CN1233178A - 用于治疗性功能障碍的吡唑啉酮类 - Google Patents

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R·约纳斯
P·谢林
M·克里斯塔德勒
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Abstract

使用式(Ⅰ)的化合物处理和/或治疗性功能障碍,其中R1,R2,R3的意义如权利要求1所述。

Description

用于治疗性功能障碍的吡唑啉酮类
本发明涉及使用式Ⅰ的化合物和其生理学上可接受的盐处理和/或治疗性功能障碍，
其中R1是未被取代或被烷氧基单取代的苯甲基，或者是未被取代或被卤素、NO2、CN、COOH、CONH2、CONHA、CONAA’、NH2、NH-CO-A、NH-SO2A、NA-SO2A’、NH-CO-OA、SO3H、SO2NH-CO-A、SO2NR4R5、CO-NHSO3H、CO-NHSO2A、四唑基或PO3H所单取代，双取代三取代的吡啶基或苯基，
R2是A，烷氧基-CO-亚烷基，HO-CO-亚烷基或HO-亚烷基，
R3是H,A，烷氧基，NH2,NHA,NAA’,NH-CO-A或SO2NR4R5,
R4和R5彼此独立地为H或A,
R4和R5交替为一饱和的或者完全或部分不饱和的4-5元的亚烷基链，其中1-3个碳原子可以被氮原子取代和/或1或2个碳原子被1或2个氧原子和/或1或2个硫原子取代，
A和A’彼此独立地为含1-6个碳原子的烷基，其中1-7个氢原子可被氟原子和/或氯原子取代，和
卤素是氟、氯、溴或碘。
DE19518082已经描述了的吡唑-3-酮类衍生物，本文依据第二医药适应症对其请求保护。因此据参考文献的指示，将在DE19518082中公开的全部内容都并入本发明。而且，该文件公开了使用这些化合物作为cGMP特异性磷酸二酯酶的选择性抑制剂用于制备一种治疗心血管系统疾病的药物。
我们惊讶地发现本发明所指的化合物能够用于处理和/或治疗性功能障碍(勃起功能障碍)。
使用取代吡唑啉酮嘧啶酮类处理阳痿已有描述，例如在WO94/28902中。
式Ⅰ的化合物的生物活性可用例如在WO93/06104中描述的方法确定。新化合物对cGMP和cAMP磷酸二酯酶的亲和力由通过测定它们的IC50值(抑制酶活度约50％所需的抑制剂浓度)确定。
可用由已知方法(例如：W.J.Thompson等，《生物化学》1971,10,311)分离到的酶进行测定。试验可采用W.J.Thompson和M.M.Appleman的一种改进的“batch”法(《生物化学》1979,18,5228)进行。
这些化合物作为脱羟肾上腺素诱导的野兔的标本阴茎海绵体挛缩的抑制剂是特别有效的。
这一效果可以通过，例如，F.Holmquist等在《泌尿科学杂志》150,1310-1315(1993)中描述的方法得到证明。
抑制挛缩，显示这些新化合物能有效处理和/或治疗性功能障碍，这已被一些通式Ⅰ的代表化合物经实验证实。实验的药理学数据列于表Ⅰ。
式Ⅰ的化合物可被用作药物和兽药中的有效成分。
A和A’彼此独立，优选具有1-6个碳原子的烷基。
在上述的通式中，烷基优选的是无支链并含1、2、3、4、5或6个碳原子，优选的是含1、2、3、4或5个碳原子，优选的是甲基、乙基或丙基，而且不仅异丙基、丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基，正戊基、新戊基或异戊基也是优选的。
此外，A优选的是三氟甲基或戊氟乙基。
亚烷基优选的是无支链并是亚甲基、乙烯基、丙烯基，丁烯基或戊烯基。
烷氧基是优选的是甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基或己氧基。
R4和R5共同优选的是-CH2-CH2-CH2-CH2-、-CH2-(CH2)3-CH2、-CH2-CH2-O-CH2-CH2-、-CH2-CH2-NH-CH2-CH2-、-CH2-CH2-NA-CH2-CH2-、-CH2-O-CH2-CH2-或-CH=CHCH=CH-。
卤素优选的是氟、氯或溴，碘也是优选的。
对于整个发明，事实是所有出现不止一次的基团可以是相同或不同的，也就是说，是互相独立的。
