFI评分与年龄的关系进行分析，示出于图4A中。对CFI评分与总HRQL评分的关系进行分析，如图4B所示。

可以收集纵向数据来推进健康寿命研究，包括狗参与者的HRQL和死亡率数据。也可以根据HRQL评分、CFI评分或两者来分析脂质水平。

使用来自研究的储存的血清样品进行脂肪酸定量。只有61只狗有足够的体积可进行测试。使用气相色谱-质谱法（GC-MS；Metabolon公司（Metabolon, Inc））测量游离脂肪酸（FFA）、饱和脂肪酸（SFA）、棕榈酸（PA，16:0饱和脂肪酸）、油酸（OA，18:1n9单不饱和脂肪酸）和亚油酸（LA，18:2n6多元不饱和脂肪酸）。61只狗中有一只狗的胰岛素浓度值丢失，并且不包括在任何涉及胰岛素的分析或模型中。

年龄与测得的所有脂肪酸种类和聚集体显著正相关（p < 0.05，表6）。每种脂肪酸种类和聚集体与年龄的关系呈现于图4C中。

表6：估计与FFA、SFA、PA、OA和LA相关的年龄和BCS的主要效应的多元回归。

使用多元线性回归估计脂联素的针对协变量（重量和BCS）调整后的年龄相关变化。对脂联素进行了自然对数转换以解决非正态性问题。脂联素随着年龄显著降低（斜率和95% CI = -0.09 (-0.11, -0.07)，p值< 0.001），针对身体大小、重量和BCS的影响进行了调整。这些结果表明，年龄的每年增加与ln(脂联素)增加-0.09相关。对数转换结果可以用变化百分比来解释，并且因此年龄的每年增加与脂联素减少100*-0.09 = 9%相关。图4D示出了观察到的和预测的跨年龄的脂联素值变化。

为了估计脂肪酸与脂联素之间的协变量调整的关联性，使用多元回归模型来估计脂肪酸与脂联素之间的关系，考虑年龄、体重和BCS的影响。为了找到最简洁的模型，保留所有模型中p < 0.10的协变量。Huber-White稳健标准误差用于解决异方差问题。由于脂肪酸、其它协变量和脂联素的量表不同，对脂肪酸和脂联素进行标准化（平均值= 0，SD = 1）。所有脂肪酸种类和浓度与脂联素显著负相关（表7，所有p < 0.05）。系数估计值可以解释为：脂肪酸浓度每增加一个标准偏差，脂联素就减少-0.25至-0.44个标准偏差。图4E示出了在自然标度上观察到的协变量调整的预测关系。

表7：测试FFA、SFA、PA、OA和LA与脂联素之间的协变量调整的关系的多元回归。

使用多元线性回归估计脂肪酸种类和聚集体与CFI之间的关系。测试脂肪酸的主要效应及其与年龄的相互作用。

在针对年龄进行调整的主要效应模型中，脂肪酸测量结果与CFI没有显著相关。然而，检测到所有脂肪酸（游离脂肪酸、饱和脂肪酸、棕榈酸、油酸和亚油酸）与年龄之间的显著相互作用效应（p < 0.05，表8，图4F）。年龄与脂肪酸测量结果之间的相互作用的所有系数均> 0，这表明这些影响在年长的狗中似乎更强。

表8：测试FFA、SFA、PA、OA和LA年龄之间的相互作用对CFI评分的影响的多元回归。

使用多元回归估计脂联素与CFI之间的协变量调整的关系，测试脂联素的主要效应以及其与年龄的相互作用。CFI被视为结果，并且脂联素被视为所关注的主要预测因子。考虑到非线性，对脂联素进行自然对数转换。协变量包括年龄、体重和BCS。使用边际线性趋势估计脂联素与CFI之间的协变量调整的关系（即，斜率）。

由于脂联素和CFI量表差异显著，表9中报告了标准化的回归系数。在针对年龄、重量和BCS进行调整后，脂联素对CFI的主要效应不具有统计学显著性（系数（95% CI）= 0.01(-0.10, 0.13)，p = 0.797，表9）。然而，这可能是由于脂联素与年龄之间存在显著的相互作用效应（相互作用项的系数（95% CI） = -0.03(-0.06, 0.00)，p = 0.026，表9），这表明随着年龄的增长，CFI降低与脂联素升高之间的关联性越来越强。来自相互作用模型测试的估计线性趋势以及观察到的数据呈现于图4G中。图4G中，图A示出了所有的观察值和预测值，而图B显示了按年龄组分层的相同数据。这些分析示出，脂联素与CFI之间的关系相对平缓，直到狗长到大约10岁，此时开始看到CFI的减少与脂联素增加的关联性（图4G，图B）。这些分析的结果提供了CFI随脂联素增加而下降的证据，尤其是在年长的狗中。

表9：测试脂联素与CFI之间的协变量调整的主要效应关系以及与年龄的相互作用 的多元回归。

实例2. 吡格列酮治疗对葡萄糖和胰岛素的影响

本研究确定了吡格列酮是否可以通过改善胰岛素敏感性来逆转高脂肪饮食（HFD）诱导的胰岛素抵抗的发展和狗代谢健康的下降，这通过HFD 5周后以及吡格列酮（1mg/kg/天或2mg/kg/天）治疗7周后的口服葡萄糖耐量测试（OGTT）结果和循环分析物来证明。

吡格列酮激活过氧化物酶体增殖物激活受体γ（PPARγ）并刺激脂肪组织释放脂联素。据推测，此药物将减轻或逆转慢性HFD喂养诱导的高胰岛素血症和胰岛素敏感性的损害。改善葡萄糖耐受和降低胰岛素抵抗的干预措施（即，卡路里限制、二甲双胍）增加了健康寿命（无疾病生活的年数）和若干模型生物体（包括啮齿动物、狗和猴子）的寿命。本研究旨在提供证据表明，在HFD诱导的代谢功能障碍已经出现后，吡格列酮作为一种干预措施使用时，具有代谢保护作用（即减轻和/或逆转胰岛素抵抗临床表现的发展）。

这项17周HFD设计，代谢逆转研究在4组（每组12只）比格犬中进行。研究中包括的所有狗均为雄性，年龄为3-7岁，重量为12.05-22.95 kg。在正常饮食或HFD喂食63天（9周）后，第1组和第2组每天施用安慰剂，而第3组和第4组每天口服施用吡格列酮。狗对安慰剂/吡格列酮施用耐受良好。

在整个研究过程中进行临床检查和体重测量以监测动物的健康。在研究持续时间，还进行了日常常规健康观察和粪便检查。

动物的每日食物配给（g）为拆分配给。每次喂食（上午或下午）由大约一半的动物每日食物配给组成，并且间隔大约4小时提供。给狗大约2小时来消耗每份配给，并在每次喂食时称重任何剩余的食物。

对于研究开始之前的所有基线测量，所有狗都被随意喂食由55%脂肪组成的“正常饮食”（ND）。在研究开始之前，狗被随机分配给ND或由74%脂肪组成的HFD，它们保持相应饮食大约9周。9周后，在给药前，基于作为主要因素的空腹胰岛素水平和作为次要因素的总体重，将HFD喂养的动物进一步随机分配到治疗组。ND组中的狗继续进行ND直到研究结束。

