CN1229367C - 呋喃并4a羟甲基多氢萘化合物、合成方法及其用途 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种呋喃并4a羟甲基多氢萘化合物、合成方法和用途。该化合物具有如下的结构式：右式(I)，其中R¹、R²或R³＝H或C1-C3，或R²+R³＝甾体，表示为单键或双键，所述的甾体为右式(II)或右式(III)，R⁴＝H，C1-C4或甲氧甲基，右式(IV)或右式(V)n＝0-2。本发明不仅合成方法简便，适合工业化生产，而且能用于合成结构式为右式(VI)的海洋天然产物(±)spiniferin-1及其类似物。

Description

呋喃并4a羟甲基多氢萘化合物、合成方法及其用途

技术领域

本发明涉及多种呋喃并4a羟甲基多氢萘化合物、合成方法及其用途。可在酸催化条件下及用氟代磺酰氟诱发的碳正离子重排反应方法(参见CN 97106576.4)合成这类化合物，上述化合物可高效的合成了海洋天然产物spiniferin-1及其类似物。

背景技术

天然spiniferin-1是意大利G.Cimino教授从那不勒斯湾的一种海绵生物pleraplysilla中分离得到的一种呋喃倍半萜(Tetra.Lett.1975(45)，3727)。1980年，J.A.Marshall小组通过合成spiniferin-1的二氢衍生物(±)dihydrospiniferin-1确定其结构如下(参见J.Amer.Chem.Soc.1980(102)，4274)：

(±)spiniferin-1    (±)dihydrospiniferin-1

众所周知，自然界中存在大量含有苯并呋喃结构的天然产物，这些天然产物具有广泛的生理活性(Comprehensive Hetercycles Chemistry II)。环庚三烯是苯的高碳同系物，具有环庚三烯并呋喃结构的spiniferin-1可能具有与苯并呋喃类化合物相似的生理作用。

         benzofuran analog

此结构特点的化合物尽管仅有spiniferin-1，但是它代表了一类新型结构的有机分子。它的结构不稳定，容易分解，相对而言，其双氢衍生物dihydrospiniferin-1较为稳定。虽然spiniferin-1的确切生理活性还未能被研究，但是一些含有苯并呋喃结构单元的有机分子已被用作药物的事实，足以使我们关注spiniferin-1的潜在用途。

spiniferin-1研究进展缓慢的原因在于获得样品困难。1983年，美国教授J.A.Marshall研究了spiniferin-1及其双氢衍生物的合成。但是合成路线冗长，产率很低，未能解决为进一步研究提供足够样品的问题。

在研究氟代磺酰氟试剂与19-羟基甾体反应中，田伟生等人已经发现了一个有趣的碳正离子引发的串联重排反应(CN 97106576.4)

田伟生等人还使用这个已经发现的串联重排反应，合成了(±)dihydrospiniferin-1(CN 02145067.6)。

(±)dihydrospiniferin-1

但是在合成(±)spiniferin-1及其类似物的过程中，使用同样的策略时，未能得到目标产物，主要的问题在于臭氧化反应条件过于剧烈，对分子其它部位的官能团有影响。因此，仍在不断探索新的(±)spiniferin-1及其类似物和能在温和的条件下，高效，简捷地合成(±)spiniferin-1及其类似物的方法。

发明内容

本发明目的是提供一系列呋喃并4a羟甲基多氢萘化合物；

本发明的另一目的是提供一种上述呋喃并4a羟甲基多氢萘化合物的合成方法。即使用酸催化的环化反应合成了呋喃并4a羟甲基多氢萘化合物；

本发明还提供一种上述呋喃并4a羟甲基多氢萘化合物的用途，可使用此化合物合成海洋天然产物spiniferin-1及其多种类似物。

本发明的呋喃并4a羟甲基多氢萘化合物具有如下的结构式：

其中，R＝OH，OTHP或COOR⁶， 表示为单键或双键，R¹、R²或R³＝H或C1-C3，或R²+R³＝甾体，如R¹＝R²＝R³＝H；R¹＝R²＝C1-C3，R³＝H；或R¹＝H或C1-C3，R²+R³＝甾体。所述的甾体为

