CN1285573C - 3－脱氧－维生素d3类似物酯 - Google Patents

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CN1285573C CNB028185285A CN02818528A CN1285573C CN 1285573 C CN1285573 C CN 1285573C CN B028185285 A CNB028185285 A CN B028185285A CN 02818528 A CN02818528 A CN 02818528A CN 1285573 C CN1285573 C CN 1285573C
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Abstract

本发明涉及结构式(I)的化合物或其盐，其中虚线、R1、R2、R3、R4和L是权利要求中定义的那些基团。本发明还涉及结构式(I)的化合物或其盐作为药物的用途。

Description

3-脱氧-维生素D3类似物酯
本发明涉及使用维生素D3类似物治疗多种疾病的方法和制造这些类似物的方法。本发明特别涉及3-脱氧-20-脱甲基-20-环丙基维生素D3类似物酯以及制造和使用这些化合物的方法。
骨质疏松是新陈代谢性骨疾病的最普通形式，可以认为是出现症状的骨损失的骨折期(骨质减少)。尽管骨质疏松可能是许多潜在疾病的继发性疾病，90％的案例看来似乎是先天的。经绝后的妇女是先天性骨质疏松(经绝后或I型骨质疏松)的高危人群；另一类特别容易患骨质疏松症的人群是过了中年的两性(老年性或II型骨质疏松)。与骨质疏松有关的因素还包括：皮质甾类(皮质类固醇激素)的使用，固定或长期卧床休养，酒精中毒，糖尿病，性腺毒性化疗，血催乳素过多，神经性食欲缺乏，原发性和继发性闭经，移植免疫抑制和卵巢切除。经绝后骨质疏松的特征在于脊柱骨折，而股骨颈骨折是老年性骨质疏松的显性特征。
据信骨损失机理涉及骨骼自身再生过程的失调。该过程被称作骨重塑。骨骼再生过程发生在一系列分散的活性囊中。这些囊自发出现在骨表面的骨基质中，作为骨再吸收的位点。破骨细胞(溶解和再吸收骨的细胞)负责再吸收一般恒定大小的骨部分。这种再吸收过程之后是成骨细胞(骨形成细胞)的出现，在破骨细胞留下的空穴中添上新的骨细胞。
在健康成人体内，破骨细胞和成骨细胞的功能是使骨形成和骨再吸收处于平衡状态。但是，骨质疏松患者骨重塑过程的不平衡不断扩大，导致骨取代速率低于损失速率。尽管在大多数个体中这种失调在某种程度上是随着(年)老化而出现的，但在经历卵巢切除的经绝后骨质疏松患者中，或者在医原性情况下，例如源自皮质甾类治疗或器官移植中实行的免疫以致，这种失调更加严重且出现更早。
已经建议了多种方法来增加遭受骨质疏松痛苦的人体内的骨质，包括服用雄激素，氟化物盐，以及甲状旁腺激素和改良的甲状旁腺(激)素。还建议可以使用双膦酸盐、降血钙素、钙、1，25-二羟基维生素D3以及它的一些类似物，和/或雌激素，单独或组合使用这些物质来保留现有的骨质。
维生素D3是钙新陈代谢中的一个决定性要素，能够促进肠对钙和磷的吸收，维持适当的血清钙和磷浓度，并刺激钙流进和流出骨(组织)。维生素D3在体内被羟基化，产生的1α，25-二羟基代谢物是活性物质。动物研究表明1，25-(OH)2维生素D3具有骨合成代谢活性。Aerssens等人在Calcif Tissue Int，55：443-450(1994)中报导了1α-羟基维生素D3对经过皮质甾类处理和未经皮质甾类处理成长大鼠骨强度和组成的影响。但人的使用由于治疗比率差(高钙尿和血钙过多，以及肾毒性)而被限制于抗再吸收。
Dechant和Goa在“Calcitriol.A review of its use in thetreatment of postmenopausal osteoporosis and its potential incorticosteroid-induced osteoporosis，”Drugs Aging[NEW ZEALAND5(4)：300-17(1994)]中报导了1，25-二羟基维生素D3(钙三醇)表现出对绝经后骨质疏松症有治疗效果(有希望用于治疗皮质甾类-诱导的骨质疏松症)，这是基于622位患有绝经后骨质疏松症妇女的临床试验。患有轻度到中度疾病(但不是患有严重疾病)的患者，在接受了钙三醇(0.25μg，每日两次)后，与接受元素钙1000mg/天的患者相比，其新的脊椎骨折的几率显著降低了3倍。在开始用强的松(泼尼松)或强的松龙(氢化泼尼松)进行长期治疗的患者中，每天服用钙三醇0.5～1.0μg加上1000mg钙，同时鼻内服用或者不服用降钙素400IU/天，防止了类固醇-诱导的骨损失。总之，钙三醇具有很好的容许度。在推荐剂量下，一般相应地减少钙摄入和/或钙三醇的剂量，不经常出现高钙血症且症状也较轻。但是，钙三醇的治疗范围窄，使用时要求进行充分的监督，定期检测血(清)钙和肌酸酐的浓度。这项研究明确了钙三醇疗法的关键限制在于其治疗剂量和毒性剂量过于接近。
已经公开了某些3-脱氧-20-环丙基维生素D3类似物在体外对前列腺癌细胞线具有抑制细胞增殖作用(“20-Cyclopropyl-CholecalciferolVitamin D3 Analogs，”M.Koike等人， Anticancer Research，19：1689-1698(1999))。
甲状旁腺功能亢进
在慢性肾衰竭患者中通常可以发现继发性甲状旁腺功能亢进。据证实肾1，25-(OH)2维生素D3(钙三醇)合成量的降低是导致这些患者患继发性甲状旁腺功能亢进的主要机理，而且已经表明钙三醇对PTH合成具有直接抑制作用。因此，推荐使用钙三醇来治疗这些患者的继发性甲状旁腺功能亢进。但是，如上所述，钙三醇具有潜在的导致高钙血症作用，使其治疗范围窄，限制了它的使用，特别是高剂量的使用。因此，需要有一种不产生这些不希望出现的高钙血症作用的治疗甲状旁腺功能亢进的替代方法。
尽管可以使用多种化合物来治疗这些和其他疾病，这些化合物中许多都有不合要求的副作用和/或相对不稳定，即，储存期短。因此，还是需要有可用于治疗这些疾病的其他化合物。
本发明的一个方面提供了一种分子式如下的3-脱氧维生素D3类似物酯：
Figure C0281852800081
或其盐，以及使用和制造这种化合物的方法，其中
虚线是任选的双键；
L是选自如下基团的连接基：
-CH2-CH2-CH2-，
-CH2-CH＝CH-，
-CH2-C≡C-，
-CH2-CH2-C(＝O)-，和
-CH＝CH-CH＝CH-；
R2和R3各自独立地表示烷基或卤代烷基；或者R2及R3和它们连接的碳原子一起形成环烷基；和
R1和R4每个都独立地表示氢、烷基、酰基或其他羟基保护基，
前提条件是R1和R4中至少有一个是酰基。
“醋酸基”或“Ac”在这里可以互换使用，是指分子式-C(＝O)CH3部分。
“酰基”指的是分子式-C(O)R’部分，其中R’是烷基、杂烷基、环烷基、芳基、杂芳基、芳烷基或杂芳烷基。
“烷基”是指线性全饱和烃部分，该烃部分含1～6个、优选1～4个碳原子，或者是含3或6个碳原子的支化全饱和烃部分。
“芳烷基”指的是分子式-Ra-Rb部分，其中Ra是如此处所定义的烷基，Rb是如此处所定义的芳基。
“芳基”是指单环或双环芳香烃部分。此外，芳基部分上的一个或多个氢原子，优选1、2或3个氢原子，可以被卤素原子、硝基、氰基、羟基、氨基、烷基或烷氧基取代。代表性芳基包括苯基和萘基，它们可以被上面所列的一种或多种取代基取代。优选芳基是苯基。
“环烷基”指的是含3～6个成环碳原子的全饱和环烃部分，例如环丙基、环戊基等。
“酯”指的是含分子式-O-C(＝O)-R’部分的化合物，其中R’是烷基、杂烷基、环烷基、芳基、杂芳基、芳烷基或杂芳烷基。
“卤代烷基”是指如上定义的烷基部分，该烷基中连接在碳骨架上的一个或多个氢原子已经被一个或多个卤素原子所取代。优选的卤化物是氟化物。
“杂烷基”指的是此处定义的烷基部分，该烷基含一个或多个，优选一个、两个或三个选自-NRaRb、-ORc的取代基，其中Ra、Rb和Rc各自独立地表示氢原子、烷基或相应的保护基。
