CN122055152A - Fasn抑制剂与甲状腺激素受体激动剂的组合疗法 - Google Patents

Fasn抑制剂与甲状腺激素受体激动剂的组合疗法

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CN122055152A
CN122055152A CN202480053494.1A CN202480053494A CN122055152A CN 122055152 A CN122055152 A CN 122055152A CN 202480053494 A CN202480053494 A CN 202480053494A CN 122055152 A CN122055152 A CN 122055152A
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A·M·奥法雷尔
G·肯布尔
蔡文伟
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Sagimit Biosciences
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Abstract

提供了脂肪酸合成调节剂和甲状腺激素受体激动剂的治疗组合。所述组合可用于治疗病症，包括代谢病症和肝脏病症，诸如非酒精性脂肪性肝炎/代谢功能障碍相关脂肪性肝炎(NASH/MASH)。

Description

FASN抑制剂与甲状腺激素受体激动剂的组合疗法
相关申请的交叉引用
本申请要求2023年6月20日提交的美国临时申请第63/509,267号的优先权和权益，所述申请的内容特此通过引用以其整体并入。
技术领域
本公开总体上涉及脂肪酸合酶抑制剂与甲状腺激素受体激动剂的治疗组合，用于治疗肝脏疾病。
背景技术
代谢功能障碍相关脂肪性肝病(MASLD) (先前称为非酒精性肝病(NAFLD))，一种肝脏含有超过5重量%脂肪且不是由过量饮酒引起的疾患，是目前影响着美国和整个西方世界人口的~20-30%，并且与肝脏以外的心血管疾病(即颈动脉粥样硬化斑块和内皮功能障碍)、慢性肾病和恶性肿瘤的发病风险显著增加相关的疾病。肥胖症、2型糖尿病和代谢综合征是NAFLD/MASLD的三个主要风险因素，其特征在于能量利用和储存不平衡。这种不平衡会导致代谢路径失调和炎症性反应，从而进一步驱动导致肝损伤和合并症的变化。随着代谢综合征的进展，NAFLD/MASLD会导致更严重的肝病，首先是代谢功能障碍相关脂肪性肝炎(MASH) (先前称为非酒精性脂肪性肝炎(NASH))，然后可能进展为严重的肝硬化和肝细胞癌。
2023年，全球肝病医学协会和患者团体正式决定将非酒精性脂肪肝病(NAFLD)更名为代谢功能障碍相关脂肪性肝病(MASLD)，并且将非酒精性脂肪性肝炎(NASH)更名为代谢功能障碍相关脂肪性肝炎(MASH)。另外，还建立了统称术语脂肪性肝病(SLD)，以涵盖与肝脏中的脂肪堆积相关的多种类型的肝病。
肝脏中脂肪酸的合成(称为肝脏从头脂肪生成(DNL)的路径)在患有代谢综合征和NAFLD/MASLD的受试者中会增加(Donnelly, K. L等人, “Sources of Fatty AcidsStored in Liver and Secreted via Lipoproteins in Patients with NonalcoholicFatty Liver Disease,” J. Clin. Invest. 115 (5). 2005, 1343–51；Lambert, J. E等人, “Increased De Novo Lipogenesis Is a Distinct Characteristic ofIndividuals with Nonalcoholic Fatty Liver Disease,” Gastroenterology 146 (3).2014, 726–35)。DNL路径不仅产生促成肝脏甘油三酯储存升高的脂肪酸，而且产生的脂肪酸是饱和脂肪酸种类，主要是棕榈酸，所述饱和脂肪酸种类促成增加肝脏炎症的信号传导事件 (Wei, Y., “Saturated Fatty Acids Induce Endoplasmic Reticulum Stress andApoptosis Independently of Ceramide in Liver Cells,” Am. J. Physio.Endocrinol. Metab. 291 (2): 2006, E275–81；Kakazu, E.等人, “HepatocytesRelease Ceramide-rich Proinflammatory Extracellular Vesicles in an IRE1alphadependent manner,” 摘要58. AASLD-肝脏会议, San Francisco, CA, USA, 2015年11月13-17日)。DNL路径中关键酶中的一个是脂肪酸合酶(FASN)，其专门负责合成棕榈酸。因此，DNL是减少与代谢综合征和NAFLD/MASLD相关的后果的治疗干预的重要路径。
抑制FASN可能治疗宽范围的疾病，包括癌症、病毒疾病、代谢疾病、NAFLD/MASLD、NASH/MASH和炎症性疾病(即类风湿性关节炎、痛风、肺纤维化、COPD、IBD和移植排斥)。另外，FASN抑制可能对心血管疾病、动脉粥样硬化、II型糖尿病和代谢综合征提供治疗益处。成功治疗这些疾病仍然是高度未满足的需求。
FASN抑制不仅减少肝脏脂肪，而且直接作用于免疫细胞和肝星状细胞，从而减少炎症和纤维化。WO2012/122391、WO2014/008197和WO2015/105860描述了杂环FASN抑制剂，并且WO2018/089904描述了一些上文提及的FASN抑制剂用于治疗NAFLD/MASLD和NASH/MASH的用途。上文提及的公开内容的内容通过引用并入本文。上文提及的申请中描述的化合物中的一个，地尼法司他(Denifanstat) (TVB-2640)，是首创的FASN抑制剂，其在NASH/MASH试验中已证明对肝脏脂肪以及与炎症和纤维化相关的生物标志物的改善。
甲状腺激素受体β (THRβ)激动剂增加脂质氧化，从而减少肝脏脂肪，并且THRβ激动剂瑞司美替罗(resmetirom)近期在III期临床试验中展现出显著的NASH/MASH消退和纤维化改善，并已获批用于治疗非肝硬化NASH/MASH。THRβ激动剂瑞司美替罗的功效虽然前景光明，但其组织学反应率尚未达到50%。
需要FASN抑制剂与其他剂(诸如THRβ激动剂)的组合，其可补充和增强FASN抑制剂在脂肪性肝病(诸如NASH/MASH和NAFLD/MASLD)中的活性。另外，需要THRβ激动剂与其他剂(诸如FASN抑制剂)的组合，其可补充和增强THRβ激动剂在脂肪性肝病(诸如NASH/MASH和NAFLD/MASLD)中的活性。
发明内容
本公开通过提供脂质合成的杂环调节剂与甲状腺激素受体激动剂的新型治疗组合来解决代谢疾病治疗的缺陷。这为病理生理复杂的代谢疾病提供了多管齐下的疗法。FASN抑制剂直接针对炎症(例如，免疫细胞)和纤维化(例如，肝星状细胞)，以及经由通过抑制从头脂肪生成降低肝脏脂肪来间接针对炎症和纤维化。由于通过增加肝脏脂肪分解和/或脂肪酸β氧化来降低肝脏脂肪效应，THR-β激动剂可间接减少炎症和纤维化。
这些不同的机制可能产生附加或协同作用，并拓宽或加深功效反应率。
在第一个方面，本公开涉及治疗疾病(例如脂肪性肝病，例如NAFLD/MASLD或NASH/MASH)的方法，其包括向有需要的受试者施用脂肪酸合酶抑制剂和甲状腺激素受体(THR)激动剂(例如，甲状腺激素受体-β (THR-β))激动剂。
在一些实施方案中，脂肪酸合酶抑制剂是式(IX-1)化合物：
(IX-1)，或其药学上可接受的盐，其中：
R1是H、-CN、卤素、C1-C4直链或支链烷基、-O-(C3-C5环烷基)、-O-(4元至6元杂环)或-O-(C1-C4直链或支链烷基)，其中当R1不是H、-CN或卤素时，它任选地被一个或多个卤素取代；
每个R2独立地为H、卤素或C1-C4直链或支链烷基；
R3是H、-OH或卤素；
R21是H、卤素、C1-C4直链或支链烷基、C3-C5环烷基，其中C3-C5环烷基任选地包括氧或氮杂原子；
R22是H、卤素或C1-C2烷基；
R24是H、C1-C4直链或支链烷基、-(C1-C4烷基)t-OH、-(C1-C4烷基)t-Ot-(C3-C5环烷基)或-(C1-C4烷基)t-O-(C1-C4直链或支链烷基)，其中：
t为0或1；
C3-C5环烷基任选地包括氧或氮杂原子；
L1是N；并且
L2是N。
在式(IX-1)的一些实施方案中，R1是H、-CN、卤素或C1-C4直链或支链烷基；每个R2独立地为H；R3是H或卤素；R21是C1-C4直链或支链烷基或C3-C5环烷基；R22是H或C1-C2烷基；并且R24是H或C1-C4直链或支链烷基。
在式(IX-1)的一些实施方案中，R1是-CN；每个R2独立地为H；R3是H；R21是C3-C5环烷基；R22是H或C1-C2烷基；并且R24是C1-C4直链或支链烷基。
在一些实施方案中，式(IX-1)化合物具有以下结构：(化合物001-152)。
在一些实施方案中，脂肪酸合酶抑制剂是式(XII-1)化合物：
(XII-1)，或其药学上可接受的盐，其中：
L-Ar是、或；
Ar是、、、或；
Het是5元至6元杂芳基；
R1是H、-CN、卤素、C1-C4烷基、-O-(C3-C5环烷基)、-O-(4元至6元杂环)或-O-(C1-C4烷基)，其中当R1不是H、-CN或卤素时，R1任选地被一个或多个卤素取代；
每个R2独立地为H、卤素或C1-C4烷基；
R3是H或F；
R11是H或-CH3；
R21是H、卤素、C1-C4烷基、C3-C5环烷基或4元至6元杂环；
R22是H、卤素或C1-C2烷基；
R24是H、-CN、-(C1-C4烷基)-CN、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、-(C1-C4烷基)-OH、-(C1-C4烷基)-N(R241)2、-(C1-C4烷基)t-Ou-(C3-C6环烷基)、-(C1-C4烷基)t-Ou-(4元至6元杂环)或-(C1-C4烷基)-O-(C1-C4烷基)，其中：
t为0或1；
u为0或1；
每个R241独立地为H或C1-C2烷基；并且
R25是卤素、-CN、-(C1-C4烷基)-CN、C1-C2烷基、C1-C4卤代烷基、-(C1-C4烷基)-O-(C1-C4烷基)或环丙基。
在式(XII-1)的一些实施方案中，L-Ar是；Ar是，R1是H、-CN、卤素或C1-C4烷基；每个R2独立地为H；R3是H或F；R21是H、卤素或C1-C4烷基；R22是H、卤素或C1-C2烷基；R24是C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、-(C1-C4烷基) t-Ou-(4元至6元杂环)或-(C1-C4烷基)-O-(C1-C4烷基)；R25是C1-C2烷基、C1-C4卤代烷基或-(C1-C4烷基)-O-(C1-C4烷基)。
在式(XII-1)的一些实施方案中，L-Ar是；Ar是，R1是-CN；每个R2独立地为H；R3是H；R21是C1-C4烷基；R22是H或C1-C2烷基；R24是C1-C4卤代烷基或-(C1-C4烷基) t-Ou-(4元至6元杂环)，并且R25是-(C1-C4烷基)-O-(C1-C4烷基)。
在一些实施方案中，式(XII-1)化合物具有以下结构：(化合物002-386)。
在一些实施方案中，脂肪酸合酶抑制剂是式(XIII-1)化合物：
(XIII-1)，或其药学上可接受的盐，其中：
L-Ar是、或；
Ar是、、、或；
Het是5元至6元杂芳基；
R1是H、-CN、卤素、C1-C4烷基、-O-(C3-C5环烷基)、-O-(4元至6元杂环)或-O-(C1-C4烷基)，其中当R1不是H、-CN或卤素时，R1任选地被一个或多个卤素取代；
每个R2独立地为氢、卤素或C1-C4烷基；
R3是H或F；
R11是H或-CH3；
R21是H、卤素、C1-C4烷基、C3-C5环烷基或4元至6元杂环；
R22是H、卤素或C1-C2烷基；并且
每个R24和R25独立地为H、卤素、-CN、-(C1-C4烷基)-CN、C1-C4烷基、-(C1-C4烷基)-OH、-(C1-C4烷基)-N(R241)2、-(C1-C4烷基)t-Ou-(C3-C5环烷基)、-(C1-C4烷基)t-Ou-(4元至6元杂环)或-(C1-C4烷基)t-O-(C1-C4烷基)，其中：
每个t独立地为0或1；
每个u独立地为0或1；并且
每个R241独立地为H或C1-C2烷基。
在式(XIII-1)的一些实施方案中，L-Ar是，Ar是，R1是H、-CN、卤素或C1-C4烷基；每个R2独立地为H；R3是H或F；R21是H、卤素或C1-C4烷基；R22是H、卤素或C1-C2烷基；并且每个R24和R25独立地为卤素、C1-C4烷基或-(C1-C4烷基)t-O-(C1-C4烷基)。
在式(XIII-1)的一些实施方案中，L-Ar是，Ar是，R1是-CN；每个R2独立地为H；R3是H；R21是C1-C4烷基；R22是H或C1-C2烷基；并且每个R24和R25独立地为卤素、C1-C4烷基或-(C1-C4烷基)t-O-(C1-C4烷基)。
在一些实施方案中，式(XIII-1)化合物具有以下结构：(化合物002-242)。
在一些实施方案中，脂肪酸合酶抑制剂是式(XX-1)化合物：
(XX-1)，
或其药学上可接受的盐，其中：
L-Ar是、或；
Ar是；
R1是H、-CN、卤素、C1-C4烷基、-O-(C3-C5环烷基)、-O-(4元至6元杂环)或-O-(C1-C4烷基)，其中当R1不是H、-CN或卤素时，R1任选地被一个或多个卤素取代；
每个R2独立地为氢、卤素或C1-C4烷基；
R3是H或F；
R21是H、卤素、C1-C4烷基、C3-C5环烷基或4元至6元杂环；
R22是H、卤素或C1-C2烷基；
R24是-O-(C1-C4烷基)、-O-(C1-C4烷基)-O-(C1-C4烷基)、-O-(C3-C5环烷基)或-O-(4元至6元杂环)，其中R24任选地被一个或多个羟基或卤素取代；并且
R25是H、卤素、C1-C4烷基或C3-C5环烷基，其中R25任选地被一个或多个卤素取代。
在式(XX-1)的一些实施方案中，L-Ar是，Ar是，R1是-CN或任选地被一个或多个卤素取代的-O-(C1-C4烷基)；每个R2独立地为H；R3是H或F；R21是H或C1-C4烷基；R22是H或C1-C2烷基；R24是-O-(C1-C4烷基)、-O-(C1-C4烷基)-O-(C1-C4烷基)或-O-(4元至6元杂环)，其中R24任选地被一个或多个羟基或卤素取代；并且R25是H、卤素或C1-C4烷基。
在式(XX-1)的一些实施方案中，L-Ar是，Ar是，R1是-CN或任选地被一个或多个卤素取代的-O-(C1-C4烷基)；每个R2独立地为H；R3是H或F；R21是H或C1-C4烷基；R22是H或C1-C2烷基；R24是被一个或多个羟基或卤素取代的-O-(C1-C4烷基)；并且R25是C1-C4烷基。
在一些实施方案中，式(XX-1)化合物具有以下结构中的一种：
(化合物005-2)、
(化合物005-5)。
在一些实施方案中，脂肪酸合酶抑制剂是式(IX-1)、(XII-1)、(XIII-1)或(XX-1)化合物，或它们药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，脂肪酸合酶抑制剂是选自以下的化合物：化合物001-152、化合物002-386、化合物002-242、化合物005-2和化合物005-5，或它们药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，脂肪酸合酶抑制剂是选自以下的化合物：化合物001-152和化合物005-2，或它们药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，脂肪酸合酶抑制剂是选自表C-1的化合物或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，脂肪酸合酶抑制剂是选自表C-2的化合物或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，脂肪酸合酶抑制剂是选自表C-3的化合物或其药学上可接受的盐。
在各个方面，本公开提供了药物组合物，其包含本文所公开的化合物中的任一种化合物以及药学上可接受的载剂、赋形剂或稀释剂。
在一些实施方案中，甲状腺激素受体激动剂是式(XXI)化合物：
(XXI)，或其药学上可接受的盐，其中：
AA是O、CH2、S、SO或SO2；
XA和YA各自独立地选自由Br、Cl和CH3组成的组；
R1A选自由以下组成的组：-(CH2)nCOOH、-OCH2COOH、-NHC(═O)COOH、-NHCH2COOH、和；
ZA是H或-C≡N；
R2A是具有1个至4个C原子的低级烷基；
R3是H或低级烷基；
n为1或2；并且
p为1或2。
在一些实施方案中，甲状腺激素受体激动剂是式(XXI-1)化合物：
(XXI-1)，或其药学上可接受的盐，其中：
R3A是H或CH2R3B；
R3B是羟基、O-连接的氨基酸、-OP(O)(OH)2或-OC(O)R3C，其中R3C是低级烷基、烷氧基、烷基酸、环烷基、芳基、杂芳基或-(CH2)n-杂芳基，其中n为0或1；
R4A是H，并且R5A是CH2COOH、C(O)CO2H或它们的酯或酰胺，或R4A和R5一起为-N═C(R4B)-C(O)-NH-C(O)-；其中R4B是H或氰基。
在一些实施方案中，式(XXI)的甲状腺激素受体激动剂具有以下结构：(化合物A)。化合物A也称为MGL-3196或瑞司美替罗，并且以RezdifraTM销售，用于治疗非肝硬化NASH。
在本公开的组合和方法的一些实施方案中，脂肪酸合酶抑制剂具有以下式：
(a) 式(IX)
(IX)，
或其药学上可接受的盐，其中：
R1是H、-CN、卤素、C1-C4直链或支链烷基、-O-(C3-C5环烷基)、-O-(C1-C4直链或支链烷基)，其中：
C3-C5环烷基任选地包括氧或氮杂原子；并且
当R1不是H、-CN或卤素时，它任选地被一个或多个卤素取代；
每个R2独立地为氢、卤素或C1-C4直链或支链烷基；
R3是H、-OH或卤素；
R21是H、卤素、C1-C4直链或支链烷基、C3-C5环烷基，其中C3-C5环烷基任选地包括氧或氮杂原子；
R22是H、卤素或C1-C2烷基；
R24是H、C1-C4直链或支链烷基、-(C1-C4烷基)t-OH、-(C1-C4烷基)t-Ot-(C3-C5环烷基)或-(C1-C4烷基)t-O-(C1-C4直链或支链烷基)，其中：
t为0或1；
C3-C5环烷基任选地包括氧或氮杂原子；
L1是CR23或N；
L2是CH或N；
L1或L2中的至少一个是N；并且
R23是H或C1-C4直链或支链烷基；或
(b) 式(X)：
(X)，
或其药学上可接受的盐，其中：
R1是H、-CN、卤素、C1-C4直链或支链烷基、-O-(C3-C5环烷基)、-O-(C1-C4直链或支链烷基)，其中：
C3-C5环烷基任选地包括氧或氮杂原子；并且
当R1不是H、-CN或卤素时，它任选地被一个或多个卤素取代；
每个R2独立地为氢、卤素或C1-C4直链或支链烷基；
R3是H、-OH或卤素；
L3是C(R60)2、O或NR50；
每个R60独立地为H、-OH、-CN、-Ot-(C3-C5环烷基)、-O-(C1-C4直链或支链烷基)或-C(O)-N(R601)2，其中：
t为0或1，并且
C3-C5环烷基任选地包括氧或氮杂原子；
每个R50独立地为H、–C(O)-Ot-(C1-C4直链或支链烷基)、–C(O)-Ot-(C3-C5环状烷基)、任选地含有氧或氮杂原子的–C3-C5环状烷基、-C(O)-N(R501)2、C1-C4直链或支链烷基，其中：
t为0或1，并且
C3-C5环烷基任选地包括氧或氮杂原子；
n为1、2或3；
m为1或2；
R21是H、卤素、C1-C4直链或支链烷基、C3-C5环烷基，其中C3-C5环烷基任选地包括氧或氮杂原子
R22是H、卤素、C1-C2烷基；
每个R26独立地为–OH、-CN、卤素、C1-C4直链或支链烷基、-(C1-C4烷基)t-Ot-(C3-C5环烷基)、-(C1-C4烷基)t-O-(C1-C4直链或支链烷基)、–C(O)-Ot-(C1-C4烷基)或-C(O)-N(R501)2，其中：
t为0或1，并且
C3-C5环烷基任选地包括氧或氮杂原子；
s为0、1或2；
每个R601和R501独立地为H或C1-C4直链或支链烷基；并且
其中R26、R60、R50、R501和R601中的两个任选地接合以形成环，其中R26、R60、R50、R501和R601中的两个可为两个R26、两个R60、两个R50、两个R501或两个R601；或
(c) 式(VI-J)
(VI-J)，
或其药学上可接受的盐，其中：
R1是H、-CN、卤素、C1-C4直链或支链烷基、-O-(C3-C5环烷基)、-O-(C1-C4直链或支链烷基)，其中：
C3-C5环烷基任选地包括氧或氮杂原子；并且
当R1不是H、-CN或卤素时，它任选地被一个或多个卤素取代；
每个R2独立地为H、卤素或C1-C4直链或支链烷基；
R3是H、-OH或卤素；
R21是环丁基、氮杂环丁-1-基或环丙基；
R22是H、卤素或C1-C2烷基；
R35是–C(O)-R351、-C(O)-NHR351、-C(O)-O-R351或S(O)2R351；并且
R351是C1-C6直链或支链烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；或
(d) 式(XII)：
(XII)，
或其药学上可接受的盐，其中：
L-Ar是、或；
Ar是、、、或；
Het是5元至6元杂芳基；
R1是H、-CN、卤素、C1-C4烷基、-O-(C3-C5环烷基)、-O-(4元至6元杂环)或-O-(C1-C4烷基)，其中当R1不是H、-CN或卤素时，R1任选地被一个或多个卤素取代；
每个R2独立地为氢、卤素或C1-C4烷基；
R3是H或F；
R11是H或-CH3；
R21是H、卤素、C1-C4烷基、C3-C5环烷基或4元至6元杂环；
R22是H、卤素或C1-C2烷基；
R24是H、-CN、-(C1-C4烷基)-CN、C1-C4烷基、-(C1-C4烷基)-OH、-(C1-C4烷基)-N(R241)2、-(C1-C4烷基)t-Ou-(C3-C6环烷基)、-(C1-C4烷基) t-Ou-(4元至6元杂环)或-(C1-C4烷基)-O-(C1-C4烷基)，其中：
t为0或1；
u为0或1；
条件是当u为1时，t为1；并且
每个R241独立地为H或C1-C2烷基；并且
R25是卤素、-CN、-(C1-C4烷基)-CN、C1-C2烷基或环丙基；或
(e) 式(XIII)：
(XIII)，
或其药学上可接受的盐，其中：
L-Ar是、或；
Ar是、、、或；
Het是5元至6元杂芳基；
R1是H、-CN、卤素、C1-C4烷基、-O-(C3-C5环烷基)、-O-(4元至6元杂环)或-O-(C1-C4烷基)，其中当R1不是H、-CN或卤素时，R1任选地被一个或多个卤素取代；
每个R2独立地为氢、卤素或C1-C4烷基；
R3是H或F；
R11是H或-CH3；
R21是H、卤素、C1-C4烷基、C3-C5环烷基或4元至6元杂环；
R22是H、卤素或C1-C2烷基；并且
每个R24和R25独立地为H、卤素、-CN、-(C1-C4烷基)-CN、C1-C4烷基、-(C1-C4烷基)-OH、-(C1-C4烷基)-N(R241)2、-(C1-C4烷基)t-Ou-(C3-C5环烷基)、-(C1-C4烷基)t-Ou-(4元至6元杂环)或-(C1-C4烷基)t-O-(C1-C4烷基)，其中：
每个t独立地为0或1；
每个u独立地为0或1；并且
每个R241独立地为H或C1-C2烷基；或
(f) 式(XIV)：
(XIV)，
或其药学上可接受的盐，其中：
L-Ar是、或；
Ar是、、、或，条件是当L-Ar是时，Ar不是；
Het是5元至6元杂芳基；
R1是H、-CN、卤素、C1-C4烷基、-O-(C3-C5环烷基)、-O-(4元至6元杂环)或-O-(C1-C4烷基)，其中当R1不是H、-CN或卤素时，R1任选地被一个或多个卤素取代；
每个R2独立地为氢、卤素或C1-C4烷基；
R3是H或F；
R11是H或-CH3；
R21是H、卤素、C1-C4烷基、C3-C5环烷基或4元至6元杂环；
R22是H、卤素或C1-C2烷基；并且
R24是H、C1-C4烷基、-(C1-C4烷基)-OH、-(C1-C4烷基)t-N(R241)2、-(C1-C4烷基)t-Ot-(C3-C5环烷基)、-(C1-C4烷基)t-Ot-(4元至6元杂环)或-(C1-C4烷基)t-O-(C1-C4烷基)，其中：
每个t独立地为0或1；并且
每个R241独立地为H或C1-C2烷基；或
(g) 式(XV)：
(XV)，
或其药学上可接受的盐，其中：
L3是-CH2-、-CHR50-、-O-、-NR50-、-NC(O)R50-或-NC(O)OR50-，其中R50是C1-C6烷基、C3-C5环烷基或4元至6元杂环；
n为1、2或3；
m为1或2，条件是n+m ≥ 3；
L-Ar是、或；
Ar是、、、或，条件是当L-Ar是时，Ar不是；
Het是5元至6元杂芳基；
R1是H、-CN、卤素、C1-C4烷基、-O-(C3-C5环烷基)、-O-(4元至6元杂环)或-O-(C1-C4烷基)，其中当R1不是H、-CN或卤素时，R1任选地被一个或多个卤素取代；
每个R2独立地为氢、卤素或C1-C4烷基；
R3是H或F；
R11是H或-CH3；
R21是H、卤素、C1-C4烷基、C3-C5环烷基或4元至6元杂环；并且
R22是H、卤素或C1-C2烷基；或
(h) 式(XVI)：
(XVI)，
或其药学上可接受的盐，其中：
L-Ar是、或；
Ar是、、、或；
Het是5元至6元杂芳基；
R1是H、-CN、卤素、C1-C4烷基、-O-(C3-C5环烷基)、-O-(4元至6元杂环)或-O-(C1-C4烷基)，其中当R1不是H、-CN或卤素时，R1任选地被一个或多个卤素取代；
每个R2独立地为氢、卤素或C1-C4烷基；
R3是H或F；
R11是H或-CH3；
R21是H、卤素、C1-C4烷基、C3-C5环烷基或4元至6元杂环；
R22是H、卤素或C1-C2烷基；并且
R24和R25中的每一个独立地为H、-C1-C4烷基或卤素；或
(i) 式(XVII)：
(XVII)，
或其药学上可接受的盐，其中：
L-Ar是、或；
Ar是、、、或，条件是当L-Ar是时，Ar不是；
Het是5元至6元杂芳基；
R1是H、-CN、卤素、C1-C4烷基、-O-(C3-C5环烷基)、-O-(4元至6元杂环)或-O-(C1-C4烷基)，其中当R1不是H、-CN或卤素时，R1任选地被一个或多个卤素取代；
每个R2独立地为氢、卤素或C1-C4烷基；
R3是H或F；
R11是H或-CH3；
R21是H、卤素、C1-C4烷基、C3-C5环烷基或4元至6元杂环；
R22是H、卤素或C1-C2烷基；并且
R24是H、C1-C4烷基、-(C1-C4烷基)-OH、-(C1-C4烷基)-N(R241)2、-(C1-C4烷基)t-Ou-(C3-C5环烷基)、-(C1-C4烷基) t-Ou-(4元至6元杂环)或-(C1-C4烷基)-O-(C1-C4烷基)，其中：
t为0或1；
u为0或1；
条件是当u为1时，t为1；并且
R241是H或C1-C2烷基；或
(j) 式(XVIII)：
(XVIII)，
或其药学上可接受的盐，其中：
L-Ar是、或；
Ar是、、、或，条件是当L-Ar是时，Ar不是；
L2是-NHR35或-C(O)NHR351，其中R351是C1-C6烷基、C3-C5环烷基、4元至6元杂环、芳基或杂芳基；
Het是5元至6元杂芳基；
R1是H、-CN、卤素、C1-C4烷基、-O-(C3-C5环烷基)、-O-(4元至6元杂环)、-O-(C1-C4烷基)，其中当R1不是H、-CN或卤素时，R1任选地被一个或多个卤素取代；
每个R2独立地为氢、卤素或C1-C4烷基；
R3是H或F；
R11是H或-CH3；
R21是H、卤素、C1-C4烷基、C3-C5环烷基或4元至6元杂环；
R22是H、卤素或C1-C2烷基；并且
R35是-C(O)R351、-C(O)NHR351、C(O)OR351或S(O)2R351，其中R351是C1-C6烷基、C3-C5环烷基、4元至6元杂环、芳基或杂芳基；或
(k) 式(XIX)：
(XIX)，
或其药学上可接受的盐，其中：
每个W、X、Y和Z独立地为-N-或-CR26-，条件是W、X、Y和Z中的不超过2个是-N-；
每个R26独立地为H、C1-C4烷基、-O-(C1-C4烷基)、-N(R27)2、-S(O)2-(C1-C4烷基)或-C(O)-(C1-C4烷基)；
每个R27独立地为H或C1-C4烷基，或两个R27是C1-C4烷基并且接合以与它们所附接的N一起形成3元至6元环，并且其中所述环任选地包括一个氧原子作为所述环的成员中的一个；
Ar是、、、或；
Het是5元至6元杂芳基；
R1是H、-CN、卤素、C1-C4烷基、-O-(C3-C5环烷基)、-O-(4元至6元杂环)、-O-(C1-C4烷基)，其中当R1不是H、-CN或卤素时，R1任选地被一个或多个卤素取代；
每个R2独立地为氢、卤素或C1-C4烷基；
R3是H或F；
R11是H或-CH3；
R21是H、卤素、C1-C4烷基、C3-C5环烷基或4元至6元杂环；并且
R22是H、卤素或C1-C2烷基；或
(l) 式(XX)：
(XX)，
或其药学上可接受的盐，其中：
L-Ar是、或；
Ar是；
R1是H、-CN、卤素、C1-C4烷基、-O-(C3-C5环烷基)、-O-(4元至6元杂环)或-O-(C1-C4烷基)，其中当R1不是H、-CN或卤素时，R1任选地被一个或多个卤素取代；
每个R2独立地为氢、卤素或C1-C4烷基；
R3是H或F；
R21是H、卤素、C1-C4烷基、C3-C5环烷基或4元至6元杂环；
R22是H、卤素或C1-C2烷基；
R24是-O-(C1-C4烷基)、-O-(C1-C4烷基)-O-(C1-C4烷基)、-O-(C3-C5环烷基)或-O-(4元至6元杂环)，其中R24任选地被一个或多个羟基或卤素取代；并且
R25是H、卤素、C1-C4烷基或C3-C5环烷基，其中R25任选地被一个或多个卤素取代；或
(m) 式(XI)：
(XI)
或其药学上可接受的盐，其中：
R1是H、-CN、卤素、C1-C4直链或支链烷基、-O-(C3-C5环烷基)、-O-(C1-C4直链或支链烷基)，其中：
C3-C5环烷基任选地包括氧或氮杂原子；并且
当R1不是H、-CN或卤素时，它任选地被一个或多个卤素取代；
每个R2独立地为H、卤素或C1-C4直链或支链烷基；
R3是H、-OH或卤素；
R21是环丁基、氮杂环丁-1-基或环丙基；
R22是H、卤素、C1-C2烷基；并且
R351是C1-C2烷基或C2-O-(C1或C2烷基)。
在各个方面，本公开涉及一种治疗有需要的受试者的脂肪性肝病的方法，其包括向受试者施用脂肪酸合酶抑制剂和甲状腺激素受体激动剂(例如，甲状腺激素受体-β激动剂)。例如，在一些实施方案中，本公开涉及一种治疗有需要的受试者的脂肪性肝病的方法，其包括向受试者施用式(IX)、(X)、(VI-J)、(XII)、(XIII)、(XIV)、(XV)、(XVI)、(XVII)、(XVIII)、(XIX)、(XX)或(XI)的脂肪酸合酶抑制剂和式(XXI)的甲状腺激素受体激动剂。在一些实施方案中，本公开涉及一种治疗有需要的受试者的脂肪性肝病的方法，其包括向受试者施用脂肪酸合酶抑制剂和甲状腺激素受体激动剂，其中脂肪酸合酶抑制剂是：(化合物001-152)，并且甲状腺激素受体激动剂是：(化合物A)。
在各个方面，本公开涉及一种治疗有需要的受试者的非酒精性脂肪性肝炎/代谢功能障碍相关脂肪性肝炎(NASH/MASH)的方法，其包括向受试者施用脂肪酸合酶抑制剂和甲状腺激素受体激动剂(例如，甲状腺激素受体-β激动剂)。例如，在一些实施方案中，本公开涉及一种治疗有需要的受试者的非酒精性脂肪性肝炎/代谢功能障碍相关脂肪性肝炎(NASH/MASH)的方法，其包括向受试者施用式(IX)、(X)、(VI-J)、(XII)、(XIII)、(XIV)、(XV)、(XVI)、(XVII)、(XVIII)、(XIX)、(XX)或(XI)的脂肪酸合酶抑制剂和式(XXI)的甲状腺激素受体激动剂。在一些实施方案中，本公开涉及一种治疗有需要的受试者的非酒精性脂肪性肝炎/代谢功能障碍相关脂肪性肝炎(NASH/MASH)的方法，其包括向受试者施用脂肪酸合酶抑制剂和甲状腺激素受体激动剂，其中脂肪酸合酶抑制剂是化合物001-152，并且甲状腺激素受体激动剂是化合物A。
在各个方面，本公开涉及一种治疗有需要的受试者的非酒精性脂肪肝病/代谢功能障碍相关脂肪性肝病(NAFLD/MASLD)的方法，其包括向受试者施用脂肪酸合酶抑制剂和甲状腺激素受体激动剂(例如，甲状腺激素受体-β激动剂)。例如，在一些实施方案中，本公开涉及一种治疗有需要的受试者的非酒精性脂肪肝病/代谢功能障碍相关脂肪性肝病(NAFLD/MASLD)的方法，其包括向受试者施用式(IX)、(X)、(VI-J)、(XII)、(XIII)、(XIV)、(XV)、(XVI)、(XVII)、(XVIII)、(XIX)、(XX)或(XI)的脂肪酸合酶抑制剂和式(XXI)的甲状腺激素受体激动剂。在一些实施方案中，本公开涉及一种治疗有需要的受试者的非酒精性脂肪肝病/代谢功能障碍相关脂肪性肝病(NAFLD/MASLD)的方法，其包括向受试者施用脂肪酸合酶抑制剂和甲状腺激素受体激动剂，其中脂肪酸合酶抑制剂是化合物001-152，并且甲状腺激素受体激动剂是化合物A。
在各个方面，本公开涉及一种治疗有需要的受试者的代谢综合征的方法，其包括向受试者施用脂肪酸合酶抑制剂和甲状腺激素受体激动剂(例如，甲状腺激素受体-β激动剂)。例如，在一些实施方案中，本公开涉及一种治疗有需要的受试者的代谢综合征的方法，其包括向受试者施用式(IX)、(X)、(VI-J)、(XII)、(XIII)、(XIV)、(XV)、(XVI)、(XVII)、(XVIII)、(XIX)、(XX)或(XI)的脂肪酸合酶抑制剂和式(XXI)的甲状腺激素受体激动剂。在一些实施方案中，本公开涉及一种治疗有需要的受试者的代谢综合征的方法，其包括向受试者施用脂肪酸合酶抑制剂和甲状腺激素受体激动剂，其中脂肪酸合酶抑制剂是化合物001-152，并且甲状腺激素受体激动剂是化合物A。
在各个方面，本公开涉及一种治疗有需要的受试者的II型糖尿病的方法，其包括向受试者施用脂肪酸合酶抑制剂和甲状腺激素受体激动剂(例如，甲状腺激素受体-β激动剂)。例如，在一些实施方案中，本公开涉及一种治疗有需要的受试者的II型糖尿病的方法，其包括向受试者施用式(IX)、(X)、(VI-J)、(XII)、(XIII)、(XIV)、(XV)、(XVI)、(XVII)、(XVIII)、(XIX)、(XX)或(XI)的脂肪酸合酶抑制剂和式(XXI)的甲状腺激素受体激动剂。在一些实施方案中，本公开涉及一种治疗有需要的受试者的II型糖尿病的方法，其包括向受试者施用脂肪酸合酶抑制剂和甲状腺激素受体激动剂，其中脂肪酸合酶抑制剂是化合物001-152，并且甲状腺激素受体激动剂是化合物A。
在各个方面，本公开涉及一种治疗有需要的受试者的动脉粥样硬化的方法，其包括向受试者施用脂肪酸合酶抑制剂和甲状腺激素受体激动剂(例如，甲状腺激素受体-β激动剂)。例如，在一些实施方案中，本公开涉及一种治疗有需要的受试者的动脉粥样硬化的方法，其包括向受试者施用式(IX)、(X)、(VI-J)、(XII)、(XIII)、(XIV)、(XV)、(XVI)、(XVII)、(XVIII)、(XIX)、(XX)或(XI)的脂肪酸合酶抑制剂和式(XXI)的甲状腺激素受体激动剂。在一些实施方案中，本公开涉及一种治疗有需要的受试者的动脉粥样硬化的方法，其包括向受试者施用脂肪酸合酶抑制剂和甲状腺激素受体激动剂，其中脂肪酸合酶抑制剂是化合物001-152，并且甲状腺激素受体激动剂是化合物A。
在各个方面，本公开涉及一种治疗有需要的受试者的肝硬化的方法，其包括向受试者施用脂肪酸合酶抑制剂和甲状腺激素受体激动剂(例如，甲状腺激素受体-β激动剂)。例如，在一些实施方案中，本公开涉及一种治疗有需要的受试者的肝硬化的方法，其包括向受试者施用式(IX)、(X)、(VI-J)、(XII)、(XIII)、(XIV)、(XV)、(XVI)、(XVII)、(XVIII)、(XIX)、(XX)或(XI)的脂肪酸合酶抑制剂和式(XXI)的甲状腺激素受体激动剂。在一些实施方案中，本公开涉及一种治疗有需要的受试者的肝硬化的方法，其包括向受试者施用脂肪酸合酶抑制剂和甲状腺激素受体激动剂，其中脂肪酸合酶抑制剂是化合物001-152，并且甲状腺激素受体激动剂是化合物A。
在各个方面，本公开涉及一种治疗有需要的受试者的肝纤维化的方法，其包括向受试者施用脂肪酸合酶抑制剂和甲状腺激素受体激动剂(例如，甲状腺激素受体-β激动剂)。例如，在一些实施方案中，本公开涉及一种治疗有需要的受试者的肝纤维化的方法，其包括向受试者施用式(IX)、(X)、(VI-J)、(XII)、(XIII)、(XIV)、(XV)、(XVI)、(XVII)、(XVIII)、(XIX)、(XX)或(XI)的脂肪酸合酶抑制剂和式(XXI)的甲状腺激素受体激动剂。在一些实施方案中，本公开涉及一种治疗有需要的受试者的肝纤维化的方法，其包括向受试者施用脂肪酸合酶抑制剂和甲状腺激素受体激动剂，其中脂肪酸合酶抑制剂是化合物001-152，并且甲状腺激素受体激动剂是化合物A。
在各个方面，本公开涉及一种治疗有需要的受试者的肝癌的方法，其包括向受试者施用脂肪酸合酶抑制剂和甲状腺激素受体激动剂(例如，甲状腺激素受体-β激动剂)。例如，在一些实施方案中，本公开涉及一种治疗有需要的受试者的肝癌的方法，其包括向受试者施用式(IX)、(X)、(VI-J)、(XII)、(XIII)、(XIV)、(XV)、(XVI)、(XVII)、(XVIII)、(XIX)、(XX)或(XI)的脂肪酸合酶抑制剂和式(XXI)的甲状腺激素受体激动剂。在一些实施方案中，本公开涉及一种治疗有需要的受试者的肝癌的方法，其包括向受试者施用脂肪酸合酶抑制剂和甲状腺激素受体激动剂，其中脂肪酸合酶抑制剂是化合物001-152，并且甲状腺激素受体激动剂是化合物A。
在各个方面，本公开涉及一种治疗有需要的受试者的肝癌的方法，其中肝癌由NAFLD/MASLD或NASH/MASH发展，所述方法包括向受试者施用脂肪酸合酶抑制剂和甲状腺激素受体激动剂(例如，甲状腺激素受体-β激动剂)。例如，在一些实施方案中，本公开涉及一种治疗有需要的受试者的肝癌的方法，其中肝癌由NAFLD/MASLD或NASH/MASH发展，所述方法包括向受试者施用式(IX)、(X)、(VI-J)、(XII)、(XIII)、(XIV)、(XV)、(XVI)、(XVII)、(XVIII)、(XIX)、(XX)或(XI)的脂肪酸合酶抑制剂和式(XXI)的甲状腺激素受体激动剂。在一些实施方案中，本公开涉及一种治疗有需要的受试者的肝癌的方法，其中肝癌由NAFLD/MASLD或NASH/MASH发展，所述方法包括向受试者施用脂肪酸合酶抑制剂和甲状腺激素受体激动剂，其中脂肪酸合酶抑制剂是化合物001-152，并且甲状腺激素受体激动剂是化合物A。
在各个方面，本公开涉及一种治疗有需要的受试者的肝细胞癌的方法，其包括向受试者施用脂肪酸合酶抑制剂和甲状腺激素受体激动剂(例如，甲状腺激素受体-β激动剂)。例如，在一些实施方案中，本公开涉及一种治疗有需要的受试者的肝细胞癌的方法，其包括向受试者施用式(IX)、(X)、(VI-J)、(XII)、(XIII)、(XIV)、(XV)、(XVI)、(XVII)、(XVIII)、(XIX)、(XX)或(XI)的脂肪酸合酶抑制剂和式(XXI)的甲状腺激素受体激动剂。在一些实施方案中，本公开涉及一种治疗有需要的受试者的肝细胞癌的方法，其包括向受试者施用脂肪酸合酶抑制剂和甲状腺激素受体激动剂，其中脂肪酸合酶抑制剂是化合物001-152，并且甲状腺激素受体激动剂是化合物A。
在各个方面，本公开涉及一种治疗有需要的受试者的肝细胞癌的方法，其中肝细胞癌由NAFLD/MASLD或NASH/MASH发展，所述方法包括向受试者施用脂肪酸合酶抑制剂和甲状腺激素受体激动剂(例如，甲状腺激素受体-β激动剂)。例如，在一些实施方案中，本公开涉及一种治疗有需要的受试者的肝细胞癌的方法，其中肝细胞癌由NAFLD/MASLD或NASH/MASH发展，所述方法包括向受试者施用式(IX)、(X)、(VI-J)、(XII)、(XIII)、(XIV)、(XV)、(XVI)、(XVII)、(XVIII)、(XIX)、(XX)或(XI)的脂肪酸合酶抑制剂和式(XXI)的甲状腺激素受体激动剂。在一些实施方案中，本公开涉及一种治疗有需要的受试者的肝细胞癌的方法，其中肝细胞癌由NAFLD/MASLD或NASH/MASH发展，所述方法包括向受试者施用脂肪酸合酶抑制剂和甲状腺激素受体激动剂，其中脂肪酸合酶抑制剂是化合物001-152，并且甲状腺激素受体激动剂是化合物A。
在各个方面，本公开涉及一种治疗有需要的受试者的胆管癌的方法，其包括向受试者施用脂肪酸合酶抑制剂和甲状腺激素受体激动剂(例如，甲状腺激素受体-β激动剂)。例如，在一些实施方案中，本公开涉及一种治疗有需要的受试者的胆管癌的方法，其包括向受试者施用式(IX)、(X)、(VI-J)、(XII)、(XIII)、(XIV)、(XV)、(XVI)、(XVII)、(XVIII)、(XIX)、(XX)或(XI)的脂肪酸合酶抑制剂和式(XXI)的甲状腺激素受体激动剂。在一些实施方案中，本公开涉及一种治疗有需要的受试者的胆管癌的方法，其包括向受试者施用脂肪酸合酶抑制剂和甲状腺激素受体激动剂，其中脂肪酸合酶抑制剂是化合物001-152，并且甲状腺激素受体激动剂是化合物A。
在各个方面，本公开涉及一种治疗有需要的受试者的白细胞介素1β (IL1β)水平升高的疾病或疾患的方法，其包括向受试者施用脂肪酸合酶抑制剂和甲状腺激素受体激动剂(例如，甲状腺激素受体-β激动剂)。例如，在一些实施方案中，本公开涉及一种治疗有需要的受试者的白细胞介素1β (IL1β)水平升高的疾病或疾患的方法，其包括向受试者施用式(IX)、(X)、(VI-J)、(XII)、(XIII)、(XIV)、(XV)、(XVI)、(XVII)、(XVIII)、(XIX)、(XX)或(XI)的脂肪酸合酶抑制剂和式(XXI)的甲状腺激素受体激动剂。在一些实施方案中，本公开涉及一种治疗有需要的受试者的白细胞介素1β (IL1β)水平升高的疾病或疾患的方法，其包括向受试者施用脂肪酸合酶抑制剂和甲状腺激素受体激动剂，其中脂肪酸合酶抑制剂是化合物001-152，并且甲状腺激素受体激动剂是化合物A。
在各个方面，本公开涉及一种治疗有需要的受试者的由白细胞介素1β (IL1β)调节的疾病或疾患的方法，其包括向受试者施用脂肪酸合酶抑制剂和甲状腺激素受体激动剂(例如，甲状腺激素受体-β激动剂)。例如，在一些实施方案中，本公开涉及一种治疗有需要的受试者的由白细胞介素1β (IL1β)调节的疾病或疾患的方法，其包括向受试者施用式(IX)、(X)、(VI-J)、(XII)、(XIII)、(XIV)、(XV)、(XVI)、(XVII)、(XVIII)、(XIX)、(XX)或(XI)的脂肪酸合酶抑制剂和式(XXI)的甲状腺激素受体激动剂。在一些实施方案中，本公开涉及一种治疗有需要的受试者的由白细胞介素1β (IL1β)调节的疾病或疾患的方法，其包括向受试者施用脂肪酸合酶抑制剂和甲状腺激素受体激动剂，其中脂肪酸合酶抑制剂是化合物001-152，并且甲状腺激素受体激动剂是化合物A。
在各个方面，本公开涉及一种治疗有需要的受试者的t辅助(Th)细胞水平升高的疾病或疾患的方法，其包括向受试者施用脂肪酸合酶抑制剂和甲状腺激素受体激动剂(例如，甲状腺激素受体-β激动剂)。例如，在一些实施方案中，本公开涉及一种治疗有需要的受试者的t辅助(Th)细胞水平升高的疾病或疾患的方法，其包括向受试者施用式(IX)、(X)、(VI-J)、(XII)、(XIII)、(XIV)、(XV)、(XVI)、(XVII)、(XVIII)、(XIX)、(XX)或(XI)的脂肪酸合酶抑制剂和式(XXI)的甲状腺激素受体激动剂。在一些实施方案中，本公开涉及一种治疗有需要的受试者的t辅助(Th)细胞水平升高的疾病或疾患的方法，其包括向受试者施用脂肪酸合酶抑制剂和甲状腺激素受体激动剂，其中脂肪酸合酶抑制剂是化合物001-152，并且甲状腺激素受体激动剂是化合物A。
在各个方面，本公开涉及一种治疗有需要的受试者的调控性t细胞(Treg)减少或受压制的疾病或疾患的方法，其包括向受试者施用脂肪酸合酶抑制剂和甲状腺激素受体激动剂(例如，甲状腺激素受体-β激动剂)。例如，在一些实施方案中，本公开涉及一种治疗有需要的受试者的调控性t细胞(Treg)减少或受压制的疾病或疾患的方法，其包括向受试者施用式(IX)、(X)、(VI-J)、(XII)、(XIII)、(XIV)、(XV)、(XVI)、(XVII)、(XVIII)、(XIX)、(XX)或(XI)的脂肪酸合酶抑制剂和式(XXI)的甲状腺激素受体激动剂。在一些实施方案中，本公开涉及一种治疗有需要的受试者的调控性t细胞(Treg)减少或受压制的疾病或疾患的方法，其包括向受试者施用脂肪酸合酶抑制剂和甲状腺激素受体激动剂，其中脂肪酸合酶抑制剂是化合物001-152，并且甲状腺激素受体激动剂是化合物A。
在各个方面，本公开涉及一种逆转有需要的受试者的已确诊的非酒精性脂肪性肝炎/代谢功能障碍相关脂肪性肝炎(NASH/MASH)的方法，其包括向受试者施用脂肪酸合酶抑制剂和甲状腺激素受体激动剂(例如，甲状腺激素受体-β激动剂)。例如，在一些实施方案中，本公开涉及一种逆转有需要的受试者的已确诊的非酒精性脂肪性肝炎/代谢功能障碍相关脂肪性肝炎(NASH/MASH)的方法，其包括向受试者施用式(IX)、(X)、(VI-J)、(XII)、(XIII)、(XIV)、(XV)、(XVI)、(XVII)、(XVIII)、(XIX)、(XX)或(XI)的脂肪酸合酶抑制剂和式(XXI)的甲状腺激素受体激动剂。在一些实施方案中，本公开涉及一种逆转有需要的受试者的已确诊的非酒精性脂肪性肝炎/代谢功能障碍相关脂肪性肝炎(NASH/MASH)的方法，其包括向受试者施用脂肪酸合酶抑制剂和甲状腺激素受体激动剂，其中脂肪酸合酶抑制剂是化合物001-152，并且甲状腺激素受体激动剂是化合物A。
在各个方面，本公开涉及一种降低有需要的受试者的纤维化基因表达的方法，其包括向受试者施用脂肪酸合酶抑制剂和甲状腺激素受体激动剂(例如，甲状腺激素受体-β激动剂)。例如，在一些实施方案中，本公开涉及一种降低有需要的受试者的纤维化基因表达的方法，其包括向受试者施用式(IX)、(X)、(VI-J)、(XII)、(XIII)、(XIV)、(XV)、(XVI)、(XVII)、(XVIII)、(XIX)、(XX)或(XI)的脂肪酸合酶抑制剂和式(XXI)的甲状腺激素受体激动剂。在一些实施方案中，本公开涉及一种降低有需要的受试者的纤维化基因表达的方法，其包括向受试者施用脂肪酸合酶抑制剂和甲状腺激素受体激动剂，其中脂肪酸合酶抑制剂是化合物001-152，并且甲状腺激素受体激动剂是化合物A。
在各个方面，本公开涉及一种治疗有需要的受试者的肝纤维化的方法，其包括向受试者施用脂肪酸合酶抑制剂和甲状腺激素受体激动剂(例如，甲状腺激素受体-β激动剂)。例如，在一些实施方案中，本公开涉及一种治疗有需要的受试者的肝纤维化的方法，其包括向受试者施用式(IX)、(X)、(VI-J)、(XII)、(XIII)、(XIV)、(XV)、(XVI)、(XVII)、(XVIII)、(XIX)、(XX)或(XI)的脂肪酸合酶抑制剂和式(XXI)的甲状腺激素受体激动剂。在一些实施方案中，本公开涉及一种治疗有需要的受试者的肝纤维化的方法，其包括向受试者施用脂肪酸合酶抑制剂和甲状腺激素受体激动剂，其中脂肪酸合酶抑制剂是化合物001-152，并且甲状腺激素受体激动剂是化合物A。
在各个方面，本公开涉及一种治疗有需要的受试者的皮肤纤维化的方法，其包括向受试者施用脂肪酸合酶抑制剂和甲状腺激素受体激动剂(例如，甲状腺激素受体-β激动剂)。例如，在一些实施方案中，本公开涉及一种治疗有需要的受试者的皮肤纤维化的方法，其包括向受试者施用式(IX)、(X)、(VI-J)、(XII)、(XIII)、(XIV)、(XV)、(XVI)、(XVII)、(XVIII)、(XIX)、(XX)或(XI)的脂肪酸合酶抑制剂和式(XXI)的甲状腺激素受体激动剂。在一些实施方案中，本公开涉及一种治疗有需要的受试者的皮肤纤维化的方法，其包括向受试者施用脂肪酸合酶抑制剂和甲状腺激素受体激动剂，其中脂肪酸合酶抑制剂是化合物001-152，并且甲状腺激素受体激动剂是化合物A。
在各个方面，本公开涉及一种治疗有需要的受试者的肺纤维化的方法，其包括向受试者施用脂肪酸合酶抑制剂和甲状腺激素受体激动剂(例如，甲状腺激素受体-β激动剂)。例如，在一些实施方案中，本公开涉及一种治疗有需要的受试者的肺纤维化的方法，其包括向受试者施用式(IX)、(X)、(VI-J)、(XII)、(XIII)、(XIV)、(XV)、(XVI)、(XVII)、(XVIII)、(XIX)、(XX)或(XI)的脂肪酸合酶抑制剂和式(XXI)的甲状腺激素受体激动剂。在一些实施方案中，本公开涉及一种治疗有需要的受试者的肺纤维化的方法，其包括向受试者施用脂肪酸合酶抑制剂和甲状腺激素受体激动剂，其中脂肪酸合酶抑制剂是化合物001-152，并且甲状腺激素受体激动剂是化合物A。
在各个方面，本公开涉及一种降低有需要的受试者的甘油三酯，包括例如重度高甘油三酯血症(sHTG)的方法，其包括施用脂肪酸合酶抑制剂和甲状腺激素受体激动剂(例如，甲状腺激素受体-β激动剂)。例如，在一些实施方案中，本公开涉及一种降低有需要的受试者的甘油三酯的方法，其包括施用式(IX)、(X)、(VI-J)、(XII)、(XIII)、(XIV)、(XV)、(XVI)、(XVII)、(XVIII)、(XIX)、(XX)或(XI)的脂肪酸合酶抑制剂和式(XXI)的甲状腺激素受体激动剂。在一些实施方案中，本公开涉及一种降低有需要的受试者的甘油三酯的方法，其包括施用脂肪酸合酶抑制剂和甲状腺激素受体激动剂，其中脂肪酸合酶抑制剂是化合物001-152，并且甲状腺激素受体激动剂是化合物A。
在各个方面，本公开涉及一种改善或恢复有需要的受试者的肝功能的方法，其包括施用脂肪酸合酶抑制剂和甲状腺激素受体激动剂(例如，甲状腺激素受体-β激动剂)。例如，在一些实施方案中，本公开涉及一种改善或恢复有需要的受试者的肝功能的方法，其包括施用式(IX)、(X)、(VI-J)、(XII)、(XIII)、(XIV)、(XV)、(XVI)、(XVII)、(XVIII)、(XIX)、(XX)或(XI)的脂肪酸合酶抑制剂和式(XXI)的甲状腺激素受体激动剂。在一些实施方案中，本公开涉及一种改善或恢复有需要的受试者的肝功能的方法，其包括施用脂肪酸合酶抑制剂和甲状腺激素受体激动剂，其中脂肪酸合酶抑制剂是化合物001-152，并且甲状腺激素受体激动剂是化合物A。
在各个方面，本公开涉及一种治疗有需要的受试者的伴有中度至重度纤维化的NASH/MASH的方法，其包括施用脂肪酸合酶抑制剂和甲状腺激素受体激动剂(例如，甲状腺激素受体-β激动剂)。例如，在一些实施方案中，本公开涉及一种治疗有需要的受试者的伴有中度至重度纤维化的NASH/MASH的方法，其包括施用式(IX)、(X)、(VI-J)、(XII)、(XIII)、(XIV)、(XV)、(XVI)、(XVII)、(XVIII)、(XIX)、(XX)或(XI)的脂肪酸合酶抑制剂和式(XXI)的甲状腺激素受体激动剂。在一些实施方案中，本公开涉及一种治疗有需要的受试者的伴有中度至重度纤维化的NASH/MASH的方法，其包括施用脂肪酸合酶抑制剂和甲状腺激素受体激动剂，其中脂肪酸合酶抑制剂是化合物001-152，并且甲状腺激素受体激动剂是化合物A。
在各个方面，本公开进一步涉及药物制剂，其包含FASN抑制剂或其药学上可接受的盐和甲状腺激素受体激动剂或其药学上可接受的盐。
在其他方面，本公开进一步涉及药物制剂化合物001-152或其药学上可接受的盐和化合物A或其药学上可接受的盐。
在各个其他方面，本公开进一步涉及药物制剂化合物001-152或 其药学上可接受的盐和化合物A的A型。
