CN1274367C - 铼核素标记二巯基丁二酸制剂药盒及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种五价铼核素标记二巯基丁二酸(188Re(v)-DMSA)制剂药盒及其制备方法，该制剂药盒的配方为DMSA：0.68mg～2.72mg，SnCl2·2H2O：0.13mg～0.48mg，1mol/L的稀HCl溶液：50～100μl，抗坏血酸：10～20mg；NH4ReO4：0.01mg～0.02mg，甘露醇或环氧乙烷：10～30mg。按上述配方取DMSA与SnCl2·2H2O在HCl溶液中混合，然后取抗坏血酸和NH4ReO4以及赋型剂甘露醇或环氧乙烷溶于无菌生理盐水中，再与上述HCl溶液混合；得到的溶液过滤后分装，经冷冻干燥后，氮气下加压封盖即得。本发明的188Re(v)-DMSA制剂药盒制备简便，反应时间短(0.5h)，产率高，可达到100%的标记率，因此反应终产物可直接应用，省时，大大的减少了核素放射性活度的损失，非常适合临床需要。
Description
技术领域
本发明属于放射性药物及核医学领域、具体地说，本发明是关于一种五价铼核素标记二巯基丁二酸(188Re(v)-DMSA)制剂药盒及其制备方法。
背景技术
近十年来，186Re、188Re成为医用核素继131I、90Y以后新的研究热点。铼具有十分优良的核性质：186Re半衰期为90.6h，发射β射线能量为1.07MeV(77％)和0.934MeV(23％)，最大作用距离5mm，同时还发射γ射线，可了解其在体内的分布情况，追踪和观察治疗效果。但由于186Re的来源不方便，使其使用受到限制而逐渐被188Re代替。188Re的半衰期为16.9h，发射适于治疗的β射线，最大能量为2.12MeV，在软组织中平均穿透距离3mm；同时发射适于显像的γ射线，丰度15％，能量为155KeV。188Re可由188W/188Re发生器生产，简便易行，只需生理盐水淋洗188W/188Re柱子，可很快获得高产率的无载体188Re。而且188W半衰期为69d，可在较长时间内随时提供所需的Na188ReO4。
Na188ReO4的生物学行为非常优异，有实验表明只有很低的脏器吸收并很快通过尿排泄，在人体内的生物半衰期小于10h，即使188Re标记的放射性药物在体内发生核素脱落也不会对人体造成严重的辐射损伤。这些优良的核性质使得188Re成为治疗用核素的研究热点。
本发明的设计思路源自于188Re的同族核素99mTc标记的99mTc(v)-DMSA在临床显像方面的良好效果。
99mTc(v)-DMSA是一种亲肿瘤显像剂，动物试验及临床应用表明其对软组织肿瘤和骨肿瘤具有较大的诊断价值。99mTc(v)-DMSA结构中含有一个五价阴离子锝的核心99mTcO4 3-，可以被代谢活跃的细胞所摄取，有研究证实，肿瘤组织糖酵解率增高，产生大量的乳酸可能是局部pH值降低的主要原因，而pH值的降低促进了99mTc(v)-DMSA在肿瘤部位的摄取。同时，国外学者将99mTc(v)-DMSA和目前常用的骨显像剂99mTc-MDP显像进行比较，发现99mTc(v)-DMSA能将骨转移灶与骨外伤、骨退行性变和骨关节炎等良性病变区分开来，特异性高于99mTc-MDP。(Kashyap R，Babbar A，Sahai I，et al.Clin.Nucl.Med.，1992，17：119)。