“杂芳烷基”指的是分子式-Ra-Rb部分，其中Ra和Rb分别是此处所定义的烷基和杂芳基。
“杂芳基”指的是含5～12个成环原子的单环或双环基，该基团至少含一个包含一个、两个或三个选自N、O或S的成环杂原子、其余的环原子是C的芳环，同时应当理解杂芳基的连接点将位于芳环上。此外，杂芳基部分的一个或多个，优选一个、两个或三个氢原子，可以被上述芳基的取代基取代。
术语“羟基保护基”和“其他的羟基保护基”在此处可以互换使用，指的是本领域技术人员已知的除烷基或酰基外的羟基保护基，烷基或酰基在本发明中是特指的。代表性的羟基保护基包括甲硅烷基醚、碳酸酯、氨基甲酸酯、取代的甲基醚、取代的乙基醚等。其他合适的羟基保护基目录可以在如下文献中找到，例如，Protective Groups in OrganicSynthesis，第三版，T.W.Greene和P.G.M.Wuts，John Wiley &Sons，New York，1999，其全文结合在此作为参考。
“药用赋形剂”指的是可用于制备药物组合物的赋形剂，一般是安全、无毒，在生物学上或其他方面没有不合乎需要，赋形剂包括可用于兽医的以及人用药的赋形剂。本说明书和权利要求中使用的“药用赋形剂”包括一种或多种这样的赋形剂。
“治疗有效量”是指给哺乳动物服用药物来治疗或预防疾病时，足以产生对该疾病的治疗或预防效果的化合物数量。“治疗有效量”根据化合物、疾病及其严重强度、以及被治疗的患者的年龄、体重等而变化。
疾病的“处理”或“治疗”包括：(1)预防疾病，即：对于可能暴露于或者易感染疾病、但是还没有体验或显示疾病症状的哺乳动物，使其疾病的临床症状不再进一步发展，(2)抑制疾病，即，阻止或减少疾病或其临床症状的发展，或者(3)减轻疾病，即除去疾病或其临床症状。
当提到化学反应时，术语“处理”、“接触”和“反应”在此处可以互换，指的是在适当的条件下加入或混合两种或多种试剂，来制造需要的和/或想要的产物。应当理解产生需要和/或想要的产物的反应可以不必从最初加入的两种试剂的组合中直接获得，即，可以是混合物中生成的一种或多种中间体，最终形成需要和/或想要的产物。
此处使用的术语“上面定义的”和“此处定义的”，当涉及结合作为参考的变量时，指的是变量的宽的定义范围，以及，如果有优选范围的话，指的是优选的、更优选的和最优选的定义。
“卤代烷基”是指如上定义的烷基，其中连接在碳骨架上的一个或多个氢原子已经被一个或多个卤素原子取代。优选的卤化物是氟化物。
“前体药物”指的是当给哺乳动物服用这种前体药物时，在体内释放结构式(I)的活性母体药物的任何化合物。结构式(I)化合物的前体药物是通过对结构式(I)化合物中存在的官能团进行修饰而制备的，该修饰物可以在体内被分解，释放出母体化合物。前体药物包括结构式(I)的化合物，其中化合物(I)的羟基结合在任何一个可以在体内分解产生游离羟基的基团上。前体药物的实例包括，但不局限于：结构式(I)化合物的酯(例如醋酸酯、甲酸酯和苯甲酸酯衍生物)、氨基甲酸酯(例如N，N-二甲基氨基羰基)和羟基官能团的醚等。按照常规，本领域的技术人员将母体化合物中的羟基进行酰基化或醚化来制造这种化合物。
“羟基保护基”指的是这样的原子团，当它结合在分子中的羟基上时，屏蔽、降低或防止羟基的反应性。保护基的实例可以在如下文献中找到：T.W.Green和P.G.Futs，Protective Groups in OrganicChemistry，(Wiley，第二版，1999)以及Harrison和Harrison等，Compendium of Synthetic Organic Methods，1-8卷(John Wiley和Sons，1971-1996)。代表性的羟基保护基包括羟基被酰基化或烷基化的基团，例如苄基，以及三苯甲基醚和烷基醚，四氢吡喃基醚，三烷基甲硅烷基醚和烯丙基醚。
已经令人惊讶地发现某些3-脱氧-1α-羟基-20-环丙基胆钙化甾醇维生素D3化合物，迄今为止已知的唯一具有抗增殖活性的化合物，相对于1，25-二羟基维生素D3而言，在增加骨生成方面令人吃惊地有效。因此，本发明的一个方面提供一种治疗骨质疏松和甲状旁腺功能亢进的方法，该方法包括给患者服用3-脱氧-1α-羟基维生素D3类似物，其中该3-脱氧维生素D3类似物的结构式如下：
Figure C0281852800121
前体药物或其盐，优选结构式I的化合物或其盐，其中
虚线是任选的双键；
L是选自如下基团的连接基：
-CH2-CH2-CH2-，
-CH2-CH＝CH-，
-CH2-C≡C-，
-CH2-CH2-C(＝O)-，和
-CH＝CH-CH＝CH-；
R1和R4每个都选自氢或烷基；以及
R2和R3各自独立地选自烷基和卤代烷基，或者R2及R3和它们连接的碳原子一起形成环烷基。
本发明的另一方面提供了一种制造结构式如下的化合物的方法：
Figure C0281852800122
该方法包括将具有如下结构式的酮：
和结构式如下的氧化膦化合物：
Figure C0281852800131
在足以产生所述结构式I化合物的条件下接触，其中
Ar1和Ar2各自独立地为任选的取代芳基；
虚线是任选的双键；
L是选自如下基团的连接基：
-CH2-CH2-CH2-，
-CH2-CH＝CH-，
-CH2-C≡C-，
-CH2-CH2-C(＝O)-，和
-CH＝CH-CH＝CH-；
R1和R4每个都选自氢、烷基和羟基保护基；且
R2和R3各自独立地选自烷基和卤代烷基；或者R2及R3和它们连接的碳原子一起形成环烷基。
在本发明制造结构式I化合物方法的一个实施方案中，R4是氢原子。在具体的实施方案中，该方法还包括在结构式II的所述酮和结构式III的所述氧化膦化合物接触之前将该酮的羟基保护起来的步骤，并在结构式II的所述酮和结构式III的所述氧化膦化合物接触之后除去羟基保护基的步骤，制造出结构式I的化合物。
优选结构式如下的化合物：
或其盐，更优选结构式I的化合物，
其中
虚线是任选的双键；
L是选自如下基团的连接基：
-CH2-CH2-CH2-，
-CH2-CH＝CH-，
-CH2-C≡C-，
-CH2-CH2-C(＝O)-，和
-CH＝CH-CH＝CH-；
R2和R3各自独立地为烷基或卤代烷基；或者R2及R3和它们连接的碳原子一起形成环烷基；且
R1和R4每个都是独立的氢、烷基、酰基或其他羟基保护基，
前提条件是R1和R4中至少有一个是酰基。
还优选结构式如下的化合物：
Figure C0281852800141
其中
R1、R2、R3、R4和L是权利要求1所定义的那些基团。
本发明另一优选方面是结构式如下的化合物：
Figure C0281852800142
其中
L选自如下基团：
-CH2-CH2-CH2-；
-CH2-CH＝CH-；
-CH2-C≡C-；和
-CH＝CH-CH＝CH-。
更优选结构式I的化合物，其中所述连接基L选自-CH2-CH＝CH-；和-CH2-C≡C-。
还优选结构式I的化合物，其中R1是酰基。
本发明的另一优选方面是结构式I的化合物，其中R4是酰基。
还优选的是结构式I的化合物，其中R2和R3各自独立地选自烷基和卤代烷基。
本发明另一优选方面是结构式I的化合物，其中R2和R3是三氟甲基。
特别优选选自如下化合物的结构式I的化合物：
[1R-(1α(E)，3aβ，7aα)]-八氢-7a-甲基-1-[5，5，5-三氟-4-羟基-4-(三氟甲基)-2-戊炔基]环丙基]-4H-茚-4-酚；
[1R-(1α(E)，3aβ，7aα)]]-八氢-7a-甲基-1-[1-[1-[5，5，5-三氟-4-羟基-4-(三氟甲基)-2-戊炔基]环丙基]-4H-茚-4-酮；
[1R-[1α(E)，3aβ，7aα)]]-八氢-7a-甲基-1-[1-[5，5，5-三氟-4-三氟甲基)-4-[(三甲代甲硅烷基)氧基]-2-戊炔基]环丙基]-4H-茚-4-酮；
3-脱氧-1，25-二羟基-20-甲基-23-(E)-烯-26，27-六氟-21，28-环胆钙化甾醇；
3-脱氧-1，25-二羟基-20-甲基-23-(Z)-烯-26，27-六氟-21，28-环胆钙化甾醇；