在整个研究过程中，针对化学、血液学、甘油三酯、胆固醇、代谢组学和脂质组学、疗效生物标志物（脂联素、空腹胰岛素和瘦素）、吡格列酮药代动力学、细胞因子（IL-6和TNFa）和非酯化脂肪酸（NEFA）进行了血液收集以评估饮食和药物对安全性和代谢功能标志物的影响。将每个参数的基线（第-56天）和治疗前（第0天）读数与治疗（第57天）读数进行比较。

在治疗前（第-14天）和治疗（第42天）阶段进行OGTT以评估葡萄糖和胰岛素动力学以及胰岛素敏感性。OGTT按照先前Coate等人2010年的描述进行。简而言之，在执行程序前，使狗禁食过夜。在葡萄糖丸前-20分钟和0分钟对血液取样，分离血清和血浆以确定空腹葡萄糖和胰岛素数值。在0分钟（t=0）时，递送葡萄糖丸（0.9 g/kg，p.o.）。在葡萄糖丸后5分钟、10分钟、20分钟、30分钟、40分钟、50分钟、60分钟、70分钟、80分钟、90分钟、120分钟、180分钟和240分钟收集血液。然后在每个时间点分析血清的葡萄糖和血浆的胰岛素水平。

在治疗前（第-21天）（当狗已经坚持5周ND或HFD时）和治疗（第49天）时间点，使用在全身施用D₂O（氧化氘）和²H₂ ¹⁸O（双标记水）后采集的血液样品，测量身体组成和静息能量消耗。在每个取样日第一次抽血之前，使狗禁食至少12小时。用高压灭菌的玻璃器皿和器具制备D₂O和²H₂ ¹⁸O，分别称重，并吸入单独的注射器中。在取样当天称体重，将制备的D₂O和²H₂ ¹⁸O分别吸入每只动物的单独的注射器中，并在施用前称重至小数点后第三位。在通过口服注射器施用50 mg/kg的99% D₂O和150 mg/kg的97% ²H₂ ¹⁸O之前，收集两毫升（mL）血液。然后在初始D₂O + ²H₂ ¹⁸O施用2小时、24小时、72小时、120小时和168小时收集血液样品。收集后，在K2EDTA试管中对血液进行血浆分离，并在-80℃下保存直至分析。

确定每只动物和每个组的所有参数（血液测试、体重、食物消耗、OGTT、身体组成/能量消耗）的基线或治疗前读数，并将这些结果与治疗结果进行比较。进行个体和汇总统计数据、算术平均值、变化百分比以及组内和组间的比较。

对每组受试者的空腹葡萄糖测量结果和空腹胰岛素测量结果进行了分析，如图5A（空腹葡萄糖）和图5B（空腹胰岛素）所示。如图5C和图5D所示，在向受试者施用吡格列酮后，分析响应于治疗的葡萄糖和胰岛素的AUC值。

本研究表明，用吡格列酮治疗对空腹葡萄糖测量结果没有影响，对葡萄糖耐量测试期间的葡萄糖波动也没有影响（图5A和图5C）。此外，所述研究表明吡格列酮影响空腹胰岛素和胰岛素对葡萄糖的反应，而不依赖于对葡萄糖的任何影响（图5B和图5C）。这一发现与文献不同，所述文献表明PPARγ激活剂（即，吡格列酮）通过促进葡萄糖波动和全身胰岛素敏感性来促进代谢健康，而这些研究表明狗的代谢益处不依赖于葡萄糖。

实例3. 用吡格列酮治疗对有害脂肪酸的影响

本研究表明，吡格列酮剂量依赖性地调节狗体内代谢有害脂肪酸的水平。这些脂肪酸包括所有聚集的饱和脂肪酸（SFA）、棕榈酸、亚油酸和油酸。将这些脂质（英脱利匹特（Intralipid）20%，含有亚油酸[44-62%]、油酸[19-30%]、棕榈酸[7-14%]、亚麻酸[4-11%]和硬脂酸[1.4-5.5%]）外源性注入狗体内，可以再现人代谢功能障碍的若干方面，并损害肌肉和肝脏的胰岛素敏感性。

向受试者施用吡格列酮治疗，并对受试者的血液样品进行脂肪酸分析。将脂肪酸按种类进行了检测和分析，并进行了量化。对吡格列酮治疗对饱和脂肪酸的影响进行了分析，如图6A所示。此外，对吡格列酮对每种不同种类的脂肪酸的作用进行了分析，如图6B（棕榈酸）、图6C（亚油酸）和图6D（油酸）所示。在基线、用吡格列酮治疗前和用吡格列酮治疗后，对脂肪酸进行了测量，如图6E所示。

SFA与代谢功能障碍和胰岛素抵抗相关。证明了吡格列酮治疗逆转了HFD诱导的SFA升高（图6A）。类似地，吡格列酮治疗导致棕榈酸减少，棕榈酸是对SFA池有贡献的最大的单个脂质种类之一（图6B）。已知棕榈酸直接损害肝脏和肌肉中的胰岛素信号传导，因此吡格列酮施用诱导的棕榈酸特异性减少进一步支持了TI改善HFD诱导的代谢功能障碍后的总体和物种特异性脂质谱。这些数据首次示出了用吡格列酮治疗狗的脂肪酸水平的改善。

本研究还表明，使用临床诊断测定（NEFA）测量FFA：（1）不能区分脂肪酸种类和（2）当通过更灵敏的基于直接测量GC-MS的方法测量时，不能代表脂肪酸水平。基于分光光度计的临床测定的间接测量没有检测到任何显著变化，甚至也没有反映直接测量观察到的趋势。这些数据表明，临床使用的脂肪酸定量工具不够灵敏，不能检测生理相关的变化（图6E）。

实例4. 用吡格列酮治疗对HFD代谢功能障碍的影响

这项研究得出以下结论。HFD的狗示出了食物消耗和体重增加（p < 0.05；未示出），这导致脂肪量增加（p < 0.05；未示出）以及狗代谢组成的显著变化。观察到的变化包括胆固醇、甘油三酯、FFA、SFA、瘦素和静息能量消耗显著增加。相反，HFD对脂联素、细胞因子和NEFA水平没有明显影响。

重要的是，HFD诱导了高胰岛素血症状态，表现为空腹胰岛素显著增加而空腹葡萄糖无变化。此HFD诱导的高胰岛素血症状态得到来自OGTT测定的功能数据的补充，所述OGTT测定表明胰岛素AUC和Cmax水平显著增加。结合生物化学概况（例如，循环甘油三酯和胆固醇显著增加），这些变化表明HFD成功诱导了严重的临床相关代谢功能障碍状态。

在HFD喂养的经吡格列酮治疗的狗中，观察到若干证据表明，当在9周的HFD喂养后作为干预施用时，吡格列酮减轻或逆转了与17周的HFD相关的代谢损伤。首先，注意到吡格列酮显著上调脂联素的证据，脂联素是靶接合的假定生物标志物和已知的胰岛素敏化蛋白。其次，与HFD喂养的安慰剂组相比，吡格列酮治疗成功地进一步减轻了HFD诱导的高胰岛素血症、高脂血症（例如，显著降低了循环甘油三酯和胆固醇）和归一化的有害脂肪酸谱。第三，与HFD喂养的安慰剂组相比，用吡格列酮治疗的HFD喂养的狗展示出胰岛素敏感性增加的标志物，如通过响应于葡萄糖的胰岛素分泌减少测量的，其中所述胰岛素分泌减少通过评估给药后的胰岛素AUC来测量。最后，注意到与HFD喂养的安慰剂组相比，吡格列酮治疗通过增加脂肪量诱导了身体组成的变化。内脏和皮下脂肪组织的组织学检查揭示了，吡格列酮治疗减少了内脏中脂肪细胞的大小，表明皮下脂肪相对增加。另外值得注意的是，吡格列酮发挥了代谢保护作用并影响了身体组成，而对食物消耗、热量摄入或瘦素水平没有任何影响，这表明吡格列酮通过独立于食欲或体重减轻的机制改善了代谢功能。