，其中R⁴＝H、C1-C4或甲氧甲基，，n＝0-2，R⁶＝H，C1-C4，THP为四氢吡喃。

本发明的化合物可以以下述结构式的化合物为例：

或 等，

其中R⁴＝H，C1-C4或甲氧甲基， 或 n＝0-2。

本发明的呋喃并4a羟甲基多氢萘化合物4的合成方法，使用α，β不饱和酮为原料，THPOCH₂CHO为加成片断，两步反应合成了呋喃并4a羟甲基多氢萘化合物。反应式如下：

        1                                       2

         3                                      4，

其中-OPG为羟基的潜在官能团，可以为酯基或四氢吡喃保护的羟基。

化合物3去保护的方法分别为还原或酸水解成羟基。

所述的化合物1、2和3的结构式如下：

化合物1，                   化合物2，                     化合物3，

其中

为-COOMe，-COOEt，CH₂OTHP，THP即四氢吡喃保护基，上述化合物也可以进一步分别描述为：

化合物1：

或

化合物2：

化合物3

或

上述化合物，2，3中，R⁴＝H，C1-C4或甲氧甲基，

或

本发明的方法中，加成片断THPOCH₂CHO可按文献方法制备(J.Amer.Chem.Soc.1995(117)，634)。

本发明的方法用下述1)和2)；1)、2)和3)或1)、2)和4)三种方法合成，具体如下：

1)在非质子极性溶剂中和-40-78℃温度下，化合物1与强碱反应0.5-3小时，得到的中间体继续与ZnCl₂反应，加入THPOCH₂CHO得到化合物2，产率90-100％；其中，所述的强碱是二异丙胺锂或MN(SiMe₃)₂等，M＝Li，Na，K，化合物、强碱、ZnCl₂和THPOCH₂CHO的摩尔比为1∶1-10∶1-4∶1-4；

2)在惰性溶剂中，化合物2与酸在0℃到回流温度下反应0.5-10小时，得到化合物3，产率70-90％，所述的化合物2与酸的摩尔比为1∶0.1-0.5，所述的酸可以是无机酸或有机酸；所述的无机酸可以是氢卤酸，硫酸，磷酸等，所述的有机酸可以是甲酸，乙酸，对甲苯磺酸，樟脑磺酸或对甲苯磺酸吡啶盐等。

3)在惰性溶剂中，化合物3与LiALH₄在0℃到回流温度下反应0.5-2小时，得到化合物4，产率70-90％，所述的化合物3与LiALH₄的摩尔比为1∶1-5。

4)在惰性溶剂中，化合物3与酸在0℃到回流温度下反应0.5-5小时，得到化合物4，产率70-90％，所述的化合物3与酸的摩尔比为1∶0.1-0.5所述的酸可以是无机酸或有机酸；所述的无机酸可以是氢卤酸，硫酸，磷酸等，所述的有机酸可以是甲酸，乙酸，对甲苯磺酸，樟脑磺酸或对甲苯磺酸吡啶盐等。

上述的惰性溶剂可以是乙醚、四氢呋喃、石油醚、正己烷、苯、甲苯，醇或卤代烃等。

所述的非质子极性溶剂可以是乙醚、四氢呋喃、二甲基亚砜或二甲基甲酰胺等。

本发明提供的方法合成了一系列呋喃并4a羟甲基多氢萘化合物，结构为：

其中R¹、R²或R³＝H或C1-C3，或R²+R³＝甾体， 表示为单键或双键，所述的甾体为

其中R1＝H，C1-C4或甲氧甲基，

或

使用专利方法(CN 02145067.6)，在氟代磺酰氟试剂的诱导下发生重排反应，

可以高效地转化为结构式为 (±)spiniferin-1的海洋天然产物spiniferin-1及其类似物。该海洋天然产物(±)spiniferin-1及其类似物的结构如下：

