CN1238064C - 组织工程用多孔复合支架材料的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种组织工程用多孔复合支架材料的制备方法，该方法在相分离制备多孔材料的过程中，复合无机钙磷酸盐陶瓷颗粒，并加入非离子表面活性剂，有效的增大了孔径，得到了孔径在20～400μm，孔隙率在90%以上的大孔有机无机复合支架材料，该材料表面体现了较好的亲水性，可减少材料对蛋白的吸附作用，有利于细胞的附着和生长。根据钙磷酸盐陶瓷颗粒的复合量以及复相颗粒的种类不同，该材料在体内的降解速率可调，可补偿聚合物降解引起的PH值的下降，从而改善聚合物的机械性能差，降解速度快，骨结合力弱等缺点，增加了材料的生物相容性，这种方法制备的多孔有机无机复合支架材料在骨组织工程和骨修复中有应用价值。
Description
技术领域
本发明涉及一种可降解高聚物和无机陶瓷颗粒复合的多孔支架材料的制备方法。
背景技术
目前多采用填入造孔剂的方法来制备组织工程用的多孔支架材料，如溶剂浇铸/粒子沥滤技术(中国专利CN1316464)，一般采用一定粒径大小的NaCl颗粒，材料成型后在去离子水中洗去NaCl颗粒得到多孔的结构，但这种方法工序复杂，NaCl颗粒也不能去除干净。而热致诱导相分离的方法比较简单，能得到组成成分比较单纯的多孔材料，但相分离办法得到的孔径一般较小，在20～30μm左右，不能满足组织工程的需要，中国专利CN1394654中调节粗化的时间，一定程度上增大了孔径。但是单用一种或几种可降解高聚物制备多孔材料有若干缺点，如在降解方面酸性太大，引起无菌性炎症，亲水性差，细胞吸附力较弱，机械强度不足，材料在体内的稳定性较差等，中国专利CN1272383以胶原为模板，在胶原上原位生成钙磷酸盐后冻干得到复合粉料，将复合粉料与聚乳酸混合，通过相分离的方法得到多孔支架材料，钙磷盐中的钙磷配比固定，降解速率不可调。
发明内容
本发明的目的是提供组织工程用多孔复合支架材料的制备方法，以提高多孔复合支架材料的性能。本发明的制备组织工程用多孔复合支架材料的方法，具体包括如下步骤：
1)将有机溶剂和水按体积比，有机溶剂∶水＝84～100∶16～0，在常温下搅拌配制成混合溶剂；
2)在上述混合溶剂中加入表面活性剂，所加的表面活性剂的重量为步骤4)加入的可降解高聚物重量的10％～50％，完全溶解在混合溶剂中；
3)加入钙磷酸盐的陶瓷颗粒，所加的陶瓷颗粒的重量为步骤4)加入的可降解高聚物重量的5％～50％，超声波分散成悬浮液；
4)在上述悬浮液中按重量体积比1％～20％w/v加入可降解高聚物，在50～90℃的水浴中加热搅拌，直至形成均匀溶液。
5)将步骤4)所得溶液放置在制冷机中1～3小时，温度控制在-30～15℃，之后进行冷冻干燥，除去溶剂，即得到可降解高聚物/钙磷酸盐/表面活性剂有机无机复合的组织工程用多孔支架材料。
根据需要，为了进一步增大多孔复合支架材料的孔径，可将上述制得的材料在甲醇或乙醇中浸泡12～24小时，以去除存在孔壁表面的活性剂。
本发明中，所说的可降解高聚物可为聚羟基乙酸(PGA)、聚乳酸(PLA)、羟基乙酸和乳酸的共聚物(PLGA)、聚己内酯(PCL)、聚二氧杂环己酮(PDS)或三次甲基碳酸酯(TMC)其中的至少一种。所说的钙磷酸盐可为α-磷酸三钙(α-TCP)β-磷酸三钙(β-TCP)、无定形磷酸钙盐(ACP)、羟基磷灰石(HA)或磷酸八钙(OCP)单相钙磷酸盐，以及α-磷酸三钙/β-磷酸三钙(α-TCP/β-TCP)、β-磷酸三钙/羟基磷灰石(β-TCP/HA)、α-磷酸三钙/羟基磷灰石(α-TCP/HA)或β-磷酸三钙/α-磷酸三钙/羟基磷灰石(β-TCP/α-TCP/HA)复相钙磷酸盐其中的至少一种。有机溶剂可为蚁酸、乙酸、甲酸乙酯、N，N-二甲基甲酰胺、1，4-二氧六环、1，3-二氧戊环、苯、苯甲醇、四氢呋喃、氯仿、吗啉、二甲亚砜或苯甲醚等。高聚物表面活性剂可为非离子Pluronic型的嵌段共聚物，包括Pluronic F127，Pluronic P123，Pluronic L64等。
本发明与已有技术相比具有显著的效果：
本发明方法通过在制备的过程中，加入非离子表面活性剂有效的增大了孔径，得到了孔径在20～400μm，孔隙率在90％以上的大孔有机无机复合支架材料，可满足细胞外基质材料对孔径大小，孔隙率的要求。同时非离子表面活性剂的加入调整了相分离的过程，可得到较大的孔，扩大了相分离方法在组织工程中的应用范围。所得的支架材料表面体现了较好的亲水性，有利于细胞的附着和生长，减少材料对蛋白的吸附作用。无机的钙磷酸盐陶瓷颗粒与可降解高聚物复合，增加了材料的生物相容性，有利于细胞的长入，同时钙磷酸盐陶瓷颗粒为几种可降解钙磷盐的复相颗粒，在体内的降解速率可调，可补偿聚合物降解引起的PH值的下降，有助于防止无菌性炎症的发生。钙磷酸盐的引入延缓了聚合物降解时间，可改善聚合物的机械性能差，降解速度快，骨结合力弱等缺点。