本发明更准确的说是涉及使用具有式Ⅰ的化合物，其中至少一种上述的基团具有上述的优选含义之一。一些优选的化合物组可以用下面的副通式Ⅰa到Ⅰd表示，它们都对应于式Ⅰ，而且在副通式中没有更详细指定的基团如式Ⅰ中的定义，但其中在Ⅰa中，R1是未被取代或被烷氧基单取代的苯甲基，或者是未被取代或被单取代、双取代或三取代的吡啶基或苯基，其取代基是卤素、NO2、CN、COOH、CONH2、CONHA、CONAA’、NH2、NH-CO-A、NH-SO2A、NA-SO2A’、NH-CO-OA、SO3H、SO2NH-CO-A、SO2NR4R5、CO-NHSO3H、CO-NHSO2A或四唑基
R2是A，烷氧基-CO-亚烷基或HO-亚烷基，
R3是A或烷氧基，
R4和R5彼此独立地为H或A,
R4和R5交替为一饱和的或者完全不饱和或部分不饱和的4-5元的亚烷基链，其中1-3个碳原子可以被氮原子取代和/或1或2个碳原子被1或2个氧原子和/或1或2个硫原子取代
A和A’彼此独立地为含1-6个碳原子的烷基，其中1-7个氢原子可被氟原子和/或氯原子取代，和
卤素是氟、氯、溴或碘。在Ⅰb中，R1是未被取代或被烷氧基取代的苯甲基，或者是未被取代或被单取代、双取代或三取代的吡啶基或苯基，其取代基是卤素、NO2、CN、COOH、CONH2、CONHA、CONAA’、NH2、NH-CO-A、NH-SO2A、NA-SO2A’、NH-CO-OA、SO3H、SO2NH-CO-A、SO2NR4R5、CO-NHSO3H、CO-NHSO2A或四唑基R2是A，烷氧基-CO-亚烷基，HO-亚烷基，
R3是A或烷氧基，
R4和R5彼此独立地为H或A,A和A’彼此独立地为含1-6个碳原子的烷基，其中1-7个氢原子可被氟原子和/或氯原子取代，和
卤素是氟、氯、溴或碘。在Ⅰc中，R1是未被取代或被烷氧基取代的苯甲基，或者是未被取代或被单取代、双取代或三取代的吡啶基或苯基，其取代基是卤素、NO2、CN、COOH、CONH2、CONHA、CONAA’、NH2、NH-CO-A、NH-SO2A、NA-SO2A’、NH-CO-OA、SO3H、SO2NH-CO-A、SO2NR4R5、CO-NHSO3H、CO-NHSO2A或四唑基
R2是A，烷氧基-CO-亚烷基，或HO-亚烷基，
R3是A或烷氧基，
R4和R5交替为一饱和的或者完全不饱和或部分不饱和的4-5元的亚烷基链，其中1-3个碳原子可以被氮原子取代和/或1或2个碳原子被1或2个氧原子和/或1或2个硫原子取代
A和A’彼此独立地为含1-6个碳原子的烷基，其中1-7个氢原子可被氟原子和/或氯原子取代，和
卤素是氟、氯、溴或碘。在Ⅰd中，R1是未被取代或被烷氧基取代的苯甲基，或者是未被单取代、双取代或三取代的吡啶基或苯基，其取代基是卤素、NO2、CN、COOH、CONH2、CONHA、CONAA’、NH2、NH-CO-A、NH-SO2A、NA-SO2A’、NH-CO-OA、SO3H、SO2NH-CO-A、SO2NR4R5、CO-NHSO3H、CO-NHSO2A或四唑基，
R2是A，烷氧基-CO-亚烷基，或HO-亚烷基，
R3是A或烷氧基，
R4和R5彼此独立地为H或A,
R4和R5交替为-CH2-CH2-CH2-CH2-,-CH2-(CH2)3-CH2,-CH2-CH2-O-CH2-CH2-,
-CH2-CH2-NH2-CH2-CH2-,-CH2-CH2-NA-CH2-CH2-,-CH2-O-CH2-CH2-或
-CH=CHCH=CH-。
A和A’彼此独立地为含1-6个碳原子的烷基，其中1-7个氢原子可被氟原子和/或氯原子取代，和
卤素是氟、氯、溴或碘。
特别优选的是使用下列化合物：
4-(4-(2-乙基苯胺基亚甲基)-4,5-二氢-5-氧代-3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯甲酸
4-(4-(2-乙基苯胺基亚甲基)-4,5-二氢-5-氧代-3-丙基-1H-吡唑-1-基)苯甲酸
4-(4-(2-乙基苯胺基亚甲基)-4,5-二氢-5-氧代-3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯甲酰胺
N-(4-(4-(2-乙基苯胺基亚甲基)-4,5-二氢-5-氧代-3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)乙酰胺