其中R¹、R²或R³＝H或C1-C3，或R²+R³＝甾体， 表示为单键或双键，其中甾体为

，其中R4＝H，C1-C4或甲氧甲基，或

本发明的发明主要优点有：

1、使用易制备的α，β不饱和酮为原料，使用ZnCl₂催化的羟醛缩合反应得到加成产物，在酸催化下高效地构建了呋喃环。控制反应条件可以很高的产率得到呋喃并4a羟甲基多氢萘化合物。

2、呋喃环的合成，增强了2位烯键的电子密度，使氟代磺酰氟试剂的诱导下发生重排反应速度大大加快，无需换用更强的碱室温下即可反应。简化了试验操作。

3、呋喃环的合成相当于保护了α，β不饱和酮的羰基。简化了spiniferin-1类似物的合成。以(±)dihydrospiniferin-1的合成为例，进一步简化为4步(文献为13步，专利(CN 02145067.6)为6步)，各步反应产率中等到良好。没有使用昂贵的试剂，均可在市场购得。是一条具有工业化价值的合成路线。

具体实施方式

通过下述实施例将有助于理解本发明，但并不限制本发明的内容。

                 实施例1化合物2a的合成

0.26ml(2mmol)二异丙胺溶于1ml四氢呋喃，冷却至-78℃，滴加1.0ml 2M(2mmol)的n-BuLi。加毕搅拌15分钟。

-78℃下缓慢向其中滴加220mg(1mmol)化合物1a的2ml四氢呋喃溶液。-78℃下搅拌反应2小时后，加入2mmol(2eq)ZnCl₂，搅拌5min，加入2mmol(2eq)THPOCH₂CHO加毕，反应1小时。饱和NH₄Cl溶液淬灭反应。二氯甲烷提取。合并有机相，水洗，饱和NaCl溶液洗，Na₂SO₄干燥。抽去溶剂，过柱得320mg化合物2a(产率90％)。

化合物2a：C20H30O6(366.45)

¹H-NMR(CDCl₃，300MHz)：δ5.94(m，1H)，4.61(m，1H)，3.5-4.3(m，8H)，1.3-1.8(m，17H)1.28(m，3H)。

                   实施例2化合物3a的合成

200mg(0.8mmol)化合物2a溶于4ml THF，加入20mg对甲苯磺酸，60℃下搅拌3hr。抽去溶剂，残留物过柱得130mg(77％)无色油状物3a。

化合物3a：C15H18O3(246.30)

¹H-NMR(CDCl₃ 300MHz)：δ7.17(d，1H，J＝1.8Hz)，6.24(s，1H)，6.19(d，1H，J＝1.8Hz)，4.0-4.2(m，2H)，3.20(d，1H，J＝16.5Hz)，2.59(d，1H，J＝16.2Hz)，)，1.3-2.5(m，8H)，1.19(t，3H，J＝7.2Hz)。

                  实施例3化合物4a的合成

将100mg(0.4mmol)化合物3a溶于2mlTHF。室温滴入40mg(2.5eq)LiAlH₄的5mlTHF悬浮液中，反应0.5hr。少量水淬灭反应，过滤，蒸去溶剂，残留物经柱层析分离得88mg化合物4a(100％)。

化合物4a：C13H16O2(204.26)

m.p.92-93℃

¹H-NMR(CDCl₃ 300MHz)δ7.17(d，1H，J＝1.8Hz)，6.19(d，1H，J＝1.8Hz)，6.15(d，1H，J＝0.9Hz)，3.46(m，2H)，2.89(d，1H，J＝16.8Hz)，2.36(d，1H，J＝16.5Hz)，)，1.2-2.3(m，8H)。

                   实施例4化合物5a的合成

90mg4a(0.44mmol)溶于3mlTHF，0℃加入150mg(2eq)DBU和300mg(2eq)RfSO₂F，搅拌0.5hr，走板原料完全转化。反应液抽干，过柱，得65mg无色粘液5a(80％)。