综上所述，这些数据表明HFD犬科动物模型诱导了严重的代谢功能障碍状态，这种状态可以通过干预性吡格列酮施用来减轻并且在某些情况下可以逆转，这有力地支持了使用吡格列酮作为改善/保持狗代谢功能的治疗策略。

实例5. 用吡格列酮治疗预防代谢功能障碍

研究设计

本研究的目的是评估吡格列酮对比格犬的HFD诱导的胰岛素抵抗、高胰岛素血症和脂肪酸调节的影响。假设向HFD喂养的代谢功能障碍的狗施用吡格列酮将（1）上调脂联素水平，（2）保护如通过口服葡萄糖耐量测试（OGTT）和高胰岛素正葡萄糖钳夹（HIEG）测量的全身胰岛素敏感性，（3）预防面对HFD时有害脂肪酸水平增加。

研究设计：二十四只动物（1岁至2岁）适应至少2周，并在麻醉下通过外科手术植入股动脉导管。在任何治疗前进行2次基线测试：OGTT和HIEG钳夹。

然后将狗随机分配到3组中的一组中：每天接受空胶囊的安慰剂组（n=8），接受15mg丸剂形式的1 mg/kg吡格列酮的组（剂量1，n=8），接受2 15 mg丸剂形式的2 mg/kg吡格列酮的组（剂量2，n=8）。每天在喂养前立即给予吡格列酮丸剂（Actos，新泽西州的梯瓦制药有限公司（Teva Pharmaceuticals, NJ）），并冲服5 mL的水。

治疗开始两周后，所有动物都进行HFD（研究饮食5SQ1，来自普瑞纳公司（Purina）的测试饮食）。在吡格列酮治疗开始后的第46天和第56天，分别给予动物OGTT和HIEG钳夹以与它们的基线代谢反应进行比较。在第46和56天，在强饲前一小时和生长抑素输注开始前一小时给予安慰剂和吡格列酮。尽管动物体重增加，但在钳夹期间给予了与最初OGTT研究相同量的葡萄糖和相同速率的胰岛素和激素，因为知道动物主要增加脂肪（一种对胰岛素水平无反应的组织）。

此外，在吡格列酮施用和喂养之前，每2周从每只动物采集血液以进行多种化学测量（脂联素、Superchem板（由Antech诊断公司（Antech Diagnostics）进行））。也每2周测量一次血清中的吡格列酮，在施用丸剂和喂养后1小时采集。

本研究得出以下结论：食用HFD 5-6周导致比格犬代谢功能障碍。这在所有8只狗中都很明显，表现为1）空腹胰岛素增加25%；2）空腹FFA（20%）轻微升高，表明轻度脂肪异常；3）OGTT期间胰岛素反应增加39%，因此补偿了由HFD喂养引起的缺陷；4）高胰岛素血症，正常血糖钳夹数据示出，在相同的胰岛素、葡萄糖和胰高血糖素水平下，高脂肪喂养6周后，GIR下降25%，Rd下降37%；并且5）在HFD喂养6周后，空腹FFA水平增加25%，并且胰岛素抑制脂解的能力显著降低。

在两个经吡格列酮治疗的组中，在每日吡格列酮施用开始后（截至第14天），循环脂联素显著增加。安慰剂组在第28天示出显著但较小且短暂的脂联素增加。吡格列酮组的上升比安慰剂组更大且更持续。

1）在两个经吡格列酮治疗的组中，与安慰剂组相比，OGTT期间的胰岛素反应均降低。因此，吡格列酮能够使葡萄糖代谢正常而不增加胰岛素分泌。2）根据葡萄糖钳夹数据（不包括在第-1天和第56天钳夹中胰岛素不可比的4只狗，这可能是由于胰岛素清除率增加所导致的），两种剂量的吡格列酮都能够克服由HFD引起的GIR和Rd缺陷。3）在钳夹实验中，吡格列酮降低了空腹FFA水平并改善了对脂解的抑制。

实例6. 在衰老生物标志物上用吡格列酮治疗

可以确定在客户拥有的狗中吡格列酮衰老生物标志物的影响。大约60只狗入组并以3:1的治疗与对照比率随机分配成两组。可以在研究前7天的第1次访视时对狗进行筛选，并在研究的第0天的第2次访视时完成筛选。治疗可以随机进行，从第0天开始给药。所述研究的参与者狗入组大约3个月，约每30天进行评价访视以进行生物标志物测量和安全性评价。对HRQL、CFI、胰岛素和FFA血液水平进行测量。

市售吡格列酮也可以用于测量吡格列酮治疗对坚持HFD的狗的胰岛素水平和FFA数据的影响。

研究程序和评估

为了评估业主对于生活质量的认识，将使用VetMetrica HRQL仪器，一种基于网络的由主人完成的问卷，可以通过Prelude网站或ePRO应用程序完成。HRQL是一个经过验证的工具，用于评估狗生活质量的四个方面：精力充沛/热情（E/E）、快乐/满足（H/C）、活跃/舒适（A/C）和平静/放松（C/R）。HRQL检测狗的年龄相关差异和主人觉察到的疾病。

第一次HRQL调查将由主人在筛选访视/第1次研究访视时并在研究者进行身体检查（PE）之前完成。在第4-6次研究访视时，HRQL问卷必须总是由主人在预定访视日期前七（7）天或在进行PE前的访视时完成。研究者将确认在每次PE之前在身体检查eCRF（PhysicalExam eCRF）上完成了HRQL调查。主人将无法查看或访问以前完成的HRQL调查。完成访视相关身体检查eCRF后，主人对访视相关HRQL调查的访问权限被删除。

犬科动物衰弱指数（CFI）是一项兽医评估，包含33个问题，侧重于狗的健康和临床数据。这些回答将记录在eDC内与访视相关的CFI eCRF上。其需要由研究者或检查兽医在PE当天开始，并在收到和审查狗的临床病理学结果后完成。

第一次CFI将在筛选访视/第1次研究访视时开始，并在第2次研究访视时或之前完成。然后，此项评估将在第4-6次研究访视时开始，并在审查研究持续时间的血液检查结果后完成。

将在筛选访视/第1次研究访视和每次研究访视（第3次研究访视除外）时获取所有狗的完整病史，以记录任何变化或AE。为了将先前存在或正在经历的医学病状与研究期间发生的潜在不良事件（AE）区分开来，需要对狗的健康状况以及自上次访视和上次PE以来发生的任何变化进行彻底审查。报告将包括每种医疗病状的简要描述、诊断日期（如果已知）、解决日期（如果已解决）或持续状态（如果正在经历）。所有病史，包括正在进行且尚未解决的医疗病状，都将记录在病史日志（Medical History Log）中。