在各个其他方面，本公开涉及治疗本文所述的疾病和/或病症的方法，其中治疗方法包括施用化合物001-152或其药学上可接受的盐和化合物A的A型。
在各个其他方面，本公开涉及治疗本文所述的疾病和/或病症的方法，其中治疗方法包括施用包含化合物001-152或其药学上可接受的盐和化合物A的A型的药物制剂。
在各个方面，本公开涉及一种结构(IX)、(X)、(VI-J)、(XII)、(XIII)、(XIV)、(XV)、(XVI)、(XVII)、(XVIII)、(XIX)、(XX)或(XI)的脂肪酸合酶抑制剂，其用于制造用于治疗脂肪性肝病、非酒精性脂肪性肝炎/代谢功能障碍相关脂肪性肝炎(NASH/MASH)、非酒精性脂肪肝病/代谢功能障碍相关脂肪性肝病(NAFLD/MASLD)、肝硬化、肝纤维化、肝癌(例如，由NAFLD/MASLD或NASH/MASH发展的肝癌)、胆管癌或肝细胞癌(例如，由NAFLD/MASLD或NASH/MASH发展的肝细胞癌)或用于改善或恢复肝功能的药剂，其中药剂用于与甲状腺激素受体激动剂(例如甲状腺激素受体-β激动剂，例如式(XXI)化合物)组合施用。
在各个方面，本公开涉及一种结构(IX)、(X)、(VI-J)、(XII)、(XIII)、(XIV)、(XV)、(XVI)、(XVII)、(XVIII)、(XIX)、(XX)或(XI)的脂肪酸合酶抑制剂，其用于制造用于治疗白细胞介素1β (IL1β)水平升高的疾病或疾患、由白细胞介素1β (IL1β)调节的疾病或疾患、t辅助(Th)细胞水平升高的疾病或疾患或调控性t细胞(Treg)减少或受压制的疾病或疾患的药剂，其中药剂用于与甲状腺激素受体激动剂(例如甲状腺激素受体-β激动剂，例如式(XXI)化合物)组合施用。
在各个方面中，本公开涉及一种结构(IX)、(X)、(VI-J)、(XII)、(XIII)、(XIV)、(XV)、(XVI)、(XVII)、(XVIII)、(XIX)、(XX)或(XI)的脂肪酸合酶抑制剂，其用于制造用于逆转已确诊的非酒精性脂肪性肝炎(NASH/MASH)的药剂，其中药剂用于与甲状腺激素受体激动剂(例如甲状腺激素受体-β激动剂，例如式(XXI)化合物)组合施用。
在各个方面中，本公开涉及一种结构(IX)、(X)、(VI-J)、(XII)、(XIII)、(XIV)、(XV)、(XVI)、(XVII)、(XVIII)、(XIX)、(XX)或(XI)的脂肪酸合酶抑制剂，其用于制造用于治疗代谢综合征的药剂，其中药剂用于与THR β激动剂(例如，式(XXI)化合物)组合施用。
在各个方面中，本公开涉及一种结构(IX)、(X)、(VI-J)、(XII)、(XIII)、(XIV)、(XV)、(XVI)、(XVII)、(XVIII)、(XIX)、(XX)或(XI)的脂肪酸合酶抑制剂，其用于制造用于治疗II型糖尿病的药剂，其中药剂用于与THR β激动剂(例如，式(XXI)化合物)组合施用。
在各个方面中，本公开涉及一种结构(IX)、(X)、(VI-J)、(XII)、(XIII)、(XIV)、(XV)、(XVI)、(XVII)、(XVIII)、(XIX)、(XX)或(XI)的脂肪酸合酶抑制剂，其用于制造用于治疗动脉粥样硬化的药剂，其中药剂用于与THR β激动剂(例如，式(XXI)化合物)组合施用。
在各个方面中，本公开涉及一种结构(IX)、(X)、(VI-J)、(XII)、(XIII)、(XIV)、(XV)、(XVI)、(XVII)、(XVIII)、(XIX)、(XX)或(XI)的脂肪酸合酶抑制剂，其用于制造用于降低纤维化基因表达的药剂，其中药剂用于与THR β激动剂(例如，式(XXI)化合物)组合施用。
在各个方面中，本公开涉及一种结构(IX)、(X)、(VI-J)、(XII)、(XIII)、(XIV)、(XV)、(XVI)、(XVII)、(XVIII)、(XIX)、(XX)或(XI)的脂肪酸合酶抑制剂，其用于制造用于治疗肝纤维化的药剂，其中药剂用于与THR β激动剂(例如，式(XXI)化合物)组合施用。
在各个方面中，本公开涉及一种结构(IX)、(X)、(VI-J)、(XII)、(XIII)、(XIV)、(XV)、(XVI)、(XVII)、(XVIII)、(XIX)、(XX)或(XI)的脂肪酸合酶抑制剂，其用于制造用于改善或恢复肝功能的药剂，其中药剂用于与THR β激动剂(例如，式(XXI)化合物)组合施用。
在各个方面，本公开涉及一种结构(IX)、(X)、(VI-J)、(XII)、(XIII)、(XIV)、(XV)、(XVI)、(XVII)、(XVIII)、(XIX)、(XX)或(XI)的脂肪酸合酶抑制剂，其用于制造用于治疗伴有中度至重度纤维化的NASH/MASH的药剂，其中药剂用于与THR β激动剂(例如，式(XXI)化合物)组合施用。在各个方面，本公开涉及一种结构(IX)、(X)、(VI-J)、(XII)、(XIII)、(XIV)、(XV)、(XVI)、(XVII)、(XVIII)、(XIX)、(XX)或(XI)的脂肪酸合酶抑制剂，其用于制造用于治疗皮肤纤维化或肺纤维化的药剂，其中药剂用于与甲状腺激素受体激动剂(例如甲状腺激素受体-β激动剂，例如式(XXI)化合物)组合施用。
在前述方面和实施方案中的任一个中，式(IX)、(X)、(VI-J)、(XII)、(XIII)、(XIV)、(XV)、(XVI)、(XVII)、(XVIII)、(XIX)、(XX)或(XI)的脂肪酸合酶抑制剂是选自表C-1至表C-3的化合物。
附图说明
图1A是显示化合物001-152和化合物A在肝脏从头脂肪生成(DNL)条件下的人肝脏微组织模型中的效应的图，如通过组织内甘油三酯含量所测量。化合物001-152 (30 nM和3uM)单剂治疗在人肝脏微组织模型中体外降低细胞甘油三酯。化合物001-152与化合物A的组合增强了化合物A的效应，并且所述组合相对于单剂具有增加的整体功效。此肝脏微组织模型包括肝细胞、库普弗细胞(Kupffer cell)和肝内皮细胞。肝脏微组织治疗7天。为了模拟肝细胞内脂质积累的增加，用糖和游离脂肪酸(FFA)治疗微组织。图描绘平均值±标准差(SD)。使用了具有韦尔奇校正(Welch's correction) *p < 0.05的双尾t检验。图1B是显示化合物001-152和化合物A在NASH条件下的人肝脏微组织模型中的效应的图，如通过组织内甘油三酯含量所测量。模型包括星状细胞，并且包括脂多糖(LPS)的促炎刺激。此肝脏微组织模型包括肝细胞、肝内皮细胞和肝星状细胞。肝脏微组织治疗10天。为了模拟肝细胞内脂质积累的增加以及炎症和纤维化过程，用糖、游离脂肪酸(FFA)和脂多糖(LPS)治疗微组织。图描绘平均值±标准差(SD)。使用了具有韦尔奇校正*p < 0.05的双尾t检验。图1C是显示研究时间线的图。
图2A是显示化合物001-152作为单剂施用以及与其他剂(包括化合物A)组合施用后NASH诱导的组织内甘油三酯水平的图。图说明在人肝脏微组织模型中，化合物001-152单剂降低了细胞甘油三酯。正在开发的其他用于NASH的剂并不能有效降低甘油三酯(参见斑点条)。化合物001-152与那些剂(灰色条和黑色条)的组合更有效地降低甘油三酯。化合物001-152与化合物A (瑞司美替罗或MGL-3196)的组合将TG含量降低至低于基础水平。图描绘中位数和四分位间距。图2B是显示研究时间线的图。
图3是描绘在人肝脏微组织模型中，所述组合显示出炎症标志物MIP1a、IL-8和TNFa (第7列、第8列)和IP10 (第5列、第6列)比单剂治疗(化合物A第1列、第2列和化合物001-152第3列、第4列)改善和/或更一致的下降。与单剂相比，所述组合还显示出纤维化标志物胶原蛋白1 (第7列、第8列)的改善下降。这些结果指示化合物001-152和化合物A的组合具有改善炎症和纤维化路径的功效的潜力，超出了单剂治疗所观察到的功效。在图中，“MGL”表示化合物A，“U”表示NASH炎症或纤维化标志物变化倍数增加，并且“D”表示NASH炎症或纤维化标志物变化倍数减少；效应的强度反映在区域的灰度色调中，深灰色表示效应更明显。黑色区域指示未收集数据。
图4A是显示研究设计的示意图。图4B是显示化合物001-152与化合物A的组合对模拟人NASH条件下培养的人肝切片中胶原蛋白1α1的效应的图。图展现出与单剂相比，化合物001-152和化合物A的组合改善对纤维化标志物胶原蛋白1α1的压制(参见T72及之后的时间点)。
图5是显示化合物001-152和化合物A在4天治疗中对用10 ng/ml TGF-β刺激的人原代肝星状细胞中胶原蛋白产生的效应的图。化合物001-152直接抑制胶原蛋白的产生(此模型中不存在其他细胞类型)。*表示与媒介物对照相比p<0.05。
图6是化合物A的A型的X射线粉末衍射图(XRPD)。
图7是化合物A的无水晶形(A型)的X射线粉末衍射(XRPD)图。
图8是化合物A的A型的差示扫描量热法(DSC)图。
图9是化合物A的甲基异丁基酮(MIBK)溶剂化物(G型)的XRPD图。
图10是化合物A的二甲基乙酰胺溶剂化物(K型)的XRPD图。
图11A示出了雄性LDL受体敲除(knockout) (Ldlr-/-)小鼠在喂养快餐饮食(FFD)18周以诱导MASH特征后血浆ALT随时间的变化。图表示数据平均值+ SD，与FFD-媒介物相比，*p<0.05、**p<0.01和***p<0.001。治疗组：对照正常食物n=8；媒介物、TVB-3664、MGL-3196、组合n=14~15 (实施例11)。
图11B示出了雄性LDL受体敲除(Ldlr-/-)小鼠在喂养快餐饮食(FFD) 18周以诱导MASH特征后血浆ALT在治疗第28天的变化。图表示数据平均值+ SD，与FFD-媒介物相比，*p<0.05和***p<0.001。治疗组：对照正常食物n=8；媒介物、TVB-3664、MGL-3196、组合n=14~15(实施例11)。
图12A示出了雄性LDL受体敲除(Ldlr-/-)小鼠在喂养快餐饮食(FFD) 18周以诱导MASH特征后血浆AST随时间的变化。图表示数据平均值+ SD，与FFD-媒介物相比，*p<0.05、**p<0.01和***p<0.001。治疗组：对照正常食物n=8；媒介物、TVB-3664、MGL-3196、组合n=14~15 (实施例11)。
图12B示出了雄性LDL受体敲除(Ldlr-/-)小鼠在喂养快餐饮食(FFD) 18周以诱导MASH特征后血浆AST在治疗第28天的变化。图表示数据平均值+ SD，与FFD-媒介物相比，*p<0.05和***p<0.001。治疗组：对照正常食物n=8；媒介物、TVB-3664、MGL-3196、组合n=14~15(实施例11)。
图13示出了雄性LDL受体敲除(Ldlr-/-)小鼠在喂养快餐饮食(FFD) 18周以诱导MASH特征后血浆甘油三酯随时间的变化。图表示数据平均值+ SD，与FFD-媒介物相比，*p<0.05、**p<0.01和***p<0.001。治疗组：对照正常食物n=8；媒介物、TVB-3664、MGL-3196、组合n=14~15 (实施例11)。
图14示出了雄性LDL受体敲除(Ldlr-/-)小鼠在喂养快餐饮食(FFD) 18周以诱导MASH特征后血浆胆固醇随时间的变化。图表示数据平均值+ SD，与FFD-媒介物相比，*p<0.05、**p<0.01和***p<0.001。治疗组：对照正常食物n=8；媒介物、TVB-3664、MGL-3196、组合n=14~15 (实施例11)。
图15示出了雄性LDL受体敲除(Ldlr-/-)小鼠在喂养快餐饮食(FFD) 18周以诱导MASH特征后血浆脂蛋白的变化。图表示数据平均值+ SD，与FFD-媒介物相比，*p<0.05、**p<0.01和***p<0.001。治疗组：对照正常食物n=8；媒介物、TVB-3664、MGL-3196、组合n=14~15；包括FFD-媒介物组治疗开始时的脂蛋白谱仅供参考(实施例11)。
图16示出了雄性LDL受体敲除(Ldlr-/-)小鼠在喂养快餐饮食(FFD) 18周以诱导MASH特征后肝胶原蛋白的变化。显示的数据是治疗10周后的数据。图表示数据平均值+ SD，与FFD-媒介物相比，*p<0.05、**p<0.01和***p<0.001。治疗组：对照正常食物n=8；媒介物、TVB-3664、MGL-3196、组合n=14~15；包括FFD-媒介物组治疗开始时的肝胶原蛋白谱仅供参考(实施例11)。
图17示出了雄性LDL受体敲除(Ldlr-/-)小鼠在喂养快餐饮食(FFD) 18周以诱导MASH特征后组织病理学的总脂肪变性的变化。显示的数据是治疗10周后的数据。图表示数据平均值+ SD，与FFD-媒介物相比，*p<0.05、**p<0.01和***p<0.001。治疗组：对照正常食物n=8；媒介物、TVB-3664、MGL-3196、组合n=14~15；包括FFD-媒介物组治疗开始时的脂肪变性谱仅供参考(实施例11)。插图是示例性切片，显示了如实验中可视化的瘦型对照和MASH切片之间的差异。
图18示出了雄性LDL受体敲除(Ldlr-/-)小鼠在喂养快餐饮食(FFD) 18周以诱导MASH特征后组织病理学的微泡性脂肪变性和大泡性脂肪变性的变化。显示的数据是治疗10周后的数据。图表示数据平均值+ SD，与FFD-媒介物相比，*p<0.05、**p<0.01和***p<0.001。治疗组：对照正常食物n=8；媒介物、TVB-3664、MGL-3196、组合n=14~15；包括FFD-媒介物组治疗开始时的微泡性脂肪变性和大泡性脂肪变性谱仅供参考(实施例11)。插图是示例性切片，显示了如实验中可视化的瘦型对照和MASH切片(微泡性脂肪变性和大泡性脂肪变性)之间的差异。
图19示出了雄性LDL受体敲除(Ldlr-/-)小鼠在喂养快餐饮食(FFD) 18周以诱导MASH特征后组织病理学的炎症的变化。显示的数据是治疗10周后的数据。图表示数据平均值+ SD，与FFD-媒介物相比，*p<0.05、**p<0.01和***p<0.001。治疗组：对照正常食物n=8；媒介物、TVB-3664、MGL-3196、组合n=14~15；包括FFD-媒介物组治疗开始时的炎症谱仅供参考(实施例11)。插图是显示炎症可视化的示例性切片。
图20示出了雄性LDL受体敲除(Ldlr-/-)小鼠在喂养快餐饮食(FFD) 18周以诱导MASH特征后组织病理学的异常增大的肝细胞(肥大程度以表面积的%表示)的变化。显示的数据是治疗10周后的数据。图表示数据平均值+ SD，与FFD-媒介物相比，*p<0.05、**p<0.01和***p<0.001。治疗组：对照正常食物n=8；媒介物、TVB-3664、MGL-3196、组合n=14~15；包括FFD-媒介物组治疗开始时的谱仅供参考(实施例11)。
图21示出了DIO (饮食诱导的肥胖) MASH Gubra小鼠模型(实施例12)中6周时的肝脏脂质含量。所述组是NC (正常饮食控制)；VEH (MASH媒介物控制)；FASN (TVB-3664，FASN抑制剂，地尼法司他的替代品)；RES (瑞司美替罗)和COMBO (TVB-3664和瑞司美替罗的组合)。
图22示出了DIO (饮食诱导的肥胖) MASH Gubra小鼠模型(实施例12)中6周时的NAS分数的变化。所述组是NC (正常饮食控制)；VEH (MASH媒介物控制)；FASN (TVB-3664，FASN抑制剂，地尼法司他的替代品)；RES (瑞司美替罗)和COMBO (TVB-3664和瑞司美替罗的组合)。
具体实施方式
本公开通过提供新型治疗方法解决了治疗以受试者的FASN功能失调为特征的疾患(诸如肝脏病症、肝癌(例如，胆管癌、肝细胞癌)和代谢病症(例如，II型糖尿病))的缺陷，所述新型治疗方法包括施用脂肪酸合酶抑制剂和甲状腺受体激素激动剂的治疗组合，和/或包含脂肪酸合酶抑制剂和甲状腺受体激素激动剂的药物制剂。
定义
称为单价化学部分的化学部分(例如，烷基、芳基等)也涵盖结构上可允许的多价部分，如本领域技术人员所理解。例如，虽然“烷基”部分通常是指一价基团(例如，CH3CH2-)，但在适当的情况下，“烷基”部分也可指二价基团(例如，-CH2CH2-，其等效于“亚烷基”基团)。类似地，在需要二价部分的情况下，本领域技术人员将理解术语“芳基”是指对应二价亚芳基基团。
所有原子应理解为具有用于键形成的其正常化合价数(例如，对于碳为4，对于N为3，对于O为2，以及对于S为2、4或6，这取决于所述原子的氧化态)。有时可将一个部分定义为例如，(A)aB，其中a为0或1。在此类情况下，当a为0时，所述部分是B，并且当a为1时，所述部分是AB。
在取代基可在相同类型的原子或基团数方面变化的情况下(例如，烷基基团可为C1、C2、C3等)，重复的原子或基团数可由范围(例如，Cl-C6烷基)表示，所述范围包括范围内的每个数值以及任何和所有子范围。例如，C1-C3烷基包括Cl、C2、C3、Cl-2、Cl-3和C2-3烷基。
“烷酰基”是指具有低级烷基基团作为取代基的羰基基团。
“烷基氨基”是指被烷基基团取代的氨基基团。
“烷氧基”是指被如本文所定义的烷基基团取代的O-原子，例如，甲氧基[–OCH3、C1烷氧基]。术语“C1-6烷氧基”涵盖C1烷氧基、C2烷氧基、C3烷氧基、C4烷氧基、C5烷氧基、C6烷氧基及它们的任何子范围。
“烷氧基羰基”是指具有烷氧基基团作为取代基的羰基基团。
“烷基”、“烯基”和“炔基”是指任选地取代的具有1个至30个碳原子或优选1个至15个碳原子或更优选1个至6个碳原子的直链或支链脂肪族基团。烷基基团的实例包括但不限于甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、异丁基、戊基、己基、乙烯基、烯丙基、异丁烯基、乙炔基和丙炔基。如本文所用，术语“杂烷基”涵盖具有一个或多个杂原子的烷基。
“亚烷基”是指任选地取代的二价基团，其是含有特定数量的碳原子并且具有两个附连点的支链或未支化烃片段。实例是亚丙基[–CH2CH2CH2–、C3亚烷基]。
“氨基”是指基团-NH2。
“芳基”是指具有至少一个具有共轭π电子体系的环的任选地取代的芳香族基团并且包括碳环芳基和联芳基团，它们都可任选地被取代。苯基和萘基基团是优选的碳环芳基基团。
“芳烷基”或“芳基烷基”是指烷基取代的芳基基团。芳烷基基团的实例包括丁基苯基、丙基苯基、乙基苯基、甲基苯基、3,5-二甲基苯基、叔丁基苯基。
如本文所用，“氨甲酰基”涵盖式的基团，其中RN选自由以下组成的组：氢、-OH、C1至C12烷基、C1至C12杂烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环、芳基、杂芳基、芳烷基、烷氧基、烷氧基羰基、烷酰基、氨甲酰基、磺酰基、磺酸酯和磺酰胺。
“羰基”是指式的基团。
“环烷基”是指任选地取代的环，其可为完全由碳原子形成的饱和的或不饱和的以及单环、双环或三环的。环烷基基团的实例是环戊烯基基团(C5H7–)，其是五碳(C5)不饱和环烷基基团。
“杂环”是指任选地取代的含有1个、2个或3个选自N、O或S的杂原子且任选地含有一个双键的5元至7元环烷基环体系，所述杂原子可为相同或不同的。
“卤素”是指氯、溴、氟或碘原子基团。术语“卤素”也涵盖术语“卤基”或“卤化物”。
“杂原子”是指非碳原子，其中硼、氮、氧、硫和磷是优选的杂原子，其中氮、氧和硫是本公开的化合物中特别优选的杂原子。
“杂芳基”是指任选地取代的具有1个至9个碳原子的芳基并且剩余的原子是杂原子的芳基基团，并且包括描述于“Handbook of Chemistry and Physics,” 第49版, 1968,R. C. Weast编; The Chemical Rubber Co., Cleveland, Ohio的那些杂环体系。特别参见C部分，Rules for Naming Organic Compounds, B. Fundamental HeterocyclicSystems。合适的杂芳基包括噻吩基、吡咯基、呋喃基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、咪唑基、噻唑基、吡喃基、四唑基、吡咯基、吡咯啉基、哒嗪基、三唑基、吲哚基、异吲哚基、吲哚嗪基、苯并咪唑基、喹啉基、异喹啉基、吲唑基、苯并三唑基、四唑并哒嗪基、噁二唑基、苯并噁唑基、苯并噁二唑基、噻二唑基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基等。
“任选地取代的”部分可被一个至四个或优选一个至三个或更优选一个或两个非氢取代基取代。除非另外说明，否则当取代基在碳上时，它选自由以下组成的组：-OH、-CN、-NO2、卤素、C1至C12烷基、C1至C12杂烷基、环烷基、杂环、芳基、杂芳基、芳烷基、烷氧基、烷氧基羰基、烷酰基、氨甲酰基、取代的磺酰基、磺酸酯、磺酰胺和氨基，它们全部未被进一步取代。除非另外说明，否则当取代基在氮上时，它选自由以下组成的组：C1至C12烷基、C1至C12杂烷基、环烷基、杂环、芳基、杂芳基、芳烷基、烷氧基、烷氧基羰基、烷酰基、氨甲酰基、磺酰基、磺酸酯和磺酰胺，它们全部未被进一步取代。
如本文所用，术语“磺酰胺”涵盖具有式的基团，其中RN选自由以下组成的组：氢、-OH、C1至C12烷基、C1至C12杂烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环、芳基、杂芳基、芳烷基、烷氧基、烷氧基羰基、烷酰基、氨甲酰基、取代的磺酰基、磺酸酯和磺酰胺。
如本文所用，术语“磺酸酯”涵盖具有式的基团，其中Rs选自由以下组成的组：氢、C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C1-C10烷酰基或C1-C10烷氧基羰基。
如本文单独使用的或作为另一个基团的部分使用的“磺酰基”是指SO2基团。SO2部分是任选地取代的。
本公开的化合物可作为立体异构体存在，其中存在不对称或手性中心。根据手性碳原子周围的取代基的构型，立体异构体被命名为(R)或(S)。本文使用的术语(R)和(S)为如IUPAC 1974 Recommendations for Section E, Fundamental Stereochemistry, PureAppl. Chem., (1976), 45: 13-30中所定义的构型，所述文献特此通过引用并入。本公开涵盖各种立体异构体及其混合物并且明确包括在本公开的范围内。立体异构体包括对映体、非对映体以及对映体或非对映体的混合物。本公开的化合物的单个立体异构体可通过从含有不对称或手性中心的可商购获得的起始材料合成制备，或通过制备外消旋混合物、随后进行本领域普通技术人员熟知的拆分来制备。通过以下举例说明这些拆分方法：(1)对映体的混合物附接至手性助剂、通过再结晶或色谱分离所得非对映体的混合物并且从助剂释放光学纯产物或(2)在手性色谱柱上直接分离光学对映体的混合物。
此外，本文所公开的以多种互变异构形式存在的部分包括通过给定的互变异构式涵盖的所有此类形式。例如，应理解，当化合物001-152绘制为：时，还涵盖例如：。
“互变异构体”是两种或更多种结构异构体中的一种，其以平衡形式存在并且容易从一种异构形式转化成另一种。这种转化导致氢原子的形式迁移，同时伴随相邻共轭双键的转换。互变异构体作为溶液中互变异构体组的混合物存在。在可能发生互变异构化的溶液中，将实现互变异构体的化学平衡。互变异构体的确切比率取决于若干个因素，包括温度、溶剂和pH。能够通过互变异构化相互转化的互变异构体的概念称为互变异构。以若干种互变异构形式存在的部分的一个实例是1,2,4-三唑，其以互变异构形式存在，称为1H-1,2,4-三唑、4H-1,2,4-三唑和3H-1,2,4-三唑，它们快速相互转化。
在可能的各种类型的互变异构中，通常观察到两种。在酮-烯醇互变异构中，电子和氢原子同时发生移动。环链互变异构是由于糖链分子中的醛基(-CHO)与同一分子中的一个羟基基团(-OH)发生反应，使其呈现葡萄糖所表现的环状(环形)形式而产生的。
常见的互变异构体对是：酮-烯醇、酰胺-腈、内酰胺-内酰亚胺、杂环中(例如，在核碱基诸如鸟嘌呤、胸腺嘧啶和胞嘧啶中)的酰胺-亚氨酸互变异构、亚胺-烯胺和烯胺-烯胺。酮-烯醇平衡的实例是吡啶-2(1H)-酮和对应吡啶-2-醇之间，如下所示。
。
在公开的化合物中的单个原子可为所述元素的任何同位素。例如，氢可呈氘的形式。
“药学上可接受的”意指由联邦监管机构或州政府批准的或在美国药典(U.S.Pharmacopoeia)或其他通常认可的药典上列出，以用于动物并且更具体地用于人。它可为不是生物上或其他不希望的材料，即，可向个体施用所述材料而不会引起任何不希望的生物效应或以有害的方式与其含有的组合物的任何组分相互作用。
术语化合物的“药学上可接受的盐”意指药学上可接受的并且具有母体化合物的所需药理活性的盐。此类盐包括例如，酸加成盐和碱加成盐。
根据本公开的“酸加成盐”是与无机酸诸如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等形成的；或与有机酸诸如乙酸、丙酸、己酸、环戊烷丙酸、乙醇酸、丙酮酸、乳酸、丙二酸、琥珀酸、苹果酸、马来酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、3-(4-羟基苯甲酰基)苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、1,2-乙二磺酸、2-羟基乙磺酸、苯磺酸、2-萘磺酸、4-甲基双环-[2.2.2]辛-2-烯-1-甲酸、葡庚糖酸、4,4′-亚甲基双-(3-羟基-2-烯-1-甲酸)、3-苯基丙酸、三甲基乙酸、叔丁基乙酸、月桂基硫酸、葡糖酸、谷氨酸、羟基萘甲酸、水杨酸、硬脂酸、已二烯二酸等形成的。
当在母体化合物中存在的酸性质子被金属离子，例如碱金属离子、碱土金属离子或铝离子置换；或与有机碱配位时形成根据本公开的“碱加成盐”。可接受的有机碱包括乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、氨丁三醇、N-甲基葡糖胺等。可接受的无机碱包括氢氧化铝、氢氧化钙、氢氧化钾、碳酸钠、氢氧化钠等。应理解，提及的药学上可接受的盐包括溶剂加成形式或其晶体形式，特别为溶剂化物或多晶型物。溶剂化物含有化学计量或非化学计量量的溶剂，并且通常在结晶过程期间形成。当溶剂为水时形成水合物，或当溶剂为醇时形成醇化物。多晶型物包括化合物的相同元素组成的不同的晶体堆积排列。多晶型物通常具有不同的X射线衍射图、红外光谱、熔点、密度、硬度、晶体形状、光学和电学特性、稳定性和溶解度。各种因素诸如再结晶溶剂、结晶速率和储存温度可引起单晶形式占优势。
术语“治疗”包括向受试者施用本发明的化合物或剂以防止或延迟、缓解或阻止或抑制与脂肪酸合酶相关病症相关的症状或疾患(例如，与癌症相关的肿瘤生长)的发展。熟练的执业医师知道如何使用标准方法来确定患者是否罹患与脂肪酸合酶活性相关的疾病，例如，通过检查患者并确定患者是否罹患已知与脂肪酸合酶活性相关的疾病，或通过测定疑似罹患脂肪酸合酶相关疾病的个体的血浆或组织中的脂肪酸合酶水平，并将疑似罹患脂肪酸合酶相关疾病的个体的血浆或组织中的脂肪酸合酶水平与健康个体的血浆或组织中的脂肪酸合酶水平进行比较。血清水平增加指示疾病。因此，本发明尤其提供了向受试者施用本发明的化合物并确定受试者的脂肪酸合酶活性的方法。可在施用化合物之前和/或之后确定受试者的脂肪酸合酶活性。
“治疗有效量”或“药学有效量”意指当向受试者施用时产生其施用所要达到的效应的量。例如，当向受试者施用以抑制脂肪酸合酶活性时，“治疗有效量”足以抑制脂肪酸合酶活性。当向受试者施用用于治疗疾病时，“治疗有效量”足以实现对所述疾病的治疗。
在一些实施方案中，术语“治疗有效量”是指协同有效量或协同治疗量。
“协同”意指当FASN抑制剂如本文所述与THR激动剂(例如，THR-β激动剂)组合施用时，其治疗效应大于FASN抑制剂和THR激动剂(例如，THR-β激动剂)单独施用时预测的加和治疗效应。术语“协同治疗量”或“协同有效量”是指一种或两种药物低于标准治疗量的量，意指达到所需效应所需的量低于单独使用药物时的量。协同治疗量还包括以标准治疗剂量给予一种药物，而以低于标准治疗剂量给予另一种药物的情况。例如，可以治疗剂量给予FASN抑制剂，并且可以标准或低于标准治疗剂量给予THR激动剂(例如，THR-β激动剂)，以提供协同结果，或反之亦然。
术语“治疗组合”旨在涵盖以依序方式施用两种或更多种治疗剂(例如，本公开的脂肪酸合酶抑制剂和本公开的THR-β激动剂)，其中每种治疗剂在不同时间施用，以及同时或以基本上同时的方式施用这些治疗剂或治疗剂中的至少两种。同时施用可例如通过向受试者施用具有固定比率的每种治疗剂(例如，本公开的脂肪酸合酶抑制剂和本公开的THR-β激动剂)的单个胶囊或针对每种治疗剂施用多个单个胶囊来实现。可通过任何适当的途径，包括但不限于口服途径、静脉内途径、肌内途径和通过粘膜组织直接吸收实现依序或基本上同时施用每种治疗剂(例如，本公开的脂肪酸合酶抑制剂和本公开的THR-β激动剂)。治疗剂可通过相同途径或不同途径施用。例如，所选组合的第一治疗剂可通过静脉内注射施用，而组合的其他治疗剂可口服施用。或者，例如，所有治疗剂均可口服施用，或所有治疗剂可通过静脉内注射施用。治疗剂也可交替施用。
除非有所指明，否则术语“受试者”或“患者”可互换使用，并且是指哺乳动物(诸如人患者和非人灵长类动物)，以及实验动物(诸如兔、大鼠和小鼠)和其他动物。因此，如本文所用，术语“受试者”或“患者”意指可施用本发明的化合物的任何哺乳动物患者或受试者。在本发明的示例性方面，为了鉴定根据本发明的方法治疗的主题患者，采用接受的筛选方法确定与目标或疑似的疾病或疾患相关的风险因素，或确定受试者中存在的疾病或疾患的状态。这些筛选方法包括例如，常规后处理(work-up)以确定与目标或疑似的疾病或疾患相关的风险因素。这些和其他常规方法允许医师使用本发明的方法和制剂选择需要疗法的患者。
FASN路径调节剂
在一些实施方案中，脂肪酸合酶抑制剂是式(I)化合物：
(I)，或其药学上可接受的盐，其中：
X、Y和Z各自独立地为CR或NR′，其中R是氢或C1-6烷基，并且R′是氢、C1-6烷基或不存在；
A是CH或N；
R1是氢、氰基、卤基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、–C(=O)N(R13)(R14)、–(CH2)qC(=O)N(R13)(R14)、CF3、–OCF3或–S(=O)2R20；
q为0、1、2、3或4；
R20是氢或C1-6烷基、C1-6烷氧基或–N(R13)(R14)；
R2是氢、卤基、C1-6烷氧基或C1-6烷基，或R2和R3与它们所附接的原子一起形成5元杂环基；
R3是氢、羟基、卤基、C1-6烷基、C1-6烷氧基，或R2和R3与它们所附接的原子一起形成5元杂环基；
R4是氢、杂芳基、杂环基、-C(=O)N(R5R6)、-N(R7)C(=O)R8、-N(R9R10)、C1-6烷基、C1-6烷氧基、–S(=O)2R20，或R4和R11与它们所附接的原子接合在一起形成杂芳基；
R11是氢、卤基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、–N(R13R14)、CF3、–OCF3或–S(=O)2R20，或R4和R11与它们所附接的原子接合在一起形成杂芳基，或R11和R12与它们所附接的原子接合在一起形成杂芳基；
R12是氢、卤基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、–N(R13R14)、CF3、–OCF3或–S(=O)2R20，或R11和R12与它们所附接的原子接合在一起形成杂芳基；
R5、R6、R7、R8、R9、R10、R13和R14各自独立地为氢、C1-6烷基、环烷基、芳基、杂环基、杂芳基、羟基烷基、烷基氨基、–N(R15R16)或–S(=O)2R20；
R15和R16各自独立地为氢、C1-6烷基、环烷基、芳基、杂环基、杂芳基或烷基氨基；
R17和R18各自独立地为氢或烷基，或可任选地接合在一起形成键；
n为1或2；并且
m为0或1。
在式(I)的某些实施方案中，R3是F。
在式(I)的某些实施方案中，A是CH。
在式(I)的某些实施方案中，A是N。
在式(I)的某些实施方案中，X、Y和Z是NR′。
在式(I)的某些实施方案中，R4是杂芳基、杂环基、-C(=O)N(R5R6)、-N(R7)C(=O)R8、-N(R9R10)、C1-6烷基、C1-6烷氧基，或R4和R11与它们所附接的原子接合在一起形成杂芳基。
在式(I)的某些实施方案中，R5是氢，并且R6是芳基或杂芳基。
在某些实施方案中，式(I)的脂肪酸合酶抑制剂具有以下式(I-A)或(I-B)中的一种：
(I-A)或(I-B)，或它们药学上可接受的盐，其中：
X、Y和Z各自独立地为CR或NR′，其中R是氢或C1-6烷基，并且R′是氢、C1-6烷基或不存在；
R1是氢、氰基、卤基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、–C(=O)N(R13)(R14)、–(CH2)qC(=O)N(R13)(R14)、CF3、–OCF3或–S(=O)2R20；
q为0、1、2、3或4；
R20是氢或C1-6烷基、C1-6烷氧基或–N(R13)(R14)；
R2是氢、卤基、C1-6烷氧基、C1-6烷基，或R2和R3与它们所附接的原子一起形成5元杂环基；
R3是氢、羟基、卤基、C1-6烷基、C1-6烷氧基，或R2和R3与它们所附接的原子一起形成5元杂环基；
R4是氢、杂芳基、杂环基、-C(=O)N(R5R6)、-N(R7)C(=O)R8、-N(R9R10)、C1-6烷基、C1-6烷氧基、–S(=O)2R20，或R4和R11与它们所附接的原子接合在一起形成杂芳基；
R11是氢、卤基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、–N(R13R14)、CF3、–OCF3、–S(=O)2R20，或R4和R11与它们所附接的原子接合在一起形成杂芳基，或R11和R12与它们所附接的原子接合在一起形成杂芳基；
R12是氢、卤基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、–N(R13R14)、CF3、–OCF3、–S(=O)2R20，或R11和R12与它们所附接的原子接合在一起形成杂芳基；
R5、R6、R7、R8、R9、R10、R13和R14各自独立地为氢、C1-6烷基、环烷基、芳基、杂环基、杂芳基、羟基烷基、烷基氨基、–N(R15R16)或–S(=O)2R20；
R15和R16各自独立地为氢、C1-6烷基、环烷基、芳基、杂环基、杂芳基或烷基氨基；并且
R17和R18各自独立地为氢或烷基，或可任选地接合在一起形成键。
在某些实施方案中，式(I)的脂肪酸合酶抑制剂具有以下式(I-C)或(I-D)中的一种：
(I-C)或(I-D)
或它们药学上可接受的盐，其中：
X、Y和Z各自独立地为CR或NR′，其中R是氢或C1-6烷基，并且R′是氢、C1-6烷基或不存在；
R2是氢、卤基、C1-6烷氧基或C1-6烷基，或R2和R3与它们所附接的原子一起形成5元杂环基；
R3是氢、羟基、卤基、C1-6烷基或C1-6烷氧基，或R2和R3与它们所附接的原子一起形成5元杂环基；
R4是氢、杂芳基、杂环基、-C(=O)N(R5R6)、-N(R7)C(=O)R8、-N(R9R10)、C1-6烷基、C1-6烷氧基或–S(=O)2R20，或R4和R11与它们所附接的原子接合在一起形成杂芳基；
R20是氢或C1-6烷基、C1-6烷氧基或–N(R13)(R14)；
R11是氢、卤基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、–N(R13R14)、CF3、–OCF3或–S(=O)2R20，或R4和R11与它们所附接的原子接合在一起形成杂芳基；
R5、R6、R7、R8、R9和R10各自独立地为H、C1-6烷基、环烷基、芳基、杂环基、杂芳基、烷基氨基或-N(R15R16)；并且
R15和R16各自独立地为H、C1-6烷基、环烷基、芳基、杂环基、杂芳基或烷基氨基。
在某些实施方案中，式(I)的脂肪酸合酶抑制剂具有以下式(I-E)、(I-F)、(I-G)和(I-H)中的一种：
(I-E)、(I-F)、
(I-G)和(I-H)，或它们药学上可接受的盐，其中：
R2是氢、卤基、C1-6烷氧基或C1-6烷基，或R2和R3与它们所附接的原子一起形成5元杂环基；
R3是氢、羟基、卤基、C1-6烷基或C1-6烷氧基，或R2和R3与它们所附接的原子一起形成5元杂环基；
R4是氢、杂芳基、杂环基、-C(=O)N(R5R6)、-N(R7)C(=O)R8、-N(R9R10)、C1-6烷基、C1-6烷氧基或–S(=O)2R20，或R4和R11与它们所附接的原子接合在一起形成杂芳基；
R20是氢或C1-6烷基、C1-6烷氧基或–N(R13)(R14)；
R11是氢、卤基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、–N(R13R14)、CF3、–OCF3或–S(=O)2R20，或R4和R11与它们所附接的原子接合在一起形成杂芳基，或R11和R12与它们所附接的原子接合在一起形成杂芳基；
R12是氢、卤基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、–N(R13R14)、CF3、–OCF3或–S(=O)2R20，或R11和R12与它们所附接的原子接合在一起形成杂芳基；
R5、R6、R7、R8、R9、R10、R13和R14各自独立地为H、C1-6烷基、环烷基、芳基、杂环基、杂芳基、烷基氨基或-N(R15R16)；并且
R15和R16各自独立地为H、C1-6烷基、环烷基、芳基、杂环基、杂芳基或烷基氨基。
在某些实施方案中，式(I)的脂肪酸合酶抑制剂具有以下式(I-I)、(I-J)和(I-K)中的一种：
(I-I)、(I-J)和
(I-K)，或它们药学上可接受的盐，其中：
X和Y各自独立地为CR或NR′，其中R是H或C1-6烷基，并且R′是H、C1-6烷基或不存在；
R1是氢、氰基、卤基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、–C(=O)N(R13)(R14)、–(CH2)qC(=O)N(R13)(R14)、CF3、–OCF3或–S(=O)2R20；
q为0、1、2、3或4；
R20是氢或C1-6烷基、C1-6烷氧基或–N(R13)(R14)；
R2是氢、卤基、C1-6烷氧基、C1-6烷基，或R2和R3与它们所附接的原子一起形成5元杂环基；
R3是氢、羟基、卤基、C1-6烷基、C1-6烷氧基，或R2和R3与它们所附接的原子一起形成5元杂环基；
R11是氢、卤基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、–N(R13R14)、CF3、–OCF3或–S(=O)2R20；
R5、R6、R7、R8、R9和R10各自独立地为H、C1-6烷基、环烷基、芳基、杂环基、杂芳基、烷基氨基或-N(R15R16)；并且
R15和R16各自独立地为H、C1-6烷基、环烷基、芳基、杂环基、杂芳基或烷基氨基。
在某些实施方案中，式(I)的脂肪酸合酶抑制剂具有以下式(I-L)或(I-M)：
(I-L)或(I-M)，或它们药学上可接受的盐，其中：
X和Y各自独立地为CR或NR′，其中R是H或C1-6烷基，并且R′是H、C1-6烷基或不存在；
R4是氢、杂芳基、杂环基、-C(=O)N(R5R6)、-N(R7)C(=O)R8、-N(R9R10)、C1-6烷基、C1-6烷氧基或–S(=O)2R20，或R4和R11与它们所附接的原子接合在一起形成杂芳基；
R20是氢或C1-6烷基、C1-6烷氧基或–N(R13)(R14)；
R11是氢、卤基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、–N(R13R14)、CF3、–OCF3或–S(=O)2R20，或R4和R11与它们所附接的原子接合在一起形成杂芳基；
R5、R6、R7、R8、R9和R10各自独立地为H、C1-6烷基、环烷基、芳基、杂环基、杂芳基、烷基氨基或-N(R15R16)；并且
R15和R16各自独立地为H、C1-6烷基、环烷基、芳基、杂环基、杂芳基或烷基氨基。
在某些实施方案中，脂肪酸合酶抑制剂是表C-1的化合物001-346或001-495或它们药学上可接受的盐。
或它们药学上可接受的盐。
在某些实施方案中，式(I)的脂肪酸合酶抑制剂具有以下式(I-P)：
(I-P)
或其药学上可接受的盐，其中：
R2是氢、卤基、C1-6烷氧基或C1-6烷基，或R2和R3与它们所附接的原子一起形成5元杂环基；
R3是氢、羟基、卤基、C1-6烷基或C1-6烷氧基，或R2和R3与它们所附接的原子一起形成5元杂环基；
R4是氢、杂芳基、杂环基、-C(=O)N(R5R6)、-N(R7)C(=O)R8、-N(R9R10)、C1-6烷基、C1-6烷氧基或–S(=O)2R20，或R4和R11与它们所附接的原子接合在一起形成杂芳基；
R20是氢或C1-6烷基、C1-6烷氧基或–N(R13)(R14)；
R11是氢、卤基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、–N(R13R14)、CF3、–OCF3或–S(=O)2R20，或R4和R11与它们所附接的原子接合在一起形成杂芳基，或R11和R12与它们所附接的原子接合在一起形成杂芳基；
R12是氢、卤基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、–N(R13R14)、CF3、–OCF3、–S(=O)2R20，或R11和R12与它们所附接的原子接合在一起形成杂芳基；
R5、R6、R7、R8、R9、R10、R13和R14各自独立地为H、C1-6烷基、环烷基、芳基、杂环基、杂芳基、烷基氨基或-N(R15R16)；并且
R15和R16各自独立地为H、C1-6烷基、环烷基、芳基、杂环基、杂芳基或烷基氨基。
在某些实施方案中，脂肪酸合酶抑制剂是表C-1的化合物001-385、001-387或001-496或它们药学上可接受的盐。
在某些实施方案中，式(I)的脂肪酸合酶抑制剂具有以下式(I-T)：
(I-T)，或其药学上可接受的盐，其中：
X、Y和Z各自独立地为CR或NR′，其中R是H或C1-6烷基，并且R′是H、C1-6烷基或不存在；
R1是氢、氰基、卤基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、–C(=O)N(R13)(R14)、–(CH2)qC(=O)N(R13)(R14)、CF3、–OCF3或–S(=O)2R20；
q为0、1、2、3或4；
R20是氢或C1-6烷基、C1-6烷氧基或–N(R13)(R14)；
R2是氢、卤基、C1-6烷氧基、C1-6烷基，或R2和R3与它们所附接的原子一起形成5元杂环基；
R3是氢、羟基、卤基、C1-6烷基、C1-6烷氧基，或R2和R3与它们所附接的原子一起形成5元杂环基；
R4是氢、杂芳基、杂环基、-C(=O)N(R5R6)、-N(R7)C(=O)R8、-N(R9R10)、C1-6烷基、C1-6烷氧基、–S(=O)2R20，或R4和R11与它们所附接的原子接合在一起形成杂芳基；
R11是氢、卤基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、–N(R13R14)、CF3、–OCF3或–S(=O)2R20，或R4和R11与它们所附接的原子接合在一起形成杂芳基，或R11和R12与它们所附接的原子接合在一起形成杂芳基；
R12是氢、卤基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、–N(R13R14)、CF3、–OCF3或–S(=O)2R20，或R11和R12与它们所附接的原子接合在一起形成杂芳基；
R5、R6、R7、R8、R9、R10、R13和R14各自独立地为H、C1-6烷基、环烷基、芳基、杂环基、杂芳基、烷基氨基或-N(R15R16)；并且
R15和R16各自独立地为H、C1-6烷基、环烷基、芳基、杂环基、杂芳基或烷基氨基。
在某些实施方案中，脂肪酸合酶抑制剂是表C-1的化合物001-118或其药学上可接受的盐。
在某些实施方案中，式(I)的脂肪酸合酶抑制剂具有以下式(I-V)：
(I-V)，或其药学上可接受的盐，其中：
X、Y和Z各自独立地为CR或NR′，其中R是H或C1-6烷基，并且R′是H、C1-6烷基或不存在；
R1是氢、氰基、卤基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、–C(=O)N(R13)(R14)、–(CH2)qC(=O)N(R13)(R14)、CF3、–OCF3或–S(=O)2R20；
q为0、1、2、3或4；
R20是氢或C1-6烷基、C1-6烷氧基或–N(R13)(R14)；
R2是氢、卤基、C1-6烷氧基、C1-6烷基，或R2和R3与它们所附接的原子一起形成5元杂环基；
R3是氢、羟基、卤基、C1-6烷基、C1-6烷氧基，或R2和R3与它们所附接的原子一起形成5元杂环基；
R4是氢、杂芳基、杂环基、-C(=O)N(R5R6)、-N(R7)C(=O)R8、-N(R9R10)、C1-6烷基、C1-6烷氧基或–S(=O)2R20，或R4和R11与它们所附接的原子接合在一起形成杂芳基；
R11是氢、卤基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、–N(R13R14)、CF3、–OCF3或–S(=O)2R20，或R4和R11与它们所附接的原子接合在一起形成杂芳基，或R11和R12与它们所附接的原子接合在一起形成杂芳基；
R12是氢、卤基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、–N(R13R14)、CF3、–OCF3、–S(=O)2R20，或R11和R12与它们所附接的原子接合在一起形成杂芳基；
R5、R6、R7、R8、R9、R10、R13和R14各自独立地为H、C1-6烷基、环烷基、芳基、杂环基、杂芳基、烷基氨基或-N(R15R16)；并且
R15和R16各自独立地为H、C1-6烷基、环烷基、芳基、杂环基、杂芳基或烷基氨基。
在某些实施方案中，脂肪酸合酶抑制剂是表C-1的化合物001-40或其药学上可接受的盐。
在某些实施方案中，脂肪酸合酶抑制剂是选自以下的化合物：表C-1的化合物001-500、001-27、001-73、001-348、001-349、001-123、001-497、001-383、001-280、001-121和001-289，或它们药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，脂肪酸合酶抑制剂是式(II)化合物：
(II)，或其药学上可接受的盐，其中：
X、Y和Z各自独立地为CR或NR′，其中R是氢或C1-6烷基，并且R′是氢、C1-6烷基或不存在；
L和D各自独立地为C或N；
R1是氢、氰基、卤基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、–C(=O)N(R13)(R14)、–(CH2)qC(=O)N(R13)(R14)、CF3、–OCF3或–S(=O)2R20；
q为0、1、2、3或4；
R20是氢或C1-6烷基、C1-6烷氧基或–N(R13)(R14)；
R2是氢、卤基、C1-6烷氧基、C1-6烷基，或R2和R3与它们所附接的原子一起形成5元杂环基；
R3是氢、羟基、卤基、C1-6烷基、C1-6烷氧基，或R2和R3与它们所附接的原子一起形成5元杂环基；
R4是氢、杂芳基、杂环基、-C(=O)N(R5R6)、-N(R7)C(=O)R8、-N(R9R10)、C1-6烷基、C1-6烷氧基或–S(=O)2R20，或R4和R11与它们所附接的原子接合在一起形成杂芳基；
R11是氢、卤基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、–N(R13R14)、CF3、–OCF3或–S(=O)2R20，或R4和R11与它们所附接的原子接合在一起形成杂芳基，或R11和R12与它们所附接的原子接合在一起形成杂芳基；
R12是氢、卤基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、–N(R13R14)、CF3、–OCF3或–S(=O)2R20，或R11和R12与它们所附接的原子接合在一起形成杂芳基；
R5、R6、R7、R8、R9、R10、R13和R14各自独立地为氢、C1-6烷基、环烷基、芳基、杂环基、杂芳基、羟基烷基、烷基氨基、–N(R15R16)或–S(=O)2R20；
R15和R16各自独立地为氢、C1-6烷基、环烷基、芳基、杂环基、杂芳基或烷基氨基；
R17和R18各自独立地为氢或烷基，或可任选地接合在一起形成键；
n为1或2；并且
m为0或1。
在某些实施方案中，式(II)的脂肪酸合酶抑制剂具有以下式(II-A)：
(II-A)，或其药学上可接受的盐，其中：
X、Y和Z各自独立地为CR或NR′，其中R是H或C1-6烷基，并且R′是H、C1-6烷基或不存在；
R2是氢、卤基、C1-6烷氧基、C1-6烷基，或R2和R3与它们所附接的原子一起形成5元杂环基；
R3是氢、羟基、卤基、C1-6烷基、C1-6烷氧基，或R2和R3与它们所附接的原子一起形成5元杂环基；
R4是氢、杂芳基、杂环基、-C(=O)N(R5R6)、-N(R7)C(=O)R8、-N(R9R10)、C1-6烷基、C1-6烷氧基或–S(=O)2R20，或R4和R11与它们所附接的原子接合在一起形成杂芳基；
R20是氢或C1-6烷基、C1-6烷氧基或–N(R13)(R14)；
R11是氢、卤基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、–N(R13R14)、CF3、–OCF3或–S(=O)2R20，或R4和R11与它们所附接的原子接合在一起形成杂芳基，或R11和R12与它们所附接的原子接合在一起形成杂芳基；
R12是氢、卤基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、–N(R13R14)、CF3、–OCF3或–S(=O)2R20，或R11和R12与它们所附接的原子接合在一起形成杂芳基；
R5、R6、R7、R8、R9、R10、R13和R14各自独立地为H、C1-6烷基、环烷基、芳基、杂环基、杂芳基、烷基氨基或-N(R15R16)；并且
R15和R16各自独立地为H、C1-6烷基、环烷基、芳基、杂环基、杂芳基或烷基氨基。
在某些实施方案中，式(II)的脂肪酸合酶抑制剂具有以下式(II-B)：
(II-B)，或其药学上可接受的盐，其中：
X和Y各自独立地为CR或NR′，其中R是H或C1-6烷基，并且R′是H、C1-6烷基或不存在；
R2是氢、卤基、C1-6烷氧基或C1-6烷基，或R2和R3与它们所附接的原子一起形成5元杂环基；
R3是氢、羟基、卤基、C1-6烷基或C1-6烷氧基，或R2和R3与它们所附接的原子一起形成5元杂环基；
R4是氢、杂芳基、杂环基、-C(=O)N(R5R6)、-N(R7)C(=O)R8、-N(R9R10)、C1-6烷基、C1-6烷氧基或–S(=O)2R20，或R4和R11与它们所附接的原子接合在一起形成杂芳基；
R20是氢或C1-6烷基、C1-6烷氧基或–N(R13)(R14)；
R11是氢、卤基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、–N(R13R14)、CF3、–OCF3或–S(=O)2R20，或R4和R11与它们所附接的原子接合在一起形成杂芳基；
R5、R6、R7、R8、R9和R10各自独立地为H、C1-6烷基、环烷基、芳基、杂环基、杂芳基、烷基氨基或-N(R15R16)；并且
R15和R16各自独立地为H、C1-6烷基、环烷基、芳基、杂环基、杂芳基或烷基氨基。
在某些实施方案中，式(II)的脂肪酸合酶抑制剂具有以下式(II-C)、(II-D)和(II-E)中的一种：
(II-C)、(II-D)和(II-E)，或它们药学上可接受的盐，其中：
X和Y各自独立地为CR或NR′，其中R是H或C1-6烷基，并且R′是H、C1-6烷基或不存在；