3-脱氧-1，25-二羟基-20-甲基-23-炔-21，28-环胆钙化甾醇；
3-脱氧-1，25-二羟基-20-甲基-23-炔-26，27-六氟-21，28-环胆钙化甾醇；
3-脱氧-1，25-二羟基-20-甲基-21，28-环胆钙化甾醇；
3-脱氧-1α-乙酸基-25-羟基-20-环丙基-23E-烯-26，27-六氟-胆钙化甾醇；和
3-脱氧-1α，25-二乙酸基-20-环丙基-23E-烯-26，27-六氟-胆钙化甾醇。
此外，还优选制造结构式I化合物的方法，该方法包括：
(a)将结构式如下的酮：
和结构式如下的氧化膦：
Figure C0281852800162
在足以产生所述结构式I化合物的条件下接触，
其中
Ar1和Ar2各自独立地为任选的取代芳基；
虚线是任选的双键；
L是选自如下基团的连接基：
-CH2-CH2-CH2-，
-CH2-CH＝CH-，
-CH2-C≡C-，
-CH2-CH2-C(＝O)-，和
-CH＝CH-CH＝CH-；
R2和R3各独立地为烷基或卤代烷基；或者R2及R3和它们连接的碳原子一起形成环烷基；且
R1和R4各自独立地为烷基、酰基或羟基保护基；和
(b)当R1和R4都不是酰基时，用酰基化试剂在足以产生结构式I化合物的条件下酰基化结构式I的化合物，其中R1和R4至少一个是酰基。
特别优选的是上述方法，其中R1和R4是羟基保护基。
还特别优选上述方法，其中所述酰基化步骤(b)包括
(i)将所述步骤(a)所得化合物和羟基保护基清除化合物在足以产生结构式如下的1-羟基-3-脱氧维生素D3类似物的条件下接触，除去羟基：
Figure C0281852800171
和
(ii)将1-羟基-3-脱氧维生素D3类似物和酰基化试剂在足以产生如下结构式的3-脱氧维生素D3类似物酯的条件下接触
Figure C0281852800172
其中R1a是酰基，R4a是氢或酰基。
此外，特别优选的是上述方法，其中R4a是酰基。
还优选的是上述方法，其中Ar1和Ar2是苯基。
本发明另一优选方面是用上述方法制造的结构式I化合物。
还优选的是含结构式I化合物和药用赋形剂的药物组合物。
更优选使用结构式I化合物作为治疗活性物质。
本发明的另一优选方面是用于制备预防和治疗与骨相关的疾病的药物的结构式I化合物。
优选的是用于制备预防和治疗甲状旁腺功能亢进、肾性骨营养不良或骨质疏松症的药物的结构式I化合物。
还优选的是治疗患者的骨相关疾病的方法，该方法包括给患者服用结构式I的化合物。
更优选结构式I的方法，其中所述疾病选自甲状旁腺功能亢进、继发性甲状旁腺功能亢进、肾性骨营养不良和骨质疏松症。
本发明另一优选方面是用于治疗患者的骨相关疾病的方法，该方法包括给患者服用如下结构式的化合物
Figure C0281852800181
或者前体药物或其盐，优选结构式I化合物或其盐，最优选结构式I化合物，
其中
虚线是任选的双键；
L是选自如下基团的连接基：
-CH2-CH2-CH2-，
-CH2-CH＝CH-，
-CH2-C≡C-，
-CH2-CH2-C(＝O)-，和
-CH＝CH-CH＝CH-；
R1和R4每个都选自氢或烷基；以及
R2和R3各自独立地选自烷基和卤代烷基，或者R2及R3和它们连接的碳原子一起形成环烷基。特别优选上述的治疗患者骨相关疾病的方法，该方法包括给患者服用结构式I的化合物。
还优选使用结构式如下的化合物
Figure C0281852800191
或前体药物或其盐，优选结构式I化合物或其盐，最优选结构式I化合物，来制备用于治疗和预防骨相关疾病的药物，
其中
虚线是任选的双键；
L是选自如下基团的连接基：
-CH2-CH2-CH2-，
-CH2-CH＝CH-，
-CH2-C≡C-，
-CH2-CH2-C(＝O)-，和
-CH＝CH-CH＝CH-；
R1和R4每个都选自氢或烷基；且
R2和R3各自独立地选自烷基或卤代烷基，或者R2及R3和它们连接的碳原子一起形成环烷基。
特别优选的是上述用途，其中骨相关疾病是甲状旁腺功能亢进、肾性骨营养不良或骨质疏松症。
优选的是上述方法或用途，其中化合物的结构式如下：
Figure C0281852800192
其中
R1、R2、R3、R4和L如前面所定义。
此外，优选的是上述的方法或用途，其中所述连接基L选自：
-CH2-CH2-CH2-；
-CH2-CH＝CH-；
-CH2-C≡C-；和
-CH＝CH-CH＝CH-。
还优选的是上述方法或上述用途，其中所述连接基L选自：
-CH2-CH＝CH-；和
-CH2-C≡C-。
更优选的是上述的方法或用途，其中R1是氢。
还优选的是上述的方法或用途，其中R1和R4是氢。
特别优选的是上述的方法或用途，其中R2和R3各自独立地选自烷基和卤代烷基。
更特别优选的是上述的方法或用途，其中R2和R3都是三氟甲基。
此外，特别优选的是上述的方法或用途，其中所述疾病是骨质疏松症。
另外，优选的是上述的方法或用途，其中治愈疾病或减少骨折的发生率。
还特别优选的是上述的方法或用途，其中患者由于骨量的下降而有增加的骨折危险。
同样优选的是上述的方法或用途，其中患者是女性。
更优选的是上述的方法或用途，其中患者的骨矿物质密度增加。
同样特别优选的是上述的方法或用途，其中还用双膦酸盐、雌激素、选择性雌激素受体调节剂或者合成代谢剂来治疗患者。
更优选的是制造如下结构式的化合物的方法：
Figure C0281852800211
该方法包括将结构式如下的酮：
Figure C0281852800212
和结构式如下的氧化膦化合物：
在足以生成所述结构式I化合物的条件下接触，
其中
Ar1和Ar2各自独立地为任选的取代芳基；
虚线是任选的双键；
L是选自如下基团的连接基：
-CH2-CH2-CH2-，
-CH2-CH＝CH-，
-CH2-C≡C-，
-CH2-CH2-C(＝O)-，和
-CH＝CH-CH＝CH-；
R1和R4各自选自氢和烷基；且
R2和R3各自独立地选自烷基和卤代烷基，或者R2及R3和它们连接的碳原子一起形成环烷基。
特别优选的是上述制造方法，其中R4是氢。
此外，特别优选的是上述制造方法，该方法还包括如下步骤：在结构式II的所述酮和结构式III的所述氧化膦化合物接触之前将该酮的羟基保护起来，并在结构式II的所述酮和结构式III的所述氧化膦化合物接触之后除去羟基保护基，生成结构式I的所述化合物。
本发明的一个方面提供一种结构式如下的3-脱氧-20-脱甲基-20-环丙基维生素D3类似物酯：
或其盐，
其中
虚线是任选的双键；
L是选自如下基团的连接基：
-CH2-CH2-CH2-，
-CH2-CH＝CH-，
-CH2-C≡C-，
-CH2-CH2-C(＝O)-，和
-CH＝CH-CH＝CH-；
R2和R3各自独立地为烷基或卤代烷基；或者R2及R3和它们连接的碳原子一起形成环烷基；且
R1和R4每个都是独立的氢、烷基、酰基或其他羟基保护基，前提条件是R1和R4中至少有一个是酰基。
已经令人惊奇地发现R1和R4中至少有一个是酰基的结构式I化合物与R1和R4都是氢的化合物，即母体二元醇相比，其稳定性和结晶度出乎意料地好。
当结构式I的环戊烷环部分不含双键时，即虚线不存在时，环戊烷环体系侧链的立体化学构象可以是α或β。优选环戊烷环体系侧链的立体化学是β型，即如下结构式：
Figure C0281852800231
在本发明一个特别优选的实施方案中，3-脱氧维生素D3类似物酯的结构式如下：
其中R1、R2、R3、R4和L是此处定义的那些基团。
在再一个实施方案中，连接基L选自-CH2-CH2-CH2-；-CH2-CH＝CH-；-CH2-C≡C-；和-CH＝CH-CH＝CH-。优选L是-CH2-CH＝CH-或-CH2-C≡C-。更优选L是-CH2-CH＝CH-，其中双键是反式的。
另一实施方案中，优选R1是酰基，更优选是乙酰基。
还有一个实施方案中，R1是酰基，R4是氢或酰基。
另一实施方案中，R1是酰基，R2和R3各自独立地选自甲基、乙基和三氟甲基。
还有一个实施方案中，R2和R3是烷基或卤代烷基，优选甲基或三氟甲基，最优选三氟甲基。