99mTc(v)-DMSA作为亲肿瘤和亲骨的显像剂具有良好的显像质量，但是核素99mTc只发射纯γ射线，不发射具有治疗作用的β射线，只能用于显像而没有治疗作用。而99mTc的同族元素188Re则同时可以发射可用于显像的低能γ射线和可用于治疗的高能β射线，如果用188Re标记DMSA可否取得和99mTc(v)-DMSA同样优良的亲肿瘤性和亲骨性？大量的实验资料证明，188Re(v)-DMSA具有和99mTc(v)-DMSA相同的体内过程和分布，甚至在某些性能方面还优于99mTc(v)-DMSA。
既然188Re(v)-DMSA具有良好的诊断和治疗前景，那么下一步关心的内容就是如何方便的得到这个标记物。
目前，制备188Re(v)-DMSA的方法有很多种：
(一)：如果应用目前广泛采用的SnCl2为还原剂，国内外学者应用的方法有两种：①直接利用原材料：是指人工称取标记反应所需的材料，按反应步骤逐步进行，即将反应所需的四种原料一一称量并溶解，再混合后加热，由于反应所需量少，称量—溶解—混合的过程中就无法保障精确性，加之SnCl2·2H2O和抗坏血酸(AA)暴露在空气中增加了被氧化的机率；若整个反应过程在充氮气的环境下进行则可以杜绝药物被氧化，但同时增加了操作的复杂性，耗时长，且难于控制原材料的无菌程度，不适合临床标记简便、快速、无菌的要求。②半药盒法：是指利用现有的99mTc(III)-DMSA(肾显像剂)药盒，适当的改变条件，例如增加还原剂的用量，改变pH值等，来制备188Re(v)-DMSA。目前国外学者报道的都是该种方法，这种方法较前改进了一步，一定程度上简化了操作步骤，但该方法的关键是另加入一定量的SnCl2·2H2O，仍难免SnCl2·2H2O暴露于空气中而被氧化失效，同样增加了操作的复杂性。
(二)：如果采用另一种还原剂Na2S2O4或Na2S2O5为还原剂，制备得到的制剂盒虽然其终产物188Re(v)-DMSA在肾脏的吸收较少，但是由于Na2S2O4或Na2S2O5是较弱的还原剂，较难还原惰性很强188Re，若达到高的标记率(100％)，则需长的反应时间(18小时)或者反应终产物通过阴离子交换树脂或冻干来除去多余的188ReO- 4，过程复杂，核素的放射性活度损失大，适合实验室操作，但不能适应临床简便、快速，高产率的要求。
发明内容
本发明的目的在于改进现有五价铼核素标记二巯基丁二酸(188Re(v)-DMSA)制剂药盒及制备方法中的上述缺点和不足，从而提供一种新型的188Re(v)-DMSA制剂药盒。
本发明的另一个目的在于提供一种上述188Re(v)-DMSA制剂药盒的制备方法。
为达到上述目的，本发明的188Re(v)-DMSA制剂药盒的配方如下：
DMSA 0.68mg～2.72mg
SnCl2·2H2O 0.13mg～0.48mg
1mol/L的稀HCl溶液 50～100ul
抗坏血酸(AA) 10～20mg
NH4ReO4 0.01mg～0.02mg
甘露醇或环氧乙烷 10～30mg
其中，DMSA与SnCl2·2H2O的摩尔比为1∶0.125～1∶0.5。
本发明的188Re(v)-DMSA制剂药盒的制备方法如下：
按上述配方取DMSA与SnCl2·2H2O在HCl溶液中混合，使DMSA与SnCl2·2H2O的摩尔比为1∶0.125～1∶0.5；然后取抗坏血酸(AA)和NH4ReO4以及赋型剂甘露醇或环氧乙烷溶于无菌生理盐水中，再与上述HCl溶液混合；将得到的溶液以微孔滤膜过滤后分装，然后放入冷冻干燥机中干燥3～4小时，氮气下加压封盖。
本药盒的标记做法是将0.5～2ml高铼酸钠注入药盒，立即投入沸水中加热30分钟，冷却后即可进行测定、使用。
本发明的优势在于一步法药盒制备，操作简便，反应时间短(0.5h)，产率高，可达到100％的标记率，因此反应终产物可直接应用，省时，大大的减少了核素放射性活度的损失，非常适合临床需要；在肾的吸收方面，与显像剂99mTc(v)-DMSA相比，肾脏的摄取大大减少。
附图说明