R2是氢、卤基、C1-6烷氧基或C1-6烷基，或R2和R3与它们所附接的原子一起形成5元杂环基；
R3是氢、羟基、卤基、C1-6烷基或C1-6烷氧基，或R2和R3与它们所附接的原子一起形成5元杂环基；
R11是氢、卤基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、–N(R13R14)、CF3、–OCF3或–S(=O)2R20；
R20是氢或C1-6烷基、C1-6烷氧基或–N(R13)(R14)；
R5、R6、R7、R8、R9和R10各自独立地为H、C1-6烷基、环烷基、芳基、杂环基、杂芳基、烷基氨基或-N(R15R16)；并且
R15和R16各自独立地为H、C1-6烷基、环烷基、芳基、杂环基、杂芳基或烷基氨基。
在某些实施方案中，脂肪酸合酶抑制剂是表C-1的化合物001-347或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，脂肪酸合酶抑制剂是式(III)化合物：
(III)，或其药学上可接受的盐，其中：
X、Y和Z各自独立地为CR或NR′，其中R是氢或C1-6烷基，并且R′是氢、C1-6烷基或不存在；
Q是C或N；
R3是氢、羟基、卤基、C1-6烷基、C1-6烷氧基，或如果Q是N，则R3不存在；
R4是氢、杂芳基、杂环基、-C(=O)N(R5R6)、-N(R7)C(=O)R8、-N(R9R10)、C1-6烷基、C1-6烷氧基或–S(=O)2R20，或R4和R11与它们所附接的原子接合在一起形成杂芳基；
R11是氢、卤基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、–N(R13R14)、CF3、–OCF3、–S(=O)2R20，或R4和R11与它们所附接的原子接合在一起形成杂芳基，或R11和R12与它们所附接的原子接合在一起形成杂芳基；
R12是氢、卤基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、–N(R13R14)、CF3、–OCF3或–S(=O)2R20，或R11和R12与它们所附接的原子接合在一起形成杂芳基；
R20是氢或C1-6烷基、C1-6烷氧基或–N(R13)(R14)；
R5、R6、R7、R8、R9、R10、R13和R14各自独立地为氢、C1-6烷基、环烷基、芳基、杂环基、杂芳基、羟基烷基、烷基氨基、–N(R15R16)或–S(=O)2R20；
R15和R16各自独立地为氢、C1-6烷基、环烷基、芳基、杂环基、杂芳基或烷基氨基；
R17和R18各自独立地为氢或烷基，或可任选地接合在一起形成键；
R19是芳基、杂芳基、环烷基或杂环基；
n为0、1或2；并且
m为0或1。
在某些实施方案中，式(III)的脂肪酸合酶抑制剂具有以下式(III-A)、(III-B)和(III-C)中的一种：
(III-A)、(III-B)和(III-C)，或它们药学上可接受的盐，其中：
X和Y各自独立地为CR或NR′，其中R是H或C1-6烷基，并且R′是H、C1-6烷基或不存在；
R3是氢、羟基、卤基、C1-6烷基或C1-6烷氧基；
R4是氢、杂芳基、杂环基、-C(=O)N(R5R6)、-N(R7)C(=O)R8、-N(R9R10)、C1-6烷基、C1-6烷氧基或–S(=O)2R20，或R4和R11与它们所附接的原子接合在一起形成杂芳基；
R11是氢、卤基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、–N(R13R14)、CF3、–OCF3或–S(=O)2R20，或R4和R11与它们所附接的原子接合在一起形成杂芳基；
R5、R6、R7、R8、R9和R10各自独立地为H、C1-6烷基、环烷基、芳基、杂环基、杂芳基、烷基氨基或-N(R15R16)；并且
R15和R16各自独立地为H、C1-6烷基、环烷基、芳基、杂环基、杂芳基或烷基氨基。
在某些实施方案中，脂肪酸合酶抑制剂是选自以下的化合物：表C-1的化合物001-50、001-51和001-326，或它们药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，脂肪酸合酶抑制剂是式(IV-A)、(IV-B)或(IV-C)化合物：
(IV-A)、(IV-B)或(IV-C)。
或它们药学上可接受的盐，其中：
L1、L2、L3、L4和A各自独立地为CH或N；
R1是氢、氰基、卤基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、–C(=O)N(R13)(R14)、–(CH2)qC(=O)N(R13)(R14)、CF3、–OCF3或–S(=O)2R20；
q为0、1、2、3或4；
R20是氢或C1-6烷基、C1-6烷氧基或–N(R13)(R14)；
R2是氢、卤基、C1-6烷氧基或C1-6烷基；
R3是氢、羟基、卤基、C1-6烷基或C1-6烷氧基；
R21和R22各自独立地为氢、卤基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、CF3、
–OCF3或–S(=O)2R20；
R23是氢、–N(R13)(R14)、C1-6烷基、C1-6烷氧基、如果L1是N则不存在，或R23和R24与它们所附接的原子接合在一起形成杂环基、杂芳基或环烷基；
R24是氢、–N(R13)(R14)、C1-6烷基、C1-6烷氧基、–(C1-6烷氧基)(杂环基)、杂环基，或R23和R24与它们所附接的原子接合在一起形成杂环基、杂芳基或环烷基；
R26是氢、杂芳基、杂环基、–N(R13)(R14)或–S(=O)2R20；
R13和R14各自独立地为氢、C1-6烷基、环烷基、芳基、杂环基、杂芳基、羟基烷基、烷基氨基、–N(R15R16)或–S(=O)2R20；
R25是氢、C1-6烷基或C1-6烷氧基；并且
R15和R16各自独立地为氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基、环烷基、芳基、杂环基、杂芳基、羟基烷基或烷基氨基。
在某些实施方案中，式(IV)的脂肪酸合酶抑制剂具有以下式(IV-D)和(IV-E)中的一种：
(IV-D)、(IV-E)，或它们药学上可接受的盐。
R1是氢、氰基、卤基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、–C(=O)N(R13)(R14)、–(CH2)qC(=O)N(R13)(R14)、CF3、–OCF3或–S(=O)2R20；
q为0、1、2、3或4；
R20是氢或C1-6烷基、C1-6烷氧基或–N(R13)(R14)；
R2是氢、卤基、C1-6烷氧基或C1-6烷基；
R3是氢、羟基、卤基、C1-6烷基或C1-6烷氧基；
R21和R22各自独立地为氢、卤基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、CF3、
–OCF3或–S(=O)2R20；
R26是氢、杂芳基、杂环基、–N(R13)(R14)或–S(=O)2R20；
R13和R14各自独立地为氢、C1-6烷基、环烷基、芳基、杂环基、杂芳基、羟基烷基、烷基氨基、–N(R15R16)或–S(=O)2R20；
R25是氢、C1-6烷基或C1-6烷氧基；并且
R15和R16各自独立地为氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基、环烷基、芳基、杂环基、杂芳基、羟基烷基或烷基氨基。
在某些实施方案中，式(IV)的脂肪酸合酶抑制剂具有以下式(IV-F)和(IV-G)中的一种：
(IV-F)或(IV-G)，或它们药学上可接受的盐，其中：
R1是氢、氰基、卤基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、–C(=O)N(R13)(R14)、–(CH2)qC(=O)N(R13)(R14)、CF3、–OCF3或–S(=O)2R20；
q为0、1、2、3或4；
R20是氢或C1-6烷基、C1-6烷氧基或–N(R13)(R14)；
R2是氢、卤基、C1-6烷氧基或C1-6烷基；
R3是氢、羟基、卤基、C1-6烷基或C1-6烷氧基；
R21和R22各自独立地为氢、卤基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、CF3、
–OCF3或–S(=O)2R20；
R13和R14各自独立地为氢、C1-6烷基、环烷基、芳基、杂环基、杂芳基、羟基烷基、烷基氨基、–N(R15R16)或–S(=O)2R20；
R25是氢、C1-6烷基或C1-6烷氧基；
R15和R16各自独立地为氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基、环烷基、芳基、杂环基、杂芳基、羟基烷基或烷基氨基；
s为0、1或2；
L5是CH2、NH、S或O；
L6是CH或N；
R27是氢、–C(=O)R′′、–S(=O)2R20；
R28是氢、–C(=O)R′′、–S(=O)2R20，或如果L6是O则不存在；并且
R′′是氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基、–C(=O)N(R13)(R14)或–N(R13)(R14)。
在式(IV)的某些实施方案中，R1是氢、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基或–C(=O)N(R13)(R14)。
在式(IV)的某些实施方案中，R1是氰基。
在式(IV)的某些实施方案中，R2是氢或卤基；R2是氢。
在式(IV)的某些实施方案中，R3是氢。
在式(IV)的某些实施方案中，R21和R22各自独立地为氢或C1-6烷基。
在式(IV)的某些实施方案中，R21和R22各自独立地为C1-6烷基。
在式(IV)的某些实施方案中，R25是氢。
在式(IV)的某些实施方案中，L2是N。
在式(IV)的某些实施方案中，L1是CH。
在式(IV)的某些实施方案中，L3是CH。
在式(IV)的某些实施方案中，L4是CH。
在式(IV)的某些实施方案中，A是N。
在式(IV)的某些实施方案中，A是CH。
在式(IV)的某些实施方案中，R26是杂环基。
在式(IV)的某些实施方案中，R24是–N(R13)(R14)。
在式(IV)的某些实施方案中，L5和L6各自独立地为N。在式(IV)的某些实施方案中，s为1。
在式(IV)的某些实施方案中，s为0。
在某些实施方案中，脂肪酸合酶抑制剂是选自以下的化合物：表C-1的化合物001-1、001-3、001-4、001-14、001-20、001-27、001-31和001-36，或它们药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，脂肪酸合酶抑制剂是式(V)化合物：
(V)
或其药学上可接受的盐，其中：
L7是N或O，其中如果L7是O，则R30不存在；
A是CH或N；
R1是氢、氰基、卤基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、–C(=O)N(R13)(R14)、–(CH2)qC(=O)N(R13)(R14)、CF3、–OCF3或–S(=O)2R20；
q为0、1、2、3或4；
R20是氢或C1-6烷基、C1-6烷氧基或–N(R13)(R14)；
R2是氢、卤基、C1-6烷氧基或C1-6烷基；
R3是卤基、C1-6烷基或C1-6烷氧基；
R21和R22各自独立地为氢、卤基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、CF3、–OCF3或–S(=O)2R20；
R29和R30各自独立地为氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基、羟基烷基、杂芳基、杂环基、–N(R15R16)、–C(=O)R46或–R48C(=O)R47，或R29和R30与它们所附接的原子接合在一起形成杂芳基或杂环基，其中如果L7是O，则R30不存在；
R46和R47各自独立地为氢、C1-6烷基、环烷基、芳基、杂环基、杂芳基、羟基烷基、–N(R15R16)或–S(=O)2R20；
R48是烷基或不存在；
R31是氢、C1-6烷基或C1-6烷氧基；
R13和R14各自独立地为氢、C1-6烷基、环烷基、芳基、杂环基、杂芳基、羟基烷基、烷基氨基、–N(R15R16)或–S(=O)2R20；
R15和R16各自独立地为氢、C1-6烷基、环烷基、芳基、杂环基、杂芳基、羟基烷基或烷基氨基；并且
v为0或1。
在某些实施方案中，式(V)的脂肪酸合酶抑制剂具有以下式(V-A)、(V-B)、(V-C)和(V-D)中的一种：
(V-A)、(V-B)、
(V-C)和(V-D)，或它们药学上可接受的盐，其中：
R1是氢、氰基、卤基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、–C(=O)N(R13)(R14)、–(CH2)qC(=O)N(R13)(R14)、CF3、–OCF3或–S(=O)2R20；
q为0、1、2、3或4；
R20是氢或C1-6烷基、C1-6烷氧基或–N(R13)(R14)；
R2是氢、卤基、C1-6烷氧基或C1-6烷基；
R3是卤基、C1-6烷基或C1-6烷氧基；
R21和R22各自独立地为氢、卤基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、CF3、–OCF3或–S(=O)2R20；
R30是氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基、羟基烷基、杂芳基、杂环基、–N(R15R16)、–C(=O)R46或–R48C(=O)R47，其中如果L7是O，则R30不存在；
R46和R47各自独立地为氢、C1-6烷基、环烷基、芳基、杂环基、杂芳基、羟基烷基、–N(R15R16)或–S(=O)2R20；
R48是烷基或不存在；
R31是氢、C1-6烷基或C1-6烷氧基；
R13和R14各自独立地为氢、C1-6烷基、环烷基、芳基、杂环基、杂芳基、羟基烷基、烷基氨基、–N(R15R16)或–S(=O)2R20；
R15和R16各自独立地为氢、C1-6烷基、环烷基、芳基、杂环基、杂芳基、羟基烷基或烷基氨基；
L8、L9和L10各自独立地为CH2、NH或O；
L11和L12各自独立地为CH或N；
R32和R33各自独立地为氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基、–S(=O)2R20、–C(=O)R46、羟基烷基、羟基或不存在；
u为0、1或2；并且
t为0、1或2。
在式(V)的某些实施方案中，L7是N。
在式(V)的某些实施方案中，L7是O。
在式(V)的某些实施方案中，A是N。
在式(V)的某些实施方案中，A是CH。
在式(V)的某些实施方案中，R1是氢、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基或–C(=O)N(R13)(R14)。
在式(V)的某些实施方案中，R1是氰基。
在式(V)的某些实施方案中，R2是氢或卤基。
在式(V)的某些实施方案中，R2是氢。
在式(V)的某些实施方案中，R3是氟。
在式(V)的某些实施方案中，R21和R22各自独立地为氢或C1-6烷基。
在式(V)的某些实施方案中，R21和R22各自独立地为C1-6烷基。
在式(V)的某些实施方案中，R31是氢。
在式(V)的某些实施方案中，R30是氢。
在式(V)的某些实施方案中，L8是O。
在式(V)的某些实施方案中，L9是O。
在式(V)的某些实施方案中，L10是O，并且L11是N。
在式(V)的某些实施方案中，L12是N。
在式(V)的某些实施方案中，R32和R33各自独立地为氢。
在某些实施方案中，脂肪酸合酶抑制剂是选自以下的化合物：表C-1的化合物001-64、001-65、001-70、001-78、001-498、001-336和001-338，或它们药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，脂肪酸合酶抑制剂是式(VI-A)或(VI-B)化合物：
(VI-A)或(VI-B)，或它们药学上可接受的盐，其中：
L13、L14、L15和A各自独立地为CH或N；
R1是氢、氰基、卤基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、–C(=O)N(R13)(R14)、–(CH2)qC(=O)N(R13)(R14)、CF3、–OCF3或–S(=O)2R20；
q为0、1、2、3或4；
R20是氢或C1-6烷基、C1-6烷氧基或–N(R13)(R14)；
R2是氢、卤基、C1-6烷氧基或C1-6烷基；
R3是卤基、C1-6烷基或C1-6烷氧基；
R21和R22各自独立地为氢、卤基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、CF3、–OCF3或–S(=O)2R20；
R34是氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基、环烷基、羟基、羟基烷基、芳基、杂环基、杂芳基、烷基氨基、CF3、–OCF3、–S(=O)2R20或–N(R15R16)；
R35是氢、C1-6烷基或C1-6烷氧基；
R36是氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基、–N(R15R16)、杂环基或杂芳基；
R13和R14各自独立地为氢、C1-6烷基、环烷基、芳基、杂环基、杂芳基、羟基烷基、烷基氨基、–N(R15R16)或–S(=O)2R20；并且
R15和R16各自独立地为氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基、环烷基、芳基、杂环基、杂芳基、羟基烷基或烷基氨基。
在某些实施方案中，式(VI)的脂肪酸合酶抑制剂具有以下式(VI-C)或(VI-D)中的一种：
(VI-C)或(VI-D)，或它们药学上可接受的盐，其中：
R1是氢、氰基、卤基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、–C(=O)N(R13)(R14)、–(CH2)qC(=O)N(R13)(R14)、CF3、–OCF3或–S(=O)2R20；
q为0、1、2、3或4；
R20是氢或C1-6烷基、C1-6烷氧基或–N(R13)(R14)；
R2是氢、卤基、C1-6烷氧基或C1-6烷基；
R3是卤基、C1-6烷基或C1-6烷氧基；
R21和R22各自独立地为氢、卤基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、CF3、–OCF3或–S(=O)2R20；
R35是氢、C1-6烷基或C1-6烷氧基；
R36是氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基、–N(R15R16)、杂环基或杂芳基；
R13和R14各自独立地为氢、C1-6烷基、环烷基、芳基、杂环基、杂芳基、羟基烷基、烷基氨基、–N(R15R16)或–S(=O)2R20；
R15和R16各自独立地为氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基、环烷基、芳基、杂环基、杂芳基、羟基烷基或烷基氨基；并且
R37和R38各自独立地为氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基、羟基烷基、杂芳基、杂环基，或R37和R38与它们所附接的原子接合在一起形成杂芳基或杂环基。
在式(VI)的某些实施方案中，R1是氢、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基或–C(=O)N(R13)(R14)。
在式(VI)的某些实施方案中，R1是氰基。
在式(VI)的某些实施方案中，R2是氢或卤基。
在式(VI)的某些实施方案中，R2是氢。
在式(VI)的某些实施方案中，R3是氟。
在式(VI)的某些实施方案中，R21和R22各自独立地为氢或C1-6烷基。
在式(VI)的某些实施方案中，R21和R22各自独立地为C1-6烷基。
在式(VI)的某些实施方案中，R35是氢。
在式(VI)的某些实施方案中，R34是杂芳基；
在式(VI)的某些实施方案中，R34是噻吩基、吡咯基、呋喃基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、咪唑基、噻唑基、吡喃基、四唑基、吡咯基、吡咯啉基、哒嗪基、三唑基、吲哚基、异吲哚基、吲哚嗪基、苯并咪唑基、喹啉基、异喹啉基、吲唑基、苯并三唑基、四唑并哒嗪基、噁二唑基、苯并噁唑基、苯并噁二唑基、噻二唑基、苯并噻唑基或苯并噻二唑基。
在式(VI)的某些实施方案中，L13是N。
在式(VI)的某些实施方案中，L14和L15各自独立地为CH。
在式(VI)的某些实施方案中，A是N。
在式(VI)的某些实施方案中，A是CH。
在某些实施方案中，脂肪酸合酶抑制剂是选自以下的化合物：表C-1的化合物001-42、001-43、001-48、001-62和001-322，或它们药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，脂肪酸合酶抑制剂是式(VI-J)化合物：
(VI-J)，或其药学上可接受的盐，其中：
R1是H、-CN、卤素、C1-C4直链或支链烷基、-O-(C3-C5环烷基)或-O-(C1-C4直链或支链烷基)，其中：
C3-C5环烷基任选地包括氧或氮杂原子；并且
当R1不是H、-CN或卤素时，它任选地被一个或多个卤素取代；
每个R2独立地为H、卤素或C1-C4直链或支链烷基；
R3是H、-OH或卤素；
R21是环丁基、氮杂环丁-1-基或环丙基；
R22是H、卤素或C1-C2烷基；
R35是–C(O)-R351、-C(O)-NHR351、-C(O)-O-R351或S(O)2R351；并且
R351是C1-C6直链或支链烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基。
在式(VI-J)的一些实施方案中，R3是H或卤素。
在式(VI-J)的一些实施方案中，R1是卤素、–CN或C1-C2卤代烷基。
在式(VI-J)的一些实施方案中，R22是C1-C2烷基。
在式(VI-J)的一些实施方案中，R21是环丁基，并且R22是C1-C2烷基。
在式(VI-J)的一些实施方案中，R21是环丁基。
在式(VI-J)的一些实施方案中，R3是H或F。
在式(VI-J)的一些实施方案中，R1是–CN。
在式(VI-J)的一些实施方案中，R1是–CF3。
在式(VI-J)的一些实施方案中，R22是H、甲基或乙基。
在式(VI-J)的一些实施方案中，R22是H。
在式(VI-J)的一些实施方案中，R22是甲基。
在式(VI-J)的一些实施方案中，R35是-C(O)-NHR351。
在式(VI-J)的一些实施方案中，R351是异丙基、异丁基、(R)-3-四氢呋喃基、(S)-3-四氢呋喃基、(R)-(四氢呋喃-2-基)甲基、(S)-(四氢呋喃-2-基)甲基、(R)-四氢-2H-吡喃-3-基或(S)-四氢-2H-吡喃-3-基。
在式(VI-J)的一些实施方案中，R351是(R)-(四氢呋喃-2-基)甲基或(S)-(四氢呋喃-2-基)甲基。
在式(VI-J)的一些实施方案中，R1是–CN，每个R2是氢，R3是H或F，R21是C3-C4环烷基，R22是H，R35是-C(O)-NHR351，其中R351是异丙基、异丁基、(R)-3-四氢呋喃基、(S)-3-四氢呋喃基、(R)-(四氢呋喃-2-基)甲基、(S)-(四氢呋喃-2-基)甲基、(R)-四氢-2H-吡喃-3-基或(S)-四氢-2H-吡喃-3-基。
在式(VI-J)的一些实施方案中，R35是-C(O)-O- R351。
在式(VI-J)的一些实施方案中，R351是异丙基、异丁基、(R)-3-四氢呋喃基、(S)-3-四氢呋喃基、(R)-(四氢呋喃-2-基)甲基、(S)-(四氢呋喃-2-基)甲基、(R)-四氢-2H-吡喃-3-基或(S)-四氢-2H-吡喃-3-基。
在式(VI-J)的一些实施方案中，R1是–CN，每个R2是H，R3是H或F，R21是C3-C4环烷基，R22是H，R35是-C(O)-O-R351，其中R351是异丙基、异丁基、(R)-3-四氢呋喃基、(S)-3-四氢呋喃基、(R)-(四氢呋喃-2-基)甲基、(S)-(四氢呋喃-2-基)甲基、(R)-四氢-2H-吡喃-3-基或(S)-四氢-2H-吡喃-3-基。
在式(VI-J)的一些实施方案中，R351是(R)-3-四氢呋喃基或(S)-3-四氢呋喃基。
在某些实施方案中，脂肪酸合酶抑制剂是选自以下的化合物：表C-1的化合物001-443、001-444、001-490、001-491、001-492和001-493，或它们药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，脂肪酸合酶抑制剂是式(VII-A)或(VII-B)化合物：
(VII-A)或(VII-B)，或它们药学上可接受的盐，其中：
L16是C或N，其中如果L16是N，则R41不存在；
L17、L18和A各自独立地为CH或N；
R1是氢、氰基、卤基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、–C(=O)N(R13)(R14)、–(CH2)qC(=O)N(R13)(R14)、CF3、–OCF3或–S(=O)2R20；
q为0、1、2、3或4；
R20是氢或C1-6烷基、C1-6烷氧基或–N(R13)(R14)；
R2是氢、卤基、C1-6烷氧基或C1-6烷基；
R3是氢、羟基、卤基、C1-6烷基或C1-6烷氧基；
R21和R22各自独立地为氢、卤基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、CF3、–OCF3或–S(=O)2R20；
R40、R42和R43各自独立地为氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基、–S(=O)2R20、–C(=O)R、羟基烷基、羟基或–N(R13R14)，或R41和R42与它们所附接的原子接合在一起形成杂芳基或杂环基；
R41是氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基、–S(=O)2R20、–C(=O)R、羟基烷基、羟基或–N(R13R14)，或如果L16是N，则R41不存在，或R41和R42与它们所附接的原子接合在一起形成杂芳基或杂环基；
R是氢、C1-6烷基、环烷基、芳基、杂环基、杂芳基、羟基烷基、–N(R15R16)或–S(=O)2R20；
R39是氢、C1-6烷基或C1-6烷氧基；
R13和R14各自独立地为氢、C1-6烷基、环烷基、芳基、杂环基、杂芳基、羟基烷基、烷基氨基、–N(R15R16)或–S(=O)2R20；并且
R15和R16各自独立地为氢、C1-6烷基、环烷基、芳基、杂环基、杂芳基、羟基烷基或烷基氨基。
在式(VII)的某些实施方案中，R1是氢、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基或–C(=O)N(R13)(R14)。
在式(VII)的某些实施方案中，R1是氰基。
在式(VII)的某些实施方案中，R2是氢或卤基。
在式(VII)的某些实施方案中，R2是氢。
在式(VII)的某些实施方案中，R3是氢。
在式(VII)的某些实施方案中，R21和R22各自独立地为氢或C1-6烷基。
在式(VII)的某些实施方案中，R21和R22各自独立地为C1-6烷基。
在式(VII)的某些实施方案中，R39是氢。
在式(VII)的某些实施方案中，R40是氢。
在式(VII)的某些实施方案中，L16是N。
在式(VII)的某些实施方案中，L17是N。
在式(VII)的某些实施方案中，L18是CH。
在式(VII)的某些实施方案中，L18是N。
在式(VII)的某些实施方案中，A是N。
在式(VII)的某些实施方案中，A是CH。
在式(VII)的某些实施方案中，R42是C1-6烷基。
在式(VII)的某些实施方案中，R41是C1-6烷基。
在某些实施方案中，脂肪酸合酶抑制剂是表C-1的化合物001-161或001-499或它们药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，脂肪酸合酶抑制剂是式(VIII-A)、(VIII-B)和(VIII-C)中任一种的化合物：
(VIII-A)、(VIII-B)和(VIII-C)，或它们药学上可接受的盐，其中：
L19和A各自独立地为CH或N；
R1是氢、氰基、卤基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、–C(=O)N(R13)(R14)、–(CH2)qC(=O)N(R13)(R14)、CF3、–OCF3或–S(=O)2R20；
q为0、1、2、3或4；
R20是氢或C1-6烷基、C1-6烷氧基或–N(R13)(R14)；
R2是氢、卤基、C1-6烷氧基或C1-6烷基；
R3是氢、羟基、卤基、C1-6烷基或C1-6烷氧基；
R21和R22各自独立地为氢、卤基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、CF3、–OCF3或–S(=O)2R20；
R39是氢、C1-6烷基或C1-6烷氧基；
R44和R45各自独立地为氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基、环烷基、羟基烷基、芳基、杂环基、杂芳基、烷基氨基、–S(=O)2R20、–C(=O)R或–N(R13R14)；并且
R13和R14各自独立地为氢、C1-6烷基、环烷基、芳基、杂环基、杂芳基、羟基烷基、烷基氨基、–N(R15R16)或–S(=O)2R20；并且
R15和R16各自独立地为氢、C1-6烷基、环烷基、芳基、杂环基、杂芳基、羟基烷基或烷基氨基。
在式(VIII)的某些实施方案中，R1是氰基。
在式(VIII)的某些实施方案中，R2是氢或卤基。
在式(VIII)的某些实施方案中，R2是氢。
在式(VIII)的某些实施方案中，R3是氢。
在式(VIII)的某些实施方案中，R21和R22各自独立地为氢或C1-6烷基。
在式(VIII)的某些实施方案中，R21和R22各自独立地为C1-6烷基。
在式(VIII)的某些实施方案中，R39是氢。
在式(VIII)的某些实施方案中，L19是N。
在式(VIII)的某些实施方案中，A是N。
在式(VIII)的某些实施方案中，A是CH。
在某些实施方案中，脂肪酸合酶抑制剂是表C-1的化合物001-498或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，脂肪酸合酶抑制剂是式(IX)化合物：
(IX)，或其药学上可接受的盐，其中：
R1是H、-CN、卤素、C1-C4直链或支链烷基、-O-(C3-C5环烷基)或-O-(C1-C4直链或支链烷基)，其中：
C3-C5环烷基任选地包括氧或氮杂原子；并且
当R1不是H、-CN或卤素时，它任选地被一个或多个卤素取代；
每个R2独立地为氢、卤素或C1-C4直链或支链烷基；
R3是H、-OH或卤素；
R21是H、卤素、C1-C4直链或支链烷基或C3-C5环烷基，其中C3-C5环烷基任选地包括氧或氮杂原子；
R22是H、卤素或C1-C2烷基；
R24是H、C1-C4直链或支链烷基、-(C1-C4烷基)t-OH、-(C1-C4烷基)t-Ot-(C3-C5环烷基)或-(C1-C4烷基)t-O-(C1-C4直链或支链烷基)，其中：
t为0或1；
C3-C5环烷基任选地包括氧或氮杂原子；
L1是CR23或N；
L2是CH或N；
L1或L2中的至少一个是N；并且
R23是H或C1-C4直链或支链烷基。
在式(IX)的一些实施方案中，R24是C1-C4直链或支链烷基或-(C1-C4烷基)t-O-(C1-C4直链或支链烷基)，其中t为0或1。
在式(IX)的一些实施方案中，R21是卤素、C1-C4直链或支链烷基、C3-C5环烷基(其中C3-C5环烷基任选地包括氧或氮杂原子)或–S(O)u-(C1-C4直链或支链烷基) (其中u为0或2)或–S(O)u-(C3-C5环烷基) (其中u为0或2)；
在式(IX)的一些实施方案中，R3是H或卤素。
在式(IX)的一些实施方案中，R1是卤素、–CN或C1-C2卤代烷基。
在式(IX)的一些实施方案中，L1和L2均为N。
在式(IX)的一些实施方案中，R21是C1-C2烷基或C3-C5环烷基，并且R22是 C1-C2烷基。
在式(IX)的一些实施方案中，R21是C3-C5环烷基，并且R22是C1-C2烷基。
在式(IX)的一些实施方案中，R24是-(C1-C2烷基)t-O-(C1-C2烷基)，其中t为0或1。
在式(IX)的一些实施方案中，R21是C3-C5环烷基，R22是C1-C2烷基，并且R24是C1-C2烷基。
在式(IX)的一些实施方案中，R21是环丁基，R22是C1-C2烷基，并且R24是C1-C2烷基。
在式(IX)的一些实施方案中，R21是环丁基。
在式(IX)的一些实施方案中，R3是H或F。
在式(IX)的一些实施方案中，R1是–CN。
在式(IX)的一些实施方案中，R1是–CF3。
在式(IX)的一些实施方案中，R22是H、甲基或乙基。
在式(IX)的一些实施方案中，R22是H。
在式(IX)的一些实施方案中，R22是甲基。
在式(IX)的一些实施方案中，R1是–CN，每个R2是H，R3是H或F，R21是C3-C4环烷基，R22是甲基，L1和L2是N，并且R24是甲基、乙基、羟基甲基、甲氧基甲基、2-甲氧基乙基。
在式(IX)的一些实施方案中，R1是–CN，每个R2是H，R3是H或F，R21是C3-C4环烷基，R22是甲基，L1和L2是N，并且R24是甲氧基或乙氧基。
在式(IX)的一些实施方案中，R1是–CN，每个R2是H，R3是H或F，R21是C3-C4环烷基，R22是甲基，L1是CH，L2是N，并且R24是甲基、乙基、羟基甲基、甲氧基甲基或2-甲氧基乙基。
在式(IX)的一些实施方案中，R1是–CN，每个R2是H，R3是H或F，R21是C3-C4环烷基，R22是甲基，L1是N，L2是CH，并且R24是甲基、乙基、羟基甲基、甲氧基甲基或2-甲氧基乙基。
在某些实施方案中，脂肪酸合酶抑制剂是选自以下的化合物：表C-1的化合物001-152、001-154、001-156和001-246，或它们药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，脂肪酸合酶抑制剂是式(IX-1)化合物：
(IX-1)，或其药学上可接受的盐，其中：
R1是H、-CN、卤素、C1-C4直链或支链烷基、-O-(C3-C5环烷基)、-O-(4元至6元杂环)或-O-(C1-C4直链或支链烷基)，其中当R1不是H、-CN或卤素时，它任选地被一个或多个卤素取代；
每个R2独立地为H、卤素或C1-C4直链或支链烷基；
R3是H、-OH或卤素；
R21是H、卤素、C1-C4直链或支链烷基、C3-C5环烷基，其中C3-C5环烷基任选地包括氧或氮杂原子；
R22是H、卤素或C1-C2烷基；
R24是H、C1-C4直链或支链烷基、-(C1-C4烷基)t-OH、-(C1-C4烷基)t-Ot-(C3-C5环烷基)或-(C1-C4烷基)t-O-(C1-C4直链或支链烷基)，其中：
t为0或1；
C3-C5环烷基任选地包括氧或氮杂原子；
L1是N；并且
L2是N。
在式(IX-1)的一些实施方案中，R1是H、-CN、卤素或C1-C4直链或支链烷基；每个R2独立地为H；R3是H或卤素；R21是C1-C4直链或支链烷基或C3-C5环烷基；R22是H或C1-C2烷基；并且R24是H或C1-C4直链或支链烷基。
在式(IX-1)的一些实施方案中，R1是-CN；每个R2独立地为H；R3是H；R21是C3-C5环烷基；R22是H或C1-C2烷基；并且R24是C1-C4直链或支链烷基。
在一些实施方案中，式(IX-1)的脂肪酸合酶抑制剂具有以下结构：(化合物001-152)。
在一些实施方案中，脂肪酸合酶抑制剂是式(X)化合物：
(X)，或其药学上可接受的盐，其中：
R1是H、-CN、卤素、C1-C4直链或支链烷基、-O-(C3-C5环烷基)或-O-(C1-C4直链或支链烷基)，其中：
C3-C5环烷基任选地包括氧或氮杂原子；并且
当R1不是H、-CN或卤素时，它任选地被一个或多个卤素取代；
每个R2独立地为氢、卤素或C1-C4直链或支链烷基；
R3是H、-OH或卤素；
L3是C(R60)2、O或NR50；
每个R60独立地为H、-OH、-CN、-Ot-(C3-C5环烷基)、-O-(C1-C4直链或支链烷基)或-C(O)-N(R601)2，其中：
t为0或1，并且
C3-C5环烷基任选地包括氧或氮杂原子；
每个R50独立地为H、–C(O)-Ot-(C1-C4直链或支链烷基)、–C(O)-Ot-(C3-C5环状烷基)、任选地含有氧或氮杂原子的–C3-C5环状烷基、-C(O)-N(R501)2或C1-C4直链或支链烷基，其中：
t为0或1，并且
C3-C5环烷基任选地包括氧或氮杂原子；
n为1、2或3；
m为1或2；
R21是H、卤素、C1-C4直链或支链烷基、C3-C5环烷基，其中C3-C5环烷基任选地包括氧或氮杂原子
R22是H、卤素或C1-C2烷基；
每个R26独立地为–OH、-CN、卤素、C1-C4直链或支链烷基、-(C1-C4烷基)t-Ot-(C3-C5环烷基)、-(C1-C4烷基)t-O-(C1-C4直链或支链烷基)、–C(O)-Ot-(C1-C4烷基)或-C(O)-N(R501)2，其中：
t为0或1，并且
C3-C5环烷基任选地包括氧或氮杂原子；
s为0、1或2；并且
每个R601和R501独立地为H或C1-C4直链或支链烷基；并且
其中R26、R60、R50、R501和R601中的两个任选地接合以形成环，其中R26、R60、R50、R501和R601中的两个可为两个R26、两个R60、两个R50、两个R501或两个R601。
在式(X)的一些实施方案中，R21是卤素、C1-C4直链或支链烷基或C3-C5环烷基。
在式(X)的一些实施方案中，R3是H或卤素。
在式(X)的一些实施方案中，R1是–CN或C1-C2卤代烷基。
在式(X)的一些实施方案中，R3是H或F。
在式(X)的一些实施方案中，R1是–CN。
在式(X)的一些实施方案中，R1是–CF3。
在式(X)的一些实施方案中，n为1。
在式(X)的一些实施方案中，n为2。
在式(X)的一些实施方案中，m为1。
在式(X)的一些实施方案中，m为2。
在式(X)的一些实施方案中，R21是C1-C2烷基或C3-C5环烷基，并且R22是C1-C2烷基。
在式(X)的一些实施方案中，R21是C3-C5环烷基，并且R22是C1-C2烷基。
在式(X)的一些实施方案中，n为2，m为1，L3是-N–C(O)-O-(C1-C2烷基)。
在式(X)的一些实施方案中，L3是NR50；R50是C1-C2烷基；R21是环丁基；R22是H或甲基；R3是H；R1是-CN；m为2，并且n为1或2。
在式(X)的一些实施方案中，n为2，m为1，L3是O，并且s为0。
在式(X)的一些实施方案中，R22是H、甲基或乙基。
在式(X)的一些实施方案中，R22是甲基。
在式(X)的一些实施方案中，R22是H。
在式(X)的一些实施方案中，R1是–CN，每个R2是H，R3是H或F，R21是C3-C4环烷基，R22是甲基，n为2，并且L3是NR50，其中R50是甲基或乙基。
在式(X)的一些实施方案中，R1是–CN，每个R2是H，R3是H或F，R21是C3-C4环烷基，R22是甲基，n为2，并且L3是O。
在某些实施方案中，脂肪酸合酶抑制剂是选自以下的化合物：表C-1的化合物001-406、001-440和001-439，或它们药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，脂肪酸合酶抑制剂是式(XI)化合物：
(XI)，或其药学上可接受的盐，其中：
R1是H、-CN、卤素、C1-C4直链或支链烷基、-O-(C3-C5环烷基)或-O-(C1-C4直链或支链烷基)，其中：
C3-C5环烷基任选地包括氧或氮杂原子；并且
当R1不是H、-CN或卤素时，它任选地被一个或多个卤素取代；
每个R2独立地为H、卤素或C1-C4直链或支链烷基；
R3是H、-OH或卤素；
R21是环丁基、氮杂环丁-1-基或环丙基；
R22是H、卤素、C1-C2烷基；并且
R351是C1-C2烷基或C2-O-(C1或C2烷基)。
在式(XI)的一些实施方案中，R3是H或卤素。
在式(XI)的一些实施方案中，R1是卤素、–CN或C1-C2卤代烷基。
在式(XI)的一些实施方案中，R21是C3-C4环烷基，并且R22是C1-C2烷基。
在式(XI)的一些实施方案中，R21是环丁基，并且R22是C1-C2烷基。
在式(XI)的一些实施方案中，R21是环丁基。
在式(XI)的一些实施方案中，R3是H或F。
在式(XI)的一些实施方案中，R1是–CN。
在式(XI)的一些实施方案中，R1是–CF3。
在式(XI)的一些实施方案中，R22是H、甲基或乙基。
在式(XI)的一些实施方案中，R22是H。
在式(XI)的一些实施方案中，R22是甲基。
在式(XI)的一些实施方案中，R1是–CN，每个R2是H，R3是H或F，R21是环丁基，R22是甲基，并且R351是甲基或乙基。
在某些实施方案中，脂肪酸合酶抑制剂是表C-1的化合物001-254或001-256或它们药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，脂肪酸合酶抑制剂是式(XII)化合物：
(XII)，或其药学上可接受的盐，其中：
L-Ar是、或；
Ar是、、、或；
Het是5元至6元杂芳基；
R1是H、-CN、卤素、C1-C4烷基、-O-(C3-C5环烷基)、-O-(4元至6元杂环)或-O-(C1-C4烷基)，其中当R1不是H、-CN或卤素时，R1任选地被一个或多个卤素取代；
每个R2独立地为氢、卤素或C1-C4烷基；
R3是H或F；
R11是H或-CH3；
R21是H、卤素、C1-C4烷基、C3-C5环烷基或4元至6元杂环；
R22是H、卤素或C1-C2烷基；
R24是H、-CN、-(C1-C4烷基)-CN、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、-(C1-C4烷基)-OH、-(C1-C4烷基)-N(R241)2、-(C1-C4烷基)t-Ou-(C3-C6环烷基)、-(C1-C4烷基) t-Ou-(4元至6元杂环)或-(C1-C4烷基)-O-(C1-C4烷基)，其中：
t为0或1；
u为0或1；
条件是当u为1时，t为1；并且
每个R241独立地为H或C1-C2烷基；并且
R25是卤素、-CN、-(C1-C4烷基)-CN、C1-C2烷基、C1-C4卤代烷基、-(C1-C4烷基)-O-(C1-C4烷基)或环丙基。
在式(XII)的一些实施方案中，L-Ar是，Ar不是。
在式(XII)的一些实施方案中，L-Ar是或，并且Ar是、、、或。
在式(XII)的一些实施方案中，L-Ar是，并且Ar是、、、或。
在式(XII)的一些实施方案中，Ar是。
在式(XII)的一些实施方案中，R1是卤素、-CN或C1-C2卤代烷基。
在式(XII)的一些实施方案中，R1是-CN。
在式(XII)的一些实施方案中，R2是H。
在式(XII)的一些实施方案中，R21是卤素、C1-C4烷基或C3-C5环烷基。
在式(XII)的一些实施方案中，R21是C1-C4烷基或C3-C5环烷基。
在式(XII)的一些实施方案中，R21是C1-C2烷基或C3-C5环烷基。
在式(XII)的一些实施方案中，R21是C1-C2烷基。
在式(XII)的一些实施方案中，R21是-CH3。
在式(XII)的一些实施方案中，R22是H或C1-C2烷基。
在式(XII)的一些实施方案中，R22是H或-CH3。
在式(XII)的一些实施方案中，R22是-CH3。
在式(XII)的一些实施方案中，R24是H、-CN、-(C1-C4烷基)-CN、C1-C4烷基、-(C1-C4烷基)-OH、-(C1-C4烷基)-N(R241)2、-(C1-C4烷基)t-Ou-(C3-C6环烷基)、-(C1-C4烷基) t-Ou-(4元至6元杂环)或-(C1-C4烷基)-O-(C1-C4烷基)。
在式(XII)的一些实施方案中，R24是H、C1-C4烷基、-(C1-C4烷基)-OH、-(C1-C4烷基)-N(R241)2、-(C1-C4烷基)t-Ou-(C3-C6环烷基)、-(C1-C4烷基) t-Ou-(4元至6元杂环)或-(C1-C4烷基)-O-(C1-C4烷基)。
在式(XII)的一些实施方案中，R24是C1-C4烷基或-(C1-C4烷基)-O-(C1-C4烷基)。
在一些实施方案中，脂肪酸合酶抑制剂是式(XII)化合物，其中R24是-(C1-C2烷基)-O-(C1-C2烷基)。
在式(XII)的一些实施方案中，R24是-CH2-O-CH3。
在式(XII)的一些实施方案中，R24是C1-C2烷基。
在式(XII)的一些实施方案中，R24是-CH3。
在式(XII)的一些实施方案中，R24是C3-C6环烷基。
在式(XII)的一些实施方案中，R24是-CN或-(C1-C2烷基)-CN。
在式(XII)的一些实施方案中，R24是-CN。
在式(XII)的一些实施方案中，R24是-(C1-C2烷基)-CN。
在式(XII)的一些实施方案中，R24是H、-CH3、-CH2OH、-CH2OCH3、-(CH2)2OH、-(CH2)2OCH3或-(CH2)2N(CH3)2。
在式(XII)的一些实施方案中，R24是甲基、异丙基、环丙基、-CN或-(C1-C2烷基)-CN。
在式(XII)的一些实施方案中，R24被一个或多个选自C1-C2烷基、氧代、-CN、卤素、烷酰基、烷氧基羰基、-OH和C1-C2烷氧基的取代基取代。
在式(XII)的一些实施方案中，R24被一个或多个选自甲基、-F、甲氧基、-C(=O)CH3和-C(=O)-OCH3的取代基取代。
在式(XII)的一些实施方案中，R24被两个相同或不同的取代基取代。
在式(XII)的一些实施方案中，R24被三个相同或不同的取代基取代。
在式(XII)的一些实施方案中，R25是卤素、-CN、C1-C2烷基或环丙基。
在式(XII)的一些实施方案中，R25是卤素、C1-C2烷基或环丙基。
在式(XII)的一些实施方案中，R25是-CN、-Cl或-CH3。
在式(XII)的一些实施方案中，R25是-Cl。
在式(XII)的一些实施方案中，R25是-CH3。
在式(XII)的一些实施方案中，R25被一个或多个选自-OH、卤素、C1-C2烷基和烷基羰氧基的取代基取代。
在式(XII)的一些实施方案中，R25被一个或多个选自-F、甲基和-O-C(=O)-CH3的取代基取代。
在式(XII)的一些实施方案中，R25被两个相同或不同的取代基取代。
在式(XII)的一些实施方案中，R25被三个相同或不同的取代基取代。
在一些实施方案中，脂肪酸合酶抑制剂是式(XII-1)化合物：
(XII-1)，或其药学上可接受的盐，其中：
L-Ar是、或；
Ar是、、、或；
Het是5元至6元杂芳基；
R1是H、-CN、卤素、C1-C4烷基、-O-(C3-C5环烷基)、-O-(4元至6元杂环)或-O-(C1-C4烷基)，其中当R1不是H、-CN或卤素时，R1任选地被一个或多个卤素取代；
每个R2独立地为H、卤素或C1-C4烷基；
R3是H或F；
R11是H或-CH3；
R21是H、卤素、C1-C4烷基、C3-C5环烷基或4元至6元杂环；
R22是H、卤素或C1-C2烷基；
R24是H、-CN、-(C1-C4烷基)-CN、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、-(C1-C4烷基)-OH、-(C1-C4烷基)-N(R241)2、-(C1-C4烷基)t-Ou-(C3-C6环烷基)、-(C1-C4烷基) t-Ou-(4元至6元杂环)或-(C1-C4烷基)-O-(C1-C4烷基)，其中：
t为0或1；
u为0或1；
每个R241独立地为H或C1-C2烷基；并且
R25是卤素、-CN、-(C1-C4烷基)-CN、C1-C2烷基、C1-C4卤代烷基、-(C1-C4烷基)-O-(C1-C4烷基)或环丙基。
在式(XII-1)的一些实施方案中，L-Ar是；Ar是，R1是H、-CN、卤素或C1-C4烷基；每个R2独立地为H；R3是H或F；R21是H、卤素或C1-C4烷基；R22是H、卤素或C1-C2烷基；R24是C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、-(C1-C4烷基) t-Ou-(4元至6元杂环)或-(C1-C4烷基)-O-(C1-C4烷基)；R25是C1-C2烷基、C1-C4卤代烷基或-(C1-C4烷基)-O-(C1-C4烷基)。
在式(XII-1)的一些实施方案中，L-Ar是；Ar是，R1是-CN；每个R2独立地为H；R3是H；R21是C1-C4烷基；R22是H或C1-C2烷基；R24是C1-C4卤代烷基或-(C1-C4烷基) t-Ou-(4元至6元杂环)，并且R25是-(C1-C4烷基)-O-(C1-C4烷基)。
在一些实施方案中，式(XII-1)化合物具有以下结构：(化合物002-386)。
在一些实施方案中，脂肪酸合酶抑制剂是式(XIII)化合物：
(XIII)，或其药学上可接受的盐，其中：
L-Ar是、或；
Ar是、、、或；
Het是5元至6元杂芳基；
R1是H、-CN、卤素、C1-C4烷基、-O-(C3-C5环烷基)、-O-(4元至6元杂环)或-O-(C1-C4烷基)，其中当R1不是H、-CN或卤素时，R1任选地被一个或多个卤素取代；
每个R2独立地为氢、卤素或C1-C4烷基；
R3是H或F；
R11是H或-CH3；
R21是H、卤素、C1-C4烷基、C3-C5环烷基或4元至6元杂环；
R22是H、卤素或C1-C2烷基；并且
每个R24和R25独立地为H、卤素、-CN、-(C1-C4烷基)-CN、C1-C4烷基、-(C1-C4烷基)-OH、-(C1-C4烷基)-N(R241)2、-(C1-C4烷基)t-Ou-(C3-C5环烷基)、-(C1-C4烷基)t-Ou-(4元至6元杂环)或-(C1-C4烷基)t-O-(C1-C4烷基)，其中：
每个t独立地为0或1；
每个u独立地为0或1；并且
每个R241独立地为H或C1-C2烷基。
在式(XIII)的一些实施方案中，当L-Ar是时，Ar不是。
在式(XIII)的一些实施方案中，L-Ar是或，并且Ar是、、、或。
在式(XIII)的一些实施方案中，L-Ar是，并且Ar是、、、或。
在式(XIII)的一些实施方案中，Ar是。
在式(XIII)的一些实施方案中，R1是卤素、-CN或C1-C2卤代烷基。
在式(XIII)的一些实施方案中，R1是-CN。
在式(XIII)的一些实施方案中，R2是H。
在式(XIII)的一些实施方案中，R21是卤素、C1-C4烷基、C3-C5环烷基或4元至6元杂环。
在式(XIII)的一些实施方案中，R21是C1-C4烷基、C3-C5环烷基或4元至6元杂环。
在式(XIII)的一些实施方案中，R21是C1-C2烷基或C3-C5环烷基。
在式(XIII)的一些实施方案中，R21是C1-C2烷基。
在式(XIII)的一些实施方案中，R21是-CH3。
在式(XIII)的一些实施方案中，R22是H或C1-C2烷基。
在式(XIII)的一些实施方案中，R22是H或-CH3。
在式(XIII)的一些实施方案中，R22是-CH3。