2-(1-(4-甲氧基羰基氨基苯基)-4-(2-乙基苯胺基亚甲基)-4,5-二氢-5-氧代-1H-吡唑-3-基)乙酸乙基酯
2-(4-(2-乙基苯胺基亚甲基)-4,5-二氢-1-(4-甲基亚磺酰胺基苯基)-5-氧代-1H-吡唑-3-基)乙酸乙基酯
2-(4-(2-乙基苯胺基亚甲基)-4,5-二氢-1-(4-(N,N-二乙基亚磺酰胺基)苯基)-5-氧代-1H-吡唑-3-基)乙酸乙基酯。
N-(4-(4-(2-乙基苯胺基亚甲基)-4,5-二氢-3-甲基-5-氧代-1H-吡唑-1-基)苯基)-N-甲基甲基-磺酰胺
2-(1-(4-(N,N-二乙基氨磺酰)苯基)-4-(2-乙基苯胺基亚甲基)-4,5-二氢-5-氧代-1H-吡唑-3-基)乙酸乙基酯
4-[(2-甲氧基苯基氨基)亚甲基]-2,4-二氢-5-甲基-2-苯基吡唑-3-酮
4-[(2-丙氧基苯基氨基)亚甲基]-2,4-二氢-5-甲基-2-苯基吡唑-3-酮
4-(2-乙基苯胺基亚甲基)-2,4-二氢-5-丙基-2-(4-甲氧苯甲基)吡唑-3-酮
4-(2-乙基苯胺基亚甲基)-2,4-二氢-5-(2-羟乙基)-2-苯基吡唑-3-酮
4-(2-乙基苯胺基亚甲基)-2,4-二氢-5-丙基-2-(4-溴苯)吡唑-3-酮
4-(2-乙基苯胺基亚甲基)-2,4-二氢-5-丙基-2-(4-硝基苯)吡唑-3-酮
3-(4-(2-乙基苯胺基亚甲基)-4,5-二氢-5-氧代-3-丙基-1H-吡唑-1-基)苯磺酸
4-(4-(2-乙基苯胺基亚甲基)-4,5-二氢-5-氧代-3-丙基-1H-吡唑-1-基)苯磺酸
4-(2-乙基苯胺基亚甲基)-2,4-二氢-5-甲基-2-(4-硝基苯)吡唑-3-酮
2-(4-(2-乙基苯胺基亚甲基)-4,5-二氢-1-(4-硝基苯)-5-氧代-1H-吡唑-3-基)乙酸乙基酯
4-(2-乙基苯胺基亚甲基)-2,4-二氢-5-丙基-2-(2-吡啶基)吡唑-3-酮
4-(2-乙基苯胺基亚甲基)-2,4-二氢-5-甲基-2-(2-吡啶基)吡唑-3-酮
4-(4-(2-乙基苯胺基亚甲基)-4,5-二氢-5-氧代-3-甲基-1H-吡唑-1-基)-N-己基苯甲酰胺
4-(4-(2-乙基苯胺基亚甲基)-4,5-二氢-5-氧代-3-甲基-1H-吡唑-1-基)-N,N-二乙基苯甲酰胺
4-(2-乙基苯胺基亚甲基)-2,4-二氢-5-丙基-2-(4-吡啶基)吡唑-3-酮
4-(2-乙基苯胺基亚甲基)-2,4-二氢-5-甲基-2-(4-氯苯基)吡唑-3-酮
4-(4-(2-乙基苯胺基亚甲基)-4,5-二氢-5-氧代-3-丙基-1H-吡唑-1-基)-N,N-二乙基苯甲酰胺
4-(4-(2-乙基苯胺基亚甲基)-4,5-二氢-5-氧代-3-丙基-1H-吡唑-1-基)-N-己基苯甲酰胺
4-(4-(2-乙基苯胺基亚甲基)-4,5-二氢-5-氧代-3-丙基-1H-吡唑-1-基)苯甲酰胺
4-(4-(2-乙基苯胺基亚甲基)-4,5-二氢-5-氧代-3-丙基-1H-吡唑-1-基)苯基氰
3-(4-(2-乙基苯胺基亚甲基)-4,5-二氢-5-氧代-3-丙基-1H-吡唑-1-基)-N,N-二乙基-4-甲氧苯磺酰胺
3-(4-(2-乙基苯胺基亚甲基)-4,5-二氢-5-氧代-3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基氰
4-(2-乙基苯胺基亚甲基)-2,4-二氢-5-甲基-2-(4-(4-吗啉磺酰基)苯基)吡唑-3-酮
3-(4-(2-乙基苯胺基亚甲基)-4,5-二氢-5-氧代-3-甲基-1H-吡唑-1-基甲基)-N-己基-4-丙氧基-苯磺酰胺
3-(4-(2-乙基苯胺基亚甲基)-4,5-二氢-5-氧代-3-丙基-1H-吡唑-1-基)苯甲酸
N-(3-(4-(2-乙基苯胺基亚甲基)-4,5-二氢-5-氧代-3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)乙酰胺
4-(4-(2-乙基苯胺基亚甲基)-4,5-二氢-5-氧代-3-甲基-1H-吡唑-1-基)-N,N-二乙基苯磺酰胺
4-(2-乙基苯胺基亚甲基)-2,4-二氢-5-丙基-2-(4-(1H-四唑-5-基)苯基)吡唑-3-酮