图1为高压液相(HPLC)仪检测样品的结果图，箭头所示处为杂质(ReO)应出现的位置。
图2为样品1～5产物在室温下放置24小时后稳定性的鉴定结果。
图3～图6为188Re(v)-DMSA和对照组99mTc(v)-DMSA小鼠注射药物后0.5h、1h、3h和24h药物体内分布结果比较。
具体实施方式
以下结合具体实施例对本发明作进一步说明，应理解，以下实施例仅用于说明本发明而非用于限定本发明。
实施例1 188Re(v)-DMSA试剂盒制备
在无菌、无热源、室温的条件下，分别按表1所列的配方取DMSA与SnCl2·2H2O在1mol/L的稀HCl溶液中混合，使DMSA与SnCl2·2H2O的摩尔比为1∶0.125～1∶0.5；然后将抗坏血酸和NH4ReO4以及赋型剂甘露醇或环氧乙烷溶于无菌生理盐水中，再与上述稀HCl溶液混合，pH自然，溶液呈酸性。
表1
| 编号 | DMSA(mg) | SnCl2·2H2O(mg) | AA(mg) | NH4ReO4(mg) | 1mol/L HCl(ul) | 甘露醇(mg) | 环氧乙烷(mg) |
| 1 | 0.68 | 0.13 | 15 | 0.012 | 50 | 10 | |
| 2 | 1.10 | 0.20 | 20 | 0.016 | 60 | 20 | |
| 3 | 1.60 | 0.30 | 10 | 0.01 | 70 | 30 | |
| 4 | 2.20 | 0.40 | 18 | 0.02 | 80 | - | 15 |
| 5 | 2.72 | 0.48 | 12 | 0.015 | 100 | - | 25 |
将上述溶液用直径小于0.22μm的微孔滤膜过滤，然后以200ml量分装到10ml西林瓶中，分装时间尽可能短，并迅速充入氮气以隔绝空气，之后将得到的制品放入冷冻干燥机干燥3～4小时，冻干后成品为白色粉末状，氮气下加压封盖即得到188Re(v)-DMSA试剂盒。
实施例2 188Re(v)-DMSA试剂盒的质量鉴定
取实施例1得到的样品试剂盒，分别往其中注入0.5～2ml高铼酸钠，立即投入沸水中加热约30分钟，冷却后进行以下各项测定。
1、188Re(v)-DMSA试剂盒的标记率测定
分别取上述各样品10～15μl，用高压液相仪(HPLC)测定各样品中的组成(检测参数：①柱长：250mm；②柱径：4.6mm；③柱填料：Hyper ODS2 C18；④流动相：85％MeOH；⑤流量：0.9ml/min；⑥压力：10.0Mpa；⑦检测器：RI；⑧进样量：10ul)，计算标记率，其结果如图1所示。
图中3个吸收峰都是188Re(v)-DMSA同型异构体的吸收峰，即产物。除此之外，在杂质ReO胶体应该出现的位置(3.45～4分钟)并没有吸收峰出现，说明产物100％为188Re(v)-DMSA。
2、188Re(v)-DMSA试剂盒的稳定性测定
取各样品10～15μl，分别在标记反应完成后0.5h、1h、、3h、5h和24h取样，以上述1相同的方法进行标记率的测定，取5个样品的平均值作图，其结果如图2所示，经过上述不同时间的放置后，标记率仍大于95％，可见标记物体外稳定性极佳，放置24小时并不影响标记率。
3、标记物急性异常毒性测定
按照95版中国药典规定的方法检查，异常毒性检查中的小鼠为babl/c小鼠，20～22g腹腔注射188Re(v)-DMSA 0.5ml，全部小鼠在给药后48小时内无死亡，说明无异常毒性。
实施例3 188Re(v)-DMSA试剂盒的稳定性测定
将实施例1得到的188Re(v)-DMSA试剂盒分别放在-20℃和4℃条件下，分别在第2天、第15天、第1个月、第2个月、第3个月不同的时间取出，以实施例2之1的相同方法分别测定各样品的标记率，结果如表2所示，可见各样品的标记率仍维持在99％以上。