在式(XIII)的一些实施方案中，每个R24和R25独立地为H、-CN、C1-C4烷基、-(C1-C4烷基)-OH、-(C1-C4烷基)-N(R241)2、-(C1-C4烷基)t-Ou-(C3-C5环烷基)、-(C1-C4烷基)t-Ou-(4元至6元杂环)或-(C1-C4烷基)-O-(C1-C4烷基)。
在式(XIII)的一些实施方案中，每个R24和R25独立地为H、C1-C4烷基、-(C1-C4烷基)t-Ou-(4元至6元杂环)或-(C1-C4烷基)-O-(C1-C4烷基)。
在式(XIII)的一些实施方案中，R24是H、C1-C4烷基、-(C1-C4烷基)-OH、-(C1-C4烷基)-N(R241)2、-(C1-C4烷基)t-Ou-(C3-C5环烷基)、-(C1-C4烷基)t-Ou-(4元至6元杂环)或-(C1-C4烷基)-O-(C1-C4烷基)。
在式(XIII)的一些实施方案中，R24是-CN、-Cl、C1-C4烷基或-(C1-C4烷基)-O-(C1-C4烷基)。
在式(XIII)的一些实施方案中，R24是C1-C4烷基或-(C1-C4烷基)-O-(C1-C4烷基)。
在式(XIII)的一些实施方案中，R24是-(C1-C2烷基)-O-(C1-C2烷基)。
在式(XIII)的一些实施方案中，R24是C1-C4烷基。
在式(XIII)的一些实施方案中，R24是-CH3。
在式(XIII)的一些实施方案中，R24是氢。
在式(XIII)的一些实施方案中，R24被一个或多个选自卤素、C3-C5环烷基和C1-C2烷氧基的取代基取代。
在式(XIII)的一些实施方案中，R24被一个或多个选自-F、环丙基和-OCH3的取代基取代。
在式(XIII)的一些实施方案中，R24被两个相同或不同的取代基取代。
在式(XIII)的一些实施方案中，R24被三个相同或不同的取代基取代。
在式(XIII)的一些实施方案中，R25是卤素、甲基、乙基或环丙基。
在式(XIII)的一些实施方案中，R25是-CN、-Cl、C1-C4烷基、-(C1-C4烷基)t-O-(C3-C5环烷基)或-(C1-C4烷基)t-O-(C1-C4烷基)。
在式(XIII)的一些实施方案中，R25是-CN、-Cl、-CH3、-O-(C3-C5环烷基)或-O-(C1-C2烷基)。
在式(XIII)的一些实施方案中，R25是-CN、-Cl或C1-C4烷基。
在式(XIII)的一些实施方案中，R25是-CH3。
在式(XIII)的一些实施方案中，R25是-Cl。
在式(XIII)的一些实施方案中，R25被一个或多个卤素取代。
在式(XIII)的一些实施方案中，R25被一个或多个-F取代。
在式(XIII)的一些实施方案中，R25被两个取代基取代。
在式(XIII)的一些实施方案中，R25被三个取代基取代。
在一些实施方案中，脂肪酸合酶抑制剂是式(XIII-1)化合物：
(XIII-1)，或其药学上可接受的盐，其中：
L-Ar是、或；
Ar是、、、或；
Het是5元至6元杂芳基；
R1是H、-CN、卤素、C1-C4烷基、-O-(C3-C5环烷基)、-O-(4元至6元杂环)或-O-(C1-C4烷基)，其中当R1不是H、-CN或卤素时，R1任选地被一个或多个卤素取代；
每个R2独立地为氢、卤素或C1-C4烷基；
R3是H或F；
R11是H或-CH3；
R21是H、卤素、C1-C4烷基、C3-C5环烷基或4元至6元杂环；
R22是H、卤素或C1-C2烷基；并且
每个R24和R25独立地为H、卤素、-CN、-(C1-C4烷基)-CN、C1-C4烷基、-(C1-C4烷基)-OH、-(C1-C4烷基)-N(R241)2、-(C1-C4烷基)t-Ou-(C3-C5环烷基)、-(C1-C4烷基)t-Ou-(4元至6元杂环)或-(C1-C4烷基)t-O-(C1-C4烷基)，其中：
每个t独立地为0或1；
每个u独立地为0或1；并且
每个R241独立地为H或C1-C2烷基。
在式(XIII-1)的一些实施方案中，L-Ar是，Ar是，R1是H、-CN、卤素或C1-C4烷基；每个R2独立地为H；R3是H或F；R21是H、卤素或C1-C4烷基；R22是H、卤素或C1-C2烷基；并且每个R24和R25独立地为卤素、C1-C4烷基或-(C1-C4烷基)t-O-(C1-C4烷基)。
在式(XIII-1)的一些实施方案中，L-Ar是，Ar是，R1是-CN；每个R2独立地为H；R3是H；R21是C1-C4烷基；R22是H或C1-C2烷基；并且每个R24和R25独立地为卤素、C1-C4烷基或-(C1-C4烷基)t-O-(C1-C4烷基)。
在一些实施方案中，式(XIII-1)的脂肪酸合酶抑制剂具有以下结构：(化合物002-242)。
在一些实施方案中，脂肪酸合酶抑制剂是式(XIV)化合物：
(XIV)，或其药学上可接受的盐，其中：
L-Ar是、或；
Ar是、、、或，条件是当L-Ar是时，Ar不是；
Het是5元至6元杂芳基；
R1是H、-CN、卤素、C1-C4烷基、-O-(C3-C5环烷基)、-O-(4元至6元杂环)或-O-(C1-C4烷基)，其中当R1不是H、-CN或卤素时，R1任选地被一个或多个卤素取代；
每个R2独立地为氢、卤素或C1-C4烷基；
R3是H或F；
R11是H或-CH3；
R21是H、卤素、C1-C4烷基、C3-C5环烷基或4元至6元杂环；
R22是H、卤素或C1-C2烷基；并且
R24是H、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、-(C1-C4烷基)-OH、-(C1-C4烷基)t-N(R241)2、-(C1-C4烷基)t-Ot-(C3-C5环烷基)、-(C1-C4烷基)t-Ot-(4元至6元杂环)或-(C1-C4烷基)t-O-(C1-C4烷基)，其中：
每个t独立地为0或1；并且
每个R241独立地为H或C1-C2烷基。
在式(XIV)的一些实施方案中，L-Ar是或，并且Ar是、、、或。
在式(XIV)的一些实施方案中，L-Ar是，并且Ar是、、、或。
在式(XIV)的一些实施方案中，Ar是。
在式(XIV)的一些实施方案中，R1是卤素、-CN或C1-C2卤代烷基。
在式(XIV)的一些实施方案中，R1是-CN。
在式(XIV)的一些实施方案中，R2是H。
在式(XIV)的一些实施方案中，R21是卤素、C1-C4烷基、C3-C5环烷基或4元至6元杂环。
在式(XIV)的一些实施方案中，R21是H、C1-C4烷基、C3-C5环烷基或4元至6元杂环。
在式(XIV)的一些实施方案中，R21是C1-C2烷基或C3-C5环烷基。
在式(XIV)的一些实施方案中，R21是C1-C2烷基。
在式(XIV)的一些实施方案中，R21是C3-C5环烷基。
在式(XIV)的一些实施方案中，R22是H或C1-C2烷基。
在式(XIV)的一些实施方案中，R22是H。
在式(XIV)的一些实施方案中，R22是C1-C2烷基。
在式(XIV)的一些实施方案中，R22是-CH3。
在式(XIV)的一些实施方案中，R24是C1-C4烷基或-(C1-C4烷基)t-O-(C1-C4烷基)。
在式(XIV)的一些实施方案中，R24是-(C1-C2烷基)t-O-(C1-C2烷基)。
在一些实施方案中，脂肪酸合酶抑制剂是式(XV)化合物：
(XV)，或其药学上可接受的盐，其中：
L3是-CH2-、-CHR50-、-O-、-NR50-、-NC(O)R50-或-NC(O)OR50-，其中R50是C1-C6烷基、C3-C5环烷基或4元至6元杂环；
n为1、2或3；
m为1或2，条件是n+m ≥ 3；
L-Ar是、或；
Ar是、、、或，条件是当L-Ar是时，Ar不是；
Het是5元至6元杂芳基；
R1是H、-CN、卤素、C1-C4烷基、-O-(C3-C5环烷基)、-O-(4元至6元杂环)或-O-(C1-C4烷基)，其中当R1不是H、-CN或卤素时，R1任选地被一个或多个卤素取代；
每个R2独立地为氢、卤素或C1-C4烷基；
R3是H或F；
R11是H或-CH3；
R21是H、卤素、C1-C4烷基、C3-C5环烷基或4元至6元杂环；并且
R22是H、卤素或C1-C2烷基。
在式(XV)的一些实施方案中，L-Ar是或，并且Ar是、、、或。
在式(XV)的一些实施方案中，L-Ar是，并且Ar是、、、或。
在式(XV)的一些实施方案中，R1是H、-CN、-C1-C4烷基、-O-(C3-C5环烷基)、-O-(4元至6元杂环)或-O-(C1-C4烷基)，其中当R1不是H或-CN时，R1任选地被一个或多个卤素取代。
在式(XV)的一些实施方案中，R1是卤素、-CN或C1-C2卤代烷基。
在式(XV)的一些实施方案中，R1是-CN或C1-C2卤代烷基。
在式(XV)的一些实施方案中，R1是-CN。
在式(XV)的一些实施方案中，R1是-Cl。
在式(XV)的一些实施方案中，R2是H。
在式(XV)的一些实施方案中，R21是卤素、C1-C4烷基、C3-C5环烷基或4元至6元杂环。
在式(XV)的一些实施方案中，R21是C1-C2烷基或C3-C5环烷基。
在式(XV)的一些实施方案中，R21是C3-C5环烷基。
在式(XV)的一些实施方案中，R22是H或C1-C2烷基。
在式(XV)的一些实施方案中，R22是H。
在式(XV)的一些实施方案中，R22是C1-C2烷基。
在式(XV)的一些实施方案中，R22是-CH3。
在式(XV)的一些实施方案中，L3是-N(CH3)-。
在式(XV)的一些实施方案中，n为2，并且m为2。
在式(XV)的一些实施方案中，n为1或2。
在式(XV)的一些实施方案中，n为1，并且m为2。
在一些实施方案中，脂肪酸合酶抑制剂是式(XVI)化合物：
(XVI)，或其药学上可接受的盐，其中：
L-Ar是、或；
Ar是、、、或；
Het是5元至6元杂芳基；
R1是H、-CN、卤素、C1-C4烷基、-O-(C3-C5环烷基)、-O-(4元至6元杂环)或-O-(C1-C4烷基)，其中当R1不是H、-CN或卤素时，R1任选地被一个或多个卤素取代；
每个R2独立地为氢、卤素或C1-C4烷基；
R3是H或F；
R11是H或-CH3；
R21是H、卤素、C1-C4烷基、C3-C5环烷基或4元至6元杂环；
R22是H、卤素或C1-C2烷基；并且
每个R24和R25独立地为H、-C1-C4烷基或卤素。
在式(XVI)的一些实施方案中，L-Ar是或，并且Ar是、、、或。
在式(XVI)的一些实施方案中，L-Ar是，并且Ar是、、、或。
在式(XVI)的一些实施方案中，R1是卤素、-CN或C1-C2卤代烷基。
在式(XVI)的一些实施方案中，R21是卤素、C1-C4烷基、C3-C5环烷基或4元至6元杂环。
在式(XVI)的一些实施方案中，R21是-CH3。
在式(XVI)的一些实施方案中，R22是H。
在一些实施方案中，脂肪酸合酶抑制剂是式(XVII)化合物：
(XVII)，或其药学上可接受的盐，其中：
L-Ar是、或；
Ar是、、、或，条件是当L-Ar是时，Ar不是；
Het是5元至6元杂芳基；
R1是H、-CN、卤素、C1-C4烷基、-O-(C3-C5环烷基)、-O-(4元至6元杂环)或-O-(C1-C4烷基)，其中当R1不是H、-CN或卤素时，R1任选地被一个或多个卤素取代；
每个R2独立地为氢、卤素或C1-C4烷基；
R3是H或F；
R11是H或-CH3；
R21是H、卤素、C1-C4烷基、C3-C5环烷基或4元至6元杂环；
R22是H、卤素或C1-C2烷基；并且
R24是H、C1-C4烷基、-(C1-C4烷基)-OH、-(C1-C4烷基)-N(R241)2、-(C1-C4烷基)t-Ou-(C3-C5环烷基)、-(C1-C4烷基) t-Ou-(4元至6元杂环)或-(C1-C4烷基)-O-(C1-C4烷基)，其中：
t为0或1；
u为0或1；
条件是当u为1时，t为1；并且
R241是H或C1-C2烷基。
在式(XVII)的一些实施方案中，L-Ar是或，并且Ar是、、、或。
在式(XVII)的一些实施方案中，R1是卤素、-CN或C1-C2卤代烷基。
在式(XVII)的一些实施方案中，R1是-CN。
在式(XVII)的一些实施方案中，R2是H。
在式(XVII)的一些实施方案中，R21是卤素、C1-C4烷基、C3-C5环烷基或4元至6元杂环。
在式(XVII)的一些实施方案中，R21是C1-C2烷基或C3-C5环烷基。
在式(XVII)的一些实施方案中，R21是C1-C2烷基。
在式(XVII)的一些实施方案中，R21是C3-C5环烷基。
在式(XVII)的一些实施方案中，R22是H或C1-C2烷基。
在式(XVII)的一些实施方案中，R22是H。
在式(XVII)的一些实施方案中，R22是C1-C2烷基。
在式(XVII)的一些实施方案中，R22是-CH3。
在式(XVII)的一些实施方案中，R24是C1-C4烷基或-(C1-C4烷基)-O-(C1-C4烷基)。
在式(XVII)的一些实施方案中，R24是-(C1-C2烷基)-O-(C1-C2烷基)。
在一些实施方案中，脂肪酸合酶抑制剂是式(XVIII)化合物：
(XVIII)，或其药学上可接受的盐，其中：
L-Ar是、或；
Ar是、、、或
，条件是当L-Ar是时，Ar不是；
L2是-NHR35或-C(O)NHR351，其中R351是C1-C6烷基、C3-C5环烷基、4元至6元杂环、芳基或杂芳基；
Het是5元至6元杂芳基；
R1是H、-CN、卤素、C1-C4烷基、-O-(C3-C5环烷基)、-O-(4元至6元杂环)或-O-(C1-C4烷基)，其中当R1不是H、-CN或卤素时，R1任选地被一个或多个卤素取代；
每个R2独立地为氢、卤素或C1-C4烷基；
R3是H或F；
R11是H或-CH3；
R21是H、卤素、C1-C4烷基、C3-C5环烷基或4元至6元杂环；
R22是H、卤素或C1-C2烷基；并且
R35是-C(O)R351、-C(O)NHR351、C(O)OR351或S(O)2R351，其中R351是C1-C6烷基、C3-C5环烷基、4元至6元杂环、芳基或杂芳基。
在一些实施方案中，脂肪酸合酶抑制剂是式(XVIII)化合物，其中L-Ar是，Ar不是。
在一些实施方案中，脂肪酸合酶抑制剂是式(XVIII)化合物，其中L2是-NHR35。
在一些实施方案中，脂肪酸合酶抑制剂是式(XVIII)化合物，其中L2是-C(O)NHR351。
在一些实施方案中，脂肪酸合酶抑制剂是式(XIX)化合物：(XIX)，或其药学上可接受的盐，其中：
每个W、X、Y和Z独立地为-N-或-CR26-，条件是W、X、Y和Z中的不超过2个是-N-；
每个R26独立地为H、C1-C4烷基、-O-(C1-C4烷基)、-N(R27)2、-S(O)2-(C1-C4烷基)或-C(O)-(C1-C4烷基)；
每个R27独立地为H或C1-C4烷基，或两个R27是C1-C4烷基并且接合以与它们所附接的N一起形成3元至6元环，并且其中所述环任选地包括一个氧原子作为所述环的成员中的一个；
Ar是、、、或；
Het是5元至6元杂芳基；
R1是H、-CN、卤素、C1-C4烷基、-O-(C3-C5环烷基)、-O-(4元至6元杂环)或-O-(C1-C4烷基)，其中当R1不是H、-CN或卤素时，R1任选地被一个或多个卤素取代；
每个R2独立地为氢、卤素或C1-C4烷基；
R3是H或F；
R11是H或-CH3；
R21是H、卤素、C1-C4烷基、C3-C5环烷基或4元至6元杂环；并且
R22是H、卤素或C1-C2烷基。
在式(XIX)的一些实施方案中，Ar是。
在式(XIX)的一些实施方案中，Y是-CR26-，其中R26是-N(R27)2。
在式(XIX)的一些实施方案中，X是-N-。
在一些实施方案中，脂肪酸合酶抑制剂是式(XX)化合物：
(XX)，或其药学上可接受的盐，其中：
L-Ar是、或；
Ar是；
R1是H、-CN、卤素、C1-C4烷基、-O-(C3-C5环烷基)、-O-(4元至6元杂环)或-O-(C1-C4烷基)，，其中当R1不是H、-CN或卤素时，R1任选地被一个或多个卤素取代；
每个R2独立地为氢、卤素或C1-C4烷基；
R3是H或F；
R21是H、卤素、C1-C4烷基、C3-C5环烷基或4元至6元杂环；
R22是H、卤素或C1-C2烷基；
R24是-O-(C1-C4烷基)、-O-(C1-C4烷基)-O-(C1-C4烷基)、-O-(C3-C5环烷基)或-O-(4元至6元杂环)，其中R24任选地被一个或多个羟基或卤素取代；并且
R25是H、卤素、C1-C4烷基或C3-C5环烷基，其中R25任选地被一个或多个卤素取代。
在式(XX)的一些实施方案中，L-Ar是。
在式(XX)的一些实施方案中，L-Ar是。
在式(XX)的一些实施方案中，L-Ar是。
在式(XX)的一些实施方案中，R3是H。
在式(XX)的一些实施方案中，R1是-CN或-O-(C1-C4烷基)，其中当R1不是-CN时，R1任选地被一个或多个卤素取代。
在式(XX)的一些实施方案中，R1是-CN。
在式(XX)的一些实施方案中，R1是任选地被一个或多个卤素取代的-O-(C1-C4烷基)。
在式(XX)的一些实施方案中，每个R2是氢。
在式(XX)的一些实施方案中，R21是C1-C4烷基。
在式(XX)的一些实施方案中，R22是H或C1-C2烷基。
在式(XX)的一些实施方案中，R24是任选地被一个或多个羟基或卤素取代的-O-(C1-C4烷基)。
在式(XX)的一些实施方案中，R24是任选地被一个或多个羟基取代的-O-(C1-C4烷基)。
在式(XX)的一些实施方案中，R25是-CH3。
在一些实施方案中，脂肪酸合酶抑制剂是式(XX-1)化合物：
(XX-1)，
或其药学上可接受的盐，其中：
L-Ar是、或；
Ar是；
R1是H、-CN、卤素、C1-C4烷基、-O-(C3-C5环烷基)、-O-(4元至6元杂环)或-O-(C1-C4烷基)，其中当R1不是H、-CN或卤素时，R1任选地被一个或多个卤素取代；
每个R2独立地为氢、卤素或C1-C4烷基；
R3是H或F；
R21是H、卤素、C1-C4烷基、C3-C5环烷基或4元至6元杂环；
R22是H、卤素或C1-C2烷基；
R24是-O-(C1-C4烷基)、-O-(C1-C4烷基)-O-(C1-C4烷基)、-O-(C3-C5环烷基)或-O-(4元至6元杂环)，其中R24任选地被一个或多个羟基或卤素取代；并且
R25是H、卤素、C1-C4烷基或C3-C5环烷基，其中R25任选地被一个或多个卤素取代。
在式(XX-1)的一些实施方案中，L-Ar是，Ar是，R1是-CN或任选地被一个或多个卤素取代的-O-(C1-C4烷基)；每个R2独立地为H；R3是H或F；R21是H或C1-C4烷基；R22是H或C1-C2烷基；R24是-O-(C1-C4烷基)、-O-(C1-C4烷基)-O-(C1-C4烷基)或-O-(4元至6元杂环)，其中R24任选地被一个或多个羟基或卤素取代；并且R25是H、卤素或C1-C4烷基。
在式(XX-1)的一些实施方案中，L-Ar是，Ar是，R1是-CN或任选地被一个或多个卤素取代的-O-(C1-C4烷基)；每个R2独立地为H；R3是H或F；R21是H或C1-C4烷基；R22是H或C1-C2烷基；R24是被一个或多个羟基或卤素取代的-O-(C1-C4烷基)；并且R25是C1-C4烷基。
在一些实施方案中，式(XX-1)化合物具有以下结构中的一种：
(化合物005-2)、
(化合物005-5)。
在一些实施方案中，本公开提供了药物组合物，其包含式(IX-1)、(XII-1)、(XIII-1)、(XX-1)、(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)、(XIV)、(XV)、(XVI)、(XVII)、(XVIII)、(XIV)或(XX)的脂肪酸合酶抑制剂中的任一种和药学上可接受的载剂、赋形剂或稀释剂。在一些实施方案中，脂肪酸合酶抑制剂是式(IX-1)、(XII-1)、(XIII-1)或(XX-1)化合物，或它们药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，脂肪酸合酶抑制剂是选自以下的化合物：化合物001-152、化合物002-386、化合物002-242、化合物005-2和化合物005-5，或它们药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，脂肪酸合酶抑制剂是选自以下的化合物：化合物001-152和化合物005-2，或它们药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，脂肪酸合酶抑制剂是选自表C-1的化合物或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，脂肪酸合酶抑制剂是选自表C-2的化合物或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，脂肪酸合酶抑制剂是选自表C-3的化合物或其药学上可接受的盐。
表C-1：脂肪酸合酶抑制剂
表C-2：脂肪酸合酶抑制剂
表C-3：脂肪酸合酶抑制剂
甲状腺激素受体激动剂
以下描述可用于本公开的方法和组合物中的甲状腺激素受体激动剂的实例。
在一些实施方案中，甲状腺激素受体(THR)激动剂(例如，THHβ激动剂)选自：
VK2809；
TERN-501；和
ALG-055009。
在一些实施方案中，甲状腺激素受体激动剂是式(XXI)化合物：
(XXI)，或其药学上可接受的盐，其中：
AA是O、CH2、S、SO或SO2；
XA和YA各自独立地选自由Br、Cl和CH3组成的组；
R1A选自由以下组成的组：-(CH2)nCOOH、-OCH2COOH、-NHC(═O)COOH、-NHCH2COOH、和；
ZA是H或-C≡N；
R2A是具有1个至4个C原子的低级烷基；
R3是H或低级烷基；
n为1或2；并且
p为1或2。
在一些实施方案中，甲状腺激素受体激动剂是式(XXI-1)化合物：
(XXI-1)，或其药学上可接受的盐，其中：
R3A是H或CH2R3B；
R3B是羟基、O-连接的氨基酸、-OP(O)(OH)2或-OC(O)R3C，其中R3C是低级烷基、烷氧基、烷基酸、环烷基、芳基、杂芳基或-(CH2)n-杂芳基，其中n为0或1；
R4A是H，并且R5A是CH2COOH、C(O)CO2H或它们的酯或酰胺，或R4A和R5一起为-N═C(R4B)-C(O)-NH-C(O)-；其中R4B是H或氰基。
在一些实施方案中，式(XXI)的甲状腺激素受体激动剂具有以下结构：(化合物A)。
在一些实施方案中，式(XXI)的甲状腺激素受体激动剂具有以下结构：。
在一些实施方案中，式(XXI)的甲状腺激素受体激动剂具有以下结构：。
在一些实施方案中，式(XXI)的甲状腺激素受体激动剂具有以下结构：。
在一些实施方案中，式(XXI)的甲状腺激素受体激动剂具有以下结构：。
在一些实施方案中，式(XXI)的甲状腺激素受体激动剂具有以下结构：。
在一些实施方案中，式(XXI)的甲状腺激素受体激动剂具有以下结构：。
在一些实施方案中，式(XXI)的甲状腺激素受体激动剂具有以下结构：。
在一些实施方案中，式(XXI)的甲状腺激素受体激动剂具有以下结构：。
在一些实施方案中，式(XXI)的甲状腺激素受体激动剂具有以下结构：。
在一些实施方案中，式(XXI)的甲状腺激素受体激动剂具有以下结构：。
在一些实施方案中，式(XXI)的甲状腺激素受体激动剂具有以下结构：。
在一些实施方案中，式(XXI)的甲状腺激素受体激动剂具有以下结构：。
在一些实施方案中，式(XXI)的甲状腺激素受体激动剂具有以下结构：。
在一些实施方案中，式(XXI)的甲状腺激素受体激动剂具有以下结构：。
在一些实施方案中，式(XXI)的甲状腺激素受体激动剂具有以下结构：。
在一些实施方案中，式(XXI)的甲状腺激素受体激动剂具有以下结构：。
在一些实施方案中，式(XXI)的甲状腺激素受体激动剂具有以下结构：。
在一些实施方案中，式(XXI)的甲状腺激素受体激动剂具有以下结构：。
在一些实施方案中，式(XXI)的甲状腺激素受体激动剂具有以下结构：。
在一些实施方案中，式(XXI)的甲状腺激素受体激动剂具有以下结构：。
在一些实施方案中，式(XXI)的甲状腺激素受体激动剂具有以下结构：。
在一些实施方案中，式(XXI)的甲状腺激素受体激动剂具有以下结构：。
在一些实施方案中，式(XXI)的甲状腺激素受体激动剂具有以下结构：。
在一些实施方案中，式(XXI)的甲状腺激素受体激动剂具有以下结构：。
在一些实施方案中，式(XXI)的甲状腺激素受体激动剂具有以下结构：。
在一些实施方案中，式(XXI)的甲状腺激素受体激动剂具有以下结构：。
在一些实施方案中，式(XXI)的甲状腺激素受体激动剂具有以下结构：。
在一些实施方案中，式(XXI)的甲状腺激素受体激动剂具有以下结构：。
在一些实施方案中，式(XXI)的甲状腺激素受体激动剂具有以下结构：。
在一些实施方案中，式(XXI)的甲状腺激素受体激动剂具有以下结构：。
在一些实施方案中，式(XXI)的甲状腺激素受体激动剂具有以下结构：。
在一些实施方案中，化合物A的形态型(A型)的特征在于X射线粉末衍射图包括在约10.5、18.7、22.9、23.6和24.7度2θ处的峰，其中X射线粉末衍射图是使用Cu Ka辐射源(1.54 Å)获得的。在一些实施方案中，X射线粉末衍射图进一步包括在约8.2、11.2、15.7、16.4、17.7、30.0和32.2度2θ处的峰。在一些实施方案中，A型的X射线粉末衍射图可进一步包括来自表P-1的一个或多个峰。在一些实施方案中，A型的X射线衍射图与图6所示的X射线衍射图基本上类似。在一些实施方案中，A型的X射线衍射图与图7所示的X射线衍射图基本上类似。在实施方案中，A型的特征在于起始熔融温度为约321℃，并且差示扫描量热法(DSC)图包括在约329℃下的吸热峰。在实施方案中，DSC图谱与图8所示的DSC图基本上相同。
在一些实施方案中，化合物A的形态型是水合物。在实施方案中，水合物是一水合物。在实施方案中，水合物是二水合物。
在一些实施方案中，化合物A的形态型(G型)的特征在于X射线粉末衍射图包括在约9.50、12.9、16.7、17.3、19.5、20.2、25.6和28.3度2θ处的峰，其中X射线粉末衍射图是使用Cu Ka辐射源(1.54 Å)获得的。在一些实施方案中，G型的X射线粉末衍射图可进一步包括来自表P-2的一个或多个峰。在一些实施方案中，G型的X射线粉末衍射图与图9所示的X射线衍射图基本上类似。
在一些实施方案中，化合物A的形态型(K型)的特征在于X射线粉末衍射图包括在约8.42、11.4、14.5、18.9、21.1和21.6度2θ处的峰，其中X射线粉末衍射图是使用Cu Ka辐射源(1.54 Å)获得的。在一些实施方案中，K型的X射线粉末衍射图可进一步包括表3的一个或多个峰。在一些实施方案中，K型的X射线衍射图与图10所示的X射线衍射图基本上类似。
表P-1：A型的XRPD峰位置
表P-2：G型的XRPD峰位置
表P-3：K型的XRPD峰位置
甲状腺激素受体激动剂的剂量和施用
本文所述的方法中涵盖的甲状腺激素受体β激动剂可口服或胃肠外施用(例如，皮下)。对于经美国食品药品监督管理局(Food and Drug administration)批准用于至少一种适应症的甲状腺激素受体β激动剂，施用途径可如FDA批准的标签中所述进行。在一些方面，甲状腺激素受体β激动剂是口服施用的。
甲状腺激素受体β激动剂，包括本文所述的方法所涵盖的甲状腺激素受体β激动剂，目前正在使用，并且在一些情况下被美国食品药品监督管理局批准用于治疗非酒精性脂肪性肝炎(NASH) (例如，非肝硬化NASH)。
在本文所述的方法的一些方面，甲状腺激素受体β激动剂的施用剂量等效于其标签上所指示的作为用于治疗非酒精性脂肪性肝炎(NASH) (例如，非肝硬化NASH)的推荐剂量的剂量。在本文所述的方法的一些方面，甲状腺激素受体β激动剂的施用剂量低于其标签上所指示的作为用于治疗非酒精性脂肪性肝炎(NASH) (例如，非肝硬化NASH)的推荐剂量的剂量(即，所述剂量占其标签上所指示的作为用于治疗非酒精性脂肪性肝炎(NASH) (例如，非肝硬化NASH)的推荐剂量的剂量的一定百分比)。在本文所述的方法的一些方面，甲状腺激素受体β激动剂的施用剂量为所指示的用于治疗非酒精性脂肪性肝炎(NASH) (例如，非肝硬化NASH)的剂量的10%至90%、20%至90%、30%至90%、40%至90%、50%至90%、60%至90%、70%至90%、80%至90%、10%至80%、20%至80%、30%至80%、40%至80%、50%至80%、60%至80%、70%至80%、10%至70%、20%至70%、30%至70%、40%至70%、50%至70%、60%至70%、10%至60%、20%至60%、30%至60%、40%至60%、50%至60%、10%至50%、20%至50%、30%至50%、40%至50%、10%至40%、20%至40%、30%至40%、10%至30%、20%至30%和10%至20%。
在一些方面，甲状腺激素受体β激动剂的施用剂量为所指示的用于治疗非酒精性脂肪性肝炎(NASH) (例如，非肝硬化NASH)的剂量的10%至90%。在一些方面，甲状腺激素受体β激动剂的施用剂量为所指示的用于治疗非酒精性脂肪性肝炎(NASH) (例如，非肝硬化NASH)的剂量的20%至90%。在一些方面，甲状腺激素受体β激动剂的施用剂量为所指示的用于治疗非酒精性脂肪性肝炎(NASH) (例如，非肝硬化NASH)的剂量的30%至90%。在一些方面，甲状腺激素受体β激动剂的施用剂量为所指示的用于治疗非酒精性脂肪性肝炎(NASH)(例如，非肝硬化NASH)的剂量的40%至90%。在一些方面，甲状腺激素受体β激动剂的施用剂量为所指示的用于治疗非酒精性脂肪性肝炎(NASH) (例如，非肝硬化NASH)的剂量的50%至90%。在一些方面，甲状腺激素受体β激动剂的施用剂量为所指示的用于治疗非酒精性脂肪性肝炎(NASH) (例如，非肝硬化NASH)的剂量的60%至90%。在一些方面，甲状腺激素受体β激动剂的施用剂量为所指示的用于治疗非酒精性脂肪性肝炎(NASH) (例如，非肝硬化NASH)的剂量的70%至90%。在一些方面，甲状腺激素受体β激动剂的施用剂量为所指示的用于治疗非酒精性脂肪性肝炎(NASH) (例如，非肝硬化NASH)的剂量的80%至90%。在一些方面，甲状腺激素受体β激动剂的施用剂量为所指示的用于治疗非酒精性脂肪性肝炎(NASH) (例如，非肝硬化NASH)的剂量的10%至80%。在一些方面，甲状腺激素受体β激动剂的施用剂量为所指示的用于治疗非酒精性脂肪性肝炎(NASH) (例如，非肝硬化NASH)的剂量的20%至80%。在一些方面，甲状腺激素受体β激动剂的施用剂量为所指示的用于治疗非酒精性脂肪性肝炎(NASH) (例如，非肝硬化NASH)的剂量的30%至80%。在一些方面，甲状腺激素受体β激动剂的施用剂量为所指示的用于治疗非酒精性脂肪性肝炎(NASH) (例如，非肝硬化NASH)的剂量的40%至80%。在一些方面，甲状腺激素受体β激动剂的施用剂量为所指示的用于治疗非酒精性脂肪性肝炎(NASH) (例如，非肝硬化NASH)的剂量的50%至80%。在一些方面，甲状腺激素受体β激动剂的施用剂量为所指示的用于治疗非酒精性脂肪性肝炎(NASH) (例如，非肝硬化NASH)的剂量的60%至80%。在一些方面，甲状腺激素受体β激动剂的施用剂量为所指示的用于治疗非酒精性脂肪性肝炎(NASH) (例如，非肝硬化NASH)的剂量的70%至80%。在一些方面，甲状腺激素受体β激动剂的施用剂量为所指示的用于治疗非酒精性脂肪性肝炎(NASH)(例如，非肝硬化NASH)的剂量的10%至70%。在一些方面，甲状腺激素受体β激动剂的施用剂量为所指示的用于治疗非酒精性脂肪性肝炎(NASH) (例如，非肝硬化NASH)的剂量的20%至70%。在一些方面，甲状腺激素受体β激动剂的施用剂量为所指示的用于治疗非酒精性脂肪性肝炎(NASH) (例如，非肝硬化NASH)的剂量的30%至70%。在一些方面，甲状腺激素受体β激动剂的施用剂量为所指示的用于治疗非酒精性脂肪性肝炎(NASH) (例如，非肝硬化NASH)的剂量的40%至70%。在一些方面，甲状腺激素受体β激动剂的施用剂量为所指示的用于治疗非酒精性脂肪性肝炎(NASH) (例如，非肝硬化NASH)的剂量的50%至70%。在一些方面，甲状腺激素受体β激动剂的施用剂量为所指示的用于治疗非酒精性脂肪性肝炎(NASH) (例如，非肝硬化NASH)的剂量的60%至70%。在一些方面，甲状腺激素受体β激动剂的施用剂量为所指示的用于治疗非酒精性脂肪性肝炎(NASH) (例如，非肝硬化NASH)的剂量的10%至60%。在一些方面，甲状腺激素受体β激动剂的施用剂量为所指示的用于治疗非酒精性脂肪性肝炎(NASH) (例如，非肝硬化NASH)的剂量的20%至60%。在一些方面，甲状腺激素受体β激动剂的施用剂量为所指示的用于治疗非酒精性脂肪性肝炎(NASH) (例如，非肝硬化NASH)的剂量的30%至60%。在一些方面，甲状腺激素受体β激动剂的施用剂量为所指示的用于治疗非酒精性脂肪性肝炎(NASH) (例如，非肝硬化NASH)的剂量的40%至60%。在一些方面，甲状腺激素受体β激动剂的施用剂量为所指示的用于治疗非酒精性脂肪性肝炎(NASH) (例如，非肝硬化NASH)的剂量的50%至60%。在一些方面，甲状腺激素受体β激动剂的施用剂量为所指示的用于治疗非酒精性脂肪性肝炎(NASH) (例如，非肝硬化NASH)的剂量的10%至50%。在一些方面，甲状腺激素受体β激动剂的施用剂量为所指示的用于治疗非酒精性脂肪性肝炎(NASH)(例如，非肝硬化NASH)的剂量的20%至50%。在一些方面，甲状腺激素受体β激动剂的施用剂量为所指示的用于治疗非酒精性脂肪性肝炎(NASH) (例如，非肝硬化NASH)的剂量的30%至50%。在一些方面，甲状腺激素受体β激动剂的施用剂量为所指示的用于治疗非酒精性脂肪性肝炎(NASH) (例如，非肝硬化NASH)的剂量的40%至50%。在一些方面，甲状腺激素受体β激动剂的施用剂量为所指示的用于治疗非酒精性脂肪性肝炎(NASH) (例如，非肝硬化NASH)的剂量的10%至40%。在一些方面，甲状腺激素受体β激动剂的施用剂量为所指示的用于治疗非酒精性脂肪性肝炎(NASH) (例如，非肝硬化NASH)的剂量的20%至40%。在一些方面，甲状腺激素受体β激动剂的施用剂量为所指示的用于治疗非酒精性脂肪性肝炎(NASH) (例如，非肝硬化NASH)的剂量的30%至40%。在一些方面，甲状腺激素受体β激动剂的施用剂量为所指示的用于治疗非酒精性脂肪性肝炎(NASH) (例如，非肝硬化NASH)的剂量的10%至30%。在一些方面，甲状腺激素受体β激动剂的施用剂量为所指示的用于治疗非酒精性脂肪性肝炎(NASH) (例如，非肝硬化NASH)的剂量的20%至30%。在一些方面，甲状腺激素受体β激动剂的施用剂量为所指示的用于治疗非酒精性脂肪性肝炎(NASH) (例如，非肝硬化NASH)的剂量的10%至20%。
作为本文所述的方法的一部分，甲状腺激素受体β激动剂可以各种给药频率施用。在某些方面，甲状腺激素受体β激动剂以其标签上所指示的用于治疗其批准的适应症中的一种的频率施用。在某些方面，甲状腺激素受体β激动剂以其标签上所指示的作为用于治疗非酒精性肪性肝炎(NASH) (例如，非肝硬化NASH)的治疗维持方案的频率施用。在一些方面，甲状腺激素受体β激动剂每天施用(例如，每天一次或两次)或间歇施用(例如，每隔一天、按照M/W/F时间表、每周、每两周、每月、每两个月等)。在一些方面，甲状腺激素受体β激动剂每天施用(例如，每天一次或两次)。在一些方面，甲状腺激素受体β激动剂间歇施用(例如，每隔一天、按照M/W/F时间表、每周、每两周、每月、每两个月等)。
在一些实施方案中，甲状腺激素受体β激动剂是瑞司美替罗，并且所指示的用于治疗NASH (例如，非肝硬化NASH)的剂量为对于体重≤100 kg的患者每天一次施用80 mg，并且对于体重≥100 kg的患者每天一次施用100 mg。
治疗方法
在一些方面，本文所提供的实施方案涉及一种治疗有需要的受试者的脂肪肝病/脂肪性肝病的方法，所述方法包括向受试者施用如本文所述的任何实施方案中所定义的FASN抑制剂和如本文所述的任何实施方案中所定义的甲状腺激素受体β激动剂的组合。
在一些方面，本文所提供的实施方案涉及一种治疗有需要的受试者的非酒精性脂肪性肝炎/代谢功能障碍相关脂肪性肝炎(NASH/MASH)的方法，所述方法包括向受试者施用如本文所述的任何实施方案中所定义的FASN抑制剂和如本文所述的任何实施方案中所定义的甲状腺激素受体β激动剂的组合。在一些实施方案中，NASH/MASH是伴有中度至重度纤维化(例如，纤维化评分为2或3)的NASH/MASH。在一些实施方案中，治疗非酒精性脂肪性肝炎包括预防非酒精性脂肪性肝炎的至少一种症状的进展。在一些实施方案中，症状选自AST水平升高；ALT水平升高；GGT水平升高；肝脏甘油三酯水平升高；胆固醇水平升高；肝脏脂肪变性；肝脏炎症；肝脏气球样变性(liver ballooning)；肝纤维化；以及NAFLD活动评分。在一些实施方案中，治疗NASH/MASH包括受试者的肝纤维化改善≥ 1个阶段而NASH/MASH不恶化。
在一些实施方案中，治疗NASH/MASH包括受试者的NASH/MASH消退而纤维化不恶化。
在一些方面，本文所提供的实施方案涉及一种治疗有需要的受试者的非酒精性脂肪肝病/代谢功能障碍相关脂肪性肝病(NAFLD/MASLD)的方法，所述方法包括向受试者施用如本文所述的任何实施方案中所定义的FASN抑制剂和如本文所述的任何实施方案中所定义的甲状腺激素受体β激动剂的组合。
在一些方面，本文所提供的实施方案涉及一种治疗有需要的受试者的代谢综合征的方法，所述方法包括向受试者施用如本文所述的任何实施方案中所定义的FASN抑制剂和如本文所述的任何实施方案中所定义的甲状腺激素受体β激动剂的组合。
在一些方面，本文所提供的实施方案涉及一种治疗有需要的受试者的II型糖尿病的方法，所述方法包括向受试者施用如本文所述的任何实施方案中所定义的FASN抑制剂和如本文所述的任何实施方案中所定义的甲状腺激素受体β激动剂的组合。
在一些方面，本文所提供的实施方案涉及一种治疗有需要的受试者的动脉粥样硬化的方法，所述方法包括向受试者施用如本文所述的任何实施方案中所定义的FASN抑制剂和如本文所述的任何实施方案中所定义的甲状腺激素受体β激动剂的组合。
在一些方面，本文所提供的实施方案涉及一种治疗有需要的受试者的肝硬化的方法，所述方法包括向受试者施用如本文所述的任何实施方案中所定义的FASN抑制剂和如本文所述的任何实施方案中所定义的甲状腺激素受体β激动剂的组合。
在一些方面，本文所提供的实施方案涉及一种治疗有需要的受试者的肝癌(例如，肝细胞癌)的方法，所述方法包括向受试者施用如本文所述的任何实施方案中所定义的FASN抑制剂和如本文所述的任何实施方案中所定义的甲状腺激素受体β激动剂的组合。在一些实施方案中，肝癌由NASH/MASH或NAFLD/MASLD发展。在一些实施方案中，肝癌是肝细胞癌。在一些实施方案中，肝癌是胆管癌。
在一些方面，本文所提供的实施方案涉及一种治疗有需要的受试者的白细胞介素1β (IL1β)水平升高的疾病或疾患的方法，所述方法包括向受试者施用如本文所述的任何实施方案中所定义的FASN抑制剂和如本文所述的任何实施方案中所定义的甲状腺激素受体β激动剂的组合。在一些实施方案中，疾病或疾患选自家族性地中海热(FMF)、化脓性关节炎、坏疽性脓皮病、痤疮(PAPA)、冷吡啶相关周期性综合征(CAPS)、高IgD综合征(HIDS)、成人和青少年斯蒂尔病、施尼茨勒综合征(Schnitzler syndrome)、TNF受体相关周期性综合征(TRAPS)、布劳综合征(Blau syndrome)；斯威特综合征(Sweet syndrome)、IL-1受体拮抗剂缺乏症(DIRA)、复发性特发性心包炎、巨噬细胞活化综合征(MAS)、荨麻疹性血管炎、抗合成酶综合征、复发性软骨炎、白塞病(Behçet disease)、埃尔德海姆-切斯特综合征(Erdheim-Chester syndrome) (组织细胞增生症)、滑膜炎、痤疮、脓疱病、骨质增生、骨炎(SAPHO)、类风湿性关节炎、周期性发热、口疮性口炎、咽炎、淋巴结炎综合征(PFAPA)、尿酸盐晶体性关节炎(痛风)、2型糖尿病、冒烟型多发性骨髓瘤、心肌梗死后心力衰竭、骨关节炎、输血相关急性肺损伤、呼吸机诱导的肺损伤、肺纤维化包括特发性肺纤维化、慢性阻塞性肺病和哮喘。在一些实施方案中，疾病或疾患是痤疮。
在一些方面，本文所提供的实施方案涉及一种治疗有需要的受试者的调控性T细胞(Treg)减少或受压制的疾病或疾患的方法，所述方法包括向受试者施用如本文所述的任何实施方案中所定义的FASN抑制剂和如本文所述的任何实施方案中所定义的甲状腺激素受体β激动剂的组合。在一些实施方案中，Treg细胞受压制。
在一些方面，本文所提供的实施方案涉及一种治疗有需要的受试者的t辅助(Th)细胞水平升高的疾病或疾患的方法，所述方法包括向受试者施用如本文所述的任何实施方案中所定义的FASN抑制剂和如本文所述的任何实施方案中所定义的甲状腺激素受体β激动剂的组合。在一些实施方案中，升高的t辅助细胞是Th1、Th2、Th9或Th17。在一些实施方案中，升高的t辅助细胞是T17。在一些实施方案中，疾病或疾患选自银屑病、类风湿性关节炎、多发性硬化症、强直性脊柱炎、炎症性肠病、哮喘、肿瘤发生和移植排斥。
在一些方面，本文所提供的实施方案涉及一种逆转有需要的受试者的已确诊的非酒精性脂肪性肝炎/代谢功能障碍相关脂肪性肝炎(NASH/MASH)的方法，所述方法包括向受试者施用如本文所述的任何实施方案中所定义的FASN抑制剂和如本文所述的任何实施方案中所定义的甲状腺激素受体β激动剂的组合。
在一些方面，本文所提供的实施方案涉及一种治疗有需要的受试者的肝纤维化的方法，所述方法包括向受试者施用如本文所述的任何实施方案中所定义的FASN抑制剂和如本文所述的任何实施方案中所定义的甲状腺激素受体β激动剂的组合。
在一些方面，本文所提供的实施方案涉及一种降低有需要的受试者的纤维化基因表达的方法，所述方法包括向受试者施用如本文所述的任何实施方案中所定义的FASN抑制剂和如本文所述的任何实施方案中所定义的甲状腺激素受体β激动剂的组合。
在一些方面，本文所提供的实施方案涉及一种降低有需要的受试者的甘油三酯的方法，所述方法包括向受试者施用如本文所述的任何实施方案中所定义的FASN抑制剂和如本文所述的任何实施方案中所定义的甲状腺激素受体β激动剂的组合。
在一些实施方案中，FASN抑制剂和甲状腺激素受体-β激动剂的组合是协同的。
在本文所提供的方法的一些实施方案中，诸如上文(或下文)描述的那些实施方案，脂肪酸合酶抑制剂具有以下式：
(a) 式(IX)
(IX)，
或其药学上可接受的盐，其中：
R1是H、-CN、卤素、C1-C4直链或支链烷基、-O-(C3-C5环烷基)、-O-(C1-C4直链或支链烷基)，其中：
C3-C5环烷基任选地包括氧或氮杂原子；并且
当R1不是H、-CN或卤素时，它任选地被一个或多个卤素取代；
每个R2独立地为氢、卤素或C1-C4直链或支链烷基；
R3是H、-OH或卤素；
R21是H、卤素、C1-C4直链或支链烷基、C3-C5环烷基，其中C3-C5环烷基任选地包括氧或氮杂原子；
R22是H、卤素或C1-C2烷基；
R24是H、C1-C4直链或支链烷基、-(C1-C4烷基)t-OH、-(C1-C4烷基)t-Ot-(C3-C5环烷基)或-(C1-C4烷基)t-O-(C1-C4直链或支链烷基)，其中：
t为0或1；
C3-C5环烷基任选地包括氧或氮杂原子；
L1是CR23或N；
L2是CH或N；
L1或L2中的至少一个是N；并且
R23是H或C1-C4直链或支链烷基；或
(b) 式(X)：
(X)，
或其药学上可接受的盐，其中：
R1是H、-CN、卤素、C1-C4直链或支链烷基、-O-(C3-C5环烷基)、-O-(C1-C4直链或支链烷基)，其中：
C3-C5环烷基任选地包括氧或氮杂原子；并且
当R1不是H、-CN或卤素时，它任选地被一个或多个卤素取代；
每个R2独立地为氢、卤素或C1-C4直链或支链烷基；
R3是H、-OH或卤素；
L3是C(R60)2、O或NR50；
每个R60独立地为H、-OH、-CN、-Ot-(C3-C5环烷基)、-O-(C1-C4直链或支链烷基)或-C(O)-N(R601)2，其中：
t为0或1，并且
C3-C5环烷基任选地包括氧或氮杂原子；
每个R50独立地为H、–C(O)-Ot-(C1-C4直链或支链烷基)、–C(O)-Ot-(C3-C5环状烷基)、任选地含有氧或氮杂原子的–C3-C5环状烷基、-C(O)-N(R501)2、C1-C4直链或支链烷基，其中：
t为0或1，并且
C3-C5环烷基任选地包括氧或氮杂原子；
n为1、2或3；
m为1或2；
R21是H、卤素、C1-C4直链或支链烷基、C3-C5环烷基，其中C3-C5环烷基任选地包括氧或氮杂原子
R22是H、卤素、C1-C2烷基；
每个R26独立地为–OH、-CN、卤素、C1-C4直链或支链烷基、-(C1-C4烷基)t-Ot-(C3-C5环烷基)、-(C1-C4烷基)t-O-(C1-C4直链或支链烷基)、–C(O)-Ot-(C1-C4烷基)或-C(O)-N(R501)2，其中：
t为0或1，并且
C3-C5环烷基任选地包括氧或氮杂原子；
s为0、1或2；
每个R601和R501独立地为H或C1-C4直链或支链烷基；并且
其中R26、R60、R50、R501和R601中的两个任选地接合以形成环，其中R26、R60、R50、R501和R601中的两个可为两个R26、两个R60、两个R50、两个R501或两个R601；或
(c) 式(VI-J)
(VI-J)，
或其药学上可接受的盐，其中：
R1是H、-CN、卤素、C1-C4直链或支链烷基、-O-(C3-C5环烷基)、-O-(C1-C4直链或支链烷基)，其中：
C3-C5环烷基任选地包括氧或氮杂原子；并且
当R1不是H、-CN或卤素时，它任选地被一个或多个卤素取代；
每个R2独立地为H、卤素或C1-C4直链或支链烷基；
R3是H、-OH或卤素；
R21是环丁基、氮杂环丁-1-基或环丙基；
R22是H、卤素或C1-C2烷基；
R35是–C(O)-R351、-C(O)-NHR351、-C(O)-O-R351或S(O)2R351；并且
R351是C1-C6直链或支链烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；或
(d) 式(XII)：
(XII)，
或其药学上可接受的盐，其中：
L-Ar是、或；
Ar是、、、或；
Het是5元至6元杂芳基；
R1是H、-CN、卤素、C1-C4烷基、-O-(C3-C5环烷基)、-O-(4元至6元杂环)或-O-(C1-C4烷基)，其中当R1不是H、-CN或卤素时，R1任选地被一个或多个卤素取代；
每个R2独立地为氢、卤素或C1-C4烷基；
R3是H或F；
R11是H或-CH3；
R21是H、卤素、C1-C4烷基、C3-C5环烷基或4元至6元杂环；
R22是H、卤素或C1-C2烷基；
R24是H、-CN、-(C1-C4烷基)-CN、C1-C4烷基、-(C1-C4烷基)-OH、-(C1-C4烷基)-N(R241)2、-(C1-C4烷基)t-Ou-(C3-C6环烷基)、-(C1-C4烷基) t-Ou-(4元至6元杂环)或-(C1-C4烷基)-O-(C1-C4烷基)，其中：
t为0或1；
u为0或1；
条件是当u为1时，t为1；并且
每个R241独立地为H或C1-C2烷基；并且
R25是卤素、-CN、-(C1-C4烷基)-CN、C1-C2烷基或环丙基；或
(e) 式(XIII)：
(XIII)，
或其药学上可接受的盐，其中：
L-Ar是、或；
Ar是、、、或；
Het是5元至6元杂芳基；
R1是H、-CN、卤素、C1-C4烷基、-O-(C3-C5环烷基)、-O-(4元至6元杂环)或-O-(C1-C4烷基)，其中当R1不是H、-CN或卤素时，R1任选地被一个或多个卤素取代；
每个R2独立地为氢、卤素或C1-C4烷基；
R3是H或F；
R11是H或-CH3；
R21是H、卤素、C1-C4烷基、C3-C5环烷基或4元至6元杂环；
R22是H、卤素或C1-C2烷基；并且
每个R24和R25独立地为H、卤素、-CN、-(C1-C4烷基)-CN、C1-C4烷基、-(C1-C4烷基)-OH、-(C1-C4烷基)-N(R241)2、-(C1-C4烷基)t-Ou-(C3-C5环烷基)、-(C1-C4烷基)t-Ou-(4元至6元杂环)或-(C1-C4烷基)t-O-(C1-C4烷基)，其中：
每个t独立地为0或1；
每个u独立地为0或1；并且
每个R241独立地为H或C1-C2烷基；或
(f) 式(XIV)：
(XIV)，
或其药学上可接受的盐，其中：
L-Ar是、或；
Ar是、、、或，条件是当L-Ar是时，Ar不是；
Het是5元至6元杂芳基；
R1是H、-CN、卤素、C1-C4烷基、-O-(C3-C5环烷基)、-O-(4元至6元杂环)或-O-(C1-C4烷基)，其中当R1不是H、-CN或卤素时，R1任选地被一个或多个卤素取代；
每个R2独立地为氢、卤素或C1-C4烷基；
R3是H或F；
R11是H或-CH3；
R21是H、卤素、C1-C4烷基、C3-C5环烷基或4元至6元杂环；
R22是H、卤素或C1-C2烷基；并且
R24是H、C1-C4烷基、-(C1-C4烷基)-OH、-(C1-C4烷基)t-N(R241)2、-(C1-C4烷基)t-Ot-(C3-C5环烷基)、-(C1-C4烷基)t-Ot-(4元至6元杂环)或-(C1-C4烷基)t-O-(C1-C4烷基)，其中：
每个t独立地为0或1；并且
每个R241独立地为H或C1-C2烷基；或
(g) 式(XV)：
(XV)，
或其药学上可接受的盐，其中：
L3是-CH2-、-CHR50-、-O-、-NR50-、-NC(O)R50-或-NC(O)OR50-，其中R50是C1-C6烷基、C3-C5环烷基或4元至6元杂环；
n为1、2或3；
m为1或2，条件是n+m ≥ 3；
L-Ar是、或；
Ar是、、、或，条件是当L-Ar是时，Ar不是；
Het是5元至6元杂芳基；
R1是H、-CN、卤素、C1-C4烷基、-O-(C3-C5环烷基)、-O-(4元至6元杂环)或-O-(C1-C4烷基)，其中当R1不是H、-CN或卤素时，R1任选地被一个或多个卤素取代；
每个R2独立地为氢、卤素或C1-C4烷基；
R3是H或F；
R11是H或-CH3；
R21是H、卤素、C1-C4烷基、C3-C5环烷基或4元至6元杂环；并且
R22是H、卤素或C1-C2烷基；或
(h) 式(XVI)：
(XVI)，
或其药学上可接受的盐，其中：
L-Ar是、或；
Ar是、、、或；
Het是5元至6元杂芳基；
R1是H、-CN、卤素、C1-C4烷基、-O-(C3-C5环烷基)、-O-(4元至6元杂环)或-O-(C1-C4烷基)，其中当R1不是H、-CN或卤素时，R1任选地被一个或多个卤素取代；
每个R2独立地为氢、卤素或C1-C4烷基；
R3是H或F；
R11是H或-CH3；
R21是H、卤素、C1-C4烷基、C3-C5环烷基或4元至6元杂环；
R22是H、卤素或C1-C2烷基；并且
R24和R25中的每一个独立地为H、-C1-C4烷基或卤素；或
(i) 式(XVII)：
(XVII)，
或其药学上可接受的盐，其中：
L-Ar是、或；
Ar是、、、或，条件是当L-Ar是时，Ar不是；
Het是5元至6元杂芳基；
R1是H、-CN、卤素、C1-C4烷基、-O-(C3-C5环烷基)、-O-(4元至6元杂环)或-O-(C1-C4烷基)，其中当R1不是H、-CN或卤素时，R1任选地被一个或多个卤素取代；
每个R2独立地为氢、卤素或C1-C4烷基；
R3是H或F；
R11是H或-CH3；
R21是H、卤素、C1-C4烷基、C3-C5环烷基或4元至6元杂环；
R22是H、卤素或C1-C2烷基；并且
R24是H、C1-C4烷基、-(C1-C4烷基)-OH、-(C1-C4烷基)-N(R241)2、-(C1-C4烷基)t-Ou-(C3-C5环烷基)、-(C1-C4烷基) t-Ou-(4元至6元杂环)或-(C1-C4烷基)-O-(C1-C4烷基)，其中：
t为0或1；
u为0或1；
条件是当u为1时，t为1；并且
R241是H或C1-C2烷基；或
(j) 式(XVIII)：
(XVIII)，
或其药学上可接受的盐，其中：
L-Ar是、或；
Ar是、、、或，条件是当L-Ar是时，Ar不是；
L2是-NHR35或-C(O)NHR351，其中R351是C1-C6烷基、C3-C5环烷基、4元至6元杂环、芳基或杂芳基；
Het是5元至6元杂芳基；