从筛选访视/第1次研究访视开始，将在每次研究访视（第2-3次研究访视除外）时进行PE。PE将对总体外观、姿态、耳、眼、口腔/粘膜颜色、呼吸、心血管、胃肠、神经、肌肉骨骼、皮肤和泌尿生殖系统进行主观评估。PE应包括体温（℉）、心率（每分钟心跳次数）、呼吸频率（每分钟呼吸次数）和粘膜（MM）颜色的记录。在检查每只狗的表现时，将在与访视相关的身体检查eCRF上记录PE的结果。所有异常情况都将记录在身体检查eCRF中，并且任何关于先前存在的、正在经历的和新出现的病状的信息都将记录在病史日志中。在第2次研究访视开始给药后发现的异常将作为AE或SAE（根据第15节）记录在不良事件（AE）日志或严重不良事件（SAE）表格以及病史日志中。

作为PE的一部分，将在经校准的天平上测量体重，保留到最接近的十分位，并以千克（kg）或磅（lb）为单位进行记录。狗的初始体重将被记录在第1访视身体检查eCRF中，并自动填充研究药物：受试者日志（Study Drug：Subject Log）以提供研究用兽用产品/对照产品（IVP/CP）的适当剂量。在整个研究中，IVP/CP剂量将维持不变，即使狗的重量发生变化。

将对身体状况评分（BCS）进行测量，作为PE的一部分。Nestlé PURINA身体状况系统将用于评估BCS。BCS使用视觉检查和触诊来评估狗的整体外形以及肋骨、脊柱和臀部的脂肪覆盖量。这个BCS为1-9的级别；9分是显著超重的狗，1分是极度体重过轻的狗。根据需要，将利用补充的BCS指南将BCS记录在身体检查eCRF上。

也将对肌肉状况评分（MCS）进行测量，作为PE的一部分。将利用世界小动物兽医协会（WSAVA）的仪器来评估MCS。MCS使用脊柱、肩胛骨、颅骨和髂骨翼的视觉检查和触诊。肌肉状况分级为正常、轻度丧失、中度丧失或严重丧失。根据需要，将利用补充的MCS指南将MCS记录在身体检查eCRF上。

从筛选访视/第1次研究访视开始，在每次研究访视（第2次和第3次研究访视除外）时，将通过静脉穿刺对狗进行血液样品收集以供血液学和生物化学分析。收集的最大血液量不会超过有资格入组研究的最小狗的安全限度。

收集的所有样品和相关样品收集信息将记录在与访视相关的临床病理学eCRF（Clinical Pathology eCRF）和IDEXX实验室表格（IDEXX Lab Forms）中。在静脉穿刺技术中应注意限制溶血。

从筛选访视/第1次研究访视开始，也将在每次研究访视（第2次和第3次研究访视除外）时收集尿液以供分析。尿液收集的方法可以为自由捕捉、膀胱穿刺或导尿，由兽医决定。如果在预约时间前2小时内收集，主人也可以收集狗的尿液样品并将其带到研究站点。收集方法将记录在IDEXX实验室表格上。同样，未能收集尿液样品将在方案偏差：受试者级别表格（Protocol Deviation: Subject Level Form）中记录为方案偏差。

将在中心实验室（IDEXX）执行和分析以下血液和尿液测试：

血液学、综合血细胞计数（CBC）. 绝对网织红细胞、红细胞大小不均、嗜中性杆状粒细胞（%和计数）、嗜碱性粒细胞（%和计数）、嗜酸性粒细胞（%和计数）、血细胞比容（HCT）、海因茨小体（Heinz body）、血红蛋白（HGB）、淋巴细胞（%和计数）、平均细胞血红蛋白（MCH）、平均细胞血红蛋白浓度（MCHC）、平均细胞体积（MCV）、晚幼粒细胞（%和计数）、单核细胞（%和计数）、中幼粒细胞（%和计数）、嗜中性粒细胞（%和计数）、有核红细胞（RBC）、血小板计数、血小板估计值、异形红细胞症、嗜多色性、早幼粒细胞（%和计数）、红细胞（RBC）、网织红细胞、未分类、白细胞（WBC）。

生物化学、综合化学. 白蛋白/球蛋白（ALB/GLOB）比率、白蛋白、碱性磷酸酶（ALP）、丙氨酸转移酶（ALT）、天冬氨酸转氨酶（AST）、碳酸氢盐、共轭胆红素、非共轭胆红素、血尿素氮（BUN）、BUN/肌酐比率、钙、氯化物、胆固醇、肌酸激酶、肌酐、γ谷氨酰转移酶（GGT）、球蛋白、葡萄糖、溶血指数、乳酸脱氢酶（LDH）、脂血指数、Na/K比率、磷、钾、钠、总胆红素、总蛋白、甘油三酯、LDL、HDL。

空腹胰岛素. 在抽血前，狗应禁食12小时，以确定空腹胰岛素。如果在血液收集前狗没有禁食，必须完成方案偏差：受试者级别eCRF。

总T4-尿液分析试纸，显微沉积物评价. 细菌、胆红素、血液、管型、透明度、颜色、晶体、上皮细胞、葡萄糖、酮、粘液、pH、蛋白质、RBC、尿比重、尿胆素原、体积、WBC。在收到eDC系统中临床病理学结果后，研究者或检查兽医将及时审查和评价结果。他们将异常值或超范围值的临床显著性评估为具有临床显著性（CS）或不具有临床显著性（NCS）。CS结果将记录在eDC中，并且任何预先存在或正在进行的CS实验室参数或对应疾病/病状应添加到病史日志和不良事件（AE）日志中（如果CS参数是在第0天开始IVP/CP给药后发现的）。

血浆收集以供储存。从筛选访视/第1次研究访视开始，在每次研究访视（第2次和第3次研究访视除外）时，将收集一个单独的绿色顶管并提交给IDEXX用于储存。

PAXgene mRNA试管收集。PAXgene血液试管将包括在提供的实验室用品中。从筛选访视/第1次研究访视开始，将在每次研究访视（第2次和第3次研究访视除外）收集这些。本研究不会使用这些血液样品来评价探索性生物标志物。这些样品将贴上标签，并与其它血液试管一起送至IDEXX。

在筛选访视/第1次研究访视时，仅从用于CBC样品的同一EDTA淡紫色顶管中收集全血DNA。这些血液样品不会用于本研究，但会储存起来供赞助者在未来的DNA项目中使用。这些样品将贴上标签，并与其它血液试管一起送至IDEXX。

DNA收集-唾液拭子/脸颊拭子。仅在筛选访视/第1次研究访视时，将按照制造商说明通过PERFORMAgene PG-100非侵入性拭子试剂盒收集用于DNA采样的唾液或脸颊拭子。研究受试者在采集唾液拭子前至少30分钟不得进食，或在采集唾液拭子前至少10分钟不得喝水。应该小心，以防收集海绵刮伤牙龈或被受试者咬伤。

收集后，拭子将在室温下储存在一个安全位置且研究站点没有明显的温度波动。赞助商指定的研究临床研究副手（CRA）将运送或协助运送至储存库。唾液拭子将供赞助商在未来的DNA项目中使用。

计划外访视. 在整个研究过程中，入组的狗可能向研究者或研究站点报告可能出现的新的临床体征。这些预约或访视发生在研究访视之间，并且不作为本研究的一部分。研究期间的任何计划外访视必须使用eCRF记录在eDC系统的“计划外访视”下（计划外访视：身体检查eCRF，计划外访视：临床病理学eCRF和IDEXX实验室表格）。狗的每个新的诊断或表现出的新的临床体征都将记录在病史日志中，并在不良事件（AE）日志中作为AE记录，如果适用。所有AE将按照第15节所描述的进行处置。