4-(2-乙基苯胺基亚甲基)-2,4-二氢-5-丙基-2-(3-吡啶基)吡唑-3-酮
4-(2-乙基苯胺基亚甲基)-2,4-二氢-5-甲基-2-(3-(1H-四唑-5-基)苯基)吡唑-3-酮
4-(4-(2-乙基苯胺基亚甲基)-4,5-二氢-5-氧代-3-甲基-1H-吡唑-1-基)-N-乙基苯磺酰胺
4-(2-丁氧基基苯胺基亚甲基)-2,4-二氢-5-甲基-2-(4-(4-吗啉磺酰)苯基)吡唑-3-酮
4-(2-乙氧基基苯胺基亚甲基)-2,4-二氢-5-甲基-2-(4-(4-吗啉磺酰)苯基)吡唑-3-酮
4-(2-乙基基苯胺基亚甲基)-2,4-二氢-5-甲基-2-(4-(4-甲基-1-哌嗪基磺酰基)苯基)吡唑-3-酮
N-(3-(4-(2-乙基苯胺基亚甲基)-4,5-二氢-5-氧代-3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)甲烷磺酰胺
N-(3-(4-(2-乙基苯胺基亚甲基)-4,5-二氢-5-氧代-3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)氨基甲酸甲基酯
N-(2-(4-(2-乙基苯胺基亚甲基)-4,5-二氢-5-氧代-3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)甲烷磺酰胺
N-(3-(4-(2-乙基苯胺基亚甲基)-4,5-二氢-5-氧代-3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)三氟代乙酰胺
4-(4-(2-乙氧基苯胺基亚甲基)-4,5-二氢-5-氧代-3-甲基-1H-吡唑-1-基)-N,N-二乙基苯磺酰胺
4-(4-(2-甲氧基苯胺基亚甲基)-4,5-二氢-5-氧代-3-甲基-1H-吡唑-1-基)-N,N-二乙基苯磺酰胺
4-(4-(2-乙氧基苯胺基亚甲基)-4,5-二氢-5-氧代-3-甲基-1H-吡唑-1-基)-N-乙基苯磺酰胺
N-(4-(4-(2-甲氧基苯胺基亚甲基)-4,5-二氢-5-氧代-3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)氨基甲酸乙基酯
4-(4-(2-三氟代甲基苯胺基亚甲基)-4,5-二氢-5-氧代-3-甲基-1H-吡唑-1-基)-苯甲酸
4-(4-(2-乙基苯胺基亚甲基)-4,5-二氢-5-氧代-3-乙氧基羰基甲基-1H-吡唑-1-基)苯甲酸
4-(4-(2-丙氧基苯胺基亚甲基)-4,5-二氢-5-氧代-3-甲基-1H-吡唑-1-基)-苯甲酸
N-(4-(4-(2-乙氧基苯胺基亚甲基)-4,5-二氢-5-氧代-3-甲基-1H-吡唑-1-基)丙酰胺
4-(4-(2-甲氧基苯胺基亚甲基)-4,5-二氢-5-氧代-3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯甲酸
4-(4-(2-异丙基苯胺基亚甲基)-4,5-二氢-5-氧代-3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯甲酸
4-(4-(2-乙氧基苯胺亚甲基)-2,4二氢-5-甲基-2-(4-(1-哌啶磺酰基)苯基)吡唑-3-酮
4-(4-(2-乙氧基苯胺基亚甲基)-4,5-二氢-5-氧代-3-甲基-1H-吡唑-1-基)-N-叔丁基苯磺酰胺
4-(4-(2-乙氧基苯胺基亚甲基)-4,5-二氢-5-氧代-3-甲基-1H-吡唑-1-基)-N-乙酰基苯磺酰胺
4-(4-(2-乙氧基苯胺基亚甲基)-4,5-二氢-5-氧代-3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯磺酰胺
2-(1-(4-N,N-二乙基氨磺酰基)苯基)-4-(2-乙氧基苯胺基亚甲基)-4,5-二氢-5-氧代-1H-吡唑-3-基)乙酸乙基酯
2-(1-(4-乙酰胺基苯基)-4-(2-乙基苯胺基亚甲基)-4,5-二氢-5-氧代-1H-吡唑-3-基)乙酸乙基酯
2-(1-(4-三氟代乙酰胺基苯基)-4-(2-乙基苯胺基亚甲基)-4,5-二氢-5-氧代-1H-吡唑-3-基)乙酸乙基酯