R1是H、-CN、卤素、C1-C4烷基、-O-(C3-C5环烷基)、-O-(4元至6元杂环)、-O-(C1-C4烷基)，其中当R1不是H、-CN或卤素时，R1任选地被一个或多个卤素取代；
每个R2独立地为氢、卤素或C1-C4烷基；
R3是H或F；
R11是H或-CH3；
R21是H、卤素、C1-C4烷基、C3-C5环烷基或4元至6元杂环；
R22是H、卤素或C1-C2烷基；并且
R35是-C(O)R351、-C(O)NHR351、C(O)OR351或S(O)2R351，其中R351是C1-C6烷基、C3-C5环烷基、4元至6元杂环、芳基或杂芳基；或
(k) 式(XIX)：
(XIX)，
或其药学上可接受的盐，其中：
每个W、X、Y和Z独立地为-N-或-CR26-，条件是W、X、Y和Z中的不超过2个是-N-；
每个R26独立地为H、C1-C4烷基、-O-(C1-C4烷基)、-N(R27)2、-S(O)2-(C1-C4烷基)或-C(O)-(C1-C4烷基)；
每个R27独立地为H或C1-C4烷基，或两个R27是C1-C4烷基并且接合以与它们所附接的N一起形成3元至6元环，并且其中所述环任选地包括一个氧原子作为所述环的成员中的一个；
Ar是、、、或；
Het是5元至6元杂芳基；
R1是H、-CN、卤素、C1-C4烷基、-O-(C3-C5环烷基)、-O-(4元至6元杂环)、-O-(C1-C4烷基)，其中当R1不是H、-CN或卤素时，R1任选地被一个或多个卤素取代；
每个R2独立地为氢、卤素或C1-C4烷基；
R3是H或F；
R11是H或-CH3；
R21是H、卤素、C1-C4烷基、C3-C5环烷基或4元至6元杂环；并且
R22是H、卤素或C1-C2烷基；或
(l) 式(XX)：
(XX)，
或其药学上可接受的盐，其中：
L-Ar是、或；
Ar是；
R1是H、-CN、卤素、C1-C4烷基、-O-(C3-C5环烷基)、-O-(4元至6元杂环)或-O-(C1-C4烷基)，其中当R1不是H、-CN或卤素时，R1任选地被一个或多个卤素取代；
每个R2独立地为氢、卤素或C1-C4烷基；
R3是H或F；
R21是H、卤素、C1-C4烷基、C3-C5环烷基或4元至6元杂环；
R22是H、卤素或C1-C2烷基；
R24是-O-(C1-C4烷基)、-O-(C1-C4烷基)-O-(C1-C4烷基)、-O-(C3-C5环烷基)或-O-(4元至6元杂环)，其中R24任选地被一个或多个羟基或卤素取代；并且
R25是H、卤素、C1-C4烷基或C3-C5环烷基，其中R25任选地被一个或多个卤素取代；或
(m) 式(XI)：
(XI)
或其药学上可接受的盐，其中：
R1是H、-CN、卤素、C1-C4直链或支链烷基、-O-(C3-C5环烷基)、-O-(C1-C4直链或支链烷基)，其中：
C3-C5环烷基任选地包括氧或氮杂原子；并且
当R1不是H、-CN或卤素时，它任选地被一个或多个卤素取代；
每个R2独立地为H、卤素或C1-C4直链或支链烷基；
R3是H、-OH或卤素；
R21是环丁基、氮杂环丁-1-基或环丙基；
R22是H、卤素、C1-C2烷基；并且
R351是C1-C2烷基或C2-O-(C1或C2烷基)。
在本文所提供的方法的一些实施方案中，诸如上文(或下文)描述的那些实施方案，脂肪酸合酶抑制剂是选自由以下组成的组的化合物：
(地尼法司他)；
(TVB-3664)；
(化合物005-2)。
在本文所提供的方法的一些实施方案中，诸如上文(或下文)描述的那些实施方案，脂肪酸合酶抑制剂是选自由以下组成的组的化合物：
(地尼法司他)；
和
(化合物005-2)。
在本文所提供的方法的一些实施方案中，诸如上文(或下文)描述的那些实施方案，脂肪酸合酶抑制剂是(地尼法司他)；
在本文所提供的方法的一些实施方案中，诸如上文(或下文)描述的那些实施方案，脂肪酸合酶抑制剂是(化合物005-2)。
在本文所提供的方法的一些实施方案中，诸如上文(或下文)描述的那些实施方案，脂肪酸合酶抑制剂是地尼法司他或其药学上可接受的盐，包括地尼法司他的所有可能的互变异构体。
在本文所提供的方法的一些实施方案中，诸如上文(或下文)描述的那些实施方案，脂肪酸合酶抑制剂是TVB-3664或其药学上可接受的盐。
在本文所提供的方法的一些实施方案中，诸如上文(或下文)描述的那些实施方案，甲状腺激素受体-β激动剂选自：
VK2809；
TERN-501；和
ALG-055009。
在本文所提供的方法的一些实施方案中，诸如上文(或下文)描述的那些实施方案，甲状腺激素受体-β激动剂是式(XXI)化合物：
(XXI)，
或其药学上可接受的盐，其中：
AA是O、CH2、S、SO或SO2；
XA和YA各自独立地选自由Br、Cl和CH3组成的组；
R1A选自由以下组成的组：-(CH2)nCOOH、-OCH2COOH、-NHC(═O)COOH、-NHCH2COOH、和；
ZA是H或-C≡N；
R2A是具有1个至4个C原子的低级烷基；
R3A是H或低级烷基；
n为1或2；
p为1或2。
在本文所提供的方法的一些实施方案中，诸如上文(或下文)描述的那些实施方案，甲状腺激素受体-β激动剂是瑞司美替罗(也称为MGL-3196)：
。
在整个公开中，提及“治疗方法”意欲涵盖化合物、组合物和组合在此处所描述的治疗方法中的用途，用于治疗本文所述的疾病的化合物、组合物和组合，以及本文所述的化合物、组合物和组合在制造用于治疗本文所述的疾病的药剂中的用途。
化合物的合成
本文还描述了合成本公开的脂肪酸合酶抑制剂的方法。本公开的脂肪酸合酶抑制剂可如以下合成方案1-13所指示进行合成。
方案1
其中：
R′′是氢或烷基；
R1是氢、氰基、卤基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、–C(=O)N(R13)(R14)、–(CH2)qC(=O)N(R13)(R14)、CF3、–OCF3或–S(=O)2R20；
q为0、1、2、3或4；
R20是氢或C1-6烷基、C1-6烷氧基或–N(R13)(R14)；
R2是氢、卤基、C1-6烷氧基或C1-6烷基；
R3是氢、羟基、卤基、C1-6烷基或C1-6烷氧基；
R21和R22各自独立地为氢、卤基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、CF3、–OCF3或–S(=O)2R20；
R13和R14各自独立地为氢、C1-6烷基、环烷基、芳基、杂环基、杂芳基、羟基烷基、烷基氨基、–N(R15R16)或–S(=O)2R20；
R15和R16各自独立地为氢、C1-6烷基、环烷基、芳基、杂环基、杂芳基、羟基烷基或烷基氨基；并且
R17是氢或烷基。
方案2
其中：
R1是氢、氰基、卤基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、–C(=O)N(R13)(R14)、–(CH2)qC(=O)N(R13)(R14)、CF3、–OCF3或–S(=O)2R20；
q为0、1、2、3或4；
R20是氢或C1-6烷基、C1-6烷氧基或–N(R13)(R14)；
R2是氢、卤基、C1-6烷氧基或C1-6烷基；
R3是氢、羟基、卤基、C1-6烷基或C1-6烷氧基；
R21和R22各自独立地为氢、卤基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、CF3、–OCF3或–S(=O)2R20；
R13和R14各自独立地为氢、C1-6烷基、环烷基、芳基、杂环基、杂芳基、羟基烷基、烷基氨基、–N(R15R16)或–S(=O)2R20；
R15和R16各自独立地为氢、C1-6烷基、环烷基、芳基、杂环基、杂芳基、羟基烷基或烷基氨基；
R23是氢、–N(R13)(R14)、C1-6烷基、C1-6烷氧基、如果L1是N则不存在，或R23和R24与它们所附接的原子接合在一起形成杂环基、杂芳基或环烷基；并且
R24是氢、–N(R13)(R14)、C1-6烷基、C1-6烷氧基、–(C1-6烷氧基)(杂环基)、杂环基，或R23和R24与它们所附接的原子接合在一起形成杂环基、杂芳基或环烷基。
方案3
其中：
LG是离去基团；
Nu是亲核试剂；
L2、L3、L4和L4′各自独立地为CH或N；
R1是氢、氰基、卤基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、–C(=O)N(R13)(R14)、–(CH2)qC(=O)N(R13)(R14)、CF3、–OCF3或–S(=O)2R20；
q为0、1、2、3或4；
R20是氢或C1-6烷基、C1-6烷氧基或–N(R13)(R14)；
R2是氢、卤基、C1-6烷氧基或C1-6烷基；
R3是氢、羟基、卤基、C1-6烷基或C1-6烷氧基；
R21和R22各自独立地为氢、卤基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、CF3、–OCF3或–S(=O)2R20；
R13和R14各自独立地为氢、C1-6烷基、环烷基、芳基、杂环基、杂芳基、羟基烷基、烷基氨基、–N(R15R16)或–S(=O)2R20；
R15和R16各自独立地为氢、C1-6烷基、环烷基、芳基、杂环基、杂芳基、羟基烷基或烷基氨基；并且
R17是氢或烷基。
方案4
其中：
R1是氢、氰基、卤基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、–C(=O)N(R13)(R14)、–(CH2)qC(=O)N(R13)(R14)、CF3、–OCF3或–S(=O)2R20；
q为0、1、2、3或4；
R20是氢或C1-6烷基、C1-6烷氧基或–N(R13)(R14)；
R2是氢、卤基、C1-6烷氧基或C1-6烷基；
R3是氢、羟基、卤基、C1-6烷基或C1-6烷氧基；
R21和R22各自独立地为氢、卤基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、CF3、–OCF3或–S(=O)2R20；
R13和R14各自独立地为氢、C1-6烷基、环烷基、芳基、杂环基、杂芳基、羟基烷基、烷基氨基、–N(R15R16)或–S(=O)2R20；
R15和R16各自独立地为氢、C1-6烷基、环烷基、芳基、杂环基、杂芳基、羟基烷基或烷基氨基；
R17是氢或烷基；并且
R24是氢、–N(R13)(R14)、C1-6烷基、C1-6烷氧基、–(C1-6烷氧基)(杂环基)或杂环基。
方案5
其中：
R1是氢、氰基、卤基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、–C(=O)N(R13)(R14)、–(CH2)qC(=O)N(R13)(R14)、CF3、–OCF3或–S(=O)2R20；
q为0、1、2、3或4；
R20是氢或C1-6烷基、C1-6烷氧基或–N(R13)(R14)；
R2是氢、卤基、C1-6烷氧基或C1-6烷基；
R3是氢、羟基、卤基、C1-6烷基或C1-6烷氧基；
R21和R22各自独立地为氢、卤基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、CF3、–OCF3或–S(=O)2R20；
R13和R14各自独立地为氢、C1-6烷基、环烷基、芳基、杂环基、杂芳基、羟基烷基、烷基氨基、–N(R15R16)或–S(=O)2R20；
R15和R16各自独立地为氢、C1-6烷基、环烷基、芳基、杂环基、杂芳基、羟基烷基或烷基氨基；
R17是氢或烷基；
R24是氢、–N(R13)(R14)、C1-6烷基、C1-6烷氧基、–(C1-6烷氧基)(杂环基)或杂环基。
R29是氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基、羟基烷基、杂芳基、杂环基、–N(R15R16)、–C(=O)R46或–R48C(=O)R47；
R34是氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基、环烷基、羟基、羟基烷基、芳基、杂环基、杂芳基、烷基氨基、CF3、–OCF3、–S(=O)2R20或–N(R15R16)；并且
m为0、1或2。
方案6-13提供了式IX的示例性化合物的合成，其中：
R1是H、-CN、卤素、C1-C4直链或支链烷基、-O-(C3-C5环烷基)、-O-(C1-C4直链或支链烷基)，其中：
C3-C5环烷基任选地包括氧或氮杂原子；并且
当R1不是H、-CN或卤素时，它任选地被一个或多个卤素取代；
每个R2独立地为氢、卤素或C1-C4直链或支链烷基；
R3是H、-OH或卤素；
R21是H、卤素、C1-C4直链或支链烷基、C3-C5环烷基，其中C3-C5环烷基任选地包括氧或氮杂原子；
R22是H、卤素或C1-C2烷基；
R23是H或C1-C4直链或支链烷基；并且
R24是H、C1-C4直链或支链烷基、-(C1-C4烷基)t-OH、-(C1-C4烷基)t-Ot-(C3-C5环烷基)或-(C1-C4烷基)t-O-(C1-C4直链或支链烷基)，其中：
t为0或1；并且
C3-C5环烷基任选地包括氧或氮杂原子。
方案6
方案7
方案8
方案9
方案10
方案11
方案12
方案13
实施例中提供了根据本公开用于产生特定化合物的额外方法。本领域技术人员将认识到可通过采用本领域技术人员已知的方法对具体公开的方案进行修饰制造其他结构的化合物。额外实例可见于表C-1、表C-2和表C-3。
许多此类技术为本领域熟知的。然而，许多已知的技术阐述于Compendium ofOrganic Synthetic Methods (第1卷, 1971；第2卷, 1974；第3卷, 1977；第4卷, 1980；第5卷, 1984；和第6卷)以及March in Advanced Organic Chemistry (1985)；Comprehensive Organic Synthesis. Selectivity, Strategy & Efficiency in ModernOrganic Chemistry. 共9卷 (1993)；Advanced Organic Chemistry Part B: Reactionsand Synthesis, 第二版 (1983)；Advanced Organic Chemistry, Reactions,Mechanisms, and Structure, 第二版 (1977)；Protecting Groups in OrganicSynthesis, 第二版；和Comprehensive Organic Transformations (1999)。
脂肪酸合成路径
本公开的各个方面涉及调节脂肪酸合成路径的活性以治疗病毒感染或治疗癌症的组合物和方法。人体中的脂肪酸合成路径可使用四种酶：1)乙酰基-CoA羧化酶(ACC)，其可合成丙二酰基-CoA；2)苹果酸酶，其可产生NADPH；3)柠檬酸裂解酶，其可合成乙酰基-CoA；以及4)脂肪酸合酶，其可催化乙酰基-CoA和丙二酰基-CoA进行NADPH依赖的脂肪酸合成。在各个方面，本公开涉及通过调节脂肪酸合酶蛋白的活性来治疗病毒感染和癌症。
脂肪酸合酶的最终产物是游离脂肪酸，其可与辅酶A单独进行酶促衍生化以掺入其他产物中。在人中，脂肪酸合成可在两个部位进行：肝脏，其中可制造棕榈酸(Roncari,(1974) Can. J. Biochem., 52:221-230)和哺乳期乳腺，其中可制造C10 -C14脂肪酸(Thompson等人, (1985) Pediatr. Res., 19:139-143)。
脂肪酸可在细胞质中由乙酰基-CoA合成。乙酰基-CoA可由丙酮酸通过丙酮酸脱氢酶(PDH)和线粒体中的脂肪酸β-氧化产生。“柠檬酸穿梭”可将乙酰基-CoA从线粒体运输至细胞质。乙酰基-CoA可与草酰乙酸反应产生柠檬酸，并且三羧酸转位酶可将柠檬酸从线粒体运输至细胞质。在细胞质中，柠檬酸可被裂解回草酰乙酸和乙酰基-CoA，这是可由ATP-柠檬酸裂解酶催化的反应。草酰乙酸可转化回丙酮酸，以重新进入线粒体中。
乙酰基-CoA可转化为丙二酰基-CoA。乙酰基-CoA羧化酶(ACC)是复杂的多功能、含生物素的酶系统，其可催化乙酰基-CoA羧化为丙二酰基-CoA。这种转化是脂肪酸合成中不可逆的限速步骤。ACC可发挥三种功能：生物素羧基载剂蛋白、生物素羧化酶和羧基转移酶。ATP依赖的生物素(辅基(辅因子))羧化随后可将羧基转移至乙酰基-CoA。
HCO3 - + ATP +乙酰基-CoA -> ADP + Pi +丙二酰基-CoA
存在两种ACC形式α和β，其由两个不同的基因编码，ACC-α (也称为ACC、ACAC、ACC1、ACCA和ACACA)可编码在脂肪生成组织中高度富集的蛋白质。已发现此基因存在多种可变剪接的转录变体，其在序列上存在差异，并且编码不同的同工型。ACC-β (也称为ACC2、ACCB、HACC275和ACACB)可编码蛋白质，所述蛋白质被认为通过丙二酰基-CoA抑制肉碱-棕榈酰基-CoA转移酶I的能力的手段来控制脂肪酸氧化，所述肉碱-棕榈酰基-CoA转移酶I是线粒体吸收和氧化脂肪酸的限速步骤。ACC-β可能参与调控脂肪酸氧化，而不是脂肪酸生物合成。有证据表明存在两种ACC-β同工型。
ACC可通过目标丝氨酸残基的磷酸化/去磷酸化进行调控。例如，AMP活化激酶(AMPK)可磷酸化ACC，而这种磷酸化可抑制ACC产生丙二酰基-CoA的能力。在ACACA上，AMPK可磷酸化Ser79、Ser1200和Ser1215 (Park S.H.等人 (2002) J. Appl. Physiol. 92:2475-82)。AMPK可磷酸化ACACB上的Ser218 (Hardie D.G. (1992) Biochim. Biophys.Acta 1123:231-8)。此外，cAMP依赖性蛋白激酶(蛋白激酶A或PKA)可磷酸化ACC。
ACC可通过柠檬酸或棕榈酰基-CoA的变构转化进行调控。例如，柠檬酸可为正效应物(即柠檬酸可变构活化ACC)。当有足够的乙酰基-CoA进入克雷布斯循环(Krebs Cycle)时，柠檬酸浓度可能会很高。然后过量的乙酰基-CoA可经由丙二酰基-CoA转化为脂肪酸。棕榈酰基-CoA可为负效应物。作为脂肪酸合酶(FASN)的产物的棕榈酰基-CoA可促进ACC的非活性构象，从而可减少丙二酰基-CoA的产生(反馈抑制过程)。AMP可通过调控丙二酰基-CoA的可用性来调控脂肪酸的合成。胰岛素结合受体可活化磷酸酶，使ACC去磷酸化，从而可去除抑制效应。
脂肪酸合酶基因(也称为FAS、OA-519、SDR27X1；MGC14367；MGC15706；FASN)参与脂肪酸合成。此基因编码的酶是大约272 kDa的多功能蛋白质，具有多个结构域，每个结构域具有不同的酶活性，其可在脂肪酸生物合成中发挥作用。FASN可在NADPH的存在下催化乙酰基-CoA和丙二酰基-CoA合成棕榈酸，形成长链饱和脂肪酸。在一些癌细胞系中，发现FASN蛋白与雌激素受体-α (ER-α)融合，其中FASN的N末端与ER-α的C末端同框(in-frame)融合。
FASN蛋白可作为相同亚基的二聚体存在于细胞质中。FASN由N末端部分中的三个催化结构域(-酮脂酰合酶(KS)、丙二酰/乙酰转移酶(MAT)和脱水酶(DH))组成。N末端部分由约600个氨基酸的核心区与四个C末端结构域(烯酰还原酶(ER)、-酮酰还原酶(KR)、酰基载剂蛋白(ACP)和硫酯酶(TE))隔开。已报道了哺乳动物脂肪酸合酶的晶体结构(Maier T.等人 (2008) Science 321: 1315-1322)。本发明提供的治疗病毒感染的方法可针对FASN的每个催化结构域。
脂肪酸合成的酶促步骤可涉及脱羧缩合、还原、脱水和另一次还原，并且可产生饱和酰基部分。NADPH可为还原反应中的电子供体。
代谢病症中的效用
在各个方面，本公开的治疗组合在代谢疾病的治疗中具有效用。已证明FASN参与葡萄糖、脂质和胆固醇代谢的调控。除非零脂肪饮食喂养，否则具有肝特异性FASN失活的小鼠具有正常的生理机能，在此情况下它们发展低血糖症和脂肪肝，两者均用膳食脂肪逆转。(Chakravarthy, M. V.等人 (2005) Cell Metabolism 1:309-322)。当用FASN的共价抑制剂平板霉素(platensimycin)处理28天时，喂养高果糖饮食的Db/+小鼠表现出降低的肝脏甘油三酯水平和改善的胰岛素敏感性。(Wu, M.等人 (2011) PNAS 108(13):5378-5383)。在用平板霉素处理之后，db/db小鼠中的环境葡萄糖水平也降低了。这些结果提供了以下证据：抑制FASN可在糖尿病和相关代谢病症的动物模型中产生治疗上相关的益处。因此，所公开的FASN抑制剂可用于治疗这些系统中以失调为特征的病症。在无限制的情况下，实例包括脂肪变性和糖尿病。
非酒精性脂肪肝病/代谢功能障碍相关脂肪性肝病(NAFLD/MASLD)，一种肝脏含有超过5重量%脂肪且不是由饮酒引起的疾患，是目前影响着美国和整个西方世界人口的~20-30%，并且与肝脏以外的心血管疾病、慢性肾病和恶性肿瘤的发病风险显著增加相关的疾病。肥胖症和代谢综合征是NAFLD/MASLD的两个主要风险因素，其特征在于能量利用和储存不平衡。这种不平衡会导致代谢路径失调和炎症性反应，从而进一步驱动导致肝损伤和合并症的变化。随着代谢综合征的进展，NAFLD/MASLD会导致更严重的肝病，首先是非酒精性脂肪性肝炎/代谢功能障碍相关脂肪性肝炎(NASH/MASH)，然后可能进展为严重的肝病，包括肝硬化和肝细胞癌。
患有代谢综合征和NAFLD/MASLD的受试者的肝脏脂肪酸合成增加，这是称为肝脏从头脂肪生成(DNL)的路径。DNL路径不仅产生促成肝脏甘油三酯储存升高的脂肪酸，而且产生的脂肪酸是饱和脂肪酸种类，主要是棕榈酸(C16:0)，所述饱和脂肪酸种类促成增加肝脏炎症的信号传导事件。游离棕榈酸脂肪酸也与肝脏炎症过程相关，诸如巨噬细胞募集和内质网应激反应的活化。
甲状腺激素通过活化肝细胞中的β受体，在肝功能中发挥着核心作用，影响从血清胆固醇和甘油三酯水平至肝脏脂肪病理性堆积的一系列健康参数。THR-β作用是肝功能正常的关键，包括调控线粒体活动(诸如肝脏脂肪分解)和控制正常、健康线粒体的水平。患有NASH/MASH的患者肝脏中的THR-β受体活性水平降低。
因此，在各个方面，本公开提供了用于治疗受试者的NASH/MASH或NASH/MASH症状的方法，所述方法包括向需要此类治疗的受试者施用有效量的脂肪酸合酶抑制剂与甲状腺激素受体激动剂(例如，THR-β激动剂)的组合，其中甲状腺激素受体激动剂具有式(XXI)，并且脂肪酸合酶抑制剂具有式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VI-J)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)、(XIV)、(XV)、(XVI)、(XVII)、(XVIII)、(XIX)、(XX)，或如表C-1、表C-2或表C-3中所提供。在进一步的方面，治疗组合可用于制造用于治疗NASH/MASH或NASH/MASH症状的药剂。在进一步的方面，治疗组合可用于治疗NASH/MASH或NASH/MASH症状。在一些实施方案中，受试者已确诊NASH/MASH，并且使用本公开的化合物治疗可减轻或消除NASH/MASH的症状和病因，例如全身脂肪变性、肝脏脂肪变性、脂肪性肝炎、炎症、肝脏炎症、溶酶体酸性脂肪酶缺乏症和肝硬化等。在其他实施方案中，治疗用于预防性地预防非酒精性脂肪肝病/代谢功能障碍相关脂肪性肝病(NAFLD/MASLD)的发生、NASH/MASH的发生、NAFLD/MASLD向NASH/MASH的进展或阻止NASH/MASH疾病的进展。无论是预防性治疗还是已确诊的NAFLD/MASLD或NASH/MASH疾病，脂肪性肝病的治疗降低与糖尿病、肝癌、心血管疾病、高甘油三酯、肾病和代谢综合征的确诊或进展相关的风险因素。
因此，在一些实施方案中，本公开提供了一种治疗非酒精性脂肪性肝炎的方法，其包括向有需要的受试者施用脂肪酸合酶抑制剂与甲状腺激素受体激动剂(例如，THR-β激动剂)的组合，其中甲状腺激素受体激动剂具有式(XXI)，并且脂肪酸合酶抑制剂具有式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VI-J)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)、(XIV)、(XV)、(XVI)、(XVII)、(XVIII)、(XIX)、(XX)，或如表C-1、表C-2或表C-3中所提供，其中所述方法包括逆转已确诊的非酒精性脂肪性肝炎的至少一种症状。在一些实施方案中，所述方法包括预防非酒精性脂肪性肝炎的至少一种症状的进展。在一些实施方案中，症状选自AST水平升高；ALT水平升高；GGT水平升高；肝脏甘油三酯水平升高；胆固醇水平升高；肝脏脂肪变性；肝脏炎症；肝脏气球样变性；肝纤维化；以及NAFLD活动评分。
此外，如实施例6所示，发现本公开的化合物(例如，化合物002-386)降低人肝细胞的纤维化基因表达。因此，在一些实施方案中，本公开的治疗组合可降低纤维化基因表达(例如，Col 1a1、αSMA、βPDGFR、TGFbR1、TIMP1、TIMP2和/或MMP2)。在一些实施方案中，停用化合物(例如，化合物002-386)后基因表达可恢复。因此，不希望受理论的束缚，纤维化基因的下调不是本公开的化合物的毒性效应。
因此，在各个方面，本公开提供了用于降低受试者(例如，在受试者的肝细胞中)的纤维化基因表达的方法，所述方法包括向需要此类治疗的受试者施用有效量的脂肪酸合酶抑制剂与甲状腺激素受体激动剂(例如，THR-β激动剂)的组合，其中甲状腺激素受体激动剂具有式(XXI)，并且脂肪酸合酶抑制剂具有式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VI-J)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)、(XIV)、(XV)、(XVI)、(XVII)、(XVIII)、(XIX)、(XX)，或如表C-1、表C-2或表C-3中所提供。在进一步的方面，治疗组合可用于制造用于降低纤维化基因表达(例如，在肝细胞中)的药剂。在进一步的方面，治疗组合可用于降低纤维化基因表达(例如，在肝细胞中)。
心血管疾病与代谢综合征的进展密切相关。然而，NAFLD/MASLD也是心血管疾病的强预测因素，诸如颈动脉粥样硬化斑块和内皮功能障碍的风险增加，这与代谢综合征的存在无关(Francis W. B.等人, “De novo lipogenesis in the liver in health anddisease: more than just a shunting yard for glucose.” Biol. Rev. (2016), 91,第452–468页)。NAFLD/MASLD也被认为是促成II型糖尿病发展的独立因素。患有NAFLD/MASLD的个体的糖尿病前期或II型糖尿病的发病率要高出2.6倍，这表明除了最初的胰岛素抵抗之外，它在II型糖尿病的发病机制中还发挥着独立的作用(Francis W. B., Biol.Rev. (2016), 第452–468页；Bae, J. C.等人, “Combined effect of nonalcoholicfatty liver disease and impaired fasting glucose on the development of type 2diabetes.”Diabetes Care, 2011, 34, 727–729)。因此，DNL是减少与代谢综合征和NAFLD/MASLD相关的后果的治疗干预的重要路径(Bae, J. C., Diabetes Care, 2011,727–729)。
NAFLD/MASLD和NASH/MASH与高脂肪和高热量饮食的人的肥胖症和糖尿病相关。患有代谢综合征和NAFLD/MASLD的受试者的肝脏脂肪酸合成(即经由肝脏从头脂肪生成(DNL)路径合成)增加。DNL中的一种关键酶是脂肪酸合酶(FASN)。虽然FASN、DNL和NAFLD/MASLD之间存在有希望的关联，但几乎没有证据表明直接抑制FASN是治疗NAFLD/MASLD或控制肝脂肪变性进展的有效机制。一些文献报道，通过基因敲除或小分子抑制剂直接干预FASN，其结果表明肝脏脂肪变性会加剧；这与治疗NAFLD/MASLD或NASH/MASH所需的效应恰恰相反。这些结果教示，FASN抑制预期不会减轻肝脂肪变性，也不会成为控制潜在代谢失调或炎症信号传导的合适机制，所述机制驱动脂肪性肝病的进展。
例如，研究表明，肝脏特异性FASN敲除小鼠在维持标准饮食时，肝脏正常。出乎意料的是，当小鼠进行零脂肪/高碳水化合物饮食时，它们会发展出脂肪肝(肝脂肪变性)和低血糖症，这表明完全抑制脂肪限制饮食的哺乳动物肝脏中的FASN会导致NAFLD/MASLD的发展，这是NASH/MASH的前兆(Chakravarthy, M. V.等人, “New hepatic fat activatesPPARalpha to maintain glucose, lipid, and cholesterol homeostasis,” CellMetabol. 1(5), 2005, 309–322)。当向敲除小鼠喂养正常饮食时，没有观察到由于敲除完全抑制FASN而对代谢或肝脂肪变性发展产生效应，这指示肝脏中的FASN抑制要么对食用含脂肪饮食的哺乳动物没有效应，要么会在食用低脂肪/高碳水化合物饮食的哺乳动物中诱导脂肪肝状态(导致NAFLD/MASLD和NASH/MASH)，从而提供治疗NASH/MASH所需的相反效应。
FASN的小分子抑制剂已被用于评估胰岛素抵抗和肝脂肪变性。在最近针对肥胖胰岛素抵抗的Zucker大鼠(II型糖尿病模型)的研究中，用小分子FASN抑制剂抑制从头脂肪生成并没有改善胰岛素敏感性，并且实际上增加了肝脏中的脂肪水平(即肝脂肪变性)。FASN抑制剂还被证明能够抑制肝脏从头脂肪生成，但会导致肝脂肪变性或肝脏中的脂肪沉积增加(“A Novel Fatty Acid Synthase Inhibitor (FASi) Suppresses De NovoLipogenesis but induces Hepatic Steatosis, Dermatitis and does not enhanceInsulin Sensitivity in Obese Zucker Rats,” 美国糖尿病协会第68届科学会议(Am.Diabetes Assoc. 68th Scientific Sessions), 2008年6月6日-10日, San Francisco,CA, 海报58LB；WO2008059214)。这些研究表明，直接抑制FASN减少肝脏脂肪合成，但会导致加速肥胖糖尿病哺乳动物的NAFLD/MASLD和NASH/MASH的发展。因此，对于发展NAFLD/MASLD和NASH/MASH疾病风险最高的肥胖和糖尿病个体，FASN抑制预期不会对脂肪性肝病产生治疗效应。
本申请的治疗方法和组合可用于控制啮齿动物的NAFLD/MASLD、减少促炎细胞因子(诸如IL-1β)以及调节T细胞从促炎细胞(诸如Th17细胞)分化为抗炎Treg细胞。本申请的FASN抑制剂可用于治疗代谢综合征的各个方面，包括非酒精性肝病(NAFLD/MASLD)和更晚期的疾病非酒精性脂肪性肝炎(NASH/MASH)。如果不治疗，这些肝功能障碍疾病状态可能会进展为严重的肝病，包括肝硬化，肝脏显示脂肪变性、炎症、纤维化、脂肪性肝炎的状态，并且可能进展为肝癌(肝细胞癌)。肝硬化可具有由于肝功能障碍而产生直接的健康后果，包括蜘蛛血管瘤或蜘蛛痣(spider nevi)、肝掌、男性乳房发育、性腺功能低下、腹水、肝臭、黄疸、导致脾肿大的门静脉高压、食管静脉曲张、海蛇头、肝性脑病和急性肾损伤(特别是肝肾综合征)。在一些实施方案中，本公开的治疗组合可用于治疗代谢综合征、非酒精性肝病(NAFLD/MASLD)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH/MASH)、肝硬化、肝纤维化和/或肝癌(肝细胞癌、胆管癌)。在一些实施方案中，本公开的治疗组合可用于治疗II型糖尿病。在一些实施方案中，本公开的治疗组合可用于治疗动脉粥样硬化。
本申请的治疗方法和组合还可用于通过诱导炎症诱导细胞因子的变化来治疗炎症性疾病。可用本申请的治疗组合治疗的炎症性疾病的实例包括但不限于涉及IL-1β的炎症性疾病，诸如对IL-1β阻断有反应或与IL-1β表达增加相关的疾病。在一些实施方案中，其中IL-1β升高或由IL-1β调节的疾病或疾患选自家族性地中海热(FMF)；化脓性关节炎、坏疽性脓皮病、痤疮(PAPA)；冷吡啶相关周期性综合征(CAPS)；高IgD综合征(HIDS)；成人和青少年斯蒂尔病；施尼茨勒综合征；TNF受体相关周期性综合征(TRAPS)；布劳综合征；斯威特综合征；IL-1受体拮抗剂缺乏症(DIRA)；复发性特发性心包炎；巨噬细胞活化综合征(MAS)；荨麻疹性血管炎；抗合成酶综合征；复发性软骨炎；白塞病；埃尔德海姆-切斯特综合征(组织细胞增生症)；滑膜炎、痤疮、脓疱病、骨质增生、骨炎(SAPHO)；类风湿性关节炎；周期性发热、口疮性口炎、咽炎、淋巴结炎综合征(PFAPA)；尿酸盐晶体性关节炎(痛风)；2型糖尿病；冒烟型多发性骨髓瘤；心肌梗死后心力衰竭；骨关节炎；输血相关急性肺损伤；呼吸机诱导的肺损伤；肺纤维化包括特发性肺纤维化；慢性阻塞性肺病(COPD)；和哮喘。在一些实施方案中，IL-1β升高或由IL-1β调节的疾病或疾患是痤疮。
本申请的治疗方法和组合还可用于治疗与炎性T细胞水平升高和/或抗炎T细胞水平降低或不足相关的疾病或疾患，或用于治疗调节白细胞(即T细胞)远离T辅助细胞的分化和增加抗炎T调控性(Treg)细胞会有益的疾病或疾患。Treg细胞对于免疫耐受至关重要，并且在限制T辅助细胞(即Th1、Th2、Th9、Th17等)执行的过度免疫和炎症性反应中起着至关重要的作用。因此，通过FASN抑制来阻止T辅助细胞分化为调控性T细胞可用于治疗炎症性疾病。
使用本申请的治疗方法或组合治疗可抑制T细胞成熟为T辅助炎症性细胞(可被抑制的T辅助细胞包括但不限于Th1、Th2、Th9、Th17)，并促进其分化为Treg细胞。初始CD4+细胞分化为T辅助细胞和调控性T细胞以执行其免疫功能。分化取决于细胞因子的存在。虽然T辅助细胞诸如Th17细胞在针对细胞内病原体的保护性免疫反应中发挥着重要作用，但这些T辅助细胞产生的过度免疫反应也会导致自身免疫和炎症性疾病。可通过本申请的FASN抑制剂治疗的免疫介导疾病的实例包括但不限于银屑病、类风湿性关节炎、多发性硬化症、强直性脊柱炎、炎症性肠病(IBD)、慢性阻塞性肺病(COPD)、哮喘、肿瘤发生和移植排斥。(Laura, A.等人, “Th17 cells in human disease,” Immunol. Rev. 223, 2008, 87–113；Lee, Y.等人 “Unexpected targets and triggers of autoimmunity.J. Clin. Immunol., 34Suppl 1, 2014, S56–60)
在各个方面，所公开的治疗方法和组合可用于治疗非酒精性脂肪酸疾病(NAFLD/MASLD)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH/MASH)、脂肪变性和糖尿病。在一个实施方案中，本公开涉及一种使用本公开的FASN抑制剂化合物(例如，式(I)、(II)、(III)、(IV)、(IV)、(V)、(VI)、(VI-J)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)、(XIV)、(XV)、(XVI)、(XVII)、(XVIII)、(XIX)或(XX)化合物)与甲状腺受体激素激动剂(即，式(XXI)的甲状腺受体激素激动剂)的组合治疗非酒精性脂肪性肝炎(NASH/MASH)的方法。
在另一个实施方案中，本公开涉及一种使用本公开的FASN抑制剂化合物(例如，式(I)、(II)、(III)、(IV)、(IV)、(V)、(VI)、(VI-J)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)、(XIV)、(XV)、(XVI)、(XVII)、(XVIII)、(XIX)或(XX)化合物)与甲状腺受体激素激动剂(即，式(XXI)的甲状腺受体激素激动剂)的组合治疗非酒精性脂肪性肝炎(NASH/MASH)的方法。
在另一个实施方案中，本公开涉及一种治疗代谢综合征的方法。在一个实施方案中，本公开涉及一种使用本公开的化合物(例如，式(I)、(II)、(III)、(IV)、(IV)、(V)、(VI)、(VI-J)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)、(XIV)、(XV)、(XVI)、(XVII)、(XVIII)、(XIX)或(XX)化合物)与甲状腺受体激素激动剂(即，式(XXI)的甲状腺受体激素激动剂)的组合治疗代谢综合征的方法。
在另一个实施方案中，本公开涉及一种治疗II型糖尿病的方法。在一个实施方案中，本公开涉及一种使用本公开的化合物(例如，式(I)、(II)、(III)、(IV)、(IV)、(V)、(VI)、(VI-J)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)、(XIV)、(XV)、(XVI)、(XVII)、(XVIII)、(XIX)或(XX)化合物)与甲状腺受体激素激动剂(即，式(XXI)的甲状腺受体激素激动剂)的组合治疗II型糖尿病的方法。
在另一个实施方案中，本公开涉及一种治疗动脉粥样硬化的方法。在一个实施方案中，本公开涉及一种使用本公开的化合物(例如，式(I)、(II)、(III)、(IV)、(IV)、(V)、(VI)、(VI-J)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)、(XIV)、(XV)、(XVI)、(XVII)、(XVIII)、(XIX)或(XX)化合物)与甲状腺受体激素激动剂(即，式(XXI)的甲状腺受体激素激动剂)的组合治疗动脉粥样硬化的方法。
在另一个实施方案中，本公开涉及一种治疗肝硬化的方法。在一个实施方案中，本公开涉及一种使用本公开的化合物(例如，式(I)、(II)、(III)、(IV)、(IV)、(V)、(VI)、(VI-J)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)、(XIV)、(XV)、(XVI)、(XVII)、(XVIII)、(XIX)或(XX)化合物)与甲状腺受体激素激动剂(即，式(XXI)的甲状腺受体激素激动剂)的组合治疗肝硬化的方法。
在另一个实施方案中，本公开涉及一种治疗肝纤维化的方法。在一个实施方案中，本公开涉及一种使用本公开的化合物(例如，式(I)、(II)、(III)、(IV)、(IV)、(V)、(VI)、(VI-J)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)、(XIV)、(XV)、(XVI)、(XVII)、(XVIII)、(XIX)或(XX)化合物)与甲状腺受体激素激动剂(即，式(XXI)的甲状腺受体激素激动剂)的组合治疗肝纤维化的方法。
在另一个实施方案中，本公开涉及一种治疗炎症的方法。在一个实施方案中，本公开涉及一种使用本公开的化合物(例如，式(I)、(II)、(III)、(IV)、(IV)、(V)、(VI)、(VI-J)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)、(XIV)、(XV)、(XVI)、(XVII)、(XVIII)、(XIX)或(XX)化合物)与甲状腺受体激素激动剂(即，式(XXI)的甲状腺受体激素激动剂)的组合治疗炎症的方法。
在另一个实施方案中，本公开涉及一种治疗白细胞介素1β (IL1β) 水平升高的疾病或疾患的方法。在一个实施方案中，本公开涉及一种使用本公开的化合物(例如，式(I)、(II)、(III)、(IV)、(IV)、(V)、(VI)、(VI-J)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)、(XIV)、(XV)、(XVI)、(XVII)、(XVIII)、(XIX)或(XX)化合物)与甲状腺受体激素激动剂(即，式(XXI)的甲状腺受体激素激动剂)的组合治疗白细胞介素1β (IL1β)水平升高的疾病或疾患的方法。在一些实施方案中，白细胞介素1β (IL1β)水平升高的疾病或疾患选自家族性地中海热(FMF)、化脓性关节炎、坏疽性脓皮病、痤疮(PAPA)、冷吡啶相关周期性综合征(CAPS)、高IgD综合征(HIDS)、成人和青少年斯蒂尔病、施尼茨勒综合征、TNF受体相关周期性综合征(TRAPS)、布劳综合征；斯威特综合征、IL-1受体拮抗剂缺乏症(DIRA)、复发性特发性心包炎、巨噬细胞活化综合征(MAS)、荨麻疹性血管炎、抗合成酶综合征、复发性软骨炎、白塞病、埃尔德海姆-切斯特综合征(组织细胞增生症)、滑膜炎、痤疮、脓疱病、骨质增生、骨炎(SAPHO)、类风湿性关节炎、周期性发热、口疮性口炎、咽炎、淋巴结炎综合征(PFAPA)、尿酸盐晶体性关节炎(痛风)、2型糖尿病、冒烟型多发性骨髓瘤、心肌梗死后心力衰竭、骨关节炎、输血相关急性肺损伤、呼吸机诱导的肺损伤、肺纤维化包括特发性肺纤维化、慢性阻塞性肺病和哮喘。
在另一个实施方案中，本公开涉及一种治疗t辅助(Th)细胞水平升高的疾病或疾患的方法。在一个实施方案中，本公开涉及一种使用本公开的化合物(例如，式(I)、(II)、(III)、(IV)、(IV)、(V)、(VI)、(VI-J)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)、(XIV)、(XV)、(XVI)、(XVII)、(XVIII)、(XIX)或(XX)化合物)与甲状腺受体激素激动剂(即，式(XXI)的甲状腺受体激素激动剂)的组合治疗t辅助(Th)细胞水平升高的疾病或疾患的方法。在一些实施方案中，t辅助(Th)细胞水平升高的疾病或疾患选自银屑病、类风湿性关节炎、多发性硬化症、强直性脊柱炎、炎症性肠病、哮喘、肿瘤发生和移植排斥。
在另一个实施方案中，本公开涉及一种治疗调控性t细胞(Treg)减少或受压制的疾病或疾患的方法。在一个实施方案中，本公开涉及一种使用本公开的化合物(例如，式(I)、(II)、(III)、(IV)、(IV)、(V)、(VI)、(VI-J)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)、(XIV)、(XV)、(XVI)、(XVII)、(XVIII)、(XIX)或(XX)化合物)与甲状腺受体激素激动剂(即，式(XXI)的甲状腺受体激素激动剂)的组合治疗调控性t细胞(Treg)减少或受压制的疾病或疾患的方法。在一些实施方案中，调控性t细胞(Treg)减少或受压制的疾病或疾患选自银屑病、类风湿性关节炎、多发性硬化症、强直性脊柱炎、炎症性肠病、哮喘、肿瘤发生和移植排斥。
抗癌活性
在各个方面，所公开的治疗组合可用于治疗肝癌。在一个实施方案中，本公开涉及一种使用本公开的脂肪酸合酶抑制剂(例如，式(I)、(II)、(III)、(IV)、(IV)、(V)、(VI)、(VI-J)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)、(XIV)、(XV)、(XVI)、(XVII)、(XVIII)、(XIX)或(XX)化合物)与甲状腺受体激素激动剂(例如，式(XXI)化合物)的组合治疗肝癌的方法。在一些实施方案中，肝癌是由NAFLD/MASLD或NASH/MASH发展的肝癌。在一些实施方案中，肝癌是肝细胞癌。在一些实施方案中，肝癌是由NAFLD/MASLD或NASH/MASH发展的肝细胞癌。在一些实施方案中，肝癌是胆管癌。
快速增殖的癌细胞活化脂肪酸合成路径以补充膜组件和氧化代谢所需的高水平的脂质。(Flavin, R.等人 (2010) Future Oncology. 6(4):551-562) 脂肪酸合成的抑制剂已证明临床前期癌症模型中的体内活性。(Orita, H.等人 (2007) Clinical CancerResearch. 13(23):7139-7145和Puig, T.等人 (2011) Breast Cancer Research, 13(6):R131) 另外，脂肪酸合成支持新血管形成并且此路径的抑制剂在血管生成的体外模型中具有活性。(Browne, C.D.等人 (2006) The FASEB Journal, 20(12):2027-2035)。本发明公开的化合物展现出选择性诱导HUVEC细胞的细胞周期停滞的能力，而不会引起细胞凋亡导致的普遍细胞死亡。参见实施例。
本发明的癌症治疗包括抗肿瘤效应，其可通过常规手段评估，诸如反应率、疾病进展时间和/或存活率。本发明的抗肿瘤效应包括但不限于抑制肿瘤生长、延缓肿瘤生长、使肿瘤消退、使肿瘤缩小、增加治疗停止后肿瘤再生的时间和减缓疾病进展。例如，当本发明的组合被施用于需要治疗涉及实体瘤的癌症的温血动物(诸如人)时，预期此种治疗方法将产生效应，如例如通过以下一种或多种所测量：抗肿瘤效应的程度、反应率、疾病进展时间和存活率。
在各个方面，所公开的治疗组合可用于降低有需要的受试者的甘油三酯。在一个实施方案中，本公开涉及一种使用本公开的脂肪酸合酶抑制剂(例如，式(I)、(II)、(III)、(IV)、(IV)、(V)、(VI)、(VI-J)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)、(XIV)、(XV)、(XVI)、(XVII)、(XVIII)、(XIX)或(XX)化合物)与甲状腺受体激素激动剂(例如，式(XXI)化合物)的组合降低甘油三酯的方法。
脂肪酸合成的抑制
降低脂肪酸合成路径的活性，例如FASN基因表达或FASN蛋白活性，也称为“抑制”脂肪酸合成路径，例如FASN基因表达或FASN蛋白活性。术语“抑制(inhibits)”及其语法变位，诸如“抑制(inhibitory)”，并不需要完全抑制，而是指脂肪酸合成活性，例如FASN基因表达或FASN蛋白活性的降低。在另一个方面，在不存在抑制效应的情况下，例如在不存在抑制剂的情况下，此类降低是酶活性的至少50%、至少75%、至少90%，并且可为至少95%。相反，短语“不抑制”及其语法变化是指在剂的存在下酶活性降低少于20%、少于10%，并且可少于5%的情况。进一步地，短语“不实质上抑制”及其语法变化是指在剂的存在下酶活性降低少于30%、少于20%，并且在一些方面少于10%的情况。
增加脂肪酸合成路径的活性，例如FASN基因表达或FASN蛋白活性，也称为“活化”脂肪酸合成路径，例如FASN基因表达或FASN蛋白活性。术语“活化(activated)”及其语法变位，诸如“活化(activating)”，并不需要完全活化，而是指脂肪酸合成路径活性，例如FASN基因表达或FASN蛋白活性的增加。在另一个方面，在不存在活化效应的情况下，例如在不存在活化剂的情况下，此类增加是酶活性的至少50%、至少75%、至少90%，并且可为至少95%。相反，短语“不活化”及其语法变化是指在剂的存在下酶活性增加少于20%、少于10%，并且可少于5%的情况。进一步地，短语“不实质上活化”及其语法变化是指在剂的存在下酶活性增加少于30%、少于20%，并且在另一个方面少于10%的情况。
降低酶活性的能力是衡量剂或剂的组合针对酶的效力或活性的量度。可通过无细胞、全细胞和/或体内测定以IC50、Ki和/或ED50值来测量效力。IC50值代表在给定条件组下抑制一半(50%)酶活性所需的剂的浓度。Ki值代表抑制剂与酶结合的平衡亲和常数。ED50值代表在生物测定中实现半最大反应所需的剂的剂量。本领域的普通技术人员将了解这些措施的进一步细节，并且可在生物化学、酶学等的标准文本中找到。
制剂、施用途径和有效剂量
本发明的再又一个方面涉及本发明的化合物的制剂、施用途径和有效剂量。
在本公开的方法的一些实施方案中，脂肪酸合酶抑制剂和甲状腺受体激素激动剂(例如甲状腺受体激素-β激动剂；例如式(XXI)化合物)依序施用。
在本公开的方法的一些实施方案中，脂肪酸合酶抑制剂和甲状腺受体激素激动剂(例如甲状腺受体激素-β激动剂；例如式(XXI)化合物)同时施用。
在本公开的方法的一些实施方案中，脂肪酸合酶抑制剂和甲状腺受体激素激动剂(例如甲状腺受体激素-β激动剂；例如式(XXI)化合物) 以单独剂型配制。
在本公开的方法的一些实施方案中，脂肪酸合酶抑制剂和甲状腺受体激素激动剂(例如甲状腺受体激素-β激动剂；例如式(XXI)化合物) 以相同剂型配制。
本文涵盖的剂型可含有本文所述的方法中所述的任何剂量和剂量组合。
可将本发明的化合物作为药物制剂施用，包括适用于口服(包括颊部和舌下)、直肠、鼻腔、外部、透皮贴片、肺、阴道、栓剂或胃肠外(包括肌内、动脉内、鞘内、真皮内、腹膜内、皮下和静脉内)施用或呈适用于通过气溶胶化、吸入或吹入施用的形式的那些药物制剂。药物递送系统的一般信息可见于Ansel等人, Pharmaceutical Dosage Forms andDrug Delivery Systems (Lippencott Williams & Wilkins, Baltimore Md. (1999)中。
在各个方面，药物组合物包括载剂和赋形剂(包括但不限于缓冲液、碳水化合物、甘露醇、蛋白质、多肽或氨基酸诸如甘氨酸、抗氧化剂、抑菌剂、螯合剂、悬浮剂、增稠剂和/或防腐剂)、水、油(包括石油、动物来源、植物来源或合成来源的那些油诸如花生油、大豆油、矿物油、芝麻油等)、盐水溶液、葡萄糖水溶液和甘油水溶液、调味剂、着色剂、防粘剂和其他可接受的添加剂、佐剂或粘合剂、必要时接近生理条件的其他药学上可接受的辅助物质，诸如pH缓冲剂、张力调节剂、乳化剂、湿润剂等。赋形剂的实例包括淀粉、葡萄糖、乳糖、蔗糖、明胶、麦芽、米、面粉、白垩、硅胶、硬脂酸钠、单硬脂酸甘油酯、滑石、氯化钠、脱脂奶粉、甘油、丙烯、乙二醇、水、乙醇等。在另一个方面，药物制剂基本上不含防腐剂。在另一个方面，药物制剂可含有至少一种防腐剂。药物剂型的通用方法见于Ansel等人,Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems (Lippencott Williams &Wilkins, Baltimore Md. (1999))中。将认识到，虽然本领域普通技术人员已知的任何合适载剂可用于施用本发明的组合物，但是载剂的类型将根据施用模式而变化。
也可使用熟知的技术将化合物包封在脂质体内。也可将生物可降解的微球用作本发明的药物组合物的载剂。合适的可生物降解微球公开于例如美国专利第4,897,268号；第5,075,109号；第5,928,647号；第5,811,128号；第5,820,883号；第5,853,763号；第5,814,344号和第5,942,252号中。
可以脂质体或微球(或微粒)施用化合物。用于制备向患者施用的脂质体和微球的方法为本领域技术人员熟知的。美国专利第4,789,734号描述了用于将生物材料包封在脂质体中的方法，所述专利的内容特此通过引用并入。基本上，将材料溶解于水溶液中，添加适当的磷脂和脂质以及表面活性剂(如果需要)并根据需要透析或超声处理材料。G.Gregoriadis, 第14章, “Liposomes,” Drug Carriers in Biology and Medicine, 第2页.增补87-341 (Academic Press, 1979)提供了已知方法的综述。
由聚合物或蛋白质形成的微球为本领域技术人员熟知的，并且可被调整以通过胃肠道直接进入血流。或者，可掺入化合物并植入微球或微球的复合物用于在几天至几个月的时段范围内缓慢释放。参见例如美国专利第4,906,474号、第4,925,673号和第3,625,214号，以及Jein, TIPS 19:155-157 (1998)，所述专利和文献的内容特此通过引用并入。
可调整药物的浓度，缓冲溶液的pH和调整等渗性以与静脉内注射相容，如本领域熟知的。