化合物5a：C25H38O4(402.57)

¹H-NMR(CDCl₃ 300MHz)δ7.34(d，1H，J＝1.8Hz)，6.57(d，1H，J＝2.1Hz)，3.09(d，1H，J＝10.8Hz)，2.55(m，2H)，2.35(m，2H)，1.86(m，2H)，1.24(d，1H，J＝11.2Hz)，1.18(m，2H)。

                   实施例5化合物2b的合成

-78℃下缓慢向1.2eq(1.2mmol)LiN(SiMe₃)₂的2mlTHF溶液中滴加400mg(1mmol)化合物1b的2ml四氢呋喃溶液。-78℃下搅拌反应2小时后，加入1mmol(leq)ZnCl₂，搅拌5min，加入1mmol(leq)THPOCH₂CHO加毕，反应1小时。饱和NH₄Cl溶液淬灭反应。二氯甲烷提取。合并有机相，水洗，饱和NaCl溶液洗，Na₂SO₄干燥。抽去溶剂，过柱得540mg化合物2b(产率100％)。

化合物2b：C30H50O7(546.74)

¹H-NMR(CDCl₃，300MHz)：δ5.90(d，1H)，4.61(m，1H)，3.34(s，3H)，3.22(t，2H，J＝8.1Hz)0.79(s，3H)。

                    实施例6化合物4b的合成

270mg(0.5mmol)化合物2b溶于2ml THF，加入0.1ml 1N HCl，室温下搅拌1hr。抽去溶剂，残留物过柱得150mg(88％)无色油状物4b。

化合物4b：C22H30O3(342.47)

¹H-NMR(CDCl₃ 300MHz)：δ7.16(d，1H，J＝2.1Hz)，6.25(d，1H，J＝1.5Hz)，6.18(s，1H)，3.87，(m，1H，3.66，(m，1H)，3.34(s，3H)，3.23(t，1H，J＝8.1Hz)，3.01(d，1H，J＝16.8Hz)，2.71(d，1H，J＝16.8Hz)，0.80(s，3H)。

                  实施例7化合物5b的合成

70mg4b(0.2mmol)溶于2mlTHF，0℃加入30mg(leq)DBU和60mg(leq)RfSO₂F，搅拌0.5hr，走板原料完全转化。反应液抽干，过柱，得60mg无色粘液5b(92％)。

化合物5b：C22H28O2(324.46)

¹H-NMR(CDCl₃ 300MHz)δ7.32(d，1H，J＝2.1Hz)，6.55(d，1H，J＝2.1Hz)，6.27(s，1H)，6.27(s，1H)，6.22(s，3H)，3.29(d，1H，J＝10.2Hz)，3.27(t，1H，J＝8.1Hz)，1.14(d，1H，J＝10.5Hz)，0.92(s，1H)。

                    实施例8化合物2c的合成

0.26ml(2mmol)二异丙胺溶于1ml四氢呋喃，冷却至-78℃，滴加1.0ml 2M(2mmol)的n-BuLi。加毕搅拌15分钟。

-78℃下缓慢向其中滴加220mg(1mmol)化合物1c的2ml四氢呋喃溶液。-40℃下搅拌反应2小时后，加入1mmol(leq)ZnCl₂，搅拌5min，加入1mmol(leq)THPOCH₂CHO加毕，反应1小时。饱和NH₄Cl溶液淬灭反应。二氯甲烷提取。合并有机相，水洗，饱和NaCl溶液洗，Na₂SO₄干燥。抽去溶剂，过柱得310mg化合物2c(产率85％)。

化合物2a：C20H28O6(364.43)

¹H-NMR(CDCl₃，300MHz)：δ6.29(s，2H)，5.88(d，1H，J＝1.8Hz)，4.63(m，1H)，4.19(m，2H)，1.24(m，3H)