本发明还涉及使用具有式Ⅰ的化合物和/或其生理学上可接受的盐来制备药物制剂，特别是通过非化学方法。在这个范围内，它们可与至少一种固体、液体和/或半液体赋形剂或助剂一起制成一种合适的剂型，如需要，可加入一种或多种其它活性成分。
本发明还涉及使用具有式Ⅰ的化合物和/或其生理学上可接受的盐来制备用于处理和/或治疗性功能障碍的药物。
本发明另外涉及用于处理和或治疗性功能障碍的药物制剂，其含有至少一种具有式Ⅰ的化合物和/或其一种生理学上可接受的盐。
本发明还涉及使用能处理和/或治疗性功能障碍的药物制剂，其包含至少一种具有式Ⅰ的化合物和/或其至少一种生理学上可接受的盐。
这些制剂可在人用药物或兽药中作为药物使用。合适的赋形剂是适用于肠内(如：口)、肠道外或局部敷用的有机物或无机物，它们不与新化合物反应，例如水、植物油、苯甲醇、乙二醇、聚乙二醇、三乙酸甘油酯、明胶、碳水化合物如乳糖或淀粉、硬脂酸镁、滑石粉和凡士林。为了口服使用，特别制成片剂、丸剂、糖衣片剂、胶囊、粉剂、颗粒剂、糖浆、汁或滴剂；用于直肠给药的，制成栓剂；用于肠外给药，制成溶液，优选的是油性或水性溶液，悬浮液，乳剂或移植片也是优选的；用于局部使用，制成软膏、乳膏或粉剂。新化合物还可冻干，形成的冻干酶可用于制备，例如，注射制剂。上面说明的制剂可被灭菌和/或可以包含助剂，例如助流剂、防腐剂、稳定剂和/或润湿剂、乳化剂、影响渗透压的盐、缓冲剂、着色剂、味道矫正剂和/或一些其它的有效成分，例如一种或多种维生素。
具有式Ⅰ的化合物和它们的生理学上可接受的盐可用于抵抗疾病，表现为cGMP(环鸟嘌呤核苷单磷酸)水平升高从而导致抑制或防止发炎和肌肉松弛的疾病。新化合物尤其可用于治疗心血管系统的疾病以及用于处理和治疗性功能障碍。
在这些适应症中，通常优选用药剂量是每剂量单位大约1至500mg之间，特别优选的是在5至100mg之间。日剂量优选的是在大约0.02至10mg/Kg体重。然而每个病人的具体剂量取决于多种因素，例如采用的具体化合物的效果、年龄、体重、平时的健康状况、性别、膳食、给药的时间和途径、排泄的速率、药物的结合以及进行治疗的各种病症的严重程度。口服是优选的。
在DE195 18 082描述了这些化合物的合成方法。在这一方面，参考文献描述的是关于上面提到的用药法。制备的原理就不在此处重复。实施例1
下表Ⅰ列出了一些具有式Ⅰ的典型化合物抑制脱羟肾上腺素诱导野兔类阴基海棉体标本挛缩的试验结果。对于松弛试验，列出了IC50的值，也就是以μmol/L计，抑制50％的脱羟肾上腺素诱导的痉挛(挛缩)的浓度。表Ⅰ
通过与F.Holmquist等在《泌尿科学杂志》，150,1310-1315(1993)中类似的方法获得的具有式Ⅰ的典型化合物的IC50值(浓度以μmol/L计)，以及这些物质的测定熔点。
R1  R2  R3  m.p.[℃] IC50
(1) Me  2-Et  287-291  0.2
(1) Pr  2-Et  255  0.1
(2) Me  2-Et  225  0.6
(3) Me  2-Et  230  2.0
(4) CH2COOEt  2-Et  145  0.1
(5) CH2COOEt  2-Et  165  0.2
(6) CH2COOEt  2-Et  1.0
Figure A9719876400132
Me=甲基    Et=乙基      Pr=丙基
药理学数据证明了具有式Ⅰ的化合物的抑制活性和它们治疗和/或处理性功能障碍的有效性。下面的例子涉及药物制剂：实施例A：注射瓶
100g式Ⅰ的一种有效成分和5g磷酸氢二钠溶于3L重蒸馏水，得到一种溶液用2N盐酸调节pH值到6.5，然后进行无菌过滤，装入注射瓶，在无菌条件下冻干并无菌密封。每只注射瓶含有5mg有效成分。例B：栓剂
20g式Ⅰ的一种有效成分，100g大豆卵磷脂和1400g可可酯混合，熔化，倒入铸模，再等其冷却。每只栓剂含有20mg有效成分。实施例C：溶液
1g式Ⅰ的一种有效成分和9.38g NaH2PO4·2H2O,28.48gNa2HPO4·12H2O,0.1g洁尔灭溶于940ml重蒸馏水。溶液调节pH至6.8，体积至1L，并用放射法灭菌。此溶液可用作眼药水。实施例D：软膏
500mg式Ⅰ的一种有效成分与99.5g凡士林在无菌条件下混合。实施例E：片剂