上面给出的许多不同取代基的优选次序和如下任何一种取代基优选次序使本发明的化合物比没有遵循特殊取代基优选次序的化合物更优选。但是，这些取代基优选次序一般是彼此独立的，尽管有些优选次序是互斥的，如下的多种优选次序可以得到比很少遵循取代基优选次序的化合物更优选的化合物。
                    本发明选择的化合物
Figure C0281852800241
在一个优选方面中，本发明涉及的是治疗骨质疏松症、甲状旁腺功能亢进或自体免疫疾病患者的方法，所服用药物是结构式I的3-脱氧维生素D3类似物，其中R1、R2、R3、R4和L如本发明概述中所定义。
Figure C0281852800252
当结构式I的环戊烷环部分不含双键时，即虚线不存在或没有双键时，环戊烷环体系侧链的立体化学构象可以是α或β。优选环戊烷环体系侧链的立体化学是β型，即如下结构式：
在一个实施方案中，3-脱氧维生素D3类似物的结构式如下：
其中R1、R2、R3、R4和L是本发明概述中定义的那些基团。
在再一个实施方案中，连接基L选自-CH2-CH2-CH2-；-CH2-CH＝CH-；-CH2-C≡C-；和-CH＝CH-CH＝CH-。优选L是-CH2-CH＝CH-；-CH2-C≡C-。更优选L是-CH2-CH＝CH-，其中双键是反式的。
另一实施方案中，优选R1是氢。
另一实施方案中，优选R4是氢。
另一实施方案中，优选R1和R4都是氢。
还有一个具体实施方案中，R2和R3各自独立地为烷基或卤代烷基，优选甲基或三氟甲基。
上面给出的许多不同取代基的优选次序和如下任何一种取代基优选次序使本发明的化合物比没有遵循特殊取代基优选次序的化合物更优选。但是，这些取代基优选次序一般是彼此独立的，尽管有些优选次序是互斥的，如下的多种优选次序可以得到比很少遵循取代基优选次序的化合物更优选的化合物。
一般合成方案
尽管可以使用多种合成方法来制备结构式I的化合物，但是一种特殊的制备结构式I化合物的实施方案包括将酮和氧化膦偶合在一起。具体而言，可以通过如下反应来制备结构式I的化合物：将结构式II的酮：
和结构式如下的氧化膦化合物：
Figure C0281852800271
在足以生成结构式I化合物的条件下接触，
其中
Ar1和Ar2各自独立地为任选取代的芳基；
虚线是任选的双键；
L是选自如下基团的连接基：
-CH2-CH2-CH2-，
-CH2-CH＝CH-，
-CH2-C≡C-，
-CH2-CH2-C(＝O)-，和
-CH＝CH-CH＝CH-；
R2和R3各自独立地为烷基或卤代烷基；或者R2及R3和它们连接的碳原子一起形成环烷基；且
R1和R4各自独立地为烷基、酰基或羟基保护基，和
(b)当R1和R4都不是酰基时，用酰基化试剂在足以产生其中R1和R4至少一个是酰基的结构式I化合物的条件下酰基化结构式I化合物。
在一个实施方案中，R1和R4是羟基保护基。在这个具体的实施方案中，酰基化步骤(b)包括：
(i)在足以产生结构式如下的1-羟基-3-脱氧维生素D3类似物的条件下，将所述步骤(a)所得化合物和羟基保护基清除化合物接触，除去羟基保护基：
和
(ii)将1-羟基-3-脱氧维生素D3类似物和酰基化试剂在足以产生如下结构式的3-脱氧维生素D3类似物酯的条件下反应：
Figure C0281852800282
其中R1a是酰基，R4a是氢或酰基。
在另一实施方案中，R4a是酰基。
还有一种实施方案中，Ar1和Ar2是苯基。
合适的羟基保护基是本领域普通技术人员熟知的，这种羟基保护基的实例公开于如下文献中：Protective Groups in Organic Synthesis，第三版，T.W.Greene和P.G.M.Wuts，John Wiley & Sons，New York，1999，以及Harrison和Harrison等，Compendium of SyntheticOrganic Methods，1-8卷(John Wiley和Sons，1971-1996)，其全文结合在此作为参考。代表性的羟基保护基包括苄基和三苯甲基醚，四氢吡喃基醚，三烷基甲硅烷基醚，氨基甲酸酯和烯丙基醚。
典型地，羟基是作为甲硅烷基醚被保护起来的；但是，本发明的范围包括使用本领域已知的替代性羟基保护基，如上面公开的ProtectiveGroups in Organic Synthesis，第三版，和Compendium of SyntheticOrganic Methods，1-8卷中所述的保护基。
通常，在四氢呋喃中的结构式III的氧化膦一般是在约-78℃下和正丁基锂反应。然后向该混合物中加入结构式II的酮的四氢呋喃溶液，制备出结构式I的化合物。如上所规定的，当R1和/或R4是氢时，在偶合反应前将它们用羟基保护基保护起来，在这种情况下，再除去羟基保护基来获得结构式I的化合物。
结构式III化合物的合成和纯化是本领域中已知和常规的。参见，例如M.R.Uskokovic等，“Vitamin D Gene Regulation，StructureFunction Analysis and Clinical Application，”Paris，France，139-145页(1991)，DeLuca等人的U.S.P 5,086,191和5,616,759，Baggiolini等人的5,087,619，Doran等人的5,384,314，Doran等的5,428,029，Baggiolini等的5,451,574；欧洲专利公布EP 0 808,832A2，Brasitus等人的专利公开WO 96/31216；Shiuey等的，J.Org.Chem.，55：243-247(1990)，Kiegel，J.等以及Tetr.Lett.，32：6057-6060(1991)，Perlman，K.L.等，Tetr.Lett.，32：7663-7666(1991)。
反应方案I说明了制备结构式IA化合物的合成方法。
Figure C0281852800291
                     方案I
在反应方案I中，结构式IV的化合物是已知的化合物，是用1999年3月18日公布的WO99/12894(1，3-二羟基-20，20-二烷基维生素D3类似物的制备)中所述的方法制备的。通过在惰性有机酸，例如四氢呋喃中，用氢化锂铝将三键选择性地部分还原成anb E-双键，将结构式IV的化合物转化成结构式V的化合物。反应一般是将结构式IV的化合物加到0℃或5℃的LiAlH4的THF悬浮液中而进行的。在回流条件下加热反应混合物，得到结构式V的化合物。用氧化剂，例如吡啶鎓重铬酸盐，将结构式V的化合物转化成结构式VI的酮。这步反应一般在室温下，在卤化溶剂中，例如二氯甲烷中进行。然后使用甲硅烷化试剂，例如1-(三甲代甲硅烷基)咪唑、氯化三甲代甲硅烷或者三甲代甲硅烷基三氟化物(triflate)，在惰性溶剂中，例如卤化溶剂(如二氯甲烷)中，在室温下将结构式VI化合物的羟基以结构式VII的甲硅烷基醚形式保护起来。将结构式IIIA化合物和正丁基锂反应，所得的化合物和结构式VII化合物在四氢呋喃中反应，反应一般在约-78℃的温度下进行，然后除去甲硅烷基保护基，例如在四氢呋喃溶剂中用四丁基铵氟化物除去甲硅烷基保护基，得到结构式IA’的化合物。然后用，例如乙酸酐的吡啶溶液将游离的羟基进行乙酰化，得到结构式IA的化合物。由于二级羟基一般更活泼，可以根据使用的乙酰化试剂数量和/或反应条件，例如反应温度和/或反应时间，进行选择性乙酰化。作为选择，可以使用过量的乙酰化试剂和延长反应时间将二级和三级羟基都进行乙酰化。
类似地，可以通过如下反应分别制备结构式IA化合物的Z-立体异构体类似物或饱和碳链类似物：在合适的氢化催化剂存在下，例如Pd-S或Pd，用氢还原结构式IV的化合物。可以在相似的反应条件下，如方案I中所示的，从所得化合物制造出相应的结构式IA化合物的Z-异构体类似物或饱和碳链类似物。
如反应方案II所示，可以通过如下反应来制备含炔属醇和R2和R3的可变烷基、卤代烷基和环烷基的结构式II化合物：将衍生自结构式VIII化合物(其中Pg是羟基保护基)的炔化阴离子和合适的酮、卤代酮(例如六氟丙酮)和环酮缩合，除去保护基。