可将本发明的化合物配制成本领域中熟知的于合适的媒介物中的无菌溶液或悬浮液。药物组合物可通过常规的、熟知的灭菌技术进行灭菌，或可对其过滤灭菌。所得水溶液可按原样或冻干形式被包装使用，将冻干制剂在施用之前与无菌溶液组合。合适的制剂和额外载剂描述于Remington “The Science and Practice of Pharmacy” (第20版,Lippincott Williams & Wilkins, Baltimore MD)中，所述文献的教示通过引用以其整体并入本文。
剂或其药学上可接受的盐可单独提供，或与一种或多种其他剂或一种或多种其他形式组合提供。例如，制剂可包含一种或多种特定比例的剂，这取决于每种剂的相对效力和预期的适应症。例如，在针对两个不同宿主靶标且效力类似的组合物中，可使用约1:1的剂比率。两种形式可一起配制成同一个剂量单位，例如，一种乳膏、栓剂、片剂、胶囊、气雾剂或溶解于饮料中的粉末包；或每种形式可配制成单独的单位，例如，两种乳膏、两种栓剂、两种片剂、两种胶囊、一种片剂和一种溶解片剂的液体、两种气雾剂或一种粉末包和一种溶解粉末的液体等。
术语“药学上可接受的盐”意指保留本发明中使用的剂的生物有效性和特性并且没有生物学或其他不良影响的那些盐。例如，药学上可接受的盐不会干扰本发明的剂在抑制脂肪酸合成路径，例如抑制FASN基因表达或FASN蛋白活性中的有益效应。
典型的盐为无机离子(诸如例如，钠、钾、钙、镁离子等)的那些盐。此类盐包括具有无机酸或有机酸的盐，所述无机酸或有机酸诸如盐酸、氢溴酸、磷酸、硝酸、硫酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、乙酸、富马酸、琥珀酸、乳酸、扁桃酸、苹果酸、柠檬酸、酒石酸或马来酸。另外，如果一种或多种剂含有羧基基团或其他酸性基团，则可将其转化成具有无机碱或有机碱的药学上可接受的加成盐。合适的碱的实例包括氢氧化钠、氢氧化钾、氨、环己胺、二环己基-胺、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺等。
药学上可接受的酯或酰胺是指保留本发明中使用的剂的生物有效性和特性并且没有生物学或其他不良影响的那些酯或酰胺。例如，酯或酰胺不会干扰本发明的剂在抑制脂肪酸合成路径，例如抑制FASN基因表达或FASN蛋白活性中的有益效应。典型的酯包括乙酯、甲酯、异丁酯、乙二醇酯等。典型的酰胺包括未取代的酰胺、烷基酰胺、二烷基酰胺等。
在另一个方面，剂可与一种或多种其他化合物、形式和/或剂组合施用，例如如上所述。包含脂肪酸合成路径抑制剂(例如，FASN基因表达或FASN蛋白活性的抑制剂)与一种或多种其他活性剂的组合的药物组合物可经配制以包含某些的摩尔比。例如，脂肪酸合成路径抑制剂(例如，FASN基因表达或FASN蛋白活性的抑制剂)与其他活性剂的摩尔比可为约99:1至约1:99。在方面的一些子集中，脂肪酸合成路径抑制剂(例如，FASN基因表达或FASN蛋白活性的抑制剂):其他活性剂的摩尔比范围选自约80:20至约20:80；约75:25至约25:75、约70:30至约30:70、约66:33至约33:66、约60:40至约40:60；约50:50；和约90:10至约10:90。脂肪酸合成路径抑制剂(例如，FASN基因表达或FASN蛋白活性的抑制剂):其他活性剂的摩尔比可为约1:9，并且在另一个方面可为约1:1。两种剂、形式和/或化合物可一起配制成同一个剂量单位，例如，一种乳膏、栓剂、片剂、胶囊或溶解于饮料中的粉末包；或每种剂、形式和/或化合物可配制成单独的单位，例如，两种乳膏、栓剂、片剂、两种胶囊、一种片剂和一种溶解片剂的液体、一种气雾剂、一种粉末包和一种溶解粉末的液体等。
可将一种或多种剂(或药学上可接受的盐、酯或酰胺)以本身施用或以药物组合物的形式施用，其中一种或多种活性剂呈具有一种或多种药学上可接受的载剂的掺合物或混合物。如本文所用，药物组合物可为制备用于向受试者施用的任何组合物。根据本发明使用的药物组合物可以常规方式使用一种或多种药学上可接受的载剂来配制，所述载剂包括赋形剂、稀释剂和/或助剂，例如其促进将活性剂加工成可施用的制剂。适当的制剂可至少部分取决于所选择的施用途径。本发明中有用的剂或其药学上可接受的盐、酯或酰胺可使用许多施用途径或模式递送至患者，包括口服、颊部、外部、直肠、透皮、透粘膜、皮下、静脉内和肌内应用，以及通过吸入。
对于口服施用，可通过将一种或多种活性剂与本领域已知的药学上可接受的载剂组合来容易地配制剂。此类载剂能够将本发明的剂配制成片剂，包括咀嚼片剂、丸剂、糖衣丸、胶囊、锭剂、硬糖、液体、凝胶、糖浆、浆液、粉末、悬浮液、酏剂、含片等，供待治疗的患者口服。此类制剂可包含药学上可接受的载剂，包括固体稀释剂或填充剂、无菌水性介质和各种无毒有机溶剂。固体载剂可为一种或多种物质，其也可充当稀释剂、调味剂、增溶剂、润滑剂、悬浮剂、粘合剂、防腐剂、片剂崩解剂或包封材料。在粉末中，载剂通常是细碎的固体，其是与细碎的活性组分的混合物。在片剂中，活性组分通常以合适的比例与具有必要粘合能力的载剂混合并且压制成所需的形状和大小。粉末和片剂优选地含有约一(1)至约七十(70)百分比的活性化合物。合适的载剂包括但不限于碳酸镁、硬脂酸镁、滑石、糖、乳糖、果胶、糊精、淀粉、明胶、黄蓍胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、低熔点蜡、可可脂等。通常，本发明的剂将以口服剂型总组合物的约0.5重量%、约5重量%、约10重量%、约20重量%或约30重量%至约50重量%、约60重量%、约70重量%、约80重量%或约90重量%范围内的浓度水平被包括在内，其量足以提供所需的剂量单位。
口服使用的水性悬浮液可含有本发明的一种或多种剂和药学上可接受的赋形剂，诸如悬浮剂(例如，甲基纤维素)、润湿剂(例如，卵磷脂、溶血卵磷脂和/或长链脂肪醇)，以及着色剂、防腐剂、调味剂等。
在另一个方面，由于例如在大量亲脂性部分的存在下，可能需要油或非水性溶剂来将剂溶于溶液中。或者，可使用乳液、悬浮液或其他制剂，例如脂质体制剂。对于脂质体制剂，可使用任何已知的用于制备用于治疗疾患的脂质体的方法。参见例如Bangham等人, J.Mol. Biol. 23: 238-252 (1965)和Szoka等人, Proc. Natl Acad. Sci. USA 75: 4194-4198 (1978)，所述文献通过引用并入本文。还可将配体附接至脂质体以将这些组合物定位至具体的作用位点。本发明的剂还可整合至食品中，例如奶油干酪、黄油、沙拉酱或冰淇淋，以促进溶解、施用和/或某些患者群体的依从性。
口服使用的药物制剂可作为固体赋形剂获得，任选地研磨所得混合物，并在添加合适的助剂(如果需要)后加工颗粒混合物，以获得片剂或糖衣丸芯。合适的赋形剂特别是填充剂，诸如糖，包括乳糖、蔗糖、甘露醇或山梨醇；调味剂、纤维素制剂，诸如例如玉米淀粉、小麦淀粉、大米淀粉、马铃薯淀粉、明胶、黄蓍胶、甲基纤维素、羟基丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和/或聚乙烯吡咯烷酮(PVP)。如果需要的话，可添加崩解剂，诸如交联聚乙烯吡咯烷酮、琼脂或褐藻酸或其盐，诸如褐藻酸钠。剂也可配制成持续释放制剂。
糖衣丸芯可配备有合适的包衣。出于此目的，可使用浓缩糖溶液，其可任选地含有阿拉伯胶、滑石、聚乙烯吡咯烷酮、卡波姆凝胶、聚乙二醇和/或二氧化钛、漆溶液以及合适的有机溶剂或溶剂混合物。可将染料或颜料添加至片剂或糖锭包衣中以便用于鉴定或表征活性剂的不同组合。
可口服使用的药物制剂包括由明胶制成的推入配合(push-fit)胶囊，以及由明胶和增塑剂(诸如甘油或山梨醇)制成的软密封胶囊。推入配合胶囊可含有活性成分以及与填充剂(诸如乳糖)、粘合剂(诸如淀粉)和/或润滑剂(诸如滑石或硬脂酸镁)以及任选的稳定剂的掺合物。在软胶囊中，活性剂可溶解或悬浮于合适的液体中，诸如脂肪油、液体石蜡或液体聚乙二醇。另外，还可添加稳定剂。所有口服施用的制剂均应具有适用于施用的剂量。
适用于口服施用的其他形式包括液体形式制剂，包括乳液、糖浆、酏剂、水溶液、水性悬浮液，或固体形式制剂，其旨在使用前不久转化为液体形式制剂。乳液可在溶液中制备，例如在丙二醇水溶液中，或可含有乳化剂，例如诸如卵磷脂、脱水山梨醇单油酸酯或阿拉伯胶。水溶液可通过将活性组分溶解于水中并且添加合适的着色剂、调味剂、稳定剂和增稠剂来制备。可通过将细碎的活性组分与粘性材料(诸如天然或合成胶、树脂、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和其他熟知的悬浮剂)分散在水中来制备水性悬浮液。可与组合物一起施用的合适的填充剂或载剂包括琼脂、醇、脂肪、乳糖、淀粉、纤维素衍生物、多糖、聚乙烯吡咯烷酮、二氧化硅、无菌盐水等，或其以合适量使用的混合物。固体形式制剂包括溶液、悬浮液和乳液，并且除活性组分外，还可含有着色剂、调味剂、稳定剂、缓冲液、人造和天然甜味剂、分散剂、增稠剂、增溶剂等。
糖浆或悬浮液可通过将活性化合物添加至糖(例如，蔗糖)的浓缩水溶液中来制造，也可向其中添加任何辅助成分。此类辅助成分可包括调味剂、延迟糖结晶的剂或增加任何其他成分的溶解度的剂，例如多元醇，例如甘油或山梨醇。
当配制用于口服施用的本发明的化合物时，可能需要利用胃滞留制剂来增强胃肠(GI)道的吸收。在胃中保留若干小时的制剂可缓慢释放本发明的化合物，并提供可用于本发明的方法中的持续释放。此类胃滞留制剂的公开内容可见于Klausner, E.A.; Lavy,E.; Barta, M.; Cserepes, E.; Friedman, M.; Hoffman, A. 2003 “Novelgastroretentive dosage forms: evaluation of gastroretentivity and its effecton levodopa in humans.” Pharm. Res. 20, 1466-73、Hoffman, A.; Stepensky, D.;Lavy, E.; Eyal, S. Klausner, E.; Friedman, M. 2004 “Pharmacokinetic andpharmacodynamic aspects of gastroretentive dosage forms” Int. J. Pharm. 11,141-53、Streubel, A.; Siepmann, J.; Bodmeier, R.; 2006 “Gastroretentive drugdelivery systems” Exp. Opin. Drug Deliver. 3, 217-3和Chavanpatil, M.D.; Jain,P.; Chaudhari, S.; Shear, R.; Vavia, P.R. “Novel sustained release, swellableand bioadhesive gastroretentive drug delivery system for olfoxacin” Int. J.Pharm. 2006年3月24日电子版中。可利用膨胀、漂浮和生物粘附技术来最大化本发明的化合物的吸收。
本发明的化合物可经配制用于胃肠外施用(例如，通过注射，例如推注或连续输注)，并且可以单位剂量形式存在于安瓿、预填充注射器、小容量输注器或添加防腐剂的多剂量容器中。组合物可采取诸如油性或水性媒介物中的悬浮液、溶液或乳液的形式，例如聚乙二醇水溶液。
对于可注射制剂，可选择本领域已知的合适媒介物，包括具有芝麻油、玉米油、棉籽油或花生油的水溶液或油性悬浮液或乳液，以及酏剂、甘露醇、葡萄糖或无菌水溶液和类似药物媒介物。制剂还可包含生物相容性、可生物降解的聚合物组合物，诸如聚(乳酸-乙醇酸)共聚物。这些材料可制成微球或纳米球，装载药物并进一步包衣或衍生化，以提供优越的持续释放性能。适用于眼周或眼内注射的媒介物包括例如注射级水中的治疗剂悬浮液、脂质体和适用于亲脂性物质的媒介物。用于眼周或眼内注射的其他媒介物是本领域所熟知的。
在优选方面，根据常规程序将组合物配制为适于向人静脉内施用的药物组合物。通常，用于静脉内施用的组合物是无菌等渗水性缓冲液中的溶液。在必要的情况下，组合物还可包括增溶剂和局部麻醉剂(诸如利多卡因(lidocaine))，以减轻注射部位的疼痛。通常，成分可单独补充，或可以单位剂型混合在一起，例如，作为干冻干粉末或无水浓缩物，密封地装在密封容器(诸如安瓿或小袋)中，并指示活性剂的量。在通过输注施用组合物的情况下，可使用含有无菌药用级水或盐水的输注瓶进行分配。在通过注射施用组合物的情况下，可提供一安瓿的注射用无菌水或盐水，以便在施用之前将成分混合。
当通过注射施用时，活性化合物可配制在水溶液中，具体地在生理相容的缓冲液中，诸如汉克斯溶液(Hanks solution)、林格氏溶液(Ringer’s solution)或生理盐水缓冲液。溶液可含有配制剂，诸如悬浮剂、稳定剂和/或分散剂。或者，活性化合物可呈在使用前用合适的媒介物(例如，无菌无热原水)复原的粉末形式。在另一个方面，药物组合物不包含佐剂或任何其他添加以增强肽刺激的免疫反应的物质。在另一个方面，药物组合物包含抑制针对肽的免疫反应的物质。配制方法在本领域中是已知的，例如，如在Remington’sPharmaceutical Sciences, 最新版, Mack Publishing Co., Easton P中所公开。
除了先前描述的制剂之外，剂还可配制为储存制剂。此类长效制剂可通过植入或透皮递送(例如皮下或肌内)、肌内注射或使用透皮贴片来施用。因此，例如，剂可与合适的聚合物材料或疏水性材料(例如配制为在可接受的油中的乳液)或离子交换树脂一起配制，或配制为微溶的衍生物，例如，微溶盐。
在另一个方面，包含一种或多种本发明的剂的药物组合物在外部施用或注射到特定感染部位或附近时发挥局部和区域效应。直接外部应用，例如粘稠液体、溶液、悬浮液、基于二甲基亚砜(DMSO)的溶液、脂质体制剂、凝胶、果冻、乳膏、洗剂、软膏、栓剂、泡沫或气雾剂，可用于局部施用，以产生例如局部和/或区域效应。用于此类制剂的药学上适当的媒介物包括例如低级脂肪醇、聚乙二醇(例如，甘油或聚乙二醇)、脂肪酸酯、油、脂肪、硅酮等。此类制剂还可包括防腐剂(例如，对羟基苯甲酸酯)和/或抗氧化剂(例如，抗坏血酸和生育酚)。另参见Dermatological Formulations: Percutaneous absorption, Barry (Ed.),Marcel Dekker Incl, 1983。在另一个方面，包含脂肪酸合成路径抑制剂(例如，FASN基因表达或FASN蛋白活性的抑制剂)的局部/外部制剂用于治疗表皮或粘膜病毒感染。
本发明的药物组合物可含有化妆品或皮肤病学可接受的载剂。此类载剂与皮肤、指甲、粘膜、组织和/或头发相容，并且可包括满足这些要求的任何常规使用的化妆品或皮肤病学载剂。本领域普通技术人员可容易地选择此类载剂。在配制皮肤软膏时，本发明的剂或剂的组合可配制在油性烃基质、无水吸收基质、油包水吸收基质、水包油可水溶性基质和/或水溶性基质中。此类载剂和赋形剂的实例包括但不限于湿润剂(例如，尿素)、二醇(例如，丙二醇)、醇(例如，乙醇)、脂肪酸(例如，油酸)、表面活性剂(例如，肉豆蔻酸异丙酯和月桂基硫酸钠)、吡咯烷酮、单月桂酸甘油酯、亚砜、萜烯(例如，薄荷醇)、胺、酰胺、烷烃、烷醇、水、碳酸钙、磷酸钙、各种糖、淀粉、纤维素衍生物、明胶和聚合物，诸如聚乙二醇。
软膏和乳膏可例如用水性或油性基质并添加合适的增稠剂和/或胶凝剂来配制。洗剂可用水性或油性基质配制，并且通常还含有一种或多种乳化剂、稳定剂、分散剂、悬浮剂、增稠剂或着色剂。用于递送药剂的透皮贴片的构造和使用在本领域中是熟知的。参见例如美国专利第5,023,252号、第4,992,445号和第5,001,139号。此类贴片可被构造用于药剂的连续、脉冲或按需递送。
可用于形成本发明的药物组合物和剂型的润滑剂包括但不限于硬脂酸钙、硬脂酸镁、矿物油、轻质矿物油、甘油、山梨醇、甘露醇、聚乙二醇、其他二醇、硬脂酸、月桂基硫酸钠、滑石、氢化植物油(例如，花生油、棉籽油、葵花油、芝麻油、橄榄油、玉米油和大豆油)、硬脂酸锌、油酸乙酯、月桂酸乙酯、琼脂或它们的混合物。额外的润滑剂包括例如syloid硅胶、合成二氧化硅的凝结气溶胶或它们的混合物。可任选地添加润滑剂，其量小于药物组合物的约1重量%。
根据本发明的组合物可为任何适用于外部应用的形式，包括水性、水醇性或油性溶液、洗剂或血清分散体、水性、无水或油性凝胶、通过将脂肪相分散在水相中(O/W或水包油)或相反(W/O或油包水)获得的乳液、微乳液或微胶囊、微粒或离子和/或非离子类型的脂质囊泡分散体。这些组合物可根据常规方法制备。除本发明的剂外，根据本发明的组合物中各成分的量均为本领域常规使用的量。这些组合物特别构成用于面部、手部、身体和/或粘膜，或用于清洁皮肤的保护、治疗或护理霜、乳、洗剂、凝胶或泡沫。组合物还可由构成肥皂或清洁棒的固体制剂组成。
本发明的组合物还可含有化妆品和皮肤病学领域常用的佐剂，诸如亲水性或亲脂性胶凝剂、亲水性或亲脂性活性剂、防腐剂、抗氧化剂、溶剂、香料、填充剂、防晒剂、气味吸收剂和染料。这些各种佐剂的量是所考虑的领域中常规使用的量，例如为组合物总重量的约0.01%至约20%。根据其性质，这些佐剂可被引入脂肪相、水相和/或脂质囊泡中。
在另一个方面，可用包含本发明的剂或剂的组合的眼用溶液、悬浮液、软膏或插入剂有效地治疗眼部病毒感染。滴眼剂可通过将活性成分溶解于无菌水溶液诸如生理盐水、缓冲溶液等中来制备，或通过将粉末组合物组合以在使用前溶解来制备。可选择本领域中已知的其他媒介物，包括但不限于：平衡盐溶液、盐水溶液、水溶性聚醚(诸如聚乙二醇)、聚乙烯(诸如聚乙烯醇和聚维酮)、纤维素衍生物(诸如甲基纤维素和羟基丙基甲基纤维素)、石油衍生物(诸如矿物油和白凡士林)、动物脂肪(诸如羊毛脂)、丙烯酸聚合物(诸如羧基聚亚甲基凝胶)、植物脂肪(诸如花生油)和多糖(诸如葡聚糖)以及糖胺聚糖(诸如透明质酸钠)。如果需要，可添加眼药水中通常使用的添加剂。此类添加剂包括等渗剂(例如，氯化钠等)、缓冲剂(例如，硼酸、磷酸氢二钠、磷酸二氢钠等)、防腐剂(例如，苯扎氯铵、苄索氯铵、氯丁醇等)、增稠剂(例如，糖类诸如乳糖、甘露醇、麦芽糖等；例如透明质酸或其盐诸如透明质酸钠、透明质酸钾等；例如粘多糖诸如硫酸软骨素等；例如聚丙烯酸钠、羧乙烯基聚合物、交联聚丙烯酸酯、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、甲基纤维素、羟基丙基甲基纤维素、羟基乙基纤维素、羧甲基纤维素、羟基丙基纤维素或本领域技术人员已知的其他剂)。
本发明组合物的组分的溶解度可通过组合物中的表面活性剂或其他适当的共溶剂来增强。此类共溶剂包括聚山梨醇酯20、60和80、普郎尼克(Pluronic) F68、F-84和P-103、环糊精或本领域技术人员已知的其他剂。此类共溶剂可以约0.01重量%至2重量%的水平采用。
本发明的组合物可以多剂量形式包装。可优选防腐剂，以防止使用期间的微生物污染。合适的防腐剂包括：苯扎氯铵、硫柳汞、氯丁醇、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯、苯乙醇、乙二胺四乙酸二钠、山梨酸、Onamer M或本领域技术人员已知的其他剂。在现有技术的眼科产品中，此类防腐剂可以0.004%至0.02%的水平采用。在本申请的组合物中，防腐剂，优选苯扎氯铵，可以0.001重量%至小于0.01重量%，例如0.001重量%至0.008重量%，优选约0.005重量%的水平采用。已发现0.005%的苯扎氯铵浓度可足以保护本发明的组合物免受微生物的侵蚀。
在另一个方面，本发明的剂以可溶性而非悬浮液形式递送，这允许更快速和定量地吸收到作用部位。通常，制剂诸如凝胶、乳膏、洗剂、栓剂和软膏可使本发明的剂在一定区域内更长时间地暴露，而溶液制剂(例如，喷雾剂)则提供更直接、短期的暴露。
在涉及外部/局部应用的另一个方面，药物组合物可包括一种或多种渗透增强剂。例如，制剂可包含合适的固体或凝胶相载剂或赋形剂，其增加渗透性或帮助递送本发明的剂或剂的组合穿过渗透屏障，例如皮肤。许多这些渗透增强化合物是外部制剂领域已知的，包括例如水、醇(例如，萜烯，如甲醇、乙醇、2-丙醇)、亚砜(例如，二甲基亚砜、癸基甲基亚砜、十四烷基甲基亚砜)、吡咯烷酮(例如，2-吡咯烷酮、N-甲基-2-吡咯烷酮、N-(2-羟基乙基)吡咯烷酮)、月桂氮卓酮、丙酮、二甲基乙酰胺、二甲基甲酰胺、四氢糠醇、L-α-氨基酸、阴离子、阳离子、两性或非离子表面活性剂(例如，肉豆蔻酸异丙酯和十二烷基硫酸钠)、脂肪酸、脂肪醇(例如，油酸)、胺、酰胺、氯贝酸酰胺、六亚甲基月桂酰胺、蛋白水解酶、α-红没药醇、d-柠檬烯，尿素和N,N-二乙基间甲苯酰胺等。额外实例包括保湿剂(例如，尿素)、二醇(例如，丙二醇和聚乙二醇)、单月桂酸甘油酯、烷烃、烷醇、ORGELASE、碳酸钙、磷酸钙、各种糖、淀粉、纤维素衍生物、明胶和/或其他聚合物。在另一个方面，药物组合物将包括一种或多种此类渗透增强剂。
在另一个方面，用于局部/外部应用的药物组合物可包括一种或多种抗菌防腐剂，诸如季铵化合物、有机汞剂、对羟基苯甲酸酯、芳香醇、氯丁醇等。
可用包含本发明的剂或剂的组合的口服或直肠递送的溶液、悬浮液、软膏、灌肠剂和/或栓剂有效地治疗胃肠道病毒感染。
用于鼻腔施用的气雾剂制剂通常是水溶液，以滴剂或喷雾剂的形式向鼻腔施用。鼻腔溶液可与鼻腔分泌物类似，因为它们通常是等渗的并且稍微缓冲以维持约5.5至约6.5的pH，尽管可另外使用此范围之外的pH值。制剂中还可包括抗菌剂或防腐剂。
可设计用于吸入的气雾剂制剂和吸入剂，使得当通过鼻腔或口腔呼吸途径施用时，本发明的剂或剂的组合被带入受试者的呼吸树。吸入溶液可通过例如雾化器来施用。包含细粉或液体药物的吸入剂或吹入剂可作为剂或剂的组合在推进剂中的溶液或悬浮液的药物气雾剂递送至呼吸系统，例如以帮助分配。推进剂可为液化气体，包括卤代烃，例如氟碳化合物，诸如氟化氯化烃、氢氯氟烃和氢氯烃，以及烃和烃醚。
可用于本发明的卤烃推进剂包括所有氢都被氟置换的氟烃推进剂、所有氢都被氯和至少一个氟置换的氯氟烃推进剂、含氢的氟烃推进剂以及含氢的氯氟烃推进剂。卤烃推进剂描述于Johnson的美国专利第5,376,359号(颁发于1994年12月27日)；Byron等人的美国专利第5,190,029号(颁发于1993年3月2日)；和Purewal等人的美国专利第5,776,434号(颁发于1998年7月7日)中。可用于本发明的烃推进剂包括例如丙烷、异丁烷、正丁烷、戊烷、异戊烷和新戊烷。碳氢化合物的混合物也可用作推进剂。醚推进剂包括例如二甲醚以及醚。本发明的气雾剂制剂还可包括多于一种推进剂。例如，气雾剂制剂可包括来自同一类别的多于一种推进剂，诸如两种或更多种氟碳化合物；或来自不同类别的多于一种、超过两种、超过三种推进剂，诸如氟烃和碳氢化合物。本发明的药物组合物还可用压缩气体例如惰性气体(诸如二氧化碳、一氧化二氮或氮气)来分配。
气雾剂制剂还可包括其他组分，例如乙醇、异丙醇、丙二醇，以及表面活性剂或其他组分，诸如油和洗涤剂。这些组分可起到稳定制剂和/或润滑阀门组分的作用。
气雾剂制剂可在加压下包装，并且可使用溶液、悬浮液、乳液、粉末和半固体制剂配制成气雾剂。例如，溶液气雾剂制剂可包括本发明的剂(诸如脂肪酸合成路径抑制剂，例如FASN基因表达或FASN蛋白活性的抑制剂)在(基本上)纯推进剂中或作为推进剂和溶剂的混合物中的溶液。溶剂可用于溶解剂和/或延缓推进剂的蒸发。可用于本发明的溶剂包括例如水、乙醇和二醇。可使用任何合适溶剂的组合，任选地与防腐剂、抗氧化剂和/或其他气溶胶组分组合。
气雾剂制剂也可为分散体或悬浮液。悬浮气雾剂制剂可包括本发明的剂或剂的组合(例如脂肪酸合成路径抑制剂，例如FASN基因表达或FASN蛋白活性的抑制剂)和分散剂的悬浮液。可用于本发明的分散剂包括例如脱水山梨醇三油酸酯、油醇、油酸、卵磷脂和玉米油。悬浮气雾剂制剂还可包括润滑剂、防腐剂、抗氧化剂和/或其他气雾剂组分。
气雾剂制剂可类似地配制成乳液。乳液气雾剂制剂可包括例如醇(诸如乙醇)、表面活性剂、水和推进剂，以及本发明的剂或剂的组合，例如脂肪酸合成路径，例如FASN基因表达或FASN蛋白活性的抑制剂。所用的表面活性剂可为非离子、阴离子或阳离子的。乳液气雾剂制剂的一个实例包括例如乙醇、表面活性剂、水和推进剂。乳液气雾剂制剂的另一个实例包括例如植物油、单硬脂酸甘油酯和丙烷。
本发明的化合物可经配制用于作为栓剂施用。首先将低熔点蜡(诸如甘油三酯、脂肪酸甘油酯、Witepsol S55 (Dynamite Nobel Chemical, Germany的商标)或可可脂的混合物)熔化，并且例如通过搅拌将活性组分均匀分散。然后将熔化的均匀混合物倾倒入合宜大小的模具中，使其冷却并且固化。
本发明的化合物可经配制用于阴道施用。除了活性组分以外，阴道栓、棉塞、乳膏、凝胶、糊剂、泡沫或喷雾制剂含有本领域中已知适当的此类载剂。
另外设想，本发明的化合物可以可释放地附着于生物相容性聚合物，用于在插入物上、插入物内或附着于插入物上的持续释放制剂，用于局部、眼内、眼周或全身施用。生物相容性聚合物的控制释放也可与水溶性聚合物一起利用，形成可灌注的制剂。生物相容性聚合物(诸如例如PLGA微球或纳米球)的控制释放也可用于适用于眼内植入或注射的制剂中，以进行持续释放施用。可使用任何合适的可生物降解且生物相容性的聚合物。
适用于本发明的药物组合物包括其中活性成分以有效量存在的组合物，即，以在患有至少一种病毒感染的宿主或患有癌症的受试者中有效实现治疗和/或预防益处的量存在。特定应用的实际有效剂量将取决于所治疗的一种或多种疾患、受试者的状况、制剂和施用途径以及本领域技术人员已知的其他因素。根据本文的公开内容，本领域技术人员完全能够确定脂肪酸合成路径抑制剂(例如FASN基因表达或FASN蛋白活性的抑制剂)的有效量，并且将使用常规优化技术来确定。
用于人的有效量可通过动物模型确定。例如，用于人的剂量可经配制以实现在动物中发现的有效的循环、肝脏、外部和/或胃肠道浓度。本领域技术人员可确定用于人的有效量，特别是根据本文所述的动物模型实验数据。基于动物数据和其他类型的类似数据，本领域技术人员可确定适于人的本发明组合物的有效量。
当提及本发明的剂或剂的组合时，有效量通常意指由医学或制药领域的各种监管或咨询组织(例如，FDA、AMA)或由制造商或供应商推荐或批准的剂量范围、施用模式、制剂等。
此外，可基于体外实验结果确定脂肪酸合成路径抑制剂(例如，FASN基因表达或FASN蛋白活性的抑制剂)的适当剂量。例如，剂在抑制脂肪酸合成路径组分(例如，FASN基因表达或FASN蛋白活性)方面的体外效力，为开发有效的体内剂量以实现类似的生物学效应提供了有用的信息。
在一些方面，FASN抑制剂以10-100 mg的剂量施用。在一些方面，FASN抑制剂以10-90 mg的剂量施用。在一些方面，FASN抑制剂以10-80 mg的剂量施用。在一些方面，FASN抑制剂以10-70 mg的剂量施用。在一些方面，FASN抑制剂以10-60 mg的剂量施用。在一些方面，FASN抑制剂以10-50 mg的剂量施用。在一些方面，FASN抑制剂以10-40 mg的剂量施用。在一些方面，FASN抑制剂以10-30 mg的剂量施用。在一些方面，FASN抑制剂以10-20 mg的剂量施用。在一些方面，FASN抑制剂以20-100 mg的剂量施用。在一些方面，FASN抑制剂以20-90 mg的剂量施用。在一些方面，FASN抑制剂以20-80 mg的剂量施用。在一些方面，FASN抑制剂以20-70 mg的剂量施用。在一些方面，FASN抑制剂以20-60 mg的剂量施用。在一些方面，FASN抑制剂以20-50 mg的剂量施用。在一些方面，FASN抑制剂以20-40 mg的剂量施用。在一些方面，FASN抑制剂以20-30 mg的剂量施用。在一些方面，FASN抑制剂以30-100 mg的剂量施用。在一些方面，FASN抑制剂以30-90 mg的剂量施用。在一些方面，FASN抑制剂以30-80 mg的剂量施用。在一些方面，FASN抑制剂以30-70 mg的剂量施用。在一些方面，FASN抑制剂以30-60mg的剂量施用。在一些方面，FASN抑制剂以30-50 mg的剂量施用。在一些方面，FASN抑制剂以30-40 mg的剂量施用。在一些方面，FASN抑制剂以40-100 mg的剂量施用。在一些方面，FASN抑制剂以40-90 mg的剂量施用。在一些方面，FASN抑制剂以40-80 mg的剂量施用。在一些方面，FASN抑制剂以40-70 mg的剂量施用。在一些方面，FASN抑制剂以40-60 mg的剂量施用。在一些方面，FASN抑制剂以40-50 mg的剂量施用。在一些方面，FASN抑制剂以50-100 mg的剂量施用。在一些方面，FASN抑制剂以50-90 mg的剂量施用。在一些方面，FASN抑制剂以50-80 mg的剂量施用。在一些方面，FASN抑制剂以50-70 mg的剂量施用。在一些方面，FASN抑制剂以50-60 mg的剂量施用。在一些方面，FASN抑制剂以10 mg、15 mg、20 mg、25 mg、30mg、35 mg、40 mg、45 mg、50 mg、55 mg、60 mg、65 mg、70 mg、75 mg、80 mg、85 mg、90 mg、95mg或100 mg的剂量施用。
在一些方面，FASN抑制剂以10 mg、15 mg、20 mg、25 mg、30 mg、35 mg、40 mg、45mg或50 mg的剂量施用。
在一些方面，FASN抑制剂以20 mg、25 mg、30 mg、35 mg、40 mg、45 mg或50 mg的剂量施用。
在一些方面，FASN抑制剂以10 mg的剂量施用。在一些方面，FASN抑制剂以15 mg的剂量施用。在一些方面，FASN抑制剂以20 mg的剂量施用。在一些方面，FASN抑制剂以25 mg的剂量施用。在一些方面，FASN抑制剂以30 mg的剂量施用。在一些方面，FASN抑制剂以35mg的剂量施用。在一些方面，FASN抑制剂以40 mg的剂量施用。在一些方面，FASN抑制剂以45mg的剂量施用。在一些方面，FASN抑制剂以50 mg的剂量施用。在一些方面，FASN抑制剂以55mg的剂量施用。在一些方面，FASN抑制剂以60 mg的剂量施用。在一些方面，FASN抑制剂以65mg的剂量施用。在一些方面，FASN抑制剂以70 mg的剂量施用。在一些方面，FASN抑制剂以75mg的剂量施用。在一些方面，FASN抑制剂以80 mg的剂量施用。在一些方面，FASN抑制剂以85mg的剂量施用。在一些方面，FASN抑制剂以90 mg的剂量施用。在一些方面，FASN抑制剂以95mg的剂量施用。在一些方面，FASN抑制剂以100 mg的剂量施用。
在一些方面，FASN抑制剂每天施用一次或两次。在一些方面，FASN抑制剂每天施用一次。在一些方面，FASN抑制剂每天施用两次。在一些方面，FASN抑制剂间歇施用，例如每两天施用一次、每三天施用一次、每五天施用一次、每周施用一次、每月施用一次或两次等。在一些方面，FASN抑制剂每周施用三次。在一些方面，FASN抑制剂按照开/关/开/关/开/关/关时间表(例如，星期一、星期三、星期五时间表)施用。在一些方面，FASN抑制剂每周施用两次。在一些方面，FASN抑制剂每周施用一次。在一些方面，FASN抑制剂口服施用。
在一些方面，FASN抑制剂和甲状腺激素受体β激动剂作为固定剂量组合施用。在一些方面，FASN抑制剂和甲状腺激素受体β激动剂作为单独剂量单位施用。在一些方面，FASN抑制剂和甲状腺激素受体β激动剂同时施用。在一些方面，FASN抑制剂和甲状腺激素受体β激动剂依序施用。在一些方面，FASN抑制剂和甲状腺激素受体β激动剂按照相同的给药时间表施用。在一些方面，FASN抑制剂和甲状腺激素受体β激动剂按照不同的给药时间表施用。在另一个方面，不同剂和/或形式的量、形式和/或多种量可在不同的施用时间变化。
本领域技术人员能够监测患者施用特定剂后的效应。
现在已经总体上描述了本发明的各个方面和方面，将会更容易地理解通过参考以下通过说明的方式提供的实例，并且不旨在限制，除非另外说明。
所选实施方案
实施方案1. 一种治疗有需要的受试者的脂肪性肝病的方法，所述方法包括向受试者施用脂肪酸合酶抑制剂和甲状腺激素受体-β激动剂。
实施方案2. 一种治疗有需要的受试者的非酒精性脂肪性肝炎/代谢功能障碍相关脂肪性肝炎(NASH/MASH)的方法，所述方法包括向受试者施用脂肪酸合酶抑制剂和甲状腺激素受体-β激动剂。
实施方案3. 如实施方案2所述的方法，其中治疗非酒精性脂肪性肝炎/代谢功能障碍相关脂肪性肝炎(NASH/MASH)包括预防非酒精性脂肪性肝炎/代谢功能障碍相关脂肪性肝炎(NASH/MASH)的至少一种症状的进展。
实施方案4. 如实施方案2或3所述的方法，其中症状选自AST水平升高；ALT水平升高；GGT水平升高；肝脏甘油三酯水平升高；胆固醇水平升高；肝脏脂肪变性；肝脏炎症；肝脏气球样变性；肝纤维化；以及NAFLD活动评分。
实施方案5. 一种治疗有需要的受试者的非酒精性脂肪肝病/代谢功能障碍相关脂肪性肝病(NAFLD/MASLD)的方法，所述方法包括向受试者施用脂肪酸合酶抑制剂和甲状腺激素受体-β激动剂。
实施方案6. 一种治疗有需要的受试者的代谢综合征的方法，所述方法包括向受试者施用脂肪酸合酶抑制剂和甲状腺激素受体-β激动剂。
实施方案7. 一种治疗有需要的受试者的II型糖尿病的方法，所述方法包括向受试者施用脂肪酸合酶抑制剂和甲状腺激素受体-β激动剂。
实施方案8. 一种治疗有需要的受试者的动脉粥样硬化的方法，所述方法包括向受试者施用脂肪酸合酶抑制剂和甲状腺激素受体-β激动剂。
实施方案9. 一种治疗有需要的受试者的肝硬化的方法，所述方法包括向受试者施用脂肪酸合酶抑制剂和甲状腺激素受体-β激动剂。
实施方案10. 一种治疗有需要的受试者的肝癌的方法，所述方法包括向受试者施用脂肪酸合酶抑制剂和甲状腺激素受体-β激动剂。
实施方案11. 如实施方案10所述的方法，其中肝癌由NAFLD/MASLD或NASH/MASH发展。
实施方案12. 如实施方案11所述的方法，其中肝癌是胆管癌。
实施方案13. 如实施方案11所述的方法，其中肝癌是肝细胞癌。
实施方案14. 如实施方案13所述的方法，其中肝细胞癌由NAFLD/MASLD或NASH/MASH发展。
实施方案15. 一种治疗有需要的受试者的白细胞介素1β (IL1β)水平升高的疾病或疾患的方法，所述方法包括向受试者施用脂肪酸合酶抑制剂和甲状腺激素受体-β激动剂。
实施方案16. 如实施方案15所述的方法，其中疾病或疾患选自家族性地中海热(FMF)、化脓性关节炎、坏疽性脓皮病、痤疮(PAPA)、冷吡啶相关周期性综合征(CAPS)、高IgD综合征(HIDS)、成人和青少年斯蒂尔病、施尼茨勒综合征、TNF受体相关周期性综合征(TRAPS)、布劳综合征；斯威特综合征、IL-1受体拮抗剂缺乏症(DIRA)、复发性特发性心包炎、巨噬细胞活化综合征(MAS)、荨麻疹性血管炎、抗合成酶综合征、复发性软骨炎、白塞病、埃尔德海姆-切斯特综合征(组织细胞增生症)、滑膜炎、痤疮、脓疱病、骨质增生、骨炎(SAPHO)、类风湿性关节炎、周期性发热、口疮性口炎、咽炎、淋巴结炎综合征(PFAPA)、尿酸盐晶体性关节炎(痛风)、2型糖尿病、冒烟型多发性骨髓瘤、心肌梗死后心力衰竭、骨关节炎、输血相关急性肺损伤、呼吸机诱导的肺损伤、肺纤维化包括特发性肺纤维化、慢性阻塞性肺病和哮喘。
实施方案17. 一种治疗有需要的受试者的调控性t细胞(Treg)减少或受压制的疾病或疾患的方法，所述方法包括向受试者施用脂肪酸合酶抑制剂和甲状腺激素受体-β激动剂。
实施方案18. 如实施方案17所述的方法，其中Treg细胞受压制。
实施方案19. 一种治疗有需要的受试者的t辅助(Th)细胞水平升高的疾病或疾患的方法，所述方法包括向受试者施用脂肪酸合酶抑制剂和甲状腺激素受体-β激动剂。
实施方案20. 如实施方案19所述的方法，其中升高的t辅助细胞是Th1、Th2、Th9或Th17。
实施方案21. 如实施方案20所述的方法，其中升高的t辅助细胞是T17。
实施方案22. 如实施方案17至21中任一项所述的方法，其中疾病或疾患选自银屑病、类风湿性关节炎、多发性硬化症、强直性脊柱炎、炎症性肠病、哮喘、肿瘤发生和移植排斥。
实施方案23. 一种逆转有需要的受试者的已确诊的非酒精性脂肪性肝炎/代谢功能障碍相关脂肪性肝炎(NASH/MASH)的方法，所述方法包括向受试者施用脂肪酸合酶抑制剂和甲状腺激素受体-β激动剂。
实施方案24. 一种治疗有需要的受试者的肝纤维化的方法，所述方法包括向受试者施用脂肪酸合酶抑制剂和甲状腺激素受体-β激动剂。
实施方案25. 一种降低有需要的受试者的纤维化基因表达的方法，所述方法包括向受试者施用脂肪酸合酶抑制剂和甲状腺激素受体-β激动剂。
实施方案26. 一种降低有需要的受试者的甘油三酯的方法，所述方法包括向受试者施用脂肪酸合酶抑制剂和甲状腺激素受体-β激动剂。
实施方案27. 一种改善或恢复有需要的受试者的肝功能的方法，所述方法包括向受试者施用脂肪酸合酶抑制剂和甲状腺激素受体-β激动剂。
实施方案28. 一种治疗有需要的受试者的伴有中度至重度纤维化的NASH/MASH的方法，所述方法包括向受试者施用脂肪酸合酶抑制剂和甲状腺激素受体-β激动剂。
实施方案29. 如实施方案28所述的方法，其中受试者的肝纤维化改善≥ 1个阶段而NASH/MASH不恶化。
实施方案30. 如实施方案28所述的方法，其中受试者的NASH/MASH消退而纤维化不恶化。
实施方案31. 如实施方案1至30中任一项所述的方法，其中甲状腺激素受体-β激动剂具有式(XXI)：
(XXI)，
或其药学上可接受的盐，其中：
AA是O、CH2、S、SO或SO2；
XA和YA各自独立地选自由Br、Cl和CH3组成的组；
R1A选自由以下组成的组：-(CH2)nCOOH、-OCH2COOH、-NHC(═O)COOH、-NHCH2COOH、和；
ZA是H或-C≡N；
R2A是具有1个至4个C原子的低级烷基；
R3A是H或低级烷基；
n为1或2；
p为1或2。
实施方案32. 如实施方案1至31中任一项所述的方法，其中脂肪酸合酶抑制剂具有以下式：
(a) 式(IX)
(IX)，
或其药学上可接受的盐，其中：
R1是H、-CN、卤素、C1-C4直链或支链烷基、-O-(C3-C5环烷基)、-O-(C1-C4直链或支链烷基)，其中：
C3-C5环烷基任选地包括氧或氮杂原子；并且
当R1不是H、-CN或卤素时，它任选地被一个或多个卤素取代；
每个R2独立地为氢、卤素或C1-C4直链或支链烷基；
R3是H、-OH或卤素；
R21是H、卤素、C1-C4直链或支链烷基、C3-C5环烷基，其中C3-C5环烷基任选地包括氧或氮杂原子；
R22是H、卤素或C1-C2烷基；
R24是H、C1-C4直链或支链烷基、-(C1-C4烷基)t-OH、-(C1-C4烷基)t-Ot-(C3-C5环烷基)或-(C1-C4烷基)t-O-(C1-C4直链或支链烷基)，其中：
t为0或1；
C3-C5环烷基任选地包括氧或氮杂原子；
L1是CR23或N；
L2是CH或N；
L1或L2中的至少一个是N；并且
R23是H或C1-C4直链或支链烷基；或
(b) 式(X)：
(X)，
或其药学上可接受的盐，其中：
R1是H、-CN、卤素、C1-C4直链或支链烷基、-O-(C3-C5环烷基)、-O-(C1-C4直链或支链烷基)，其中：
C3-C5环烷基任选地包括氧或氮杂原子；并且
当R1不是H、-CN或卤素时，它任选地被一个或多个卤素取代；
每个R2独立地为氢、卤素或C1-C4直链或支链烷基；
R3是H、-OH或卤素；
L3是C(R60)2、O或NR50；
每个R60独立地为H、-OH、-CN、-Ot-(C3-C5环烷基)、-O-(C1-C4直链或支链烷基)或-C(O)-N(R601)2，其中：
t为0或1，并且
C3-C5环烷基任选地包括氧或氮杂原子；
每个R50独立地为H、–C(O)-Ot-(C1-C4直链或支链烷基)、–C(O)-Ot-(C3-C5环状烷基)、任选地含有氧或氮杂原子的–C3-C5环状烷基、-C(O)-N(R501)2、C1-C4直链或支链烷基，其中：
t为0或1，并且
C3-C5环烷基任选地包括氧或氮杂原子；
n为1、2或3；
m为1或2；
R21是H、卤素、C1-C4直链或支链烷基、C3-C5环烷基，其中C3-C5环烷基任选地包括氧或氮杂原子
R22是H、卤素、C1-C2烷基；
每个R26独立地为–OH、-CN、卤素、C1-C4直链或支链烷基、-(C1-C4烷基)t-Ot-(C3-C5环烷基)、-(C1-C4烷基)t-O-(C1-C4直链或支链烷基)、–C(O)-Ot-(C1-C4烷基)或-C(O)-N(R501)2，其中：
t为0或1，并且
C3-C5环烷基任选地包括氧或氮杂原子；
s为0、1或2；
每个R601和R501独立地为H或C1-C4直链或支链烷基；并且
其中R26、R60、R50、R501和R601中的两个任选地接合以形成环，其中R26、R60、R50、R501和R601中的两个可为两个R26、两个R60、两个R50、两个R501或两个R601；或
(c) 式(VI-J)
(VI-J)，
或其药学上可接受的盐，其中：
R1是H、-CN、卤素、C1-C4直链或支链烷基、-O-(C3-C5环烷基)、-O-(C1-C4直链或支链烷基)，其中：
C3-C5环烷基任选地包括氧或氮杂原子；并且
当R1不是H、-CN或卤素时，它任选地被一个或多个卤素取代；
每个R2独立地为H、卤素或C1-C4直链或支链烷基；
R3是H、-OH或卤素；
R21是环丁基、氮杂环丁-1-基或环丙基；
R22是H、卤素或C1-C2烷基；
R35是–C(O)-R351、-C(O)-NHR351、-C(O)-O-R351或S(O)2R351；并且
R351是C1-C6直链或支链烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；或
(d) 式(XII)：
(XII)，
或其药学上可接受的盐，其中：
L-Ar是、或；
Ar是、、、或；
Het是5元至6元杂芳基；
R1是H、-CN、卤素、C1-C4烷基、-O-(C3-C5环烷基)、-O-(4元至6元杂环)或-O-(C1-C4烷基)，其中当R1不是H、-CN或卤素时，R1任选地被一个或多个卤素取代；
每个R2独立地为氢、卤素或C1-C4烷基；
R3是H或F；
R11是H或-CH3；
R21是H、卤素、C1-C4烷基、C3-C5环烷基或4元至6元杂环；
R22是H、卤素或C1-C2烷基；
R24是H、-CN、-(C1-C4烷基)-CN、C1-C4烷基、-(C1-C4烷基)-OH、-(C1-C4烷基)-N(R241)2、-(C1-C4烷基)t-Ou-(C3-C6环烷基)、-(C1-C4烷基) t-Ou-(4元至6元杂环)或-(C1-C4烷基)-O-(C1-C4烷基)，其中：
t为0或1；
u为0或1；
条件是当u为1时，t为1；并且
每个R241独立地为H或C1-C2烷基；并且
R25是卤素、-CN、-(C1-C4烷基)-CN、C1-C2烷基或环丙基；或
(e) 式(XIII)：
(XIII)，
或其药学上可接受的盐，其中：
L-Ar是、或；
Ar是、、、或；
Het是5元至6元杂芳基；
R1是H、-CN、卤素、C1-C4烷基、-O-(C3-C5环烷基)、-O-(4元至6元杂环)或-O-(C1-C4烷基)，其中当R1不是H、-CN或卤素时，R1任选地被一个或多个卤素取代；
每个R2独立地为氢、卤素或C1-C4烷基；
R3是H或F；
R11是H或-CH3；
R21是H、卤素、C1-C4烷基、C3-C5环烷基或4元至6元杂环；
R22是H、卤素或C1-C2烷基；并且
每个R24和R25独立地为H、卤素、-CN、-(C1-C4烷基)-CN、C1-C4烷基、-(C1-C4烷基)-OH、-(C1-C4烷基)-N(R241)2、-(C1-C4烷基)t-Ou-(C3-C5环烷基)、-(C1-C4烷基)t-Ou-(4元至6元杂环)或-(C1-C4烷基)t-O-(C1-C4烷基)，其中：
每个t独立地为0或1；
每个u独立地为0或1；并且
每个R241独立地为H或C1-C2烷基；或
(f) 式(XIV)：
(XIV)，
或其药学上可接受的盐，其中：
L-Ar是、或；
Ar是、、、或，条件是当L-Ar是时，Ar不是；
Het是5元至6元杂芳基；
R1是H、-CN、卤素、C1-C4烷基、-O-(C3-C5环烷基)、-O-(4元至6元杂环)或-O-(C1-C4烷基)，其中当R1不是H、-CN或卤素时，R1任选地被一个或多个卤素取代；
每个R2独立地为氢、卤素或C1-C4烷基；
R3是H或F；
R11是H或-CH3；
R21是H、卤素、C1-C4烷基、C3-C5环烷基或4元至6元杂环；
R22是H、卤素或C1-C2烷基；并且
R24是H、C1-C4烷基、-(C1-C4烷基)-OH、-(C1-C4烷基)t-N(R241)2、-(C1-C4烷基)t-Ot-(C3-C5环烷基)、-(C1-C4烷基)t-Ot-(4元至6元杂环)或-(C1-C4烷基)t-O-(C1-C4烷基)，其中：
每个t独立地为0或1；并且
每个R241独立地为H或C1-C2烷基；或
(g) 式(XV)：
(XV)，
或其药学上可接受的盐，其中：
L3是-CH2-、-CHR50-、-O-、-NR50-、-NC(O)R50-或-NC(O)OR50-，其中R50是C1-C6烷基、C3-C5环烷基或4元至6元杂环；
n为1、2或3；
m为1或2，条件是n+m ≥ 3；
L-Ar是、或；
Ar是、、、或，条件是当L-Ar是时，Ar不是；
Het是5元至6元杂芳基；
R1是H、-CN、卤素、C1-C4烷基、-O-(C3-C5环烷基)、-O-(4元至6元杂环)或-O-(C1-C4烷基)，其中当R1不是H、-CN或卤素时，R1任选地被一个或多个卤素取代；
每个R2独立地为氢、卤素或C1-C4烷基；
R3是H或F；
R11是H或-CH3；
R21是H、卤素、C1-C4烷基、C3-C5环烷基或4元至6元杂环；并且
R22是H、卤素或C1-C2烷基；或
(h) 式(XVI)：
(XVI)，
或其药学上可接受的盐，其中：
L-Ar是、或；
Ar是、、、或；
Het是5元至6元杂芳基；
R1是H、-CN、卤素、C1-C4烷基、-O-(C3-C5环烷基)、-O-(4元至6元杂环)或-O-(C1-C4烷基)，其中当R1不是H、-CN或卤素时，R1任选地被一个或多个卤素取代；
每个R2独立地为氢、卤素或C1-C4烷基；
R3是H或F；
R11是H或-CH3；
R21是H、卤素、C1-C4烷基、C3-C5环烷基或4元至6元杂环；
R22是H、卤素或C1-C2烷基；并且
R24和R25中的每一个独立地为H、-C1-C4烷基或卤素；或
(i) 式(XVII)：
(XVII)，
或其药学上可接受的盐，其中：
L-Ar是、或；
Ar是、、、或，条件是当L-Ar是时，Ar不是；
Het是5元至6元杂芳基；
R1是H、-CN、卤素、C1-C4烷基、-O-(C3-C5环烷基)、-O-(4元至6元杂环)或-O-(C1-C4烷基)，其中当R1不是H、-CN或卤素时，R1任选地被一个或多个卤素取代；
每个R2独立地为氢、卤素或C1-C4烷基；
R3是H或F；
R11是H或-CH3；
R21是H、卤素、C1-C4烷基、C3-C5环烷基或4元至6元杂环；
R22是H、卤素或C1-C2烷基；并且
R24是H、C1-C4烷基、-(C1-C4烷基)-OH、-(C1-C4烷基)-N(R241)2、-(C1-C4烷基)t-Ou-(C3-C5环烷基)、-(C1-C4烷基) t-Ou-(4元至6元杂环)或-(C1-C4烷基)-O-(C1-C4烷基)，其中：
t为0或1；
u为0或1；
条件是当u为1时，t为1；并且
R241是H或C1-C2烷基；或
(j) 式(XVIII)：
(XVIII)，
或其药学上可接受的盐，其中：
L-Ar是、或；
Ar是、、、或，条件是当L-Ar是时，Ar不是；
L2是-NHR35或-C(O)NHR351，其中R351是C1-C6烷基、C3-C5环烷基、4元至6元杂环、芳基或杂芳基；
Het是5元至6元杂芳基；
R1是H、-CN、卤素、C1-C4烷基、-O-(C3-C5环烷基)、-O-(4元至6元杂环)、-O-(C1-C4烷基)，其中当R1不是H、-CN或卤素时，R1任选地被一个或多个卤素取代；
每个R2独立地为氢、卤素或C1-C4烷基；
R3是H或F；
R11是H或-CH3；
R21是H、卤素、C1-C4烷基、C3-C5环烷基或4元至6元杂环；
R22是H、卤素或C1-C2烷基；并且
R35是-C(O)R351、-C(O)NHR351、C(O)OR351或S(O)2R351，其中R351是C1-C6烷基、C3-C5环烷基、4元至6元杂环、芳基或杂芳基；或
(k) 式(XIX)：
(XIX)，
或其药学上可接受的盐，其中：
每个W、X、Y和Z独立地为-N-或-CR26-，条件是W、X、Y和Z中的不超过2个是-N-；
每个R26独立地为H、C1-C4烷基、-O-(C1-C4烷基)、-N(R27)2、-S(O)2-(C1-C4烷基)或-C(O)-(C1-C4烷基)；
每个R27独立地为H或C1-C4烷基，或两个R27是C1-C4烷基并且接合以与它们所附接的N一起形成3元至6元环，并且其中所述环任选地包括一个氧原子作为所述环的成员中的一个；
Ar是、、、或；
Het是5元至6元杂芳基；
R1是H、-CN、卤素、C1-C4烷基、-O-(C3-C5环烷基)、-O-(4元至6元杂环)、-O-(C1-C4烷基)，其中当R1不是H、-CN或卤素时，R1任选地被一个或多个卤素取代；
每个R2独立地为氢、卤素或C1-C4烷基；
R3是H或F；
R11是H或-CH3；
R21是H、卤素、C1-C4烷基、C3-C5环烷基或4元至6元杂环；并且
R22是H、卤素或C1-C2烷基；或
(l) 式(XX)：
(XX)，
或其药学上可接受的盐，其中：
L-Ar是、或；
Ar是；
R1是H、-CN、卤素、C1-C4烷基、-O-(C3-C5环烷基)、-O-(4元至6元杂环)或-O-(C1-C4烷基)，其中当R1不是H、-CN或卤素时，R1任选地被一个或多个卤素取代；
每个R2独立地为氢、卤素或C1-C4烷基；
R3是H或F；
R21是H、卤素、C1-C4烷基、C3-C5环烷基或4元至6元杂环；
R22是H、卤素或C1-C2烷基；
R24是-O-(C1-C4烷基)、-O-(C1-C4烷基)-O-(C1-C4烷基)、-O-(C3-C5环烷基)或-O-(4元至6元杂环)，其中R24任选地被一个或多个羟基或卤素取代；并且
R25是H、卤素、C1-C4烷基或C3-C5环烷基，其中R25任选地被一个或多个卤素取代；或
(m) 式(XI)：
(XI)
或其药学上可接受的盐，其中：
R1是H、-CN、卤素、C1-C4直链或支链烷基、-O-(C3-C5环烷基)、-O-(C1-C4直链或支链烷基)，其中：
C3-C5环烷基任选地包括氧或氮杂原子；并且
当R1不是H、-CN或卤素时，它任选地被一个或多个卤素取代；
每个R2独立地为H、卤素或C1-C4直链或支链烷基；
R3是H、-OH或卤素；
R21是环丁基、氮杂环丁-1-基或环丙基；
R22是H、卤素、C1-C2烷基；并且
R351是C1-C2烷基或C2-O-(C1或C2烷基)。
实施方案33. 如实施方案1至32中任一项所述的方法，其中脂肪酸合酶抑制剂具有式(IX)。
实施方案34. 如实施方案1至32中任一项所述的方法，其中脂肪酸合酶抑制剂具有式(X)。
实施方案35. 如实施方案1至32中任一项所述的方法，其中脂肪酸合酶抑制剂具有式(XII)。
实施方案36. 如实施方案1至32中任一项所述的方法，其中脂肪酸合酶抑制剂具有式(XIV)。
实施方案37. 如实施方案1至32中任一项所述的方法，其中脂肪酸合酶抑制剂具有式(XV)。
实施方案38. 如实施方案1至32中任一项所述的方法，其中脂肪酸合酶抑制剂具有式(XX)。
实施方案39. 如实施方案1至32中任一项所述的方法，其中脂肪酸合酶抑制剂是：
实施方案40. 如实施方案1至32中任一项所述的方法，其中脂肪酸合酶抑制剂是：
(化合物005-2)。
实施方案41. 如实施方案1至40中任一项所述的方法，其中甲状腺激素受体-β激动剂选自瑞司美替罗、VK2809、TERN-501和ALG-055009。
实施方案42. 如实施方案1至40中任一项所述的方法，其中甲状腺激素受体-β激动剂是瑞司美替罗，其具有式：
。
实施方案43. 如实施方案1至42中任一项所述的方法，其中脂肪酸合酶抑制剂和甲状腺激素受体-β激动剂依序施用。
实施方案44. 如实施方案1至42中任一项所述的方法，其中脂肪酸合酶抑制剂和甲状腺激素受体-β激动剂同时施用。
实施方案45. 如实施方案44所述的方法，其中FASN抑制剂和甲状腺激素受体-β激动剂按照相同的给药时间表施用。