完成PE和计划外访视：身体检查eCRF后，任何诊断均由研究者自行决定。执行的任何诊断必须记录在狗的医疗记录中和计划外访视：身体检查eCRF上。病史日志和伴随药物日志（Concomitant Medications Log）也应该针对任何变化或新处方进行更新。

一周给药电话呼叫. 本研究不要求狗主人完成每日给药记录。然而，第一周给药对于实现本研究中使用的IVP的所期望的效果至关重要。为了确保在第一周没有剂量遗漏，在开始给药后的5-7天，要求站点人员进行电话随访（第3次研究访视）。研究站点人员将使用一周给药检查eCRF（One Week Dosing Check-In eCRF）记录与主人联系的结果。

在第一周报告遗漏剂量的主人必须报告遗漏了多少剂量，并且站点人员会将此信息以及任何其它意见添加到一周给药检查eCRF中。站点人员还将完成协议偏差：受试者级别表格。

适口性问卷. 在第3-6次研究访视中，站点人员将要求主人回答三个关于研究药物适口性的是或否的问题。这些回答将记录在适口性问卷eCRF（PlatabilityQuestionnaire eCRF）上。

研究设计

本研究将是一项多站点、实地试点研究。所述设计是在客户拥有的狗中进行随机、设盲、安慰剂对照研究。本研究将含有下表10中以3:1比率随机分配的两个治疗组。

表10. 治疗组的随机分配

一旦受试者被认为有资格进行随机分配，研究站点工作人员就将使用随机分配eCRF（Randomization eCRF）上的集成的Prelude Just-in-Time（JIT）随机分配模块将每个受试者分配到随机选择的治疗组。JIT随机分配模块将适应性地将受试者随机分配到治疗组。如果受试者被错误给予了不正确的治疗，随机分配模块将能够纠正治疗代码分配，并将治疗代码更新为所施用的代码。

JIT随机分配模块将分配3:1的IVP: CP分配比率。这将产生四个治疗块。四个块将按站点分层，使得每个站点将有其自己的在随机分配时抽取的块。在第2次研究访视时，将按照每个站点内的呈现顺序进行随机分配。例如，在站点一（1）处随机分配的第一只狗将被随机分配到治疗组，并且在所述站点处可用的唯一瓶号将自动填充（取决于基于其筛选访视重量的剂量）。然后，在同一站点处出现的第二只狗将基于所述站点独有的四个块中的剩余治疗组进行随机分配，依此类推。

研究程序

下表11提供了对本研究中使用的动物的描述

表11. 动物描述

本研究将在所有研究站点入组估计60只狗。大约45只狗将用IVP治疗，并且大约15只狗将用CP治疗。如果初始流失率超过预期水平，则可以入组另外的狗。同样，如果研究在完全入组之前结束，则可以入组的狗较少。

纳入/排除标准. 对于在第1次研究访视时筛选、完成研究入组并被随机分配到治疗组中的狗，必须满足所有资格要求。筛选访视/第1次研究访视将通过完成PE、病史和伴随药物来证实初始资格。年龄验证和在第1次研究访视时收集的从临床病理学获得的结果将在第2次研究访视时或之前完成最终资格审查。研究者必须审查CBC、生物化学概况和T4以验证资格并完成资格表（Eligibility Form）。可能会联系并通知资格不符合入组的受试者，因此他们无需参加第2次研究访视。将在第2次研究访视时对有资格入组研究的受试者进行随机分配。

纳入标准. 以下狗可以包括在内：

●来自同一家庭的多只狗

●符合上述动物描述中的标准的狗

●有心脏杂音但没有与心脏病相关的其它临床体征的狗

●患有B1期黏液瘤样二尖瓣变性（MMVD）的狗

●患有良性赘生性疾病的狗

●具有研究者认为其潜在疾病过程不具有临床显著性或不符合以下排除标准中的任何排除标准的临床病理学异常的狗

排除标准. 以下狗将被排除在研究之外：

●预计无法存活六（6）个月的狗

●确诊患有肾上腺皮质功能减退或肾上腺皮质功能亢进的狗

●确诊或疑似患有恶性肿瘤的狗

●确诊患有糖尿病的狗

●确诊患有肝病（通过如胆汁酸等功能测试）

●确诊患有扩张型心肌病、致心律失常性右心室心肌病（ARVC/拳狮犬心肌病）或充血性心力衰竭（CHF）

●确诊患有需要免疫抑制的自身免疫性疾病

●药物

●血细胞比容< 30患有贫血的狗

●其表现出的性情使得无法执行研究程序的狗

●服用禁用药物或病状之外的有条件允许的药物的狗

年龄验证. 在筛选访视/第1次研究访视期间，或在第2次研究访视时或之前，必须通过确认和上传下列批准文件来验证狗的年龄：

●显示准确出生日期的繁殖记录或注册文件

●记载有在狗估计一（1）岁或更小的时候兽医对狗进行的检查或治疗的记录

●收养时为幼犬（小于六（6）个月）的狗的收容所收养记录

●收容所的兽医记录示出，狗经历了绝育且在手术时其为一（1）岁或更小

狗的出生日期（设定为每月的第一天，如果为估计日期）和主人提供的验证来源将记录在统计资料eCRF（Demographics eCRF）中。此源文档将被复制、扫描并上传到eDC中的文档上传表格。

主人知情同意书。在对受试者进行任何研究相关程序之前，必须使用OIC表格从每位主人处获得主人同意。此表格将在筛选访视/第1次研究访视时完成。

研究设盲. 主人、研究者、研究站点工作人员和赞助商将对治疗组隐瞒。发放IVP/CP的研究站点人员不应推测或与主人讨论治疗组。

研究设施. 研究站点将为其人员、设施、设备、记录保存以及对方案中概述的研究程序的预期依从性将促进公正的研究评估的临床兽医机构。将按照所概述的对所有研究站点的资格进行验证。站点研究者将为注册兽医学博士（DVM或VMD）。其他研究站点人员必须包括至少一名注册兽医技术员（LVT）或兽医助理。据估计，将招募大约三个研究站点来执行本研究。可以进行站点招募，直到获得三个或更多个研究站点。

研究设备. 研究站点用于获得受试者体重的秤必须在第一次用于本研究之前一（1）年内已经过认证技术人员校准。站点校准记录的副本将上传到临床试验管理系统（Clinical Trial Management System，CTMS）并在电子试验主要文件（electronic TrialMaster File，eTMF）中留存。校准期限为在一（1）年，并且研究站点将根据需要要求认证技术人员每年校准秤。

所有入组的狗将和它们的主人一起留在它们正常的居住环境中。参与本研究没有特殊的饮食要求；主人应继续喂食他们的狗正常饮食。正常饮食包括先前或研究期间开具的处方饮食。在每次相关研究访视时，受试者的饮食和喂养计划将作为身体检查eCRF的一部分进行记载。处方饮食将记录在伴随药物日志中。