表2
| 样品 | 第2天 | 第15天 | 第1个月 | 第2个月 | 第3个月 | |||||
| 放置条件 | -20℃ | 4℃ | -20℃ | 4℃ | -20℃ | 4℃ | -20℃ | 4℃ | -20℃ | 4℃ |
| 标记率 | 100％ | 100％ | 100％ | 100％ | 100％ | 100％ | 100％ | 99％ | 99％ | 99％ |
实施例4本发明的188Re(v)-DMSA试剂盒与99mTc(v)-DMSA在正常小鼠体内的分布情况比较
按照实施例1所示方法制备188Re(v)-DMSA，按照实施例2所示方法鉴定标记率为100％；另取取99mTc(v)-DMSA试剂盒，按照操作规程标记99mTcO4 -，得到99mTc(v)-DMSA，鉴定标记率为99％。24只babl/c小鼠，分为试验组(188Re(v)-DMSA)和对照组(99mTc(v)-DMSA)，每组12只，分4个小时点，每个时间点3只小鼠。小鼠尾静脉注射99mTc(v)-DMSA或188Re(v)-DMSA 100μl/0.5ml。分别于注射后0.5h、1h、3h、24h处死小鼠，取血、心、肝、脾、胃、肾、肠、骨、肌肉9个器官测量其放射性，并计算放射性强度与每克组织的比值(cpm/g)，以反应放射性标记物在体内的生物学分布，作图相比较，结果如图3～图6所示。
可见，标记物188Re(v)-DMSA与99mTc(v)-DMSA在小鼠体内有相似的生物学分布和清除规律，在骨骼中的浓聚程度高于99mTc(v)-DMSA，而在肾脏中的浓聚则低于99mTc(v)-DMSA，适合临床治疗的需要。
综上所述，本发明的铼核素标记二巯基丁二酸制剂药盒制备方法简单，反应时间短，产率高，可达到100％的标记率，因此反应终产物可直接应用，省时，大大的减少了核素放射性活度的损失，非常适合临床需要；在肾的吸收方面，与显像剂99mTc(v)-DMSA相比，肾脏的摄取也大大减少。
Claims (5)
1、一种五价铼核素标记二巯基丁二酸制剂药盒，其特征在于，该制剂药盒的配方如下：
DMSA 0.68mg～2.72mg
SnCl2·2H2O 0.13mg～0.48mg
1mol/L的稀HCl溶液 50～100ul
抗坏血酸(AA) 10～20mg
NH4ReO4 0.01mg～0.02mg
甘露醇或环氧乙烷 10～30mg；
其中，DMSA与SnCl2·2H2O的摩尔比为1∶0.125～1∶0.5。
2、权利要求1的五价铼核素标记二巯基丁二酸制剂药盒的制备方法，其特征在于包括以下步骤：
按权利要求1的配方取DMSA与SnCl2·2H2O在HCl溶液中混合，使DMSA与SnCl2·2H2O的摩尔比为1∶0.125～1∶0.5；然后取抗坏血酸和NH4ReO4以及赋型剂甘露醇或环氧乙烷溶于无菌生理盐水中，再与上述HCl溶液混合；得到的溶液过滤后分装，经冷冻干燥后，氮气下加压封盖。
3、如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，溶液的过滤采用微孔膜过滤。
4、如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，冷冻干燥的时间为3～4小时。
5、权利要求1的五价铼核素标记二巯基丁二酸制剂药盒的标记方法，其特征在于包括以下步骤：
将0.5～2ml高铼酸钠注入药盒，立即投入沸水中加热30分钟，冷却后即可使用。
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