实施方案46. 如实施方案44所述的方法，其中FASN抑制剂和甲状腺激素受体-β激动剂按照不同的给药时间表施用。
实施方案47. 如实施方案1至46中任一项所述的方法，其中脂肪酸合酶抑制剂和甲状腺激素受体-β激动剂以单独剂型配制。
实施方案48. 如实施方案1至44中任一项所述的方法，其中脂肪酸合酶抑制剂和甲状腺激素受体-β激动剂以相同剂型配制。
实施方案49. 如实施方案1至42中任一项所述的方法，其中化合物A (瑞司美替罗)是A型的多晶型物。
实施方案50. 如实施方案1至49中任一项所述的方法，其中FASN抑制剂和甲状腺激素受体β激动剂以协同有效量施用。
实施方案51. 如实施方案1至50中任一项所述的方法，其中FASN抑制剂以10-100mg的剂量施用。
实施方案52. 如实施方案1至50中任一项所述的方法，其中FASN抑制剂以10-90mg的剂量施用。
实施方案53. 如实施方案1至50中任一项所述的方法，其中FASN抑制剂以10-80mg的剂量施用。
实施方案54. 如实施方案1至50中任一项所述的方法，其中FASN抑制剂以10-70mg的剂量施用。
实施方案55. 如实施方案1至50中任一项所述的方法，其中FASN抑制剂以10-60mg的剂量施用。
实施方案56. 如实施方案1至50中任一项所述的方法，其中FASN抑制剂以10-50mg的剂量施用。
实施方案57. 如实施方案1至50中任一项所述的方法，其中FASN抑制剂以10-40mg的剂量施用。
实施方案58. 如实施方案1至50中任一项所述的方法，其中FASN抑制剂以10-30mg的剂量施用。
实施方案59. 如实施方案1至50中任一项所述的方法，其中FASN抑制剂以10-20mg的剂量施用。
实施方案60. 如实施方案1至50中任一项所述的方法，其中FASN抑制剂以20-100mg的剂量施用。
实施方案61. 如实施方案1至50中任一项所述的方法，其中FASN抑制剂以20-90mg的剂量施用。
实施方案62. 如实施方案1至50中任一项所述的方法，其中FASN抑制剂以20-80mg的剂量施用。
实施方案63. 如实施方案1至50中任一项所述的方法，其中FASN抑制剂以20-70mg的剂量施用。
实施方案64. 如实施方案1至50中任一项所述的方法，其中FASN抑制剂以20-60mg的剂量施用。
实施方案65. 如实施方案1至50中任一项所述的方法，其中FASN抑制剂以20-50mg的剂量施用。
实施方案66. 如实施方案1至50中任一项所述的方法，其中FASN抑制剂以20-40mg的剂量施用。
实施方案67. 如实施方案1至50中任一项所述的方法，其中FASN抑制剂以20-30mg的剂量施用。
实施方案68. 如实施方案1至50中任一项所述的方法，其中FASN抑制剂以30-100mg的剂量施用。
实施方案69. 如实施方案1至50中任一项所述的方法，其中FASN抑制剂以30-90mg的剂量施用。
实施方案70. 如实施方案1至50中任一项所述的方法，其中FASN抑制剂以30-80mg的剂量施用。
实施方案71. 如实施方案1至50中任一项所述的方法，其中FASN抑制剂以30-70mg的剂量施用。
实施方案72. 如实施方案1至50中任一项所述的方法，其中FASN抑制剂以30-60mg的剂量施用。
实施方案73. 如实施方案1至50中任一项所述的方法，其中FASN抑制剂以30-50mg的剂量施用。
实施方案74. 如实施方案1至50中任一项所述的方法，其中FASN抑制剂以30-40mg的剂量施用。
实施方案75. 如实施方案1至50中任一项所述的方法，其中FASN抑制剂以40-100mg的剂量施用。
实施方案76. 如实施方案1至50中任一项所述的方法，其中FASN抑制剂以40-90mg的剂量施用。
实施方案77. 如实施方案1至50中任一项所述的方法，其中FASN抑制剂以40-80mg的剂量施用。
实施方案78. 如实施方案1至50中任一项所述的方法，其中FASN抑制剂以40-70mg的剂量施用。
实施方案79. 如实施方案1至50中任一项所述的方法，其中FASN抑制剂以40-60mg的剂量施用。
实施方案80. 如实施方案1至50中任一项所述的方法，其中FASN抑制剂以40-50mg的剂量施用。
实施方案81. 如实施方案1至50中任一项所述的方法，其中FASN抑制剂以50-100mg的剂量施用。
实施方案82. 如实施方案1至50中任一项所述的方法，其中FASN抑制剂以50-90mg的剂量施用。
实施方案83. 如实施方案1至50中任一项所述的方法，其中FASN抑制剂以50-80mg的剂量施用。
实施方案84. 如实施方案1至50中任一项所述的方法，其中FASN抑制剂以50-70mg的剂量施用。
实施方案85. 如实施方案1至50中任一项所述的方法，其中FASN抑制剂以50-60mg的剂量施用。
实施方案86. 如实施方案1至50中任一项所述的方法，其中FASN抑制剂以10 mg、15 mg、20 mg、25 mg、30 mg、35 mg、40 mg、45 mg、50 mg、55 mg、60 mg、65 mg、70 mg、75mg、80 mg、85 mg、90 mg、95 mg或100 mg的剂量施用。
实施方案87. 如实施方案1至50中任一项所述的方法，其中FASN抑制剂以10 mg、15 mg、20 mg、25 mg、30 mg、35 mg、40 mg、45 mg或50 mg的剂量施用。
实施方案88. 如实施方案1至93中任一项所述的方法，其中FASN抑制剂以20 mg、25 mg、30 mg、35 mg、40 mg、45 mg或50 mg的剂量施用。
实施方案89. 如实施方案1至50中任一项所述的方法，其中FASN抑制剂以10 mg的剂量施用。
实施方案90. 如实施方案1至50中任一项所述的方法，其中FASN抑制剂以15 mg的剂量施用。
实施方案91. 如实施方案1至50中任一项所述的方法，其中FASN抑制剂以20 mg的剂量施用。
实施方案92. 如实施方案1至50中任一项所述的方法，其中FASN抑制剂以25 mg的剂量施用。
实施方案93. 如实施方案1至50中任一项所述的方法，其中FASN抑制剂以30 mg的剂量施用。
实施方案94. 如实施方案1至50中任一项所述的方法，其中FASN抑制剂以35 mg的剂量施用。
实施方案95. 如实施方案1至50中任一项所述的方法，其中FASN抑制剂以40 mg的剂量施用。
实施方案96. 如实施方案1至50中任一项所述的方法，其中FASN抑制剂以45 mg的剂量施用。
实施方案97. 如实施方案1至50中任一项所述的方法，其中FASN抑制剂以50 mg的剂量施用。
实施方案98. 如实施方案1至50中任一项所述的方法，其中FASN抑制剂以55 mg的剂量施用。
实施方案99. 如实施方案1至50中任一项所述的方法，其中FASN抑制剂以60 mg的剂量施用。
实施方案100. 如实施方案1至50中任一项所述的方法，其中FASN抑制剂以65 mg的剂量施用。
实施方案101. 如实施方案1至50中任一项所述的方法，其中FASN抑制剂以70 mg的剂量施用。
实施方案102. 如实施方案1至50中任一项所述的方法，其中FASN抑制剂以75 mg的剂量施用。
实施方案103. 如实施方案1至50中任一项所述的方法，其中FASN抑制剂以80 mg的剂量施用。
实施方案104. 如实施方案1至50中任一项所述的方法，其中FASN抑制剂以85 mg的剂量施用。
实施方案105. 如实施方案1至50中任一项所述的方法，其中FASN抑制剂以90 mg的剂量施用。
实施方案106. 如实施方案1至50中任一项所述的方法，其中FASN抑制剂以95 mg的剂量施用。
实施方案107. 如实施方案1至50中任一项所述的方法，其中FASN抑制剂以100 mg的剂量施用。
实施方案108. 如实施方案1至107中任一项所述的方法，其中FASN抑制剂每天施用一次或两次。
实施方案109. 如实施方案1至107中任一项所述的方法，其中FASN抑制剂每天施用一次。
实施方案110. 如实施方案1至107中任一项所述的方法，其中FASN抑制剂每天施用两次。
实施方案111. 如实施方案1至107中任一项所述的方法，其中FASN抑制剂间歇施用。
实施方案112. 如实施方案1至107中任一项所述的方法，其中FASN抑制剂每周施用三次。
实施方案113. 如实施方案1至107中任一项所述的方法，其中FASN抑制剂按照开/关/开/关/开/关/关时间表(例如，星期一、星期三、星期五时间表)施用。
实施方案114. 如实施方案1至107中任一项所述的方法，其中FASN抑制剂每周施用两次。
实施方案115. 如实施方案1至107中任一项所述的方法，其中FASN抑制剂每周施用一次。
实施方案116. 如实施方案1至115中任一项所述的方法，其中FASN抑制剂口服施用。
实施方案117. 如实施方案1至116中任一项所述的方法，其中甲状腺激素受体β激动剂的施用剂量等效于所指示的用于治疗NASH/MASH的单剂剂量。
实施方案118. 如实施方案1至116中任一项所述的方法，其中甲状腺激素受体β激动剂的施用剂量为所指示的用于治疗NASH/MASH的单剂剂量的10%至90%。
实施方案119. 如实施方案1至116中任一项所述的方法，其中甲状腺激素受体β激动剂的施用剂量为所指示的用于治疗NASH/MASH的单剂剂量的20%至90%。
实施方案120. 如实施方案1至116中任一项所述的方法，其中甲状腺激素受体β激动剂的施用剂量为所指示的用于治疗NASH/MASH的单剂剂量的30%至90%。
实施方案121. 如实施方案1至116中任一项所述的方法，其中甲状腺激素受体β激动剂的施用剂量为所指示的用于治疗NASH/MASH的单剂剂量的40%至90%。
实施方案122. 如实施方案1至116中任一项所述的方法，其中甲状腺激素受体β激动剂的施用剂量为所指示的用于治疗NASH/MASH的单剂剂量的50%至90%。
实施方案123. 如实施方案1至116中任一项所述的方法，其中甲状腺激素受体β激动剂的施用剂量为所指示的用于治疗NASH/MASH的单剂剂量的60%至90%。
实施方案124. 如实施方案1至116中任一项所述的方法，其中甲状腺激素受体β激动剂的施用剂量为所指示的用于治疗NASH/MASH的单剂剂量的70%至90%。
实施方案125. 如实施方案1至116中任一项所述的方法，其中甲状腺激素受体β激动剂的施用剂量为所指示的用于治疗NASH/MASH的单剂剂量的80%至90%。
实施方案126. 如实施方案1至116中任一项所述的方法，其中甲状腺激素受体β激动剂的施用剂量为所指示的用于治疗NASH/MASH的单剂剂量的10%至80%。
实施方案127. 如实施方案1至116中任一项所述的方法，其中甲状腺激素受体β激动剂的施用剂量为所指示的用于治疗NASH/MASH的单剂剂量的20%至80%。
实施方案128. 如实施方案1至116中任一项所述的方法，其中甲状腺激素受体β激动剂的施用剂量为所指示的用于治疗NASH/MASH的单剂剂量的30%至80%。
实施方案129. 如实施方案1至116中任一项所述的方法，其中甲状腺激素受体β激动剂的施用剂量为所指示的用于治疗NASH/MASH的单剂剂量的40%至80%。
实施方案130. 如实施方案1至116中任一项所述的方法，其中甲状腺激素受体β激动剂的施用剂量为所指示的用于治疗NASH/MASH的单剂剂量的50%至80%。
实施方案131. 如实施方案1至116中任一项所述的方法，其中甲状腺激素受体β激动剂的施用剂量为所指示的用于治疗NASH/MASH的单剂剂量的60%至80%。
实施方案132. 如实施方案1至116中任一项所述的方法，其中甲状腺激素受体β激动剂的施用剂量为所指示的用于治疗NASH/MASH的单剂剂量的70%至80%。
实施方案133. 如实施方案1至116中任一项所述的方法，其中甲状腺激素受体β激动剂的施用剂量为所指示的用于治疗NASH/MASH的单剂剂量的10%至70%。
实施方案134. 如实施方案1至116中任一项所述的方法，其中甲状腺激素受体β激动剂的施用剂量为所指示的用于治疗NASH/MASH的单剂剂量的20%至70%。
实施方案135. 如实施方案1至116中任一项所述的方法，其中甲状腺激素受体β激动剂的施用剂量为所指示的用于治疗NASH/MASH的单剂剂量的30%至70%。
实施方案136. 如实施方案1至116中任一项所述的方法，其中甲状腺激素受体β激动剂的施用剂量为所指示的用于治疗NASH/MASH的单剂剂量的40%至70%。
实施方案137. 如实施方案1至116中任一项所述的方法，其中甲状腺激素受体β激动剂的施用剂量为所指示的用于治疗NASH/MASH的单剂剂量的50%至70%。
实施方案138. 如实施方案1至116中任一项所述的方法，其中甲状腺激素受体β激动剂的施用剂量为所指示的用于治疗NASH/MASH的单剂剂量的60%至70%。
实施方案139. 如实施方案1至116中任一项所述的方法，其中甲状腺激素受体β激动剂的施用剂量为所指示的用于治疗NASH/MASH的单剂剂量的10%至60%。
实施方案140. 如实施方案1至116中任一项所述的方法，其中甲状腺激素受体β激动剂的施用剂量为所指示的用于治疗NASH/MASH的单剂剂量的20%至60%。
实施方案141. 如实施方案1至116中任一项所述的方法，其中甲状腺激素受体β激动剂的施用剂量为所指示的用于治疗NASH/MASH的单剂剂量的30%至60%。
实施方案142. 如实施方案1至116中任一项所述的方法，其中甲状腺激素受体β激动剂的施用剂量为所指示的用于治疗NASH/MASH的单剂剂量的40%至60%。
实施方案143. 如实施方案1至116中任一项所述的方法，其中甲状腺激素受体β激动剂的施用剂量为所指示的用于治疗NASH/MASH的单剂剂量的50%至60%。
实施方案144. 如实施方案1至116中任一项所述的方法，其中甲状腺激素受体β激动剂的施用剂量为所指示的用于治疗NASH/MASH的单剂剂量的10%至50%。
实施方案145. 如实施方案1至116中任一项所述的方法，其中甲状腺激素受体β激动剂的施用剂量为所指示的用于治疗NASH/MASH的单剂剂量的20%至50%。
实施方案146. 如实施方案1至116中任一项所述的方法，其中甲状腺激素受体β激动剂的施用剂量为所指示的用于治疗NASH/MASH的单剂剂量的30%至50%。
实施方案147. 如实施方案1至116中任一项所述的方法，其中甲状腺激素受体β激动剂的施用剂量为所指示的用于治疗NASH/MASH的单剂剂量的40%至50%。
实施方案148. 如实施方案1至116中任一项所述的方法，其中甲状腺激素受体β激动剂的施用剂量为所指示的用于治疗NASH/MASH的单剂剂量的10%至40%。
实施方案149. 如实施方案1至116中任一项所述的方法，其中甲状腺激素受体β激动剂的施用剂量为所指示的用于治疗NASH/MASH的单剂剂量的20%至40%。
实施方案150. 如实施方案1至116中任一项所述的方法，其中甲状腺激素受体β激动剂的施用剂量为所指示的用于治疗NASH/MASH的单剂剂量的30%至40%。
实施方案151. 如实施方案1至116中任一项所述的方法，其中甲状腺激素受体β激动剂的施用剂量为所指示的用于治疗NASH/MASH的单剂剂量的10%至30%。
实施方案152. 如实施方案1至116中任一项所述的方法，其中甲状腺激素受体β激动剂的施用剂量为所指示的用于治疗NASH/MASH的单剂剂量的20%至30%。
实施方案153. 如实施方案1至116中任一项所述的方法，其中甲状腺激素受体β激动剂的施用剂量为所指示的用于治疗NASH/MASH的单剂剂量的10%至20%。
实施方案154. 如实施方案117至153中任一项所述的方法，其中所指示的用于治疗NASH/MASH的甲状腺激素受体β激动剂的单剂剂量为对于体重≤100 kg的患者每天一次80 mg，并且对于体重≥100 kg的患者每天一次100 mg。
实施方案155. 如实施方案1至153中任一项所述的方法，其中甲状腺激素受体β激动剂的施用剂量为对于体重≤100 kg的患者每天一次80 mg，并且对于体重≥100 kg的患者每天一次100 mg。
实施方案156. 如实施方案1至155中任一项所述的方法，其中受试者已被诊断患有合并症。
实施方案157. 如实施方案156所述的方法，其中合并症是肥胖症、2型糖尿病或两者的组合。
实施方案158. 如实施方案156所述的方法，其中合并症是肥胖症。
实施方案159. 如实施方案156所述的方法，其中合并症是2型糖尿病。
实施方案160. 如实施方案156所述的方法，其中合并症是肥胖症和2型糖尿病的组合。
实施方案161. 一种药物制剂，其包含化合物001-152或其药学上可接受的盐和化合物A或其药学上可接受的盐。
实施方案162. 一种药物制剂，其包含化合物001-152或其药学上可接受的盐和化合物A的A型的多晶型物。
实施方案163. 一种药物制剂，其包含FASN抑制剂或其药学上可接受的盐和甲状腺激素受体激动剂或其药学上可接受的盐。
实施例
合成实施例1 –本公开的化合物的合成
概述：描述的所有反应和操纵在通风良好的通风橱中进行。在加压或减压下进行的操作和反应在防爆屏蔽后进行。缩写：ACN，乙腈；AcOH，乙酸；AIBN，偶氮二异丁腈；BuLi，丁基锂；CDI，1,1′-羰二咪唑；DBU，1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯；DCE，1,2-二氯乙烷；DCM，二氯甲烷(dichloromethane)或二氯甲烷(methylene chloride)；DIEA，N,N-二异丙基乙胺；DMAP，4-二甲基氨基吡啶；DMF，N,N-二甲基甲酰胺；DMSO，二甲基亚砜；EDC，1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺；EDCI，1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐；EtOAc，乙酸乙酯；EtOH，乙醇；HATU，2-(1H-7-氮杂苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸酯；HBTU，O-苯并三唑-N,N,N’,N’-四甲基-脲-六氟-磷酸酯或2-(1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基铵六氟磷酸酯；HMPA，六甲基磷酸酰胺；HOAc，乙酸；HOBT，1-羟基苯并三唑；LDA，二异丙基氨基锂；MeOH，甲醇；MsCl，甲磺酰氯；MsOH，甲磺酸；NBS，N-溴代琥珀酰亚胺；NIS，N-碘琥珀酰亚胺；PE，石油醚；PTAT，苯基三甲基三溴化铵；PTSA，对甲苯磺酸；Py，吡啶；Pyr，吡啶；TEA，三乙胺；TFA，三氟乙酸；THF，四氢呋喃；TMSCl，三甲基氯硅烷；TsOH，对甲苯磺酸。
下面公开了示例性合成。额外合成方法可参见国际申请公布第WO2012/122391号、第WO2014/008197号和第WO2015/105860号，所述国际申请公布中的每一个通过引用以其整体并入本文。
化合物001-152
化合物001-152.1. 4-溴-2-甲基苯甲酸甲酯。在约3分钟内向4-溴-2-甲基苯甲酸(5.11 g, 23.8 mmol, 1.0当量)于甲醇(25 mL)中的溶液中逐滴添加硫酸(2.0 mL) (轻微放热)。将所得混合物回流4小时。在冷却至室温后，将反应混合物小心地淬灭至饱和NaHCO3水溶液(100 mL) (注意-显著的气体放出)中并用二氯甲烷(200 mL × 1，然后50 mL ×1)萃取。将合并的有机相用盐水/饱和NaHCO3的混合物(9:1)(50 mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，并在减压下浓缩以获得呈无色油状物的化合物001-152.1 (5.28 g，97%)。1H NMR (400 MHz,CDCl3)：δ7.78 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.42 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.38 (dd, J =1.6 Hz, 1H), 3.89 (s, 3H), 2.58 (s, 3H)。
化合物001-152.2. 4-环丁基-2-甲基苯甲酸甲酯。将环丁基溴化锌(II) (50 ml，0.5 M于THF中，25.0 mmol)添加至4-溴-2-甲基苯甲酸甲酯(化合物152.1，5.2g,22.7mmol)和PdCl2(dppf)CH2Cl2 (1.85g, 2.27 mmol)的混合物中。将混合物脱气并通过气球用氩气填充烧瓶。将混合物在65℃下在氩气下加热24小时。将混合物冷却至0℃，并用水(10 ml)淬灭。将混合物用EtOAc (200 ml)稀释，用水、然后用盐水洗涤。将EtOAc层干燥(Na2SO4)，在减压下浓缩，并使用柱(硅胶)色谱法(己烷:EtOAc 30:1至20:1)纯化。产率：4.1g，澄清油状物，89.1%。1H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 7.86 (d, 1H), 7.12 – 7.02 (m,2H), 3.88 (s, 3H), 3.59 – 3.48 (m, 1H), 2.59 (s, 3H), 2.35 (m, 2H), 2.22 –1.96 (m, 3H), 1.86-1.84 (m, 1H)。
化合物001-152.3. 4-环丁基-5-碘-2-甲基苯甲酸甲酯。在0℃下将N-碘琥珀酰亚胺(3.52 g,15.6 mmol)分批添加至4-环丁基-2-甲基苯甲酸甲酯(化合物152.2，3.2 g,15.6 mmol)于浓硫酸(25 ml)中的溶液中。将混合物在0℃搅拌30 min并在RT下搅拌2小时。混合物变得非常浓稠。将混合物再次冷却至0℃并添加MeOH (30 ml)。将混合物在60℃下加热2小时。在减压下去除甲醇并将残余物倾倒入冰水(100 ml)中。将混合物用EtOAc (2×)萃取。将合并的有机层用盐水、然后用1N NaHCO3水溶液洗涤(注意-显著的气体放出)，干燥(Na2SO4)，并浓缩。将残余物使用柱(硅胶)色谱法(己烷:EtOAc 30:1至20:1)纯化。产率：4.17 g，浅黄色油状物，81%。1H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 8.33 (s, 1H), 7.14 (s,1H), 3.87 (s, 3H), 3.67 – 3.54 (m, 1H), 2.57 (s, 3H), 2.51 – 2.40 (m, 2H),2.14 – 1.97 (m, 3H), 1.82-1.79 (m, 1H)。
化合物001-152.4. 5-氰基-4-环丁基-2-甲基苯甲酸甲酯。将4-环丁基-5-碘-2-甲基苯甲酸甲酯(化合物152.3，4.17 g, 12.64 mmol)、Zn(CN)2 (2.96 g, 25.21 mmol)和Pd(PPh3)4 (0.73 g, 0.63 mmol)于DMF (30ml)中的混合物脱气并通过气球用氩气填充烧瓶。将混合物在100℃下在氩气下加热过夜。在冷却至环境温度后，将混合物用饱和FeSO4水溶液(20 ml)淬灭并用EtOAc (200 ml)稀释。将绿色固体通过硅藻土过滤去除。将滤液在水和EtOAc之间分配。将EtOAc层用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，并浓缩。将残余物使用柱(硅胶)色谱法(己烷:EtOAc 30:1至20:1)纯化。产率：2.55 g，白色固体，88%。1H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 8.16 (s, 1H), 7.28 (s, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.86-3.82 (m, 1H), 2.68 (s,3H), 2.55 – 2.45 (m, 2H), 2.27 – 2.04 (m, 3H), 1.89-1.87 (m, 1H)。
化合物001-152.5. 5-氨基硫代甲酰基-4-环丁基-2-甲基苯甲酸甲酯。向圆底烧瓶中添加5-氰基-4-环丁基-2-甲基苯甲酸甲酯(化合物152.4，3.63 g, 0.015 mol)、O,O′-二乙基二硫代磷酸酯(10 mL)和水(1 mL)。将反应混合物加热至80℃持续3小时(注意：发生显著的气体放出-本文描述的这个和所有其他反应应在通风良好的通风橱中进行)。在冷却至室温后，将反应混合物在乙酸乙酯(50 mL)和水(50 mL)之间分配。将合并的有机层用饱和NaHCO3水溶液(50 mL)和盐水(50 mL)依次洗涤，经Na2SO4干燥，并真空浓缩。通过SiO2快速色谱法(己烷/乙酸乙酯= 80/20至50/50)纯化，得到呈黄色固体的5-氨基硫代甲酰基-4-环丁基-2-甲基苯甲酸甲酯(3.06 g，78%产率)。m/z (ES+) 264 (M+H)+。1H NMR (400 MHz,CDCl3)：δ 7.93 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.26 (s, 1H), 6.92 (s, 1H), 4.19 (m,1H), 3.89 (s, 3H), 2.64 (s, 3H), 2.40 (m, 2H), 2.29 – 2.15 (m, 2H), 2.12 –2.00 (m, 1H), 1.95 – 1.84 (m, 1H)。
化合物001-152.6. 4-环丁基-5-(亚氨基(甲基硫基)甲基)-2-甲基苯甲酸甲酯。向圆底烧瓶中添加5-氨基硫代甲酰基-4-环丁基-2-甲基苯甲酸甲酯(化合物001-152.5，861 mg, 3.27 mmol)的THF (10 mL)溶液。逐滴添加碘甲烷(912 mg, 6.42 mmol)并将反应混合物在室温下搅拌7小时。将反应混合物真空浓缩并通过SiO2快速色谱法(乙酸乙酯至乙酸乙酯/甲醇= 95/5)纯化，以得到呈淡黄色油状物的4-环丁基-5-(亚氨基(甲基硫基)甲基)-2-甲基苯甲酸甲酯(807 mg，89%产率)。m/z (ES+) 278 (M+H)+。1H NMR (400 MHz,DMSO-d6)：δ 7.67 (s, 1H), 7.40 (s, 1H), 3.88 – 3.71 (m, 4H), 2.57 (s, 3H),2.44 (s, 3H), 2.22-2.19 (m, 2H), 2.12 (m, 2H), 1.98 – 1.86 (m, 1H), 1.82 –1.70 (m, 1H)。
化合物001-152.7. 4-环丁基-2-甲基-5-(5-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯甲酸甲酯。向圆底烧瓶中添加4-环丁基-5-(亚氨基(甲基硫基)甲基)-2-甲基苯甲酸甲酯(化合物001-152.6，556 mg, 0.002 mol)和乙酰肼(223 mg, 0.003 mol)的6 mL乙酸溶液。将反应混合物加热至90℃持续3小时。在冷却至室温后，将反应混合物在水(50 mL)和乙酸乙酯(50 mL)之间分配。将有机层用盐水(2 × 50 mL)洗涤，经Na2SO4干燥，并真空浓缩。经由SiO2快速色谱法(己烷/乙酸乙酯= 50/50至30/70)纯化，得到呈白色固体的标题化合物(243 mg，43%产率)。m/z (ES+) 286 (M+H)+。1H NMR (400 MHz, CDCl3)：δ 8.23 (s, 1H),7.32 (s, 1H), 4.24 – 4.05 (m, 1H), 3.89 (s, 3H), 2.69 (s, 3H), 2.54 (s, 3H),2.23-2.20 (m, 2H), 2.16 – 2.05 (m, 2H), 2.05 – 1.88 (m, 1H), 1.88 – 1.71 (m,1H)。
化合物001-152.8. 4-环丁基-2-甲基-5-(5-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯甲酸。向4-环丁基-2-甲基-5-(5-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯甲酸甲酯(化合物152.7，240 mg,0.842 mmol)于甲醇(5 mL)中的溶液中 添加NaOH水溶液(6 mL, 1M)。将所得混合物加热至50℃持续6小时。冷却至环境温度后，将反应混合物用1N HCl酸化至pH 2，并用乙酸乙酯(3× 50 mL)萃取。将合并的有机层用盐水(50 mL)洗涤，经Na2SO4干燥，并真空浓缩，以得到呈白色固体的 4-环丁基-2-甲基-5-(5-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯甲酸(260 mg，定量)。m/z (ES+) 272 (M+H)+。
化合物001-152. 4-(1-(4-环丁基-2-甲基-5-(5-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯甲酰基)哌啶-4-基)苄腈。向4-环丁基-2-甲基-5-(5-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯甲酸(化合物001-152.8，260 mg, 0.95 mmol)于DMF (4 mL)中的溶液中添加4-(哌啶-4-基)苯甲腈盐酸盐(232 mg, 1.045 mmol)、EDC (272 mg, 1.425 mmol)、HOBt (39 mg, 0.285mmol)和DIEA (367.7 mg, 2.85 mmol)。将所得混合物在室温下搅拌16小时。将混合物用饱和NaHCO3水溶液(20 mL)淬灭并用乙酸乙酯(2 × 50 mL)萃取。将合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并真空浓缩。经由SiO2柱色谱法(二氯甲烷/甲醇= 95/5)纯化，得到呈白色固体的4-(1-(4-环丁基-2-甲基-5-(5-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯甲酰基)哌啶-4-基)苯甲腈(193 mg，44%产率)。m/z (ES+) 440 (M+H)+。1H NMR (300 MHz,CD3OD)：δ 7.69 (d, J = 5.4 Hz. 2H), 7.56-7.30 (m, 4H), 1个质子被甲醇溶剂峰掩盖, 4.10-3.98 (m, 1H), 3.64 (t, J = 10.7 Hz, 1H), 3.33-3.21 (m, 1H), 3.00 (t,J = 8.9 Hz, 2H), 2.58 (s, 3H), 2.48和2.38 (2个单峰, 酰胺旋转异构体, ArCH3,3H), 2.28-1.92 (m, 6H), 1.92-1.55 (m, 4H)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)：δ 13.66(s, 1H), 7.77 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.62-7.34 (m, 4H), 4.78-4.63 (m, 1H), 4.31(br s, 1H), 3.45 (br s, 1H), 3.15 (app t, J = 12.3 Hz, 1H), 2.99-2.78 (m,2H), 2.44-1.80 (m, 12H), 1.80-1.37 (m, 4H)。
化合物005-2
化合物005-2.1. 向4-甲基-3-(4-甲基-5-氧代-2,5-二氢-1H-吡唑-3-基)苯甲酸甲酯(40g, 163 mmol, 1.00当量)于DMA (800 mL)中的溶液中添加碳酸钾(112 g, 813mmol, 5.00当量)和2-溴乙-1-醇(141 g, 1138 mmol, 7.00当量)。将混合物在25℃下搅拌4 h，然后用1000 mL H2O稀释。将水相用5×1000 mL乙酸乙酯萃取，并将合并的有机层用2×1000 mL盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，并在真空下浓缩。将残余物施加至硅胶柱上，以乙酸乙酯/石油醚(1:10-1:1)作为洗脱剂，以产生30 g (64%)的呈浅黄色油状物的3-(3-(2-羟基乙氧基)-4-甲基-1H-吡唑-5-基)-4-甲基苯甲酸甲酯。
005-2.2. 向3-(3-(2-羟基乙氧基)-4-甲基-1H-吡唑-5-基)-4-甲基苯甲酸甲酯(30 g, 103 mmol, 1.00当量)于甲醇(500 mL)中的溶液中添加氢氧化钠(41 g, 1025mmol, 10.0当量)于水(300 mL)中的溶液。将混合物在室温下搅拌2 h。将所得混合物在真空下浓缩，并将溶液的pH值用氯化氢(2 mol/L)调整至4-5。通过过滤收集固体。此产生20 g(71%)的呈浅黄色固体的3-(3-(2-羟基乙氧基)-4-甲基-1H-吡唑-5-基)-4-甲基苯甲酸。
005-2.3. 向3-(3-(2-羟基乙氧基)-4-甲基-1H-吡唑-5-基)-4-甲基苯甲酸(20.0g, 72.5 mmol, 1.00当量)于DCM (500 mL)中的溶液中添加EDCI (16.7 g, 87.0 mmol,1.20当量)、4-二甲基氨基吡啶(1.77 g, 14.5 mmol, 0.20当量)、DIEA (23.4 g, 181mmol, 2.50当量)和4-(氮杂环丁-3-基)苯甲腈盐酸盐(15.5 g, 79.7 mmol, 1.10当量)。将所得溶液在室温下搅拌过夜。将所得溶液用500 mL H2O稀释。将所得溶液用3×500 mL乙酸乙酯萃取，并将合并的有机层用2×500 mL NH4Cl (饱和)、2×500 mL盐水洗涤，并经无水硫酸钠干燥，并在真空下浓缩。将残余物通过硅胶色谱法纯化，以CH2Cl2/MeOH (50/1-30/1)作为洗脱剂，以得到21.0 g (67%)的呈白色固体的4-(1-(3-(3-(2-羟基乙氧基)-4-甲基-1H-吡唑-5-基)-4-甲基苯甲酰基)氮杂环丁-3-基)苯甲腈(化合物005-2)。
额外实例化合物参见表C-1、表C-2和表C-3。
生物学实施例
实施例1-本公开的FASN抑制剂对FASN的抑制
FASN生物化学活性的确定：FASN酶从SKBr3细胞分离。SKBr3是具有高水平FASN表达的人乳腺癌细胞系。据估计在这种细胞系中FASN包含约25%的胞质蛋白。将SKBr3细胞在杜恩斯匀浆器(dounce homogenizer)中匀浆化，然后在4℃离心15分钟以去除颗粒物质。然后将上清液用于蛋白含量分析，稀释至适当的浓度并用于测量FASN活性。通过蛋白质印记(western blot)分析确认FASN的存在。用于从SKBr3细胞中分离FASN的类似方法描述于Teresa, P.等人(Clin. Cancer Res. 2009; 15(24), 7608-7615)中。
SKBr3细胞提取物的FASN活性通过测量脂肪酸合酶反应期间NADPH氧化或释放的含有硫醇的辅酶A (CoA)的量确定。染料CPM (7-二乙基氨基-3-(4′-马来酰亚胺基-苯基)-4-甲基香豆素)含有硫醇反应基团，所述基团在与CoA的巯基基团反应时增加其荧光发射。表C-1 – C-3中示出的生物化学活性使用经由描述于Chung C.C.等人(Assay and DrugDevelopment Technologies, 2008, 6(3), 361-374)中的程序的CoA释放的荧光测量结果来确定。
实施例2 –FASN抑制剂对小鼠的脂肪肝病/脂肪性肝病的效应
在高脂肪饮食(HFD)的C57BL/6雄性小鼠中确定了本申请的FASN抑制剂对脂肪变性的影响。
此实施例描述了化合物002-386的效应。
(化合物002-386)
采用2组各5只雄性C57BL/6NCrSim小鼠作为媒介物和FASN抑制剂治疗组，所述小鼠在开始给药时为4-5周龄。允许小鼠不受限制地获取高脂肪饮食(研究饮食目录号D09100301：40%千卡部分氢化植物油起酥油以及20重量%的果糖和2重量%的胆固醇)。另外，所有动物连续57天每天接受一次口服剂量的媒介物或每kg小鼠体重10 mg本申请的FASN抑制剂。处死时，将右肝叶放入防腐剂(10%中性缓冲福尔马林)中，随后由有执照的病理学家准备肝脏样品进行显微镜评价。使用油红O染料对肝脏样品进行脂肪染色，或使用马松三色染料(Masson’s trichrome stain)对肝脏样品进行胶原蛋白染色。
从右肝叶制备载玻片，并用油红O进行脂肪染色，并用马松三色进行胶原蛋白染色。在食用HFD期间连续57天接受媒介物的动物肝细胞内会出现重度脂肪沉积。如通过油红O染色所指示，肝细胞增大并填充有脂质小囊泡。没有显著的炎症或胶原蛋白积累。接受HFD的动物，以10 mg/kg接受化合物002-386，持续57天，肝细胞内未见脂肪沉积，并且外观正常。这些结果证明，预防性每天一次给药10 mg/kg化合物002-386抑制此模型中脂肪变性的发展。这些结果支持FASN抑制剂在治疗NAFLD/MASLD、NASH、代谢综合征和II型糖尿病中的效用。
表1：研究1肝脏染色切片的组织病理学评价和肝脂肪变性严重程度排序
第二项研究采用了3组各5只雄性C57BL/6J小鼠(使用媒介物持续28天、使用媒介物持续57天和使用媒介物持续28天，随后使用本申请的FASN抑制剂化合物治疗29天)，所述小鼠在开始给药时为4-5周龄。允许小鼠不受限制地获取高脂肪饮食(研究饮食目录号D09100301：40%千卡部分氢化植物油起酥油以及20重量%的果糖和2重量%的胆固醇)。处死时，将右肝叶放入防腐剂(10%中性缓冲福尔马林)中，随后由有执照的病理学家准备肝脏样品进行显微镜评价。使用油红O染料对肝脏样品进行脂肪染色，或使用马松三色染料对肝脏样品进行胶原蛋白染色。
在食用HFD期间连续57天给予媒介物的动物肝细胞内会出现重度脂肪沉积。在动物肝脏中观察到的脂肪沉积更少且更小，给予所述动物媒介物持续28天，随后给予所述动物化合物002-386持续29天，尽管这些动物接受了总计57天的HFD。这些结果证明，每天一次给药10 mg/kg化合物002-386进行治疗抑制此模型中肝脂肪变性的进展。
表2：研究2肝脏染色切片的组织病理学评价和肝脂肪变性严重程度排序
肝脂肪变性评分系统：0 =正常–在研究条件下并考虑到相关动物的年龄、性别和品系，组织被认为是正常的。可能存在改变，在其他情况下，所述改变将被视为偏离正常。1=最小–改变的量刚刚超过被认为是正常限制内的改变的量。2 =轻度-通常，病变很容易鉴定，但严重程度有限。病变可能不会产生任何功能损伤。3 =中度–病变明显，但严重程度有显著可能增加。可能出现有限的组织或器官功能障碍。4 =重度–程度要么已经达到认为的尽可能完整的程度，要么在强度或程度上已经足够严重，以致出现显著的组织或器官功能障碍。
实施例3 –FASN抑制剂对体内和体外IL-1β水平的效应
在体内和体外评价了本申请的FASN抑制剂对IL-1β水平的影响。此实施例描述了化合物002-386、化合物6B和化合物242A的效应。
大鼠禁食研究
雌性Sprague Dawley大鼠禁食12小时，然后两组分别以60 mg/kg体重或100 mg/kg口服给予本申请的FASN抑制剂。单独的对照组给予制剂媒介物材料。一小时后，动物被允许喂养6小时，随后禁食5小时，然后再给予额外10小时喂养。在时间点收集血液样品以确定IL-1β水平。
小鼠高脂肪研究
两组雄性C57BL/6J小鼠每天口服给予一次3 mg/kg或10 mg/kg的本申请的FASN抑制剂。单独的对照组给予制剂媒介物材料。在时间点收集血液样品以确定IL-1β水平。
人IL-1b研究
用抗凝剂处理健康供体的血液，并分离外周血单核细胞(PBMC)。通过使细胞附着在组织培养皿上来选择PBMC中的粘附单核细胞。
本申请的FASN抑制剂降低了禁食大鼠进食后或喂养高脂肪饮食的小鼠血清中的IL-1β (beta)水平。通过使用FASN抑制剂治疗，新鲜分离的人血细胞中IL-1β的释放也减少了。这些结果支持FASN抑制剂在治疗NAFLD/MASLD、NASH、代谢综合征、II型糖尿病和其他炎症性疾病中出现的炎症性疾患的效用。
喂养前用化合物6B进行治疗降低这整个时间过程中的IL-1β反应，并且到22小时时，降低超过5倍。
经过14天和37天的高脂肪饮食后，确定小鼠血清中的IL-1β水平。与接受媒介物的小鼠相比，用化合物002-386治疗的小鼠在14天和37天时，无论是在重新引入食物之前还是喂养后(1 h数据)，IL-1β (beta)水平均降低。
用LPS或LTA加上DMSO (化合物242A的溶剂)刺激，导致IL-1β的分泌。化合物242A治疗PBMC (包括淋巴细胞和单核细胞的混合单核细胞群)降低由LPS或LTA刺激引起的IL-1β水平。对于单核细胞，化合物242A治疗降低了由LTA刺激引起的IL-1β水平，而LPS刺激后仅略有降低。
实施例4–FASN抑制剂对T细胞分化的效应
检查了FASN抑制剂对从小鼠或人血液中分离的初始CD4+ T细胞分化为促炎Th17细胞和抗炎Treg细胞的影响。此实施例描述了化合物002-386和化合物001-152的效应。
化合物152
初始T细胞分离程序
从柠檬酸钠管中收集的全血中离体分离出初始CD4+ T细胞，并用Dynabeads™Untouched小鼠(目录号11415D)或人(目录号11346D) CD4+ T细胞分离试剂盒(ThermoFisher)进行富集。将初始小鼠CD4+ T细胞接种到48孔组织培养板(Costar)中，其中有1 μg/mL抗CD3和抗CD28抗体包被的珠粒。使用含有以下添加剂的培养基分化初始小鼠CD4+ T细胞以产生小鼠Th17细胞培养物持续4天：抗IL-2 (30 ng/mL) (R&D Systems)；重组小鼠IL-6 (Peprotech) (10 ng/mL)；重组人TGFβ (1 ng/mL) (Peprotech)；重组小鼠IL-1β(10 ng/mL) (Peprotech)；重组小鼠IL-23 (10 ng/mL) (R&D Systems)；抗IL-4抗体(20ng/mL) (Biocell)；和抗IFNγ抗体(50 ng/mL) (Biocell)。Th17细胞在IMDM GlutaMAX培养基(Life Technologies)中培养，所述培养基补充有10%热灭活FCS (Biochrom)、500 U青霉素-链霉素(Life Technologies)。
分化程序–人T细胞
将初始人CD4+ T细胞接种到48孔组织培养板(Costar)中，其中有1 μg/mL抗CD3和抗CD28抗体包被的珠粒。参见Endo等人, 2015, Cell Reports 12: 1042–1055。使用含有以下添加剂的培养基分化初始人CD4+ T细胞以产生人Th17细胞培养物持续4天：抗IL-2 (30ng/mL) (R&D Systems)；重组人IL-6 (10 ng/mL) (BD Biosciences)；重组人TGFbeta (1ng/mL) (BD Biosciences)；重组人IL-1β (10 ng/mL) (BD Biosciences)；重组人IL-23(10 ng/mL) (BD Biosciences)；抗IL-4抗体(20 ng/mL) (R&D Systems)；和抗IFNγ抗体(50 ng/mL) (R&D Systems)。Th17细胞在IMDM GlutaMAX培养基(Life Technologies)中培养，所述培养基补充有10%热灭活FCS (Biochrom)、500 U青霉素-链霉素(LifeTechnologies)。
流式细胞术
对于小鼠细胞，使用针对以下抗原具有特异性的单克隆抗体(并用指示的荧光标志物标记)：CD4 PerCP (GK1.5；1:800) (Affymetrix/eBioscience)；Foxp3 Alexa488(FJK-16s；1:400) (Affymetrix/eBioscience)；以及IL-17A PE和IL-17A PE (eBio17B7；1:400和1:200) (Affymetrix/eBioscience)。
对于人细胞，使用针对以下抗原具有特异性的单克隆抗体(并用指示的荧光标志物标记)：Foxp3 FITC (236A/E7；1:100) (Affymetrix/ eBioscience)；IL-17A PE-Cy7(eBio64DEC17；1:100) (Affymetrix/ eBioscience)；和CD4 PerCP (SK3；1:200) (BDBiosciences)。
为了分析表面标志物，将细胞在含有0.25% BSA和0.02%叠氮化物的PBS中染色。使用LIVE/DEAD可固定死细胞染色试剂盒(Life Technologies)排除死细胞。
对于细胞内细胞因子染色，将细胞用Brefeldin A (5 mg/mL)处理2 h，并且根据制造商的说明使用固定/通透试剂盒(BD Biosciences)进行染色。
使用FACSCalibur (BD Biosciences)对荧光细胞及其强度进行量化，并使用CELLQuest软件对数据进行分析。
在4天的Th17分化条件下，小鼠CD4+初始T细胞的FASN抑制(50nM化合物002-386)抑制了Th17细胞分化并刺激Treg分化。使用化合物002-386治疗后，IL-17+ Th17细胞从CD4+群的41.2%下降至3.9%，而FoxP3+ Treg细胞从CD4+群的0.04%增加至23.8%。
在4天的Th17分化条件下，来自两个不同供体的人CD4+初始T细胞的FASN抑制(50nM化合物002-386)抑制了TH17细胞分化并刺激Treg分化。使用化合物002-386治疗后，IL-17+TH17细胞从CD4+群的31%下降至1.7% (供体1)以及从37.2%下降至1.6% (供体2)，而FoxP3+Treg细胞从CD4+群的0.05%增加至24.2% (供体1)以及从1.1%增加至30.2% (供体2)。
在4天的Th17分化条件下，来自两个不同供体的人CD4+初始T细胞的FASN抑制(100nM化合物152)抑制了TH17细胞分化并刺激Treg分化。使用化合物002-386治疗后，IL-17+ TH17细胞从CD4+群的30%下降至10.3% (供体1)以及从30.2%下降至6.4% (供体2)，而FoxP3+ Treg细胞从CD4+群的0.06%增加至26.1% (供体1)以及从0.04%增加至20.4% (供体2)。
数据清楚地指示，当初始CD4+ T细胞在促炎条件下受到刺激而分化产生Th17炎症性细胞时，FASN是此过程所必需的，而使用小分子抑制剂(诸如化合物002-386或化合物152)抑制FASN防止这种促炎分化，并转而引导分化产生抗炎Treg细胞。这些结果支持FASN抑制剂在治疗NAFLD/MASLD、NASH/MASH、代谢综合征、II型糖尿病和其他炎症性疾病中出现的炎症性疾患的效用。
虽然本发明的优选方面已在本文显示和描述，此类方面仅以举例的方式提供，这对本领域的技术人员将是显而易见的。在不偏离本发明的情况下本领域技术人员现将进行各种变型、变化和取代。应理解可将本文描述的发明方面的各种替代方案用于实践本发明。这意味着以下权利要求限定本发明的范围并且这些权利要求及其等效物范围内的方法和结构因此被涵盖。
实施例5 –化合物002-386逆转小鼠NASH的多种组分
研究了化合物002-386逆转小鼠已确诊的饮食诱导的非酒精性脂肪性肝炎症状的能力。
C57BL/6J小鼠被喂养高脂肪/果糖/胆固醇饮食(HFFCD)持续44周。在接下来的八周内，动物继续高脂肪/果糖/胆固醇饮食，并每天接受一次口服化合物002-386、抗纤维化吡非尼酮(pirfenidone)、化合物002-386和吡非尼酮或媒介物对照的治疗。在研究结束时，分析包括组织学评估(NAFLD活动评分(NAS)和纤维化阶段)、基因表达(肝脏)总甘油三酯和胆固醇含量(肝脏和血浆)、血浆中的丙氨酸转氨酶(ALT)和天冬氨酸转氨酶(AST)水平以及血清细胞因子水平。
方法
肝活检：用大气中的异氟烷(2-3%)麻醉小鼠。在腹部中线处做一个小切口，暴露肝脏左侧叶。从肝叶远端切下锥形楔形肝组织(大约50 mg)，并用10%中性缓冲福尔马林(4%甲醛)固定，用于组织学。使用双极电凝器(ERBE VIO 100电外科装置)立即对肝脏切面进行电凝。将肝脏放回腹腔，缝合腹壁，并用缝合器闭合皮肤。为了术后恢复，小鼠在手术当天和手术后第1天和第2天皮下注射卡洛芬(carprofen) (5mg/kg)。
采血：在用异氟烷麻醉期间，打开腹腔，并用普通注射器将心脏血液抽入EDTA管或涂层(肝素/EDTA)真空采血管中。将血液置于4℃下。
血浆制备：将血液以2000 g离心10分钟。将血浆上清液转移到新的试管中，并立即在液氮中冷冻并储存在-80℃。
血液和血浆测定(甘油三酯(TG)、总胆固醇(TC)、丙氨酸转氨酶(ALT)、天冬氨酸转氨酶(AST))：将血液样品收集在肝素化的管中，并分离血浆并储存在-80℃下直至分析。TG、TC、ALT、AST均使用商业试剂盒(Roche Diagnostics, Germany)在Cobas™ C-501自动分析仪上根据制造商的说明进行测量。
NAFLD活动评分(NAS)和纤维化阶段：将肝脏样品用福尔马林固定，石蜡包埋，并用苏木精和伊红(hematoxylin and eosin，H&E)和天狼星红(Sirius Red)对切片进行染色。使用Kleiner等人 2005概述的临床标准对样品进行NAS和纤维化阶段(如下所述)评分。总NAS评分代表脂肪变性、炎症和气球样变性的评分总和，并且范围为0-8。
表3：NAS和纤维化阶段评价指南
肝组织测定：
羟脯氨酸是胶原蛋白的主要组分，并且使用QZBhypro、Quickzyme羟脯氨酸测定通过比色检测羟脯氨酸来确定肝脏中胶原蛋白的总含量。将均质化的肝组织通过盐酸水解，并将上清液转移至96孔板中。使氧化羟脯氨酸与4-(二甲基氨基)苯甲醛(DMAB)反应，产生与存在的羟脯氨酸成比例的比色产物。在560 nm处测量吸光度。
使用甘油三酯试剂(目录号22-045-795，Roche Diagnostics, Germany)在Cobas™ C-111自动分析仪上确定肝脏中的甘油三酯含量。将均质化的肝组织加热至80-100℃两次，在微量离心机中离心，并测量上清液中的甘油三酯含量。
使用胆固醇试剂(目录号22-045-780，Roche Diagnostics, Germany)在Cobas™C-111自动分析仪上确定肝脏中的胆固醇含量。将均质化的肝组织加热至80-100℃两次，在微量离心机中离心，并测量上清液中的胆固醇含量。
组织学染色程序：简而言之，将石蜡包埋切片的载玻片在二甲苯中脱蜡，并在一系列梯度乙醇中复水。
苏木精和伊红(H&E)染色：将载玻片在Mayer苏木精(Dako)中孵育，在自来水中洗涤，在伊红Y溶液(Sigma-Aldrich)中染色，水合，用Pertex封片，然后在扫描前使其干燥。
天狼星红染色：将载玻片在Weigert铁苏木精(Sigma-Aldrich)中孵育，用自来水洗涤，用苦味酸天狼星红(Sigma-Aldrich)染色，并在酸化水中洗涤两次。通过摇晃载玻片去除过量水分，然后将载玻片放入100%乙醇中水化，换液三次，用二甲苯澄清，并用Pertex封片，并在扫描前使其干燥。
I型胶原蛋白IHC染色：使用标准程序进行I型胶原蛋白(Southern Biotech，目录号1310-01) IHC。简而言之，在抗原修复和内源性过氧化物酶活性阻断后，将载玻片与一抗一起孵育。使用聚合HRP-接头抗体偶联物检测一抗。接下来，用DAB作为发色团来使一抗可视化。最后，将切片在苏木精中复染并盖上盖玻片。
半乳糖凝集素-3 (Galectin-3) IHC染色：使用标准程序进行半乳糖凝集素-3(Biolegend，目录号125402) IHC。简而言之，在抗原修复和内源性过氧化物酶活性阻断后，将载玻片与一抗一起孵育。使用接头二抗、随后使用聚合HRP-接头抗体偶联物扩增来检测一抗。接下来，用DAB作为发色团来使一抗可视化。最后，将切片在苏木精中复染并盖上盖玻片。