具体实施方式
实施例1
将1，4-二氧六环与水以84∶16的体积比在常温下搅拌配成混合溶剂20ml，加入Pluronic F1270.3克完全溶解在混合溶剂中。在此溶液中加入α-TCP颗粒0.1克，颗粒粒径在100nm左右，超声波分散成悬浮液，然后加入1.0克的PLA，在80℃的水浴中加热搅拌，直至形成均匀溶液。将该聚合物溶液放置在制冷机中2个小时，温度控制在-15℃，之后放入冷冻干燥箱中进行冷冻干燥3天，除去溶剂，即可得到有机无机复合的组织工程用多孔支架材料，孔径在50～300μm，孔隙率为95％。
实施例2
在20ml乙酸中加入Pluronic L64 0.5克，完全溶解。在此溶液中加入粒径在200nm左右0.4克的β-TCP颗粒，超声波分散10分钟得到悬浮液。在上述悬浮液中加入2.0克的PLGA，在60℃的水浴中加热搅拌，直至形成均匀溶液。将该聚合物溶液放置在制冷机中3个小时，温度控制在-20℃，之后放入冷冻干燥箱中进行冷冻干燥3天，除去溶剂，即可得到有机无机复合的组织工程用多孔支架材料，孔径在30～400μm，孔隙率为90％。
实施例3
在体积比为90/10的四氢呋喃/水的20ml混合溶液中加入Pluronic F1270.1克，室温下完全溶解。在此溶液中加入ACP颗粒0.32克，粒径在150nm左右，超声波分散10分钟得到悬浮液。在上述悬浮液中加入1.6克8％的PGA，在90℃的水浴中加热搅拌，直至形成均匀溶液。将该聚合物溶液放置在制冷机中1个小时，温度控制在-20℃，之后放入冷冻干燥箱中进行冷冻干燥3天，除去溶剂，即可得到有机无机复合的组织工程用多孔支架材料，孔径在20～300μm，孔隙率为92％。
实施例4
在体积比为93/7的蚁酸/水的20ml混合溶液中加入Pluronic P123 0.3克，室温下完全溶解。然后在此溶液中加入粒径在100nm左右的0.3克的α-TCP/β-TCP复相颗粒，超声波分散10分钟得到悬浮液。在上述悬浮液中加入3.0克的PGA，在70℃的水浴中加热搅拌，直至形成均匀溶液。将该聚合物溶液放置在制冷机中2个小时，温度控制在-20℃，之后放入冷冻干燥箱中进行冷冻干燥3天，除去溶剂，然后在乙醇中浸泡、清洗12小时，得到孔径在100～400μm，孔隙率为91％的有机无机复合组织工程用多孔支架材料。
Claims (5)
1.组织工程用多孔复合支架材料的制备方法，其特征在于包括如下步骤：
1)将有机溶剂和水按体积比，有机溶剂∶水＝84～100∶16～0，在常温下搅拌配制成混合溶剂；
2)在上述混合溶剂中加入表面活性剂，所加的表面活性剂为非离子Pluronic型的嵌段共聚物Pluronic F127、P1uronic P123或Pluronic L64，其重量为步骤4)加入的可降解高聚物重量的10％～50％，完全溶解在混合溶剂中；
3)加入钙磷酸盐的陶瓷颗粒，所加的陶瓷颗粒的重量为步骤4)加入的可降解高聚物重量的5％～50％，超声波分散成悬浮液；
4)在上述悬浮液中按重量体积比1％～20％w/v加入可降解高聚物，在50～90℃的水浴中加热搅拌，直至形成均匀溶液。
5)将步骤4)所得溶液放置在制冷机中1～3小时，温度控制在-30～15℃，之后进行冷冻干燥，除去溶剂，即可。
2.根据权利要求1所述的组织工程用多孔复合支架材料的制备方法，其特征在于将制得的多孔复合支架材料在甲醇或乙醇中浸泡、清洗12～24小时。
3.根据权利要求1所述的组织工程用多孔复合支架材料的制备方法，其特征是所说的可降解高聚物为聚羟基乙酸、聚乳酸、羟基乙酸和乳酸的共聚物、聚己内酯、聚二氧杂环己酮或三次甲基碳酸酯其中的至少一种。
4.根据权利要求1所述的组织工程用多孔复合支架材料的制备方法，其特征是所说的钙磷酸盐可为α-磷酸三钙、β-磷酸三钙、无定形磷酸钙盐、羟基磷灰石或磷酸八钙单相钙磷酸盐，以及α-磷酸三钙/β-磷酸三钙、β-磷酸三钙/羟基磷灰石、α-磷酸三钙/羟基磷灰石或β-磷酸三钙/α-磷酸三钙/羟基磷灰石复相钙磷酸盐其中的至少一种。
5.根据权利要求1所述的组织工程用多孔复合支架材料的制备方法，其特征是所说的有机溶剂为蚁酸、乙酸、甲酸乙酯、N，N-二甲基甲酰胺、1，4-二氧六环、1，3-二氧戊环、苯、苯甲醇、四氢呋喃、氯仿、吗啉、二甲亚砜或苯醚。
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