Figure C0281852800311
                           方案II
然后将结构式X的化合物在如上述反应方案I所示的类似反应条件下进行反应(即氧化、保护和偶合)，制造出含炔属连接基部分的结构式I化合物。
在某些优选实施方案中，虚线是双键，即结构式如下的化合物：
Figure C0281852800312
在另一优选实施方案中，连接基L选自如下基团：
-CH2-CH2-CH2-，
-CH2-CH＝CH-，
-CH2-C≡C-，和
-CH＝CH-CH＝CH-。
优选R1是酰基。
优选R4是氢或酰基。
优选R2和R3各自独立地选自甲基、乙基和三氟甲基，或者R2及R3和它们连接的碳原子一起形成环戊环。
上面给出的许多不同取代基的优选次序和如下任何一种取代基优选次序使本发明的化合物比没有遵循特殊取代基优选次序的化合物更优选。但是，这些取代基优选次序一般是彼此独立的，尽管有些优选次序是互斥的，如下的多种优选次序可以得到比很少遵循取代基优选次序的化合物更优选的化合物。
本发明的另一方面提供结构式I化合物的盐。
尽管可以使用多种合成方法来制备结构式I化合物，下面说明的是制备结构式I化合物的一个特殊实施方案。
结构式I化合物可以通过如下反应来制备，将结构式II的化合物
和结构式如下的氧化膦进行反应，
其中Ar1和Ar2是独立的任选取代芳基，虚线、R1、R2、R3、R4和L的含义如本发明概述中所定义。优选Ar1和Ar2是苯基。当R1和/或R4是氢时，优选在结构式II的酮和结构式III的氧化膦化合物之间进行偶合反应之前，用和偶合反应条件匹配的羟基保护基将相应的羟基保护起来。合适的羟基保护基是本领域普通技术人员熟知的，这种羟基保护基的实例公开于如下文献中：Protective Groups in Organic Synthesis，第三版，T.W.Greene和P.G.M.Wuts，John Wiley & Sons，New York，1999，以及Harrison和Harrison等，Compendium of SyntheticOrganic Methods，1-8卷(John Wiley和Sons，1971-1996)，其全文结合在此作为参考。代表性的羟基保护基包括苄基和三苯甲基醚，四氢吡喃基醚，三烷基甲硅烷基醚和烯丙基醚。
典型地，羟基是作为甲硅烷基醚被保护起来的；但是，本发明的范围包括使用本领域已知的替代性羟基保护基，如上面公开的ProtectiveGroups in Organic Synthesis，第三版，和Compendium of SyntheticOrganic Methods，1-8卷中所述的保护基。
通常，在四氢呋喃中的结构式III的氧化膦化合物一般是在约-78℃下和正丁基锂反应。然后向该混合物中加入结构式II的酮的四氢呋喃溶液，制备出结构式I的化合物。如上所述，当R1和/或R4是氢时，在偶合反应前将它们用羟基保护基保护起来。在这种情况下，再除去羟基保护基来获得结构式I的化合物。
结构式III化合物的合成和纯化是本领域中已知和常规的。参见，例如M.R.Uskokovic等，“Vitamin D Gene Regulation，StructureFunction Analysis and Clinical Application，”Paris，France，139-145页(1991)，DeLuca等人的U.S.P 5,086,191和5,616,759，Baggiolini等人的5,087,619，Doran等人的5,384,314，Doran等的5,428,029，Baggiolini等的5,451,574；欧洲专利公开EP 0 808,832A2，Brasitus等人的专利公开WO 96/31216；Shiuey等的，J.Org.Chem.，55：243-247(1990)，Kiegel，J.等，Tetr.Lett.，32：6057-6060(1991)，Perlman，K.L.等，Tetr.Lett.，32：7663-7666(1991)。
反应方案Ia说明了制备结构式IA化合物的合成方法。
Figure C0281852800331
                   方案Ia
在反应方案Ia中，结构式IV的化合物是已知的化合物，是用1999年3月18日公布的WO99/12894(1，3-二羟基-20，20-二烷基维生素D3类似物的制备)中所述的方法制备的。通过在惰性有机酸，例如四氢呋喃中，用氢化锂铝将三键选择性地部分还原成E-双键，将结构式IV的化合物转化成结构式V的化合物。反应一般是将结构式IV的化合物加到0℃或5℃的LiAlH4的THF悬浮液中而进行的。在回流条件下加热反应混合物，得到结构式V的化合物。用氧化剂，例如吡啶鎓重铬酸盐，将结构式V的化合物氧化成结构式VI的酮。这步反应一般在室温下，在诸如二氯甲烷的卤化溶剂中进行。然后使用甲硅烷化试剂，例如1-(三甲代甲硅烷基)咪唑、氯化三甲代甲硅烷或者三甲代甲硅烷基三氟化物，在惰性溶剂中，例如卤化溶剂(如二氯甲烷)中，在室温下将结构式VI化合物的羟基以结构式VII的甲硅烷基醚形式保护起来。将结构式IIIa化合物和正丁基锂反应，所得的化合物和结构式VII化合物在四氢呋喃中反应，反应温度为-78℃，然后除去甲硅烷基保护基，例如在四氢呋喃溶剂中用四丁基铵氟化物除去甲硅烷基保护基，得到结构式IA的化合物。
类似地，可以通过如下反应分别制备结构式IA化合物的Z-立体异构体类似物或饱和碳链类似物：在合适的氢化催化剂存在下，例如Pd-S或Pd，用氢还原结构式IV的化合物。可以在相似的反应条件下，如方案Ia中所示的，从所得化合物制造出相应的结构式IA化合物的Z-异构体类似物和饱和碳链类似物。
如反应方案2a所示，可以通过如下反应来制备含炔属醇和R2和R3的可变烷基、卤代烷基和环烷基的结构式II的化合物：将衍生自结构式VIII化合物(其中Pg是羟基保护基)的炔化阴离子和合适的酮、卤代酮(例如六氟丙酮)和环酮缩合，除去保护基。
                          方案2a
然后将结构式X的化合物在如上述反应方案Ia所示的类似反应条件下进行反应(即氧化、保护和偶合)，制造出含炔属连接基部分的结构式I化合物。
实用性
本发明的化合物可用于预防和治疗多种表现出骨质损失的哺乳动物疾病。所有这些疾病都称作“骨相关疾病”，并将在下面进行更详细的描述。具体而言，本发明的化合物显示出可以预防和治疗哺乳动物的骨质疏松症和骨质减少，而不诱导产生尿钙过多、血钙过多或肾毒性。“血钙过多”是血清中钙浓度过高；人(和大鼠)中相应的浓度是大于约10.5mg/dl。“无法容忍的血钙过多”通常发生在血清钙浓度大于约12mg/dl时，是和情绪不稳定、混淆、精神错乱、精神病、木僵和昏迷相关联的。
本发明的化合物可用于治疗I型(绝经后的)、II型(医原性的)和III型(老年性)骨质疏松症，包括和皮质甾类治疗(例如治疗哮喘)有关的疾病，还可以治疗由于肾透析和甲状旁腺功能亢进引起的骨质营养不良。使用此处所述的维生素D3类似物进行治疗，结果增加了骨矿物质的密度，并且与常规治疗不同的是提供了高质量的骨质。因此，此处所述的治疗可以降低骨折的发生率，使已有的骨折更快地愈合。这种治疗对于遭受雌激素下降痛苦的患者(例如老年妇女)特别有用，这些人用其他方法治疗将有增加骨折发生概率的危险。可治疗的骨折类型包括外伤和骨质疏松性骨折，例如臀、股骨颈部、手腕、椎骨、脊骨、肋骨、胸骨、喉和气管、桡骨/尺骨、胫骨、膝盖骨、锁骨、骨盆、肱骨、小腿、手指和脚趾、脸和踝的骨折。
本发明的化合物还可用于治疗由甲状旁腺激素浓度升高引起的疾病。一方面，使用本发明的化合物来治疗和肾衰竭相关的继发性甲状旁腺功能亢进，特别是逆转或减轻和肾功能不足相关的骨质损失。其他方面包括治疗和晚期继发性甲状旁腺功能亢进相关的肾性骨营养不良。其他方面包括治疗原发性甲状旁腺功能亢进。
结构式I的化合物还用于治疗肿瘤疾病，例如自血病、结肠癌、乳癌和前列腺癌。
通常，本发明的化合物不会造成使用其他维生素D3类似物，例如使用1，25(OH)2维生素D3时观察到的钙浓度升高，因此提高了治疗率，并更好地治疗上述疾病。