1kg式Ⅰ的有效成分与4kg乳糖，1.2kg土豆淀粉，0.2kg滑石粉以及0.1kg硬脂酸镁混合，按照惯用的方法压制成片剂，每片含有10mg有效成分。实施例F：糖衣片剂
按照与实施例E类似的方法压制片剂，然后用惯用的方法把蔗糖，土豆淀粉，滑石粉，黄芪胶和着色剂的包衣包被在药片上。实施例G：胶囊
2kg式Ⅰ的有效成分通过惯用的方法装入硬的明胶胶囊。每颗胶囊含有20mg有效成分。例H：安瓿剂
1kg式Ⅰ的有效成分溶于60L重蒸馏水，然后无菌过滤，装入安瓿+，在无菌条件下冻干并无菌密封。每只安瓿+含有10mg有效成分。实施例Ⅰ：吸入喷剂
14g式Ⅰ的有效成分溶于10L等渗的NaCl溶液，然后装入惯用的商品化的带泵的喷雾容器。此溶液可喷入嘴巴和鼻子。一次的喷量(大约0.1ml)相当于大约0.14mg的剂量。

Claims (6)

1．一种使用式Ⅰ的化合物和其生理学上可接受的盐处理和/或治疗性功能障碍的用途，
Figure A9719876400021
其中R1是未被取代或被烷氧基取代的苯甲基，或者是未被取代或被单取代、双取代或三取代的吡啶基或苯基，其取代基是卤素、NO2、CN、COOH、CONH2、CONHA、CONAA’、NH2、NH-CO-A、NH-SO2A、SO2NH-CO-A、NA-SO2A’、NH-CO-OA、SO3H、SO2NR4R5、CO-NHSO3H、CO-NHSO2A、四唑基或PO3H，
R2是A，烷氧基-CO-亚烷基，HO-CO-亚烷基或HO-亚烷基，
R3是H,A，烷氧基，NH2,NHA,NAA’,NH-CO-A或SO2NR4R5,
R4和R5彼此独立地为H或A,
R4和R5交替为一饱和的或者完全不饱和或部分不饱和的4-5元的亚烷基链，其中1-3个碳原子可以被氮原子取代和/或1或2个碳原子被1或2个氧原子和/或1或2个硫原子取代
A和A’彼此独立地为含1-6个碳原子的烷基，其中1-7个氢原子可被氟原子和/或氯原子取代，并且
卤素是氟、氯、溴或碘。
2．一种使用如权利要求1所述的式Ⅰ的化合物制备一种处理和/或治疗性功能障碍的药物的用途。
3．一种使用选自下列如权利要求1所述的式Ⅰ的化合物处理和/或治疗性功能障碍的用途：
4-(4-(2-乙基苯胺基亚甲基)-4,5-二氢-5-氧代-3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯甲酸
4-(4-(2-乙基苯胺基亚甲基)-4,5-二氢-5-氧代-3-丙基-1H-吡唑-1-基)苯甲酸
4-(4-(2-乙基苯胺基亚甲基)-4,5-二氢-5-氧代-3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯甲酰胺
N-(4-(4-(2-乙基苯胺基亚甲基)-4,5-二氢-5-氧代-3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)乙酰胺
2-(1-(4-甲氧基羰基氨基苯基)-4-(2-乙基苯胺基亚甲基)-4,5-二氢-5-氧代-1H-吡唑-3-基)乙酸乙基酯
2-(4-(2-乙基苯胺基亚甲基)-4,5-二氢-1-(4-甲基亚磺酰胺基苯基)-5-氧代-1H-吡唑-3-基)乙酸乙基酯
2-(4-(2-乙基苯胺基亚甲基)-4,5-二氢-1-(4-(N,N-二乙基亚磺酰胺基)苯基)-5-氧代-1H-吡唑-3-基)乙酸乙基酯。
4．一种制备用于处理和/或治疗性功能障碍的药物制剂的方法，其特征在于如权利要求1所述的式Ⅰ的化合物和/或其一种生理学上可接受的盐与至少一种固体、液体或半液体赋形剂或助剂一起制备成一种合适的剂型。
5．一种用于处理和/或治疗性功能障碍的药物制剂，其特征在于含有至少一种如权利要求1所述的式Ⅰ的化合物和/或其一种生理学上可接受的盐。
6．一种使用含有至少一种如权利要求1所述的式Ⅰ的化合物和/或其至少一种生理学上可接受的盐的药物制剂处理和/或治疗性功能障碍的用途。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6410584B1 (en) 1998-01-14 2002-06-25 Cell Pathways, Inc. Method for inhibiting neoplastic cells with indole derivatives