                    实施例9化合物5c的合成

200mg(0.55mmol)化合物2c溶于4ml THF，加入20mg对甲苯磺酸，60℃下搅拌3hr。抽去溶剂，残留物230mg3c直接用于下步反应。

将230mg粗品溶于10mlTHF。室温滴入100mg(2.5eq)LiAlH₄的5mlTHF悬浮液中，反应0.5hr。少量水淬灭反应，过滤，蒸去溶剂，残留物200mg 4c直接用于下步反应。

200mg粗品溶于5mlTHF，0℃加入300mg(2eq)DBU和600mg(2eq)RfSO₂F，搅拌0.5hr，走板原料完全转化。反应液抽干，过柱，得80mg无色粘液5a(三步79％)。

化合物5c：C13H12O(184.23)

¹H-NMR(CDCl₃ 300MHz)δ7.39(d，1H，J＝2.1Hz)，6.61(d，1H，J＝1.8Hz)，6.3-6.4(d，4H)，3.61(d，1H，J＝13.5Hz)，1.03(d，1H，J＝9.9Hz)

Claims (7)

1，一种呋喃并4a羟甲基多氢萘化合物，具有如下的结构式：

其中R¹、R²或R³＝H或C1-C3，或R²+R³＝甾体，

表示为单键或双键，甾体为

或 R⁴＝H，C1-C4或甲氧甲基，或 n＝0-2。

2，如权利要求1所述的呋喃并4a羟甲基多氢萘化合物，其特征是具有如下的结构式：

或

其中R⁴＝H，C1-C4或甲氧甲基，

或

，n＝0-2。

3，一种如权利要求1所述的呋喃并4a羟甲基多氢萘化合物的合成方法，其特征是用下述1)和2)；1)、2)和3)或1)、2)和4)三种方法合成：

1)在非质子极性溶剂中和-40-78℃温度下，化合物1与强碱反应0.5-3小时，得到的中间体继续与ZnCl₂反应，加入THPOCH₂CHO，THP即四氢吡喃保护基，得到化合物2；其中，所述的强碱是二异丙胺锂或MN(SiMe₃)₂，M＝Li，Na，K，化合物、强碱、ZnCl₂和THPOCH₂CHO的摩尔比为l∶l-10∶1-4∶1-4；

2)在惰性溶剂中，化合物2与酸在0℃到回流温度下反应0.5-10小时，得到化合物3，所述的化合物2与酸的摩尔比为1∶0.1-0.5；

3)在惰性溶剂中，化合物3与LiALH₄在0℃到回流温度下反应0.5-2小时，得到化合物4，所述的化合物3与LiALH₄的摩尔比为1∶1-5；

4)在惰性溶剂中，化合物3与有机或无机酸在0℃到回流温度下反应0.5-5小时，得到化合物4，所述的化合物3与有机或无机酸的摩尔比为1∶0.1-0.5；

其中，化合物1，2，3和4的结构式如下：

    化合物1，                       化合物2，             化合物3，              化合物4，

上述化合物中R¹R²和R³如权利要求1所述，其中

为-COOMe，-COOEt，-CH₂OTHP，THP即四氢吡喃基。

4，一种如权利要求3所述的呋喃并4a羟甲基多氢萘化合物的合成方法，其特征是所述的非质子极性溶剂是乙醚、四氢呋喃、二甲基亚砜或二甲基甲酰胺。

5，一种如权利要求3所述的呋喃并4a羟甲基多氢萘化合物的合成方法，其特征是所述的惰性溶剂是乙醚、四氢呋喃、石油醚、正己烷、苯、甲苯，醇或卤代烃。

6，一种如权利要求3所述的呋喃并4a羟甲基多氢萘化合物的合成方法，其特征是所述的无机酸可以是氢卤酸，硫酸，磷酸，所述的有机酸可以是甲酸，乙酸，对甲苯磺酸，樟脑磺酸或对甲苯磺酸吡啶盐。

7，一种如权利要求1所述的呋喃并4a羟甲基多氢萘化合物的用途，其特征是用于合成结构通式如下的海洋天然产物：

其中R¹、R²、R³和

如权利要求1所述。