给药和药物组合物
一般，本发明化合物的给药量可以为约0.0002～0.5mg化合物/kg体重每天，优选为约0.001～约0.1mg/kg体重每天，更优选为约0.002～约0.02mg/kg体重每天，最优选为约0.005～约0.010mg/kg体重每天。对于50kg的人受试者而言，每天活性成分的剂量可以为约0.01～约25mg，优选约0.05～约10mg，最优选约1.0～约10mg每天。该剂量可以以常规的药物组合物形式，根据获得最佳效果的需要，通过单独给药、联合用药或通过控制释放，优选每天一次或两次经口腔服用。在某些情况下，改变每天剂量可以适当获得所需的治疗反应。
准确剂量和组合物以及最佳给药途径的选择受如下因素影响，除其他因素外，有配方的药理学性质，所治疗疾病的特性和严重程度，以及身体条件和赋形剂的精神敏度。一般，对于治疗皮质甾类诱导的骨质减少时使用的皮质甾类大剂量，必需剂量还要大一些。
代表性的给药途径包括口服、不经肠的(包括皮下用药、肌肉注射和静脉注射)、直肠给药、口腔给药(舌下给药)、肺部给药、经皮给药和鼻内给药，最优选口服。给药可以是连续的或间断的(例如通过大丸剂注射)。
本发明的相关方面涉及结构式I化合物和其他活性试剂的组合治疗，其他活性试剂如双膦酸盐，雌激素，SERMS(选择性雌激素受体调节剂)，降血钙素或合成代谢疗法。双膦酸盐实例包括阿仑磷酸盐，依班膦酸盐，帕米膦酸盐，依替膦酸盐和利塞膦酸盐。SERMS实例包括雷洛昔芬，二氢雷洛昔芬和拉索昔芬。降血钙素包括人和鲑鱼降血钙素。合成代谢试剂包括甲状旁腺激素(PTH)，例如hPTH(1-34)、PTH(1-84)，和甲状旁腺激素相关蛋白(PTHrP)及其类似物。具体的PTHrP类似物描述于如下文献中：“Mono-and Bicyclic Analogs of Parathyroid Hormone-Related Protein.1.Synthesis and Biological Studies，”Michael Chorev等，Biochemistry，36：3293-3299(1997)和“Cyclic analogs of PTH and PTHrP，”WO 96/40 193和U.S.P 5,589,452及WO97/07815。可以在使用结构式I化合物的同时、之前或之后使用其他活性 试剂，且可以采用不同的给药方式。
本发明的另一个方面涉及含本发明化合物的药物组合物，本发明化合物作为活性成分和药用非毒性载体形成混合物。如上述所述，可以将这种组合物制备成不经肠给药的(皮下用药、肌肉注射和静脉注射)的形式，特别是液体溶液或悬浮液形式；口服或口腔给药形式，特别是片剂或胶囊形式；经肺的或鼻内给药形式，特别是粉末、滴鼻剂或气雾剂形式；以及直肠或经皮给药形式。
本发明的组合物可以方便地以单位剂量形式给药，并可以采用制药领域熟知的任何方法来制备，例如，如Remington’s PharmaceuticalSciences，17版，Mack Publishing Company，Easton，PA(1985)中所述的方法。不经肠给药的配方中可以包含如下物质作为赋形剂：消毒水或生理盐水；亚烷基乙二醇，例如丙二醇；聚亚烷基乙二醇，例如聚乙二醇；植物油；氢化萘等。经鼻给药制剂可以是固体形式，可以包含赋形剂，例如乳糖或葡聚糖，或者可以是以滴鼻剂或计量喷雾形式使用的水性或油性溶液。对于口腔给药，典型的赋形剂包括糖、硬脂酸钙、硬脂酸镁、预胶凝的淀粉等。
可口服给药的组合物可以包括一种或多种生理相容的载体和/或赋形剂，可以是固体或液体形式。片剂和胶囊可以用如下物质来制备：粘合剂，例如糖浆、阿拉伯树胶、明胶、山梨糖醇、黄芪胶或者聚乙烯吡咯烷酮；填料，例如乳糖、蔗糖、玉米淀粉、磷酸钙、山梨糖醇或者甘氨酸；润滑剂，例如硬脂酸镁、滑石、聚乙二醇，或者二氧化硅；以及表面活性剂，例如月桂硫酸钠。液体组合物可以包含如下物质：常规的添加剂，如悬浮剂，例如山梨糖醇糖浆，甲基纤维素，糖浆，明胶，羧甲基纤维素，或者食用脂肪；乳化剂，例如卵磷脂或阿拉伯树胶；植物油，例如杏仁油、椰子油、鳕鱼肝油，或花生油；防腐剂，例如丁基化的羟基苯甲醚(BHA)和丁基化的羟基甲苯(BHT)。液体组合物装在例如明胶胶囊中，形成单位剂量形式。
优选的固体口服剂型包括片剂、两片硬壳胶囊和软弹性明胶(SEG)胶囊。SEG胶囊是特别感兴趣的，因为它们与其他两种形式相比具有明显的优势(参见Seager，H.，“Soft gelatin capsules：a solution tomany tableting problems”；Pharmaceutical Technology，9，(1985))。使用SEG胶囊的一些优点有：a)剂量均匀性在SEG胶囊中是最优化的，因为药物被溶解或分散于液体中，可以精确定量加入胶囊中，b)配方成SEG胶囊的药物表现出良好的生物利用度，因为药物被溶解、增溶或分散在水混溶的或油性液体中，因此当在体内释放时，溶液解散或被乳化形成高表面积的药物分散体，以及c)防止了长期储存过程中易氧化的药物的降解，因为软明胶干壳形成了阻止氧扩散的屏障。
干壳制剂通常包含约40％～60％浓度的明胶，约20％～30％浓度的增塑剂(例如甘油、山梨糖醇或丙二醇)，和约30～40％浓度的水。还可以存在其他材料，例如防腐剂、染料、遮光剂和香味剂。液体添充材料包括已经溶解、增溶或分散的(用悬浮剂，例如蜂蜡、氢化蓖麻油或聚乙二醇4000)固体药物，或者在载体或载体组合中的液体药物，媒介物如矿物油、植物油、甘油三酯、二元醇、多元醇和表面活性试剂。
给出如下实施例是为了使本领域的技术人员能够更清楚地理解和实践本发明。应当认为这些实施例不是对本发明范围的限制，而仅仅是说明性和代表性的例子。
实施例
如下实施例用于说明而不是限制本发明的权利要求。
实施例1
该实施例说明了[1R-(1α(E)，3aβ，7aα)]-八氢-7a-甲基-1-[5，5，5-三氟-4-羟基-4-(三氟甲基)-2-戊炔基]环丙基]-4H-茚-4-酚的制备方法。
向搅拌的、冷冻(5℃)LiAlH4(237.2mg；6.25mmol)的无水THF(6.0ml)悬浮液中加入NaOMe(338mg，6.25mmol)粉末。在Ar下于5℃搅拌混合物15分钟，用[1R-(1α，3aβ，4α，7aα)]-八氢-7a-甲基-1-[1-[5，5，5-三氟-4-羟基-4-(三氟甲基)-2-戊炔基]环丙基]-4H-茚-4-酚(500mg，1.25mmol)的无水THF溶液(6.0ml)处理，然后在回流下沸腾2.5小时。冷却后，用Et2O(25ml)稀释混合物，滴加水(2.0ml)和2MNaOH(2.0ml)来终止反应，在室温下搅拌30分钟。加入MgSO4(5g)，再搅拌30分钟，然后将混合物用Et2O(25ml)稀释，并经硅藻土(15g)过滤，洗脱液为乙酸乙酯(3×20ml)。蒸发得到胶质物(508mg)，用快速色谱(50g硅胶，3.5cm直径柱，30％乙酸乙酯的己烷溶液)纯化，每20ml为一个级份。蒸发7-12级份得到无色结晶(486mg)，用己烷磨碎，过滤收集得到标题化合物(442mg，88％)：mp 122-123℃；[α]D+42.1°(乙醇，c＝0.80)；IR 3540，1602，965cm-1；1H NMR δ0.05(1H，m)，0.27(1H，m)，0.34(1H，m)，0.74(1H，m)，0.98(1H，m)，1.00(3H，s)，1.17-1.25(2H，m)，1.35-1.60(6H，m)，1.65(1H，dd，J＝12，5)，1.75-1.87(3H，m)，2.02(1H，d，J＝11)，2.78(1H，dd，J＝14，8.5)，2.92(1H，s，OH)，4.05(1H，br s)，5.59(1H，d，J＝16)，6.30(1H，ddd，J＝16，8.5，6)；MS m/z 400(M+，10).C19H26F6O2计算分析：C，56.99；H，6.55；F，28.47。实测：C，56.87；H，6.33；F，28.69。
实施例2