IHC和脂肪变性量化：使用Visiomorph软件(Visiopharm, Denmark)通过图像分析对IHC阳性染色进行量化。Visiomorph方案经设计以通过两个步骤分析虚拟切片。第一步是在低倍放大(1x物镜)下对组织进行粗略检测。肝包膜被排除在外。第二步是在高倍放大(10x物镜)下检测IHC阳性染色。根据公式1，IHC阳性染色的定量估计值以面积分数(AF)计算：
脂肪变性的定量评估：使用Visiomorph软件(Visiopharm, Denmark)通过图像分析对H&E染色的载玻片进行脂肪变性量化。Visiomorph方案通过两个步骤分析虚拟切片。第一步是在低倍放大(1x物镜)下对组织进行粗略检测。第二步是在高倍放大(20x物镜)下检测脂肪变性。根据公式2，脂肪变性的定量估计值以面积分数计算：
结果
在这种饮食诱导的活检确认的NASH小鼠模型中，使用化合物002-386抑制FASN减少肝细胞气球样变性、肝脏炎症和脂肪变性，降低血浆ALT和AST水平，减少肝脏甘油三酯和胆固醇，并建立与纤维化消退一致的特征，包括降低胶原蛋白、α-SMA和TIMP1的表达并增加MMP9的表达。与吡非尼酮共施用进一步减少肝纤维化，同时维持FASN抑制特有的有益效应。
通过化合物002-386单独或与抗纤维化吡非尼酮组合使用进行FASN抑制改善了肝功能。
通过化合物002-386单独或与抗纤维化药物组合使用进行FASN抑制减少了不良肝脏症状。
实施例6 –化合物002-386影响肝星状细胞的基因表达
研究了用化合物002-386或索拉非尼(sorafenib)治疗的永生化人肝星状细胞(LX-2细胞)中纤维化基因的相对mRNA表达。
方法
细胞系：使用原代人肝星状细胞(phHSC)和永生化人肝星状细胞(LX-2)。
化合物002-386和索拉非尼小分子：将化合物002-386溶解于DMSO中，制成浓度为1、3、10和30 μM的储备溶液，随后在补充有0.1% BSA且不含抗生素的DMEM细胞培养基中制成一系列工作浓度为5、15、50和150 nM的溶液。对于阳性对照，用溶解于DMSO中的7.5 μM浓度的激酶抑制剂索拉非尼平行治疗细胞。
实验方案：在每个实验开始时，将星状细胞在补充有0.1% BSA (不含抗生素)的杜氏改良伊格尔培养基(Dulbecco's Modified Eagle Medium，DMEM)中进行血清饥饿过夜，以同步细胞的代谢活动。然后将细胞暴露于不同工作浓度的化合物002-386或索拉非尼中持续24、48和72小时。
细胞和基因分析：通过染料评估细胞增殖和细胞凋亡。通过以下的实时PCR评估纤维化基因表达：(i) α平滑肌肌动蛋白；(ii)胶原蛋白I；(iii) βPDGF受体；(iv) MMP2；(v)TIMP1；和(vi) TIMP2。
细胞毒性测定：在96孔板中每孔接种5,000个LX-2细胞或10,000个phHSC。将细胞在补充有0.1% BSA (不含抗生素)的DMEM中饥饿过夜，以同步细胞的代谢活动。然后将细胞与不同浓度的化合物002-386一起孵育指定的持续时间，并根据制造商的方案使用CellTiter 96 AQueous单溶液细胞增殖测定试剂盒完成MTS测定。
细胞增殖测定：在96孔板中每孔接种5,000个LX-2细胞或10,000个phHSC。在补充有0.1% BSA (不含抗生素)的DMEM中进行血清饥饿过夜后，将细胞暴露于指定浓度的化合物002-386。在药物暴露24和48小时后，将细胞在37℃下用BrdU标记2小时(对于LX-2细胞)或16小时(对于phHSC)。按照制造商的说明使用细胞增殖ELISA、BrdU比色试剂盒。
细胞活力测定：在6孔板上每孔接种150,000个LX-2细胞或200,000个phHSC。将细胞在补充有0.1% BSA (不含抗生素)的DMEM中饥饿过夜，以同步细胞的代谢活动。然后将细胞与化合物002-386以指定的浓度和持续时间进行孵育。收获细胞并与0.4%台盼蓝(trypanblue)染料混合(1:1)。立即用Countess自动细胞计数器对细胞活力进行计数。
通过RT-qPCR检测肝星状细胞中的纤维化基因表达：通过RT-qPCR量化以下纤维化基因表达：(1)胶原蛋白1α1 (Col1α1)；(2) α平滑肌肌动蛋白(αSMA)；(3) βPDGF受体(β-PDGFR)；(4)转化生长因子-β受体1 (TGFβ-R1)；(5)金属蛋白酶组织抑制剂-1 (TIMP1)；(6)金属蛋白酶组织抑制剂- 2 (TIMP2)；和(7)基质金属蛋白酶2 (MMP2)。
使用激酶抑制剂索拉非尼(7.5 μM浓度)小分子作为阳性对照并平行运行。在6孔板上每孔接种150,000个LX-2细胞或200,000个phHSC。将细胞在补充有0.1% BSA (不含抗生素)的DMEM中饥饿过夜，以同步细胞的代谢活动。然后将细胞与化合物002-386或索拉非尼以指定的浓度和持续时间进行孵育。收获细胞并使用RNeasy Mini试剂盒提取总RNA。0.5μg总RNA使用RNA转cDNA EcoDry Premix (Double Primed)试剂盒进行逆转录。使用定制设计的引物和iQ SYBR Green Supermix在LightCycler 480 II仪器上通过qPCR测量纤维化基因的表达。甘油醛-3-磷酸脱氢酶(GAPDH)被用作管家基因(housekeeping gene)，其中表达(Ct值)在不同剂量的化合物002-386以及索拉非尼中恒定。纤维化基因被归一化为GAPDH。
实验数据分析：每个实验至少重复三次。数据分析是通过使用适当的科学和统计软件完成的。标准误差(±SE)根据学生t检验(student t-test)计算。除非另外说明，否则小于0.05的P值被认为具有统计学显著性。
结果
在体外中，通过实时PCR LX-2肝细胞，化合物002-386的FASN抑制剂量依赖性地降低纤维化基因表达。
停用所述化合物后48小时纤维化基因表达的恢复表明基因的下调不是所述化合物的毒性效应。
实施例7 –使用InSphero 3DInSight™肝病模型评估的化合物001-152单一疗法 和组合疗法的功效
研究了化合物001-152对InSight™肝脏共培养模型中脂质积累的效应。研究中，评价了化合物001-152单独或与针对非酒精性脂肪性肝炎(NASH)不同方面的其他化合物组合使用的效应。对于每种化合物，都测试了两种浓度，单独测试以及与两种浓度的化合物001-152组合测试。经过7天的治疗(分别在第0天、第2天和第5天给药)后，使用Triglyceride-Glo™测定(Promega)测量组织内脂质积累。另外，通过测量治疗第7天的ATP含量(CellTiter-Glo® 2.0细胞活力测定，Promega)以及第0-2天、第2-5天和第5-7天之间的LDH释放(LDH-Glo™细胞毒性测定，Promega)，分别评估了治疗的肝脏微组织(MT)的代谢活性和细胞毒性。将治疗第2天、第5天和第7天收集的剩余上清液冷冻储存以供进一步分析。
材料和方法
微组织模型：3D InSight™人肝脏微组织
将微组织与冷冻保存的原代人肝细胞(IPHH)和冷冻保存的原代人非实质细胞(IPHN) (主要的人肝细胞类型)共培养。
实验设置：治疗持续时间为7天，研究时间线示于图1C中。在第0天、第2天和第5天对细胞进行给药。实验读数测量包括收集和冷冻上清液，以便在第2天、第5天和第7天进行LDH测量。使用LDH-Glo™细胞毒性测定(Promega)分析释放至上清液中的LDH的测量结果。使用Cell Titer Glo™ 2.0细胞活力测定(Promega)分析治疗7天后单个MT中的ATP含量的测量结果。使用Triglyceride-Glo™测定(Promega)分析治疗7天后组织内甘油三酯(TG)含量的测量结果。在第2天、第5天和第7天收集细胞上清液并冷冻，以供进一步分析。
培养基：3D InSight™人肝维持培养基10X。培养基不含BSA。
化合物：化合物001-152作为粉末提供。在DMSO中制备12mM储备溶液，并将等分试样储存在-80℃下。化合物001-152的给药浓度为30nM或3μM。
培养条件：将MT在覆盖有Microclime®盖子的96孔Akura™板(Labcyte, USA)中处理，并在加湿细胞培养箱(37℃，5% CO2)中孵育。
抗NASH候选药物，单独测试和与化合物001-152组合测试：
依拉贝特(Elafibranor) (PPAR α/γ激动剂，MedChemExpress)，lμM或10μM
奥贝胆酸(Obeticholic Acid) (OCA、FXR激动剂，MedChernExpress)，0.1μM或1μM
托匹非索(Tropifexor) (FXR激动剂，Achemblock)，0.2nM或20nM
化合物A，50nM或3μM
测定对照化合物：
肝毒性测试每次运行都包含氯丙嗪(SigmaAldrich)以控制MT对毒性损伤的反应。使用15μM浓度。
所有脂质蓄积测试均包含菲索克斯塔(Firsocostat) (ND-630，MedChernExpress)，作为抑制脂质积累的阳性对照。使用0.5μM或2μM浓度。
终点测定–甘油三酯(TG)含量：
根据InSphero AG方案，使用Triglyceride-Glo™测定(Promega)测量治疗第7天MT中的总TG含量。使用线性回归标准曲线计算甘油/MT的量[pmol/MT]。使用GraphPadPrism® (版本8)将值绘制为平均值±标准差(包括单个值)。使用韦尔奇校正的非配对双尾t检验与第7天媒介物对照(*p < 0.05)来计算TG含量的显著变化。微组织/治疗组的n至少为5。
结果与结论
在如通过组织内甘油三酯含量所测量的肝脏从头脂肪生成(DNL)条件的人肝脏微组织模型中，化合物001-152 (30 nM和3 uM)单剂在体外降低了细胞甘油三酯(图1A)，这指示具有减少肝脏脂肪的潜力。化合物001-152与化合物A的组合增强了化合物A的效应，并且所述组合相对于单剂显示增加的整体功效。与单独使用化合物A相比，组合治疗观察到改善的TG降低(图1A)。
实施例8 –使用InSphero 3DInSight™ NASH疾病模型评估的化合物001-152单一疗法和组合疗法的功效
研究了化合物001-152单独或与针对InSphero的3DInSightTM肝脏NASH模型中的NASH不同方面的其他化合物组合使用的效应。对于每种化合物，都测试了两种浓度，单独测试以及与两种浓度的化合物001-152组合测试。InSphero的10天NASH治疗方案，在治疗的第0天、第3天、第5天和第7天应用化合物给药。通过评估NASH标志的变化(包括但不限于脂质积累、炎症和纤维化)来测量化合物001-152单独和与其他化合物组合使用的效应。在治疗的第5天，测量分泌的细胞因子水平(LUMINEX™)，在第7天和第10天，对释放的前胶原蛋白1进行量化，并在治疗的第10天确定组织内甘油三酯含量。在第3天、第5天、第7天和第10天测量培养上清液中乳酸脱氢酶(LDH)的释放，以检测治疗可能引起的细胞毒性。经过第一次数据评价后，测量了所选第10天样品上清液中释放的前胶原蛋白3。
材料和方法
微组织模型：3D InSight™人肝脏微组织
将微组织与冷冻保存的原代人肝细胞(IPHH)、冷冻保存的原代人非实质细胞(IPHN)和冷冻保存的原代人肝星状细胞(IPHS) (主要的人肝细胞类型)共培养。
实验设置：治疗持续时间为10天，研究时间线示于图2B中。在第0天、第3天、第5天和第10天对细胞进行给药。实验读数测量包括收集和冷冻上清液，以便在第3天、第5天、第7天和第10天进行LDH测量。使用LDH-Glo™细胞毒性测定(Promega)分析释放至上清液中的LDH的测量结果。使用Triglyceride-Glo™测定(Promega)分析治疗10天后组织内甘油三酯(TG)含量的测量结果。收集细胞上清液并冷冻，以测量治疗第5天的细胞因子释放。使用Magnetic Luminex® Performance测定、Human XL Cytokine Discovery Base试剂盒(R&Dsystems)分析IL-6、IL-8、IP-10、MCP-1、MIP-1α和TNF-α含量的测量结果。
收集细胞上清液并冷冻，以测量治疗第7天和第10天释放至上清液中的前胶原蛋白1。使用人1型前胶原蛋白试剂盒(Cisbio)分析前胶原蛋白1的测量结果。在治疗的第3天、第5天、第7天和第10天收集的剩余上清液被冷冻在-20℃下，以便在执行上述所有读数后进行进一步分析。
培养基：InSight™生理培养基。
化合物：化合物001-152作为粉末提供。在DMSO中制备12mM储备溶液，并将等分试样储存在-80℃下。化合物001-152的给药浓度为30nM或3μM。
培养条件：将MT在覆盖有Microclime®盖子的96孔Akura™板(Labcyte, USA)中处理，并在加湿细胞培养箱(37℃，5% CO2)中孵育。
抗NASH候选药物，单独测试和与化合物001-152组合测试：
依拉贝特(PPAR α/γ激动剂，MedChemExpress)，lμM或10μM
奥贝胆酸(OCA、FXR激动剂，MedChernExpress)，0.1μM或1μM
托匹非索(FXR激动剂，Achemblock)，0.2nM或20nM
化合物A，50nM或3μM
测定对照化合物：
肝毒性测试每次运行都包含氯丙嗪(SigmaAldrich)以控制MT对毒性损伤的反应。使用15μM浓度。
所有脂质蓄积测试均包含菲索克斯塔(ND-630，MedChernExpress)，作为抑制脂质积累的阳性对照。使用0.5μM或2μM浓度。
包括司隆色替(Selonsertib) (MedChemExpress)作为具有抗炎特性的阳性对照化合物。使用10μM浓度。
包括Alk5i (SB525334) (Selleckchem)作为具有抗纤维化作用的阳性对照(工具化合物)。使用0.5μM浓度。
测定
上清液中的细胞因子水平：根据InSphero AG方案，使用Magnetic Luminex®Performance测定、Human XL Cytokine Discovery Base试剂盒(R&D systems)分析治疗第5天上清液中存在的IL-6、IL-8、IP-10、MCP-1、MIP-1α和TNF-α的量。细胞因子的量以使用Luminex xPONENT软件根据标准曲线计算出的绝对浓度来表示。所有值均以GraphPadPrism® (版本8)软件计算的平均值±标准差(SD)表示。使用GraphPad Prism® (版本8)对第10天NASH 0.2% DMSO对照(*p < 0.05)进行韦尔奇校正的非配对双尾t检验。微组织/治疗组的n为6；对于≥3个值低于量化下限(LLOQ)的组，则认为整个治疗组<LLOQ。
上清液中的前胶原蛋白1含量：根据InSphero AG方案，使用人1型前胶原蛋白试剂盒(使用HTRF®技术的夹心测定(sandwich assay)，Cisbio)测量治疗第7天和第10天收集的上清液中的1型前胶原蛋白水平。使用GraphPad Prism® (版本8)软件使用4参数拟合标准曲线计算浓度。将浓度归一化为孵育时间。结果图显示平均值± SD。使用GraphPad Prism®(版本8)对第10天NASH 0.2% DMSO对照(*p < 0.05)进行韦尔奇校正的非配对双尾t检验。微组织/治疗组的n为6；对于≥3个值低于最低标准值的组，则认为整个治疗组<LLOQ。
终点测定–甘油三酯(TG)含量：
根据InSphero AG方案，使用Triglyceride-Glo™测定(Promega)测量治疗第10天MT中的总TG含量。使用线性回归标准曲线计算甘油/MT的量[pmol/MT]。使用GraphPadPrism® (版本8)将值绘制为平均值±标准差(包括单个值)。使用韦尔奇校正的非配对双尾t检验与第10天NASH 0.2% DMSO对照(*p < 0.05)来计算TG含量的显著变化。微组织/治疗组的n至少为6。
上清液中的前胶原蛋白3含量：
根据InSphero AG方案，使用N末端III型前胶原蛋白肽(PIIINP) ELISA (Cisbio)测量治疗第10天收集的上清液中的3型前胶原蛋白水平。使用标准曲线的线性拟合来计算浓度。为了鉴定异常值，运行了格拉布斯检验(Grubb’s test) (α = 0.05)。结果图中显示了平均值± SD。使用GraphPad Prism® (版本8)对第10天NASH 0.2% DMSO对照(*p <0.05)进行韦尔奇校正的非配对双尾t检验。微组织/治疗组的n为6。对于以下组，使用格拉布斯检验检测到异常值：司隆色替10μM、OCA 1μM +化合物001-152 3μM、托匹非索20nM +化合物001-152 3μM。这三个值被排除在分析之外。
结果与结论
在如通过组织内甘油三酯含量所测量的NASH条件的人肝脏微组织模型中，化合物001-152 (30 nM和3 uM)单剂在体外降低了细胞甘油三酯(图1B)，这指示具有减少肝脏脂肪的潜力。正在开发的其他用于NASH的剂(图2A中的“组合剂”)并不能有效降低NASH诱导的TG (图2A)。化合物001-152与化合物A的组合增强了化合物A的效应，并且所述组合相对于单剂显示增加的整体功效。与单独使用化合物A相比，组合治疗观察到改善的TG降低(图1B)。此模型是更具侵袭性的NASH模型，其包括星状细胞并包括LPS的促炎刺激。化合物001-152与正在开发的用于NASH的不同剂的组合(灰色和黑色条与图2A中的斑点剂比较)。化合物001-152和化合物A (瑞司美替罗)的组合将NASH诱导的TG含量降低至低于基础水平(图2A)。
与单剂治疗相比(图3，化合物A第1列、第2列和图3，化合物001-152第3列、第4列)，化合物001-152和化合物A (瑞司美替罗)的组合显示出炎症标志物MIP1a、IL-8和TNFa (图3，第7列、第8列)和IP10 (图3，第5列、第6列)的改善下降。与单剂相比，所述组合显示出纤维化标志物胶原蛋白1 (图3，第7列、第8列)的改善下降。
实施例9 –体外人NASH模型中精密切割肝切片的评价
精密切割肝切片(PCLS)的制备和培养：
PCLS由切除的肝组织制备，并静置24小时，以便在实验开始前让切片后的压力期过去。随后，将PCLS在没有外源性攻击的情况下培养(表4，仅第1组)，或在经由与脂肪酸耗尽的BSA偶联的脂质组合进行外源性攻击的情况下培养(表4，第2-10组)，再培养5天(总计144 h)。从24 h开始，在存在或不存在单次高剂量(10μM) ALK5i、两(2)次递增剂量(1μM、3μM)化合物001-152、两(2)次递增剂量(3μM、10μM)化合物A，或低剂量(1μM + 3μM)或高剂量(3μM + 10μM)化合物001-152 +化合物A的组合的情况下培养PCLS。另外，从72 h开始，在单次高剂量(3μM)化合物001-152的存在下培养PCLS。PCLS培养基(包括脂质和化合物)每24 h间隔更新一次。所有PCLS均在144 h收获。
研究组：
如表4所示，研究了十(10)个不同组，每组n=6或n=8人PCLS (每个供体总计n=68)。PCLS是从n=1个体人肝脏中制备的。人肝脏是手术切除期间获得的接近正常人肝脏的正常边缘。
表4：研究组概况
收获和分析
PCLS收获：
每24 h收集一次组织培养上清液(每组n=3或n=4)，并快速冷冻以量化下述可溶性输出。收获时，收获n=2个PCLS用于甘油三酯测定，收获n=2个PCLS用于冷冻切片(油红O染色)，n=2个PCLS经福尔马林固定、石蜡包埋(FFPE)用于免疫组织化学，并且n=2个PCLS被快速冷冻用于RNA分离(表4，仅第1-4组)。
PCLS功能和活力分析：
在所有时间点，对所有PCLS上的肝损伤标志物(乳酸脱氢酶(LDH)和天冬氨酸转氨酶(AST))和肝细胞功能/活力(白蛋白)的组织培养水平进行量化(总计n=173个样品；24 h时n=3，48 h、72 h、96 h、120 h和144 h时n=34)。通过ELISA对白蛋白分泌进行量化，作为PCLS完整性和功能的标志物(每个供体n=173个样品)。
可溶性输出分析：
使用R&D Duoset ELISA试剂盒对组织培养上清液(每个供体n=173个样品)中的胶原蛋白1α1 (图4B)、IL-6和TIMP-1水平进行量化。
结果与结论
在模拟人NASH的条件下培养的人肝切片中，与单剂相比，化合物001-152和化合物A的组合改善对纤维化标志物胶原蛋白1α1的压制(图4B，T72及后续时间点)。化合物001-152显示剂量和时间依赖性的胶原蛋白1α1减少，表明纤维化活性降低。
实施例10 –人原代肝星状细胞体外人NASH模型的评价
体外细胞模型：
本研究对原代分离的人星状细胞(HSC)进行了研究。细胞在标准培养条件和已建立的培养基中维持。
研究模型：活力筛选和体外纤维化研究，24孔板格式，用重组人TGF-β1刺激4天。在此研究中，使用了2.5和10 ng / mL TGF-β1。
测试物质：
1. 名称：化合物001-152
药理类别：脂肪酸合酶抑制剂
2. 名称：化合物A
药理类别：THR-β激动剂
3. 名称：LY-364947
药理类别：TGFβR-I / ALK5抑制剂；功能性TGF-β1介导的细胞活化的阳性对照。
实验设计：体外纤维化研究
原代HSC在t =第-1天接种并在24孔板中培养24小时。在t=第0天，将培养基替换为含有测试化合物001-152或化合物A，或两者的培养基，有6种测试浓度(分别为3nM – 10nM– 30nM – 100nM – 300nM – 1000nM和10nM – 30nM – 100nM – 300nM – 1000nM –3000nM，每种条件为三重)。添加测试化合物两小时后，用2.5或10 ng/mL人重组TGF-β1刺激细胞。对照治疗包括无刺激(n=4)、仅用2.5或10 ng/mL TGF-β1刺激(n=4)以及用2.5或10ng/mL TGF-β1与5 μM LY-364947 (ALK-5抑制剂参考化合物，n=4)组合刺激。细胞孵育额外96小时(t =第4天)。收集条件培养基样品用于分泌蛋白的表达分析。所有孔均用于alamarBlue测定以评估细胞活力/代谢活性。在t =第0天时使用单独的板作为alamarBlue测定的参考。接下来，收集细胞基质部分以测量总胶原蛋白和细胞蛋白水平。收集条件培养基样品用于测量PAI-1。
测试化合物；测试浓度：
化合物001-152：3nM – 10nM – 30nM – 100nM – 300nM – 1000nM
化合物A 10nM – 30nM – 100nM – 300nM – 1000nM – 3000nM
两种测试化合物均溶解于DMSO中。工作浓度由最高工作浓度的1000倍的储备浓度制备。所有对照均使用与最高工作浓度中存在的DMSO浓度相同的DMSO浓度进行孵育。
样品收集和分析：
收集条件培养基和酸溶解的细胞基质蛋白裂解物进行进一步分析。
AlamarBlue测定用于活力/代谢活性。根据制造商的方案进行。将细胞与alamarBlue试剂工作溶液一起孵育45 – 60分钟。收集培养基样品，并使用平板读数仪测量试剂转化为荧光产物的情况。
根据制造商的方案进行总胶原蛋白测定。
根据制造商的方案进行总蛋白测定(与总胶原蛋白测定一起使用)。蛋白质水平用于校正样品之间细胞含量的差异。
统计：
使用计算机程序SPSS，以参数或非参数方式计算组间差异的显著性。对于非参数计算，对若干个独立样品使用了克鲁斯卡尔-沃利斯检验(Kruskal-Wallis test)，随后对独立样品使用了曼-惠特尼U检验(Mann-Whitney U-test)。对于参数计算，使用单因素方差分析进行多重比较，随后进行Dunnett或Bonferroni校正。P值≤ 0.05被认为是统计学显著的。
结果与结论
在人原代肝星状细胞中，图5示出了化合物001-152直接抑制胶原蛋白的产生，而用化合物A治疗的细胞没有展示出相同的效应。用10 ng/ml TGF-β刺激原代人肝星状细胞4天。*表示与媒介物对照相比p<0.05。
对于两种剂来说，所使用的最高药物浓度都超过了临床相关的血浆暴露水平。30nM和更高浓度的化合物001-152 (等于或高于IC50)的抑制效果与阳性对照Alk5抑制剂一样有效。化合物001-152而非瑞司美替罗(化合物A)显示出对原代人肝星状细胞中胶原蛋白产生的抑制，表明其具有直接的纤维化效应。
实施例11 –脂肪酸合酶(FASN)抑制剂和甲状腺激素受体β (THRβ)激动剂瑞司美替罗的组合改善了LDL受体敲除NASH小鼠的NASH标志物和心血管健康
此研究经设计以评价FASN抑制剂单独和与瑞司美替罗组合使用对LDL受体敲除(Ldlr-/-.Leiden) NASH小鼠血浆生物标志物和肝脏组织学的影响。还在肝星状细胞(HSC)中体外评价了FASN抑制剂和瑞司美替罗的直接抗纤维化效应。
方法：
雄性Ldlr-/-.Leiden小鼠以快餐饮食(FFD)喂养18周以诱导NASH特征，并单独或组合使用TVB-3664 (地尼法司他的替代FASN抑制剂，5 mg/kg，PO，QD)或THRb激动剂瑞司美替罗(MGL-3196，3 mg/kg，PO，QD)治疗10周。终点包括肝酶、脂质和肝脏组织学。通过TGF-b1刺激原代人HSC，并用不同浓度的地尼法司他或瑞司美替罗进行治疗(TNO, Netherlands)。
结果：
FFD喂养显著增加了Ldlr-/-小鼠的血浆ALT/AST、总胆固醇和甘油三酯。TVB-3664或瑞司美替罗单独使用，4周治疗后迅速降低血浆ALT/AST、总胆固醇和甘油三酯，并且这些降低一直持续直至研究结束(10周)；重要的是，与单独使用任一剂相比，TVB-3664/瑞司美替罗的组合显示出进一步的附加改善。图11A和图11B分别示出了ALT随时间的减少以及28天时的减少。图12A和图12B分别示出了AST随时间的减少以及28天时的减少。图13和图14分别示出了甘油三酯和胆固醇随时间的减少。
脂蛋白分析显示，LDL-C和VLDL-C均受FFD高度诱导，并且单独使用TVB-3664或瑞司美替罗均显著降低LDL-C和VLDL-C，并且组合使用进一步降低LDL-C和VLDL-C (图15)。
与单独使用任一剂相比，所述组合还导致肝脏胶原蛋白(图16)、总脂肪变性(图17)、大泡性脂肪变性(图18)、炎症(图19)和异常增大的肝细胞(图20)进一步显著减少。在原代人HSC中，TGF-b1刺激的胶原蛋白1a1产生和纤溶酶原1 (PAI-1)分泌被地尼法司他而不是瑞司美替罗以剂量依赖性方式降低。
结论：
在血脂异常和NASH/MASH的小鼠模型中，与单独使用任一剂相比，FASN抑制剂和THRb激动剂瑞司美替罗的组合显示出进一步的ALT/AST改善以及脂质降低。在体外，地尼法司他而不是瑞司美替罗直接减少胶原蛋白产生。这些结果表明，地尼法司他(DNL抑制和直接抗纤维化效应)和瑞司美替罗(脂质燃烧)组合的互补MOA可提供额外的益处，并支持未来对此组合用于NASH/MASH的临床评价。
实施例12 –脂肪酸合酶(FASN)抑制剂和甲状腺激素受体β (THRβ)激动剂瑞司美替罗的组合在6周内显示出对饮食诱导的肥胖小鼠的NAFLD活动评分(NAS)的协同改善，所述小鼠具有活检确认的代谢功能障碍相关脂肪性肝炎(MASH)
此研究经设计以评价FASN抑制剂单独和与RES组合使用对活检确认的MASH小鼠肝脏组织学的影响。
方法：将雄性C57BL/6J Gubra-Amylin-MASH (GAN)饮食诱导的肥胖小鼠随机分组，所述小鼠具有组织学确认的NAS (≥ 5)且纤维化阶段(F1-F3)，并用TVB-3664 (地尼法司他的替代FASN抑制剂，5 mg/kg，PO，QD)或瑞司美替罗(RES；MGL-3196) (3 mg/kg，PO，QD)单独或组合治疗6周(每组n=10-12，Gubra, Denmark)。治疗组是NC (正常饮食控制)；VEH(MASH媒介物控制)；FASN (TVB-3664，FASN抑制剂，地尼法司他的替代品)；RES (瑞司美替罗)和COMBO (TVB-3664和瑞司美替罗的组合)。
结果：经过6周对已确诊的MASH的治疗，NAS减少≥2分的反应率(RR)为TVB-3664(FASN) 33%、瑞司美替罗(RES) 25%、媒介物VEH 0%和组合(COMBO) 80%。值得注意的是，100%接受组合治疗的小鼠的NAS至少改善1分，并且30%接受组合治疗的小鼠的NAS改善≥3分。对于脂肪变性，TVB-3664降低1分的RR为17%，RES为50%，并且组合为100%，80%的组合动物降低了2分(图22)。这与药物治疗组中含有脂滴的肝细胞%和肝脏脂质面积%的显著降低一致(图21)。对于小叶炎症，TVB-3664的1分RR为42%，RES为8%，组合动物中10%的动物降低了2分。治疗开始前存在一些肝细胞气球样变性(气球样变性评分为1)，并且所有治疗均将气球样变性评分降至0。
结论：在小鼠MASH模型中，与单剂相比，FASN抑制剂和THRb激动剂RES的组合在6周内对NAS的组织学改善具有协同效应。这些结果表明，地尼法司他(直接减少脂质合成、炎症和纤维化)和RES (增加脂质燃烧)的互补MOA组合可能提供额外的益处，并支持未来对此组合用于MASH的临床评价。
等效方案
本领域技术人员将会认识到或将能够仅使用至多常规实验确定本文所具体描述的特定实施方案的许多等效物。此类等效物旨在由以下权利要求的范围涵盖。
在本说明书中引用的所有出版物和专利申请均通过引用并入本文，如同将各个单独的出版物或专利申请特定地和单独地通过引用并入。

Claims (62)

1.一种治疗有需要的受试者的脂肪性肝病的方法，所述方法包括向所述受试者施用脂肪酸合酶抑制剂和甲状腺激素受体-β激动剂。
2.一种治疗有需要的受试者的非酒精性脂肪性肝炎/代谢功能障碍相关脂肪性肝炎(NASH/MASH)的方法，所述方法包括向所述受试者施用脂肪酸合酶抑制剂和甲状腺激素受体-β激动剂。
3.如权利要求2所述的方法，其中治疗所述非酒精性脂肪性肝炎/代谢功能障碍相关脂肪性肝炎(NASH/MASH)包括预防非酒精性脂肪性肝炎/代谢功能障碍相关脂肪性肝炎(NASH/MASH)的至少一种症状的进展。
4.如权利要求2或3所述的方法，其中所述症状选自AST水平升高；ALT水平升高；GGT水平升高；肝脏甘油三酯水平升高；胆固醇水平升高；肝脏脂肪变性；肝脏炎症；肝脏气球样变性；肝纤维化；以及NAFLD活动评分。
5.一种治疗有需要的受试者的非酒精性脂肪肝病/代谢功能障碍相关脂肪性肝病(NAFLD/MASLD)的方法，所述方法包括向所述受试者施用脂肪酸合酶抑制剂和甲状腺激素受体-β激动剂。
6.一种治疗有需要的受试者的代谢综合征的方法，所述方法包括向所述受试者施用脂肪酸合酶抑制剂和甲状腺激素受体-β激动剂。
7.一种治疗有需要的受试者的II型糖尿病的方法，所述方法包括向所述受试者施用脂肪酸合酶抑制剂和甲状腺激素受体-β激动剂。
8.一种治疗有需要的受试者的动脉粥样硬化的方法，所述方法包括向所述受试者施用脂肪酸合酶抑制剂和甲状腺激素受体-β激动剂。
9.一种治疗有需要的受试者的肝硬化的方法，所述方法包括向所述受试者施用脂肪酸合酶抑制剂和甲状腺激素受体-β激动剂。
10.一种治疗有需要的受试者的肝癌的方法，所述方法包括向所述受试者施用脂肪酸合酶抑制剂和甲状腺激素受体-β激动剂。
11.如权利要求10所述的方法，其中所述肝癌由NAFLD/MASLD或NASH/MASH发展。
12.如权利要求11所述的方法，其中所述肝癌是肝细胞癌。
13.如权利要求12所述的方法，其中所述肝细胞癌由NAFLD/MASLD或NASH/MASH发展。
14.如权利要求11所述的方法，其中所述肝癌是胆管癌。
15.一种治疗有需要的受试者的白细胞介素1β (IL1β) 水平升高的疾病或疾患的方法，所述方法包括向所述受试者施用脂肪酸合酶抑制剂和甲状腺激素受体-β激动剂。
16.如权利要求15所述的方法，其中所述疾病或疾患选自家族性地中海热(FMF)、化脓性关节炎、坏疽性脓皮病、痤疮(PAPA)、冷吡啶相关周期性综合征(CAPS)、高IgD综合征(HIDS)、成人和青少年斯蒂尔病、施尼茨勒综合征、TNF受体相关周期性综合征(TRAPS)、布劳综合征；斯威特综合征、IL-1受体拮抗剂缺乏症(DIRA)、复发性特发性心包炎、巨噬细胞活化综合征(MAS)、荨麻疹性血管炎、抗合成酶综合征、复发性软骨炎、白塞病、埃尔德海姆-切斯特综合征(组织细胞增生症)、滑膜炎、痤疮、脓疱病、骨质增生、骨炎(SAPHO)、类风湿性关节炎、周期性发热、口疮性口炎、咽炎、淋巴结炎综合征(PFAPA)、尿酸盐晶体性关节炎(痛风)、2型糖尿病、冒烟型多发性骨髓瘤、心肌梗死后心力衰竭、骨关节炎、输血相关急性肺损伤、呼吸机诱导的肺损伤、肺纤维化包括特发性肺纤维化、慢性阻塞性肺病和哮喘。
17.一种治疗有需要的受试者的调控性t细胞(Treg)减少或受压制的疾病或疾患的方法，所述方法包括向所述受试者施用脂肪酸合酶抑制剂和甲状腺激素受体-β激动剂。
18.如权利要求17所述的方法，其中Treg细胞受压制。
19.一种治疗有需要的受试者的t辅助(Th)细胞水平升高的疾病或疾患的方法，所述方法包括向所述受试者施用脂肪酸合酶抑制剂和甲状腺激素受体-β激动剂。
20.如权利要求19所述的方法，其中所述升高的t辅助细胞是Th1、Th2、Th9或Th17。
21.如权利要求20所述的方法，其中所述升高的t辅助细胞是T17。
22.如权利要求17至21中任一项所述的方法，其中所述疾病或疾患选自银屑病、类风湿性关节炎、多发性硬化症、强直性脊柱炎、炎症性肠病、哮喘、肿瘤发生和移植排斥。
23.一种逆转有需要的受试者的已确诊的非酒精性脂肪性肝炎/代谢功能障碍相关脂肪性肝炎(NASH/MASH)的方法，所述方法包括向所述受试者施用脂肪酸合酶抑制剂和甲状腺激素受体-β激动剂。
24.一种治疗有需要的受试者的肝纤维化的方法，所述方法包括向所述受试者施用脂肪酸合酶抑制剂和甲状腺激素受体-β激动剂。
25.一种降低有需要的受试者的纤维化基因表达的方法，所述方法包括向所述受试者施用脂肪酸合酶抑制剂和甲状腺激素受体-β激动剂。
26.一种降低有需要的受试者的甘油三酯的方法，所述方法包括向所述受试者施用脂肪酸合酶抑制剂和甲状腺激素受体-β激动剂。
27.一种改善或恢复有需要的受试者的肝功能的方法，所述方法包括向所述受试者施用脂肪酸合酶抑制剂和甲状腺激素受体-β激动剂。
28.一种治疗有需要的受试者的伴有中度至重度纤维化的NASH/MASH的方法，所述方法包括向所述受试者施用脂肪酸合酶抑制剂和甲状腺激素受体-β激动剂。
29.如权利要求28所述的方法，其中所述受试者的肝纤维化改善≥ 1个阶段而NASH/MASH不恶化。
30.如权利要求28所述的方法，其中所述受试者的NASH/MASH消退而纤维化不恶化。
31.如权利要求1至30中任一项所述的方法，其中所述甲状腺激素受体-β激动剂具有式(XXI)：
(XXI)，
或其药学上可接受的盐，其中：
AA是O、CH2、S、SO或SO2；
XA和YA各自独立地选自由Br、Cl和CH3组成的组；
R1A选自由以下组成的组：-(CH2)nCOOH、-OCH2COOH、-NHC(═O)COOH、-NHCH2COOH、和；
ZA是H或-C≡N；
R2A是具有1个至4个C原子的低级烷基；
R3A是H或低级烷基；
n为1或2；
p为1或2。
32.如权利要求1至31中任一项所述的方法，其中所述脂肪酸合酶抑制剂具有以下式：
(a) 式(IX)
(IX)，
或其药学上可接受的盐，其中：
R1是H、-CN、卤素、C1-C4直链或支链烷基、-O-(C3-C5环烷基)、-O-(C1-C4直链或支链烷基)，其中：
C3-C5环烷基任选地包括氧或氮杂原子；并且
当R1不是H、-CN或卤素时，它任选地被一个或多个卤素取代；
每个R2独立地为氢、卤素或C1-C4直链或支链烷基；
R3是H、-OH或卤素；
R21是H、卤素、C1-C4直链或支链烷基、C3-C5环烷基，其中C3-C5环烷基任选地包括氧或氮杂原子；
R22是H、卤素或C1-C2烷基；
R24是H、C1-C4直链或支链烷基、-(C1-C4烷基)t-OH、-(C1-C4烷基)t-Ot-(C3-C5环烷基)或-(C1-C4烷基)t-O-(C1-C4直链或支链烷基)，其中：
t为0或1；
C3-C5环烷基任选地包括氧或氮杂原子；
L1是CR23或N；
L2是CH或N；
L1或L2中的至少一个是N；并且
R23是H或C1-C4直链或支链烷基；或
(b) 式(X)：
(X)，
或其药学上可接受的盐，其中：
R1是H、-CN、卤素、C1-C4直链或支链烷基、-O-(C3-C5环烷基)、-O-(C1-C4直链或支链烷基)，其中：
C3-C5环烷基任选地包括氧或氮杂原子；并且
当R1不是H、-CN或卤素时，它任选地被一个或多个卤素取代；
每个R2独立地为氢、卤素或C1-C4直链或支链烷基；
R3是H、-OH或卤素；
L3是C(R60)2、O或NR50；
每个R60独立地为H、-OH、-CN、-Ot-(C3-C5环烷基)、-O-(C1-C4直链或支链烷基)或-C(O)-N(R601)2，其中：
t为0或1，并且
C3-C5环烷基任选地包括氧或氮杂原子；
每个R50独立地为H、–C(O)-Ot-(C1-C4直链或支链烷基)、–C(O)-Ot-(C3-C5环状烷基)、任选地含有氧或氮杂原子的–C3-C5环状烷基、-C(O)-N(R501)2、C1-C4直链或支链烷基，其中：
t为0或1，并且
C3-C5环烷基任选地包括氧或氮杂原子；
n为1、2或3；
m为1或2；
R21是H、卤素、C1-C4直链或支链烷基、C3-C5环烷基，其中C3-C5环烷基任选地包括氧或氮杂原子
R22是H、卤素、C1-C2烷基；
每个R26独立地为–OH、-CN、卤素、C1-C4直链或支链烷基、-(C1-C4烷基)t-Ot-(C3-C5环烷基)、-(C1-C4烷基)t-O-(C1-C4直链或支链烷基)、–C(O)-Ot-(C1-C4烷基)或-C(O)-N(R501)2，其中：
t为0或1，并且
C3-C5环烷基任选地包括氧或氮杂原子；
s为0、1或2；
每个R601和R501独立地为H或C1-C4直链或支链烷基；并且
其中R26、R60、R50、R501和R601中的两个任选地接合以形成环，其中R26、R60、R50、R501和R601中的两个可为两个R26、两个R60、两个R50、两个R501或两个R601；或
(c) 式(VI-J)
(VI-J)，
或其药学上可接受的盐，其中：
R1是H、-CN、卤素、C1-C4直链或支链烷基、-O-(C3-C5环烷基)、-O-(C1-C4直链或支链烷基)，其中：
C3-C5环烷基任选地包括氧或氮杂原子；并且
当R1不是H、-CN或卤素时，它任选地被一个或多个卤素取代；
每个R2独立地为H、卤素或C1-C4直链或支链烷基；
R3是H、-OH或卤素；
R21是环丁基、氮杂环丁-1-基或环丙基；
R22是H、卤素或C1-C2烷基；
R35是–C(O)-R351、-C(O)-NHR351、-C(O)-O-R351或S(O)2R351；并且
R351是C1-C6直链或支链烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；或
(d) 式(XII)：
(XII)，
或其药学上可接受的盐，其中：
L-Ar是、或；
Ar是、、、或；
Het是5元至6元杂芳基；
R1是H、-CN、卤素、C1-C4烷基、-O-(C3-C5环烷基)、-O-(4元至6元杂环)或-O-(C1-C4烷基)，其中当R1不是H、-CN或卤素时，R1任选地被一个或多个卤素取代；
每个R2独立地为氢、卤素或C1-C4烷基；
R3是H或F；
R11是H或-CH3；
R21是H、卤素、C1-C4烷基、C3-C5环烷基或4元至6元杂环；
R22是H、卤素或C1-C2烷基；
R24是H、-CN、-(C1-C4烷基)-CN、C1-C4烷基、-(C1-C4烷基)-OH、-(C1-C4烷基)-N(R241)2、-(C1-C4烷基)t-Ou-(C3-C6环烷基)、-(C1-C4烷基) t-Ou-(4元至6元杂环)或-(C1-C4烷基)-O-(C1-C4烷基)，其中：
t为0或1；
u为0或1；
条件是当u为1时，t为1；并且
每个R241独立地为H或C1-C2烷基；并且
R25是卤素、-CN、-(C1-C4烷基)-CN、C1-C2烷基或环丙基；或
(e) 式(XIII)：
(XIII)，
或其药学上可接受的盐，其中：
L-Ar是、或；
Ar是、、、或；
Het是5元至6元杂芳基；
R1是H、-CN、卤素、C1-C4烷基、-O-(C3-C5环烷基)、-O-(4元至6元杂环)或-O-(C1-C4烷基)，其中当R1不是H、-CN或卤素时，R1任选地被一个或多个卤素取代；
每个R2独立地为氢、卤素或C1-C4烷基；
R3是H或F；
R11是H或-CH3；
R21是H、卤素、C1-C4烷基、C3-C5环烷基或4元至6元杂环；
R22是H、卤素或C1-C2烷基；并且
每个R24和R25独立地为H、卤素、-CN、-(C1-C4烷基)-CN、C1-C4烷基、-(C1-C4烷基)-OH、-(C1-C4烷基)-N(R241)2、-(C1-C4烷基)t-Ou-(C3-C5环烷基)、-(C1-C4烷基)t-Ou-(4元至6元杂环)或-(C1-C4烷基)t-O-(C1-C4烷基)，其中：
每个t独立地为0或1；
每个u独立地为0或1；并且
每个R241独立地为H或C1-C2烷基；或
(f) 式(XIV)：
(XIV)，
或其药学上可接受的盐，其中：
L-Ar是、或；
Ar是、、、或，条件是当L-Ar是时，Ar不是；
Het是5元至6元杂芳基；
R1是H、-CN、卤素、C1-C4烷基、-O-(C3-C5环烷基)、-O-(4元至6元杂环)或-O-(C1-C4烷基)，其中当R1不是H、-CN或卤素时，R1任选地被一个或多个卤素取代；
每个R2独立地为氢、卤素或C1-C4烷基；
R3是H或F；
R11是H或-CH3；
R21是H、卤素、C1-C4烷基、C3-C5环烷基或4元至6元杂环；
R22是H、卤素或C1-C2烷基；并且
R24是H、C1-C4烷基、-(C1-C4烷基)-OH、-(C1-C4烷基)t-N(R241)2、-(C1-C4烷基)t-Ot-(C3-C5环烷基)、-(C1-C4烷基)t-Ot-(4元至6元杂环)或-(C1-C4烷基)t-O-(C1-C4烷基)，其中：
每个t独立地为0或1；并且
每个R241独立地为H或C1-C2烷基；或
(g) 式(XV)：
(XV)，
或其药学上可接受的盐，其中：
L3是-CH2-、-CHR50-、-O-、-NR50-、-NC(O)R50-或-NC(O)OR50-，其中R50是C1-C6烷基、C3-C5环烷基或4元至6元杂环；
n为1、2或3；
m为1或2，条件是n+m ≥ 3；
L-Ar是、或；
Ar是、、、或，条件是当L-Ar是时，Ar不是；
Het是5元至6元杂芳基；
R1是H、-CN、卤素、C1-C4烷基、-O-(C3-C5环烷基)、-O-(4元至6元杂环)或-O-(C1-C4烷基)，其中当R1不是H、-CN或卤素时，R1任选地被一个或多个卤素取代；
每个R2独立地为氢、卤素或C1-C4烷基；
R3是H或F；
R11是H或-CH3；
R21是H、卤素、C1-C4烷基、C3-C5环烷基或4元至6元杂环；并且
R22是H、卤素或C1-C2烷基；或
(h) 式(XVI)：
(XVI)，
或其药学上可接受的盐，其中：
L-Ar是、或；
Ar是、、、或；
Het是5元至6元杂芳基；
R1是H、-CN、卤素、C1-C4烷基、-O-(C3-C5环烷基)、-O-(4元至6元杂环)或-O-(C1-C4烷基)，其中当R1不是H、-CN或卤素时，R1任选地被一个或多个卤素取代；
每个R2独立地为氢、卤素或C1-C4烷基；
R3是H或F；
R11是H或-CH3；
R21是H、卤素、C1-C4烷基、C3-C5环烷基或4元至6元杂环；
R22是H、卤素或C1-C2烷基；并且
R24和R25中的每一个独立地为H、-C1-C4烷基或卤素；或
(i) 式(XVII)：
(XVII)，
或其药学上可接受的盐，其中：
L-Ar是、或；
Ar是、、、或，条件是当L-Ar是时，Ar不是；
Het是5元至6元杂芳基；
R1是H、-CN、卤素、C1-C4烷基、-O-(C3-C5环烷基)、-O-(4元至6元杂环)或-O-(C1-C4烷基)，其中当R1不是H、-CN或卤素时，R1任选地被一个或多个卤素取代；
每个R2独立地为氢、卤素或C1-C4烷基；
R3是H或F；
R11是H或-CH3；
R21是H、卤素、C1-C4烷基、C3-C5环烷基或4元至6元杂环；
R22是H、卤素或C1-C2烷基；并且
R24是H、C1-C4烷基、-(C1-C4烷基)-OH、-(C1-C4烷基)-N(R241)2、-(C1-C4烷基)t-Ou-(C3-C5环烷基)、-(C1-C4烷基)t-Ou-(4元至6元杂环)或-(C1-C4烷基)-O-(C1-C4烷基)，其中：
t为0或1；
u为0或1；
条件是当u为1时，t为1；并且
R241是H或C1-C2烷基；或
(j) 式(XVIII)：
(XVIII)，
或其药学上可接受的盐，其中：
L-Ar是、或；
Ar是、、、或，条件是当L-Ar是时，Ar不是；
L2是-NHR35或-C(O)NHR351，其中R351是C1-C6烷基、C3-C5环烷基、4元至6元杂环、芳基或杂芳基；
Het是5元至6元杂芳基；
R1是H、-CN、卤素、C1-C4烷基、-O-(C3-C5环烷基)、-O-(4元至6元杂环)、-O-(C1-C4烷基)，其中当R1不是H、-CN或卤素时，R1任选地被一个或多个卤素取代；
每个R2独立地为氢、卤素或C1-C4烷基；
R3是H或F；
R11是H或-CH3；
R21是H、卤素、C1-C4烷基、C3-C5环烷基或4元至6元杂环；
R22是H、卤素或C1-C2烷基；并且
R35是-C(O)R351、-C(O)NHR351、C(O)OR351或S(O)2R351，其中R351是C1-C6烷基、C3-C5环烷基、4元至6元杂环、芳基或杂芳基；或
(k) 式(XIX)：
(XIX)，
或其药学上可接受的盐，其中：
每个W、X、Y和Z独立地为-N-或-CR26-，条件是W、X、Y和Z中的不超过2个是-N-；
每个R26独立地为H、C1-C4烷基、-O-(C1-C4烷基)、-N(R27)2、-S(O)2-(C1-C4烷基)或-C(O)-(C1-C4烷基)；
每个R27独立地为H或C1-C4烷基，或两个R27是C1-C4烷基并且接合以与它们所附接的N一起形成3元至6元环，并且其中所述环任选地包括一个氧原子作为所述环的成员中的一个；
Ar是、、、或；
Het是5元至6元杂芳基；
R1是H、-CN、卤素、C1-C4烷基、-O-(C3-C5环烷基)、-O-(4元至6元杂环)、-O-(C1-C4烷基)，其中当R1不是H、-CN或卤素时，R1任选地被一个或多个卤素取代；
每个R2独立地为氢、卤素或C1-C4烷基；
R3是H或F；
R11是H或-CH3；
R21是H、卤素、C1-C4烷基、C3-C5环烷基或4元至6元杂环；并且
R22是H、卤素或C1-C2烷基；或
(l) 式(XX)：
(XX)，
或其药学上可接受的盐，其中：
L-Ar是、或；
Ar是；
R1是H、-CN、卤素、C1-C4烷基、-O-(C3-C5环烷基)、-O-(4元至6元杂环)或-O-(C1-C4烷基)，其中当R1不是H、-CN或卤素时，R1任选地被一个或多个卤素取代；
每个R2独立地为氢、卤素或C1-C4烷基；
R3是H或F；
R21是H、卤素、C1-C4烷基、C3-C5环烷基或4元至6元杂环；
R22是H、卤素或C1-C2烷基；
R24是-O-(C1-C4烷基)、-O-(C1-C4烷基)-O-(C1-C4烷基)、-O-(C3-C5环烷基)或-O-(4元至6元杂环)，其中R24任选地被一个或多个羟基或卤素取代；并且
R25是H、卤素、C1-C4烷基或C3-C5环烷基，其中R25任选地被一个或多个卤素取代；或
(m) 式(XI)：
(XI)
或其药学上可接受的盐，其中：
R1是H、-CN、卤素、C1-C4直链或支链烷基、-O-(C3-C5环烷基)、-O-(C1-C4直链或支链烷基)，其中：
C3-C5环烷基任选地包括氧或氮杂原子；并且
当R1不是H、-CN或卤素时，它任选地被一个或多个卤素取代；
每个R2独立地为H、卤素或C1-C4直链或支链烷基；
R3是H、-OH或卤素；
R21是环丁基、氮杂环丁-1-基或环丙基；
R22是H、卤素、C1-C2烷基；并且
R351是C1-C2烷基或C2-O-(C1或C2烷基)。
33.如权利要求1至32中任一项所述的方法，其中所述脂肪酸合酶抑制剂是：
。
34.如权利要求1至32中任一项所述的方法，其中所述脂肪酸合酶抑制剂是：
(化合物005-2)。
35.如权利要求1至34中任一项所述的方法，其中所述甲状腺激素受体-β激动剂选自瑞司美替罗、VK2809、TERN-501和ALG-055009。
36.如权利要求1至34中任一项所述的方法，其中所述甲状腺激素受体-β激动剂是瑞司美替罗，其具有式：
。
37.如权利要求1至36中任一项所述的方法，其中所述脂肪酸合酶抑制剂和所述甲状腺激素受体-β激动剂依序施用。
38.如权利要求1至36中任一项所述的方法，其中所述脂肪酸合酶抑制剂和所述甲状腺激素受体-β激动剂同时施用。
39.如权利要求38所述的方法，其中所述FASN抑制剂和所述甲状腺激素受体-β激动剂按照相同的给药时间表施用。
40.如权利要求38所述的方法，其中所述FASN抑制剂和所述甲状腺激素受体-β激动剂按照不同的给药时间表施用。
41.如权利要求1至40中任一项所述的方法，其中所述脂肪酸合酶抑制剂和所述甲状腺激素受体-β激动剂以单独剂型配制。
42.如权利要求1至38中任一项所述的方法，其中所述脂肪酸合酶抑制剂和所述甲状腺激素受体-β激动剂以相同剂型配制。
43.如权利要求1至39中任一项所述的方法，其中所述瑞司美替罗是A型的多晶型物。
44.如权利要求1至43中任一项所述的方法，其中所述FASN抑制剂和所述甲状腺激素受体β激动剂以协同有效量施用。
45.如权利要求1至44中任一项所述的方法，其中所述FASN抑制剂以10-100 mg的剂量施用。
46.如权利要求1至44中任一项所述的方法，其中所述FASN抑制剂以10-50 mg的剂量施用。
47.如权利要求1至44中任一项所述的方法，其中所述FASN抑制剂以10 mg、15 mg、20mg、25 mg、30 mg、35 mg、40 mg、45 mg或50 mg的剂量施用。
48.如权利要求1至44中任一项所述的方法，其中所述FASN抑制剂以50 mg的剂量施用。
49.如权利要求1至48中任一项所述的方法，其中所述FASN抑制剂每天施用一次或两次。
50.如权利要求1至48中任一项所述的方法，其中所述FASN抑制剂每天施用一次。
51.如权利要求1至50中任一项所述的方法，其中所述FASN抑制剂口服施用。
52.如权利要求1至51中任一项所述的方法，其中所述甲状腺激素受体β激动剂的施用剂量等效于所指示的用于治疗NASH/MASH的单剂剂量。
53.如权利要求1至51中任一项所述的方法，其中所述甲状腺激素受体β激动剂的施用剂量为所指示的用于治疗NASH/MASH的单剂剂量的10%至90%。
54.如权利要求1至51中任一项所述的方法，其中所述甲状腺激素受体β激动剂的施用剂量为对于体重≤100 kg的患者每天一次80 mg，并且对于体重≥100 kg的患者每天一次100 mg。
55.如权利要求1至54中任一项所述的方法，其中所述受试者已被诊断患有合并症。
56.如权利要求55所述的方法，其中所述合并症是肥胖症、2型糖尿病或两者的组合。
57.如权利要求55所述的方法，其中所述合并症是肥胖症。
58.如权利要求55所述的方法，其中所述合并症是2型糖尿病。
59.如权利要求55所述的方法，其中所述合并症是肥胖症和2型糖尿病的组合。
60.一种药物制剂，其包含化合物001-152 (地尼法司他)或其药学上可接受的盐和化合物A (瑞司美替罗)或其药学上可接受的盐。
61.一种药物制剂，其包含化合物001-152 (地尼法司他)或其药学上可接受的盐和化合物A (瑞司美替罗)的A型的多晶型物。
62.一种药物制剂，其包含FASN抑制剂或其药学上可接受的盐和甲状腺激素受体激动剂或其药学上可接受的盐。
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