药物施用. 从第2次研究访视开始，在研究持续时间，将由主人向受试者每天一次施用IVP/CP。IVP和CP的施用途径是口服（PO）。

主人将不用完成给药日志。当主人归还他们的研究药瓶时，将会确认遗漏剂量，并且每月当他们拿起IVP/CP补充剂量时，将会计算未施用剂量。每月退回的药瓶、遗漏的剂量、未正确施用的剂量、相关的遗漏的或不正确的给药日期以及补充剂量将记录在研究药物：受试者日志中。如果主人给予了不正确剂量或每月遗漏平均超过8个剂量，将在方案偏差：受试者级别表格中记录为方案偏差，但该狗不会从本研究中移除。将在药物分配时进行未施用片剂的分配和核算。

在本研究的第一周期间，主人不得遗漏任何剂量，因为这可能会影响药物达到影响狗的生物标志物的药效学的初始水平。第一周中的遗漏剂量将记录在一周给药检查eCRF中，并在方案偏差：受试者级别表格中记录为方案偏差。

移除标准. 每只入组的狗的研究完成时间是研究评估和治疗停止的时间。研究完成可能是由于从研究中移除了受试者（如果符合移除标准，参见第8.7节）。研究完成后，研究者必须完成研究退出表（Study Exit Form）以记载日期，如果适用，还应记载从研究中移除狗的原因。

移除狗. 以下狗将从研究中移除，并且必须完成研究退出表：

●HCT < 30患有贫血

●经诊断患有糖尿病的狗

●疑似或确诊患有膀胱癌的狗

●出现突然或意外恶化的水肿/体液潴留或CHF的狗

●经诊断患有肾上腺皮质功能亢进或肾上腺皮质功能减退的狗

●发现错误入组的狗

●需要禁用药物的狗

●出现SAE需要暴露或停止治疗的狗

●主人不遵守研究程序的狗（包括在允许的时间线错过研究访视或遗漏太多研究剂量的狗）

●主人选择让其退出研究的狗

●变得不配合研究程序的狗

已被移除的狗. 在某些情况下，有必要就临床病理学异常情况、AE和SAE进行随访。此随访对于确定异常情况、AE或SAE是否具有临床显著性以及了解与IVP的关系至关重要。

发现其肝酶升高但如果研究者或研究兽医认为可以继续进行的狗不必立即从本研究中移除。因为肝酶升高是非特异性的并且不总是具有临床显著性，所以允许研究者在处置这些病例时自行裁决。如果狗继续入组，它们将每30天（考虑到肝酶的半衰期，这是一个适当的复查间隔）复查一次血液生物化学概况（包括肝酶：AST、ALT、ALP、胆红素）。如果复查的肝酶值等于或高于最初检测到的升高的肝酶值，且兽医认为谨慎起见，可以将狗从研究中移除，并且研究者将完成研究退出表。

伴随药物. 伴随药物被定义为狗在筛选访视/第1次研究访视时以及研究期间之后的任何时间接受的任何药物或治疗。这包括但不限于跳蚤和蜱虫预防剂、补充剂、处方饮食和处方药物。如果狗接受了表4“有条件允许”下标注的药物，在完成另外的研究程序之前，研究者或检查兽医必须确保狗符合表8的有条件允许栏下的标准。在每次访视时，任何新的或正在使用的伴随药物以及相关病史都必须记录在病史日志和伴随药物日志中。

允许的药物是在研究持续时间不限制狗接受的药物。这些药物的使用无需戒断或条件。对于本研究，重要的是入组的狗代表正常的狗群体，所以大多数药物和补充剂都是允许的。有条件允许的药物允许在研究期间使用，但需要一些限定条件或观察时间段。禁用药物是指那些根本不允许在研究中使用的药物，因为它们会与IVP的效应重复，或者因为它们的使用可能会因添加IVP而变得复杂。

下表12详细列出了常见的伴随药物以及与本研究的受试者纳入/排除标准的相关性。

表12. 伴随药物

当在筛选访视/第1次研究访视期间记录伴随药物时，发现狗正在接受禁用药物是将狗排除在研究之外的原因。药物和排除原因将记录在伴随药物日志、资格表和研究退出表中。

狗处置。狗将一直由其主人照管。从研究中提前撤出或移除的狗将仍由其主人照管。

用吡格列酮治疗的狗的效果

本研究得出以下结论：从基线到第90天，对照组中的狗示出胰岛素水平平均增加3.85 （uIU/mL 95% CI = 1.37，9.06）。这种增加不具有统计学显著性（p = 0.132）。从基线到第90天，用吡格列酮治疗的狗示出胰岛素水平平均降低2.35（uIU/mL 95% CI = 10.07，5.36），但是这种降低不具有统计学显著性（p = 0.538）。用吡格列酮治疗的狗的胰岛素水平的平均降低往往低于对照组的狗（p = 0.171）。本研究所需的支持不够且持续时间短，因此无法检测到证明有效性的各组间的胰岛素统计学差异。

然而，在基线胰岛素水平升高的三只用吡格列酮治疗的狗中，对胰岛素水平有显著影响。这种影响使有必要对这三只单独的空腹胰岛素水平升高的异常狗以及它们对吡格列酮治疗的反应进行更仔细的观察。这些案例研究不仅证明了吡格列酮治疗的急性作用，还提供了未处于代谢健康巅峰的狗的重要安全性数据。

受试者001-SAR-007是一只9岁的绝育雄性约克夏梗。在筛选访视时，其胰岛素为76.8 uIU/mL（参考范围5.2-41.5 uIU/mL）。此外，其ALP升高至177 U/L（参考范围5-160 U/L），AST升高至182 U/L（参考范围16-55 U/L），ALT升高至469 U/L（参考范围18-121 U/L），并且TBili升高至0.5 mg/dL（参考范围0.00.3 mg/dL）。随机分配前，研究兽医对餐前和餐后胆汁酸进行了检测，结果在正常范围内。不到一个月后，在开始使用吡格列酮后，狗的肝脏值全部恢复正常（ALP 88 U/L、AST 22 U/L、ALT 48 U/L以及TBili 0.2mg/dL），其胰岛素也是如此（16.2 uIU/mL）。

受试者003-BAK-016是一只7岁的绝育雄性威尔士梗。在筛选访视时，其胰岛素为96.6 uIU/mL（参考范围5.2-41.5 uIU/mL）并且ALP为241 U/L（参考范围5-160 U/L）。虽然其ALP仍然升高，但其胰岛素在随后的访视中逐渐降低至62.2 uIU/mL，然后降至52.9 uIU/mL，并且最后，截至90天后的第6次访视降至42.3 uIU/mL。

受试者003-BAK-018是一只8岁绝育雌性可卡犬。在筛选访视时，其胰岛素为66.3uIU/mL（参考范围为5.2-41.5 uIU/mL）并且ALP为1603U/L（参考范围5-160 U/L）。研究兽医担心库欣氏病（Cushing's disease），进行了低剂量地塞米松抑制测试，结果正常。开始吡格列酮后，截至第4次访视（大约第30天），其胰岛素恢复到15.3 uIU/mL，并且ALP下降到774U/L。

这3个病例证实了改善代谢功能和降低空腹胰岛素的急性作用。在临床病理学方面，这些狗还经理了各种额外的改善，包括肝酶降低（所有3只狗），甘油三酯减少或正常，并消除了提交给IDEXX（001-SAR-007和003-BAK-018）的血液样品中的总脂血。