该实施例说明了[1R-(1α(E)，3aβ，7aα)]]-八氢-7a-甲基-1-[1-[1-[5，5，5-三氟-4-羟基-4-(三氟甲基)-2-戊炔基]环丙基]-4H-茚-4-酮的制备方法。
Figure C0281852800401
向搅拌着的[1R-(1α(E)，3aβ，4α，7aα)]-八氢-7a-甲基-1-[5，5，5-三氟-4-羟基-4-(三氟甲基)-2-戊炔基]环丙基]-4H-茚-4-酚(400mg，1.00mmol)的CH2Cl2(8.0ml)溶液中加入研磨成粉的吡啶鎓重铬酸盐(1.25g，3.3mmol)。室温下搅拌混合物4.5小时，用二异丙基醚(15ml)稀释，处理获得395mg的无色胶状物。快速色谱(50g硅胶，3.5cm直径柱，30％乙酸乙酯的己烷溶液)层析，每20ml收集为一份，级份7-12蒸发后得到无色结晶的标题化合物(376mg，94％)：mp 79-80℃；[α]D+6.9°(乙醇，c＝1.00)；IR 3334，1704，964cm-1；1H NMR δ0.14(1H，m)，0.33(1H，m)，0.69(1H，m)，0.70(3H，s)，1.46-1.80(5H，m)，1.91-2.30(6H，m)，2.44(1H，dd，J＝11，6)，2.74(1H，dd，J＝15，8.5)，2.98(1H，s，OH)，5.62(1H，d，J＝15)，6.33(1H，ddd，J＝15，8.5，6)；MS m/z 398(M+，20)C19H24F6O2分析计算结果：C，57.28.H，6.07；F，28.61。实测：C，57.19；H，6.25；F，28.71。
实施例3
该实施例说明了[1R-(1α(E)，3aβ，7aα)]]-八氢-7a-甲基-1-[1-[5，5，5-三氟-4-三氟甲基]-4-[(三甲代甲硅烷基)氧基]-2-戊炔基]环丙基]-4H-茚-4-酮的制备方法。
将搅拌着的[1R-(1α)(E)，3aβ，7aα]]-八氢-7a-甲基-1-[1-[5，5，5-三氟-4-羟基-4-三氟甲基]-2-戊炔基]环丙基]-4H-茚-4-酮(165mg，0.41mmol)的无水CH2Cl2(5ml)溶液和1-(三甲代甲硅烷基)咪唑(0.5ml，3.4mmol)反应5小时，处理后得到粗的标题化合物(193mg)。快速色谱(25g硅胶，20％乙酸乙酯的己烷溶液)层析得到油状的标题化合物(161mg，83％)：[α]D+3.4°CHCl3，c＝1.0)；IR 1706cm-1；1H NMR δ0.13(1H，m)，0.22(9H，s)，0.32(1H，m)，0.67(1H，m)，0.70(3H，s)，1.10(1H，m)，1.50-2.40(11H，m)，2.44(1H，dd，J＝11，6)，2.68(1H，dd，J＝16，8.5)，5.57(1H，d，J＝16)，6.16(1H，ddd，J＝16，8.5，6)；MS m/z 470(M+，33)。C22H32F6O2Si分析计算结果：C，56.15；H，6.85；F，24.22。实测：C，56.42；H，6.63；F，24.37。
实施例4
该实施例说明了3-脱氧-1，25-二羟基-20-甲基-23-(E)-烯-26，27-六氟-21，28-环胆钙化甾醇的制备方法。
Figure C0281852800411
将Horner试剂[R-(Z)]-[2-[3-[[(1，1-二甲基乙基)-二甲基-甲硅烷基]氧基]-2-亚甲基环亚己基]乙基]二苯基氧化膦(395mg，0.872mmol)的无水THF(5.0ml)溶液用1.6M正-丁基锂的己烷溶液(0.55ml，0.88mmol)在-78℃进行脱质子反应，8分钟后和酮[1S-[(1α(E)，3aβ，7aα)]]-八氢-7a-甲基-1-[1-[5，5，5-三氟-4-(三氟甲基)-4-(三甲代甲硅烷基)氧基-2-戊炔基]环丙基]-4H-茚-4-酮(170mg，0.361mmol)的无水THF(2.0ml)溶液反应3小时并处理。快速色谱(45g硅胶，20％乙酸乙酯的己烷溶液)层析得到胶状物(215mg)。用THF(3ml)溶解，用1.0M正-Bu4N+F-的THF(2.8ml)溶液处理，搅拌19小时。再经快速色谱(45g硅胶，40％乙酸乙酯的己烷溶液)处理得到胶状物，其溶解于HCO2Me(5.0ml)中，用0.45μm过滤器过滤并蒸发。高真空干燥(3小时)得到无色泡沫状标题化合物(144mg)：[α]D4.0°(甲醇，c＝0.35)；UV λmax265(ε＝15,837)，211(ε＝14,458)nm；IR 3598，1651cm-1；1H NMR δ0.11(1H，m)，0.29(2H，m)，0.60(3H，s)，0.61(1H，m)，1.10(1H，m)，1.21-1.35(1H，m)，1.50(6H，m)，1.70(2H，m)，1.90(2H，m)，2.00(3H，m)，2.30(2H，m)，2.60(1H，d，J＝12)，2.85(2H，m)，2.90(1H，s)，4.22(1H，s)，4.99(1H，s)，5.32(1H，s)，5.42(1H，d，J＝12)，5.99(1H，d，J＝11)，6.10(1H，ddd，J＝12，7，6)，6.36(1H，d，J＝11)；MS(FAB)m/z 535(M++H)。
实施例5
该实施例说明了3-脱氧-1，25-二羟基-20-甲基-23-(Z)-烯-26，27-六氟-21，28-环胆钙化甾醇的制备方法。
Figure C0281852800421
将Horner试剂[R-(Z)]-2-[3-[[(1，1-二甲基乙基)-二甲代甲硅烷基]氧基]-2-亚甲基环亚己基]乙基]二苯基氧化膦(236mg，0.5mmol)的THF(3.0ml)溶液用1.6M正-丁基锂的己烷溶液(0.32ml，0.512mmol)处理。8分钟后，加入酮[1S-[1α(Z)，3aβ，7aα]]-八氢-7a-甲基-1-[1-[5，5，5-三氟-4-(三氟甲基)-4-[(三甲代甲硅烷基)氧基]-2-戊炔基]环丙基-4H-茚-4-酮(117.5mg，0.25mmol)的THF(2.0ml)溶液，持续搅拌2.5小时。处理得到胶状物，经快速色谱(40g硅胶，20％乙酸乙酯的己烷溶液)纯化得到胶状物(120mg)。用THF(2.0ml)溶解，用1M正-Bu4N+F-的THF(2.0ml)溶液处理，在室温下搅拌20小时并处理。再经快速色谱(40g硅胶，40％乙酸乙酯的己烷溶液)层析得到无色泡沫状标题化合物(29mg)：[α]D-41°(甲醇，c＝0.14)；IR 3569cm-1；UV λmax214(10，968)，219(12，931)，259(12，818)nm；1H NMR δ0.02(1H，m)，0.32(2H，m)，0.60(1H，m)，0.61(3H，s)，1.1-1.7(11H，m)，1.85(2H，m)，2.0(3H，m)，2.2(3H，m)，2.85(3H，m)，4.12(1H，br s)，4.90(1H，s)，5.30(1H，s)，5.40(1H，d，J＝12.8)，6.0(1H，d，J＝20 11)，6.12(1H，dd，J＝12.8，6.8)，6.29(1H，d，J＝11)，6.12(1H，dd，J＝12.8，6.8)，6.29(1H，d，J＝11)；MS m/z 518(M+，22)。
实施例6
该实施例说明了3-脱氧-1，25-二羟基-20-甲基-23-炔-21，28-环胆钙化甾醇的制备方法。
Figure C0281852800431