US6200771B1 (en) 1998-10-15 2001-03-13 Cell Pathways, Inc. Method of using a novel phosphodiesterase in pharmaceutical screeing to identify compounds for treatment of neoplasia
US6133271A (en) * 1998-11-19 2000-10-17 Cell Pathways, Inc. Method for inhibiting neoplastic cells and related conditions by exposure thienopyrimidine derivatives
US6187779B1 (en) 1998-11-20 2001-02-13 Cell Pathways, Inc. Method for inhibiting neoplastic cells and related conditions by exposure to 2,8-disubstituted quinazoline derivatives
US6369092B1 (en) 1998-11-23 2002-04-09 Cell Pathways, Inc. Method for treating neoplasia by exposure to substituted benzimidazole derivatives
US6034099A (en) * 1998-11-24 2000-03-07 Cell Pathways, Inc. Method for inhibiting neoplastic lesions by administering 4-(arylmethylene)- 2, 3- dihydro-pyrazol-3-ones
US6077842A (en) * 1998-11-24 2000-06-20 Cell Pathways, Inc. Method of inhibiting neoplastic cells with pyrazolopyridylpyridazinone derivatives
US6486155B1 (en) 1998-11-24 2002-11-26 Cell Pathways Inc Method of inhibiting neoplastic cells with isoquinoline derivatives
US6875575B1 (en) 1998-11-25 2005-04-05 Osi Pharmaceuticals, Inc. Diagnostic methods for neoplasia
US6020379A (en) * 1999-02-19 2000-02-01 Cell Pathways, Inc. Position 7 substituted indenyl-3-acetic acid derivatives and amides thereof for the treatment of neoplasia
CA2581454A1 (en) 2004-09-23 2006-03-30 Reddy Us Therapeutics, Inc. Novel pyrimidine compounds, process for their preparation and compositions containing them

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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9311920D0 (en) * 1993-06-09 1993-07-28 Pfizer Ltd Therapeutic agents
DE19518082A1 (de) * 1995-05-17 1996-11-21 Merck Patent Gmbh 4(-Arylaminomethylen)-2,4-dihydropyrazol-3-one

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