实例7. 吡格列酮对狗的安全性

在许多实验室研究和最近的一项临床研究中，已经对狗狗使用吡格列酮的安全性进行了评价。

实例8. 吡格列酮的调配

吡格列酮或其盐可以调配成下文表13中描述的片剂形式中的任何一种片剂形式。

表13：以18 mg、54 mg和81 mg片剂调配吡格列酮

实例9. 吡格列酮的调配

吡格列酮或其盐可以调配成下文表14中描述的片剂形式中的任何一种片剂形式。

表14：按% wt/wt的吡格列酮的调配

实例10. 吡格列酮的调配

吡格列酮或其盐可以调配成下文表15中描述的片剂形式中的任何一种片剂形式。

表15：按% wt/wt的吡格列酮的调配

实例11. 吡格列酮的调配

吡格列酮或其盐可以调配成下文表16中描述的片剂形式中的任何一种片剂形式。

表16：按% wt/wt的吡格列酮的调配

虽然已经在本文示出并描述了本发明的优选实施例，但是对本领域的普通技术人员而言应该显而易见的是此类实施例仅以举例方式提供。在不脱离本发明的情况下，本领域技术人员现在将想到许多变化、改变和替换。应当理解，本文所述的本发明的实施例的各种替代方案可以用于实践本发明。所附权利要求书旨在限定本发明的范围，并且由此覆盖这些权利要求及其等效物的范围内的方法和结构。

Claims (110)

1.一种用于减轻或逆转有需要的哺乳动物的衰老诱导的胰岛素抵抗的方法，所述方法包含向伴侣动物施用治疗有效量的包含PPARγ激动剂或其药学上可接受的盐或前药的制剂。

2.一种用于减轻或逆转有需要的哺乳动物的胰岛素抵抗的方法，所述方法包含向伴侣动物施用治疗有效量的包含PPARγ激动剂或其药学上可接受的盐或前药的制剂。

3.一种用于减轻或逆转有需要的哺乳动物的衰老诱导的循环脂质升高的方法，所述循环脂质包括脂肪酸、甘油三酯或胆固醇，所述方法包含向所述哺乳动物施用治疗有效量的包含PPARγ激动剂或其药学上可接受的盐或前药的制剂。

4.一种维持或恢复有需要的哺乳动物的脂肪组织的健康功能的方法，所述方法包含向所述哺乳动物施用治疗有效量的包含PPARγ激动剂或其药学上可接受的盐或前药的制剂。

5.根据权利要求1至4中任一项所述的方法，其中所述方法不降低所述伴侣动物的葡萄糖水平。

6.根据权利要求1至5中任一项所述的方法，其中所述方法不提高所述伴侣动物的葡萄糖水平。

7.根据权利要求1至6中任一项所述的方法，其中所述方法包含降低所述伴侣动物的胰岛素水平。

8.根据权利要求7所述的方法，其中所述降低胰岛素水平为降低至少5%。

9.根据权利要求8所述的方法，其中所述降低胰岛素水平为降低至少10%、至少15%或至少20%。

10.根据权利要求1至9中任一项所述的方法，其中所述方法改善胰岛素敏感性。

11.根据权利要求10所述的方法，其中所述胰岛素敏感性是通过口服葡萄糖耐量测试测定来测量的。

12.根据权利要求10所述的方法，其中所述胰岛素敏感性是通过高胰岛素正葡萄糖钳夹测试测定来测量的。

13.根据权利要求10所述的方法，其中所述胰岛素敏感性是通过使用空腹胰岛素血液水平来测量的。

14.根据权利要求3或5至13中任一项所述的方法，其中所述脂质是聚集的游离脂肪酸、饱和脂肪酸、棕榈酸、亚油酸或油酸或其任何组合。

15.根据权利要求14所述的方法，其中所述脂肪酸是饱和脂肪酸。

16.根据权利要求14所述的方法，其中所述脂肪酸是棕榈酸。

17.根据权利要求1至16中任一项所述的方法，其中所述方法降低所述哺乳动物的甘油三酯水平。

18.根据权利要求1至17中任一项所述的方法，其中所述方法提高所述哺乳动物的脂联素水平。

19.根据权利要求1至17中任一项所述的方法，其中所述方法降低所述哺乳动物的胆固醇水平。

20.根据权利要求1至19中任一项所述的方法，其中所述哺乳动物是狗或猫。

21.根据权利要求20所述的方法，其中所述哺乳动物是狗。

22.根据权利要求20所述的方法，其中所述哺乳动物是猫。

23.根据权利要求1至22中任一项所述的方法，其中所述哺乳动物为至少7岁。

24.根据权利要求1至23中任一项所述的方法，其中所述哺乳动物为至少10岁。

25.根据权利要求1至24中任一项所述的方法，其中所述制剂包含约3%至约35%的所述PPARγ激动剂。

26.根据权利要求1至25中任一项所述的方法，其中所述制剂包含约10%至约20%的所述PPARγ激动剂。

27.根据权利要求1至26中任一项所述的方法，其中所述制剂包含约1 mg至约100 mg的所述PPARγ激动剂。

28.根据权利要求1至27中任一项所述的方法，其中所述制剂包含约4 mg至约85 mg的所述PPARγ激动剂。

29.根据权利要求1至28中任一项所述的方法，其中所述PPARγ激动剂以约3 mg/kg/天施用。

30.根据权利要求1至28中任一项所述的方法，其中所述PPARγ激动剂以约5 mg/kg/天施用。

31.根据权利要求1至28中任一项所述的方法，其中所述PPARγ激动剂以约10 mg/kg/天施用。

32.根据权利要求1至31中任一项所述的方法，其中所述制剂施用至少约4周。

33.根据权利要求1至32中任一项所述的方法，其中所述制剂施用至少约12周。

34.根据权利要求1至33中任一项所述的方法，其中所述制剂施用至少约6个月。

35.根据权利要求1至34中任一项所述的方法，其中所述制剂施用至少约1年。

36.根据权利要求1至35中任一项所述的方法，其中所述制剂每天施用。

37.根据权利要求1至36中任一项所述的方法，其中所述PPARγ激动剂是吡格列酮（pioglitazone）或其盐或前药。

38.根据权利要求37所述的方法，其中所述吡格列酮以1 mg/kg/天施用。

39.根据权利要求37所述的方法，其中所述吡格列酮以2 mg/kg/天至3 mg/kg/天施用。

40.根据权利要求1至39中任一项所述的方法，其中所述PPARγ激动剂是罗格列酮（rosiglitazone）或其盐或前药。

41.根据权利要求1至40中任一项所述的方法，其中所述制剂是药物制剂。

42.根据权利要求1至40中任一项所述的方法，其中所述制剂是营养制剂。

43.根据权利要求1至42中任一项所述的方法，其中所述制剂呈固体剂型（例如，片剂或胶囊）。

44.根据权利要求43所述的方法，其中所述固体剂型包含水解鸡肉产品。

45.根据权利要求43或44所述的方法，其中所述固体剂型包含18 mg、54 mg或81 mg的所述PPARγ激动剂。

46.根据权利要求43至45中任一项所述的方法，其中所述固体剂型进一步包含至少一种填充剂。

47.根据权利要求46中任一项所述的方法，其中所述填充剂是乳糖一水合物。

48.根据权利要求47所述的方法，其中所述乳糖一水合物的量为约10% w/w至约40% w/w。

49.根据权利要求48所述的方法，其中所述乳糖一水合物的量为约22% w/w。

50.根据权利要求43至49中任一项所述的方法，其中所述固体剂型进一步包含羧甲基纤维素Na。

51.根据权利要求50所述的方法，其中所述羧甲基纤维素Na的量为约2% w/w至约10%w/w。

52.根据权利要求51所述的方法，其中羧甲基纤维素Na的量为约4% w/w。

53.根据权利要求43至52中任一项所述的方法，其中所述固体剂型进一步包含调味剂（例如，FlavorPAL X1212）。

54.根据权利要求53所述的方法，其中所述调味剂的量为约10% w/w至约40% w/w。

55.根据权利要求54所述的方法，其中所述调味剂的量为约20% w/w。

56.根据权利要求43至55中任一项所述的方法，其中所述固体剂型进一步包含硬脂酸镁。

57.根据权利要求56所述的方法，其中所述硬脂酸镁的量为约0.25% w/w至约3% w/w。

58.根据权利要求43至57中任一项所述的方法，其中所述固体剂型是片剂。

59.一种用于减少或延缓有需要的哺乳动物的由于年龄相关疾病引起的死亡的方法，所述方法包含向所述哺乳动物施用治疗有效量的PPARγ激动剂或其药学上可接受的盐或前药。

60.一种用于治疗年龄相关生活质量下降的方法，所述方法包含向所述哺乳动物施用治疗有效量的PPARγ激动剂或其药学上可接受的盐或前药。

61.一种用于治疗年龄相关衰弱增加的方法，所述方法包含向所述哺乳动物施用治疗有效量的PPARγ激动剂或其药学上可接受的盐或前药。

62.根据权利要求59所述的方法，其中所述方法进一步包含增加寿命，其中所述增加寿命包含相对于类似物种、品系或品种的伴侣动物的预期或中值寿命，寿命增加至少5%。

63.根据权利要求62所述的方法，其中增加寿命包含寿命增加至少10%、至少15%、至少20%或至少25%。

64.根据权利要求59至63中任一项所述的方法，其中所述方法包含减轻或逆转所述哺乳动物的胰岛素抵抗。

65.根据权利要求64所述的方法，其中所述胰岛素抵抗在衰老过程中出现。

66.根据权利要求59至65中任一项所述的方法，其中所述方法包含减轻或逆转脂肪酸升高。

67.根据权利要求66所述的方法，其中所述脂肪酸升高与年龄相关疾病状态相关。

68.根据权利要求67所述的方法，其中所述年龄相关疾病状态是代谢综合征、胰岛素抵抗、肥胖、II型糖尿病、心血管疾病或肌肉减少症。

69.根据权利要求59至68中任一项所述的方法，其中所述哺乳动物已经达到成熟。

70.根据权利要求59至69中任一项所述的方法，其中所述哺乳动物为至少7岁。

71.根据权利要求59至70中任一项所述的方法，其中所述哺乳动物为至少10岁。

72.根据权利要求59至71中任一项所述的方法，其中所述哺乳动物已经达到老年。

73.根据权利要求59至72中任一项所述的方法，其中所述哺乳动物为至少14磅。

74.根据权利要求59至73中任一项所述的方法，其中所述哺乳动物是狗或猫。

75.根据权利要求74所述的方法，其中所述哺乳动物是狗。

76.根据权利要求74所述的方法，其中所述哺乳动物是猫。

77.根据权利要求59至76中任一项所述的方法，其中所述方法包含约5%至约35%的所述PPARγ激动剂。

78.根据权利要求59至77中任一项所述的方法，其中所述方法包含约10%至约20%的所述PPARγ激动剂。

79.根据权利要求59至78中任一项所述的方法，其中所述方法包含约1 mg至约100 mg的所述PPARγ激动剂。

80.根据权利要求59至79中任一项所述的方法，其中所述方法包含约4 mg至约85 mg的所述PPARγ激动剂。

81.根据权利要求59至80中任一项所述的方法，其中所述PPARγ激动剂以约3 mg/kg/天施用。

82.根据权利要求59至80中任一项所述的方法，其中所述PPARγ激动剂以约5 mg/kg/天施用。

83.根据权利要求59至80中任一项所述的方法，其中所述PPARγ激动剂以约10 mg/kg/天施用。

84.根据权利要求59至83中任一项所述的方法，其中所述PPARγ激动剂施用至少约4周。

85.根据权利要求59至84中任一项所述的方法，其中所述PPARγ激动剂施用至少约12周。

86.根据权利要求59至85中任一项所述的方法，其中所述PPARγ激动剂施用至少约6个月。

87.根据权利要求59至86中任一项所述的方法，其中所述PPARγ激动剂施用至少约1年。

88.根据59至87中任一项所述的方法，其中所述PPARγ激动剂每天施用。

89.根据权利要求59至88中任一项所述的方法，其中所述PPARγ激动剂是吡格列酮或其盐。

90.根据权利要求89所述的方法，其中所述吡格列酮以1 mg/kg/天施用。

91.根据权利要求89所述的方法，其中所述吡格列酮以2 mg/kg/天至3 mg/kg/天施用。

92.根据权利要求59至88中任一项所述的方法，其中所述PPARγ激动剂是罗格列酮或其盐。

93.根据权利要求59至92中任一项所述的方法，其中所述PPARγ激动剂在药物制剂中。

94.根据权利要求59至92中任一项所述的方法，其中所述PPARγ激动剂在营养制剂中。

95.根据权利要求59至94中任一项所述的方法，其中所述PPARγ激动剂呈固体剂型（例如，片剂或胶囊）。

96.根据权利要求95所述的方法，其中所述固体剂型包含水解鸡肉产品或鸡肉调味料。

97.根据权利要求95或96所述的方法，其中所述固体剂型包含18 mg、54 mg或81 mg的所述PPARγ激动剂。

98.根据权利要求95至97中任一项所述的方法，其中所述固体剂型进一步包含至少一种填充剂。

99.根据权利要求98所述的方法，其中所述填充剂包含乳糖一水合物，并且所述乳糖一水合物的量为约10% w/w至约40% w/w。

100.根据权利要求99所述的方法，其中所述乳糖一水合物的量为约22% w/w。

101.根据权利要求95至100中任一项所述的方法，其中所述固体剂型进一步包含羧甲基纤维素Na。

102.根据权利要求101所述的方法，其中所述羧甲基纤维素Na的量为约2% w/w至约10%w/w。

103.根据权利要求102所述的方法，其中羧甲基纤维素Na的量为约4% w/w。

104.根据权利要求95至103中任一项所述的方法，其中所述固体剂型进一步包含调味剂（例如，FlavorPAL X1212）。

105.根据权利要求104所述的方法，其中所述调味剂的量为约10% w/w至约40% w/w。

106.根据权利要求105所述的方法，其中所述调味剂的量为约20% w/w。

107.根据权利要求95至106中任一项所述的方法，其中所述固体剂型进一步包含硬脂酸镁。

108.根据权利要求107所述的方法，其中所述硬脂酸镁的量为约0.25% w/w至约3% w/w。

109.根据权利要求95至108中任一项所述的方法，其中所述固体剂型是片剂。

110.一种药物制剂，其呈固体剂型，所述药物制剂包含：（a）吡格列酮或其盐，（b）一种或多种填充剂（例如，乳糖一水合物、羟丙基纤维素、羧甲基纤维素钠或其组合），（c）润滑剂（例如，硬脂酸镁），以及（d）调味剂。