将Horner试剂[R-(Z)]-2-[3-[[(1，1-二甲基乙基)-二甲代甲硅烷基]氧基]-2-亚甲基环-亚己基]乙基]二苯基氧化膦(375mg，0.828)的THF(5.0ml)溶液用1.6M正-丁基锂的己烷溶液(0.51ml，0.81mmol)处理。8分钟后，加入[1R-[1α，3aβ，7aα]]-八氢-7a-甲基-1-[4-甲基-4-[(三甲代甲硅烷基)氧基]-2-戊炔基]环丙基]-4H-茚-4-酮(180mg，0.50mmol)的THF(4.0ml)溶液，3.5小时后处理混合物。经快速色谱(45g硅胶，7％乙酸乙酯的己烷溶液)得到糖浆(273mg)，用THF(3.3ml)溶解，和1.0M正-Bu4N+F-的THF(3.3ml)溶液一起搅拌28小时并处理。再经快速色谱(45g硅胶，40％乙酸乙酯的己烷溶液)层析得到无色泡沫状标题化合物(114mg)：[α]D-70.32°(乙醇，c＝0.539)；UV λmax215(ε＝13,326)，262(ε＝17,661)nm；IR 3601cm-1；1H NMR δ0.28(2H，m)，0.41(1H，m)，0.59(1H，m)，0.60(3H，s)，1.10(1H，m)，1.50(6H，s)，1.55-2.0(18H，m)，2.09(1H，d，J＝17)，2.22(2H，m)，2.60(1H，d，J＝17)，2.80(1H，d，J＝11)，4.11(1H，br s)，4.91(1H，s)，5.30(1H，s)，5.99(1H，d，J＝11)，6.27(1H，d，J＝11)；MS m/z 408.3(M+，60)。
实施例7
该实施例说明了3-脱氧-1，25-二羟基-20-甲基-23-炔-26，27-六氟-21，28-环胆钙化甾醇的制备方法。
Figure C0281852800441
将Horner试剂[R-(Z)]-2-[3-[[(1，1-二甲基乙基)-二甲代甲硅烷基]氧基]-2-亚甲基环亚己基]乙基]二苯基氧化膦(350mg，0.773mmol)的THF(5.0ml)溶液用1.6M正-丁基锂己烷溶液(0.49ml，0.784mmol)在-78℃下进行脱质子反应，8分钟后，和酮[1S-1α，3aβ，7aα]]-八氢-7a-甲基-1-[1-[5，5，5-三氟-4-羟基-4-(三氟甲基)-2-戊炔基]环丙基-4H-茚-4-酮(158mg，0.40mmol)反应3.0小时。将快速色谱(45g硅胶，20％乙酸乙酯的己烷溶液)层析的粗产物用1M正-Bu4N+F-的THF(1.8ml)溶液在室温下进行脱甲硅烷基化反应18小时，再经快速色谱(45g硅胶，40％乙酸乙酯的己烷溶液)纯化得到无色泡沫状标题化合物(117mg)：[α]D-58.3°(乙醇，c＝0.456)；UV λmax214(ε＝12,900)，260(ε＝15,701)nm；1H NMR δ0.29(1H，m)，0.35(1H，m)，0.37(1H，m)，0.59(3H，s)，0.64(1H，m)，1.4-1.90(12H，m)2.00(4H，m)，2.18(1H，d，J＝17)，2.25(2H，m)，2.72(1H，d，J＝17)，2.81(1H，m)，3.34(1H，s，OH)，4.12(1H，br s)，4.92(1H，s)，5.28(1H，s)，5.98(1H，d，J＝11)，6.27(1H，d，J＝11)；MS m/z 516.2(M+，90)。
实施例8
该实施例说明了3-脱氧-1，25-二羟基-20-甲基-21，28-环胆钙化甾醇的制备方法。
向磁力搅拌的25ml三口圆底烧瓶中装入0.564g(1,246mmol)的[R-(Z)]-2-[3-[[(1，1-二甲基乙基)-二甲代甲硅烷基]羟基]-2-亚甲基环亚己基]二苯基氧化膦，该烧瓶装备有温度计，侧面有一个橡胶隔膜，在中心有一个含氮吹扫和橡胶隔膜的Claisen接头。高真空下干燥该材料，加入5ml四氢呋喃；搅拌溶液并冷却至-70℃，加入0.78ml(1.246mmol)的1.6M丁基锂的己烷溶液。(红色在初始加入0.16ml后才消失)。在-70℃下搅拌溶液10分钟，然后逐滴加入溶解在8ml四氢呋喃中的0.2904g(0.796mmol)[1S-(1α，3aβ，7aα)]八氢-7a-甲基-1-[1-[4-甲基-4-氧基]-2-戊烷基-环丙基]-4H-茚-4-酮。当反应最终完成时(TLC，1∶9乙酸乙酯-己烷)，将混合物升温至-30℃，然后从中心孔逐滴加入12ml pH7的磷酸盐缓冲液(139.4g磷酸氢二钾的400ml水溶液加10ml 2M磷酸)。搅拌混合物5分钟，然后用35ml己烷将混合物转移到分液漏斗中。用30ml己烷再次萃取水相。合并两个己烷层，用20ml盐水洗涤，经过硫酸钠管塞干燥，然后蒸发得到无色糖浆。该材料用己烷溶解。当出现固体时，必须用闪蒸塔25×120mm过滤己烷悬浮液。在第二份(每份20ml)后将流动相改变为1∶79乙酸乙酯-己烷。收集11-18份(按照1∶19乙酸乙酯-己烷的TLC结果)并蒸发。得到0.4202g(88.1％)甲硅烷化的标题化合物。
将0.4202g甲硅烷化的标题化合物装入100ml棕色圆底烧瓶中。向该材料中加入5ml四氢呋喃和3.5ml 1M四丁基铵氟化物的四氢呋喃溶液，在室温下搅拌17小时。TLC(1∶1乙酸乙酯-己烷和乙酸乙酯)显示有一个主要点。然后用13ml盐水稀释反应混合物，搅拌15分钟，用40ml乙酸乙酯转移到分液漏斗中。用20ml乙酸乙酯再次萃取水层。合并两个有机层，用5×35ml水洗涤并用盐水洗涤一次，然后经过硫酸钠管塞并蒸发得到白色残余物结晶0.3523g。将材料用25×110mm柱进行层析，流动相为1∶1乙酸乙酯-己烷。级份3-4已经在管中结晶。将获得的悬浮液浓缩到体积约5ml，用己烷稀释并浓缩，过滤得到结晶的标题化合物0.2567g。[α]D 25-59.1°(c 0.325，乙醇)。UV λmax(甲醇)：214，262；λsh222nm。C28H44O分析计算结果：C，81.50；H，10.75；O，7.75。实测：C，81.43；H，10.69；O，7.48。
                 表1：代表性的结构式I化合物
Figure C0281852800461
Figure C0281852800471
上表中氧上的非共享价将要被氢占据(氧上的非成对电子将和氢成键)。
实施例9
该实施例说明了3-脱氧-1α-乙酸基-25-羟基-20-环丙基-23E-烯-26，27-六氟-胆钙化甾醇的合成方法。
Figure C0281852800472
将0.1702g 3-脱氧-1α，25-二羟基-20-环丙基-23E-烯-26，27-六氟-胆钙化甾醇和2.85g吡啶装入25ml圆底烧瓶中。搅拌溶液并在冰浴中冷却，然后加入0.5mL的乙酸酐，在冰浴中继续搅拌1小时。之后将溶液在冰箱中放置过夜。将烧瓶重新放入冰浴中，加入0.2mL乙酸酐。6小时后用10mL乙酸乙酯稀释溶液，同时仍然浸泡在冰浴中，加入2mL水。搅拌混合物5分钟，然后用20mL水和20mL 1∶4的乙酸乙酯-己烷转移到分液漏斗中。用10mL 1∶4的乙酸乙酯-己烷再次萃取水相。1∶2乙酸乙酯-己烷的TLC显示第二次提取物中没有产物。因此，将原提取物用4×20mL水和10mL盐水洗涤，然后经过硫酸钠塞子并蒸发。残余物用1∶4的乙酸乙酯-己烷溶解，经15×150mm柱快速层析，流动相为1∶4乙酸乙酯-己烷，每10mL作为一个级份。主产物的主体(0.105g)位于级份3中。级份3还含有痕量的级份2中所观察到的快速洗脱材料。尝试使残余物溶解在1∶6乙酸乙酯-己烷中，开始结晶。因此加入少量的戊烷，让混合物在冰箱中结晶。取出母液并蒸发，得到0.0068g。晶体用戊烷清洗一次，干燥得到0.0899g标题化合物。
[α]D-30.8°(54％，甲醇)，
NMR(CDCl3)：2.07(OAc)，
分析计算结果：C 64.27，H 6.83。实测：C 64.63，H 6.93；C64.52，H 6.94
UV max，nm(吸光率)121(0.3639)，250(0.4591)，262(4486)，244sh(0.4482)。
实施例10
该实施例说明了3-脱氧-1α，25-二乙酰氧基-20-环丙基-23E-烯-26，27-六氟-胆钙化甾醇的合成方法。
将0.315g(0.6mmol)3-脱氧-1α，25-二羟基-20-环丙基-26，27-六氟-胆钙化甾醇、60mg二甲基氨基吡啶、5mL吡啶装入25mL圆底烧瓶中，该烧瓶装备有磁力搅拌和含氮气吹扫和塞子的Claisen接口。将烧瓶浸泡在冰浴中，加入吡啶。10分钟后滴加1.0mL乙酸酐，继续在冰浴中搅拌。1小时后原材料完全检测不到。两小时后，用10mL乙酸乙酯稀释该溶液，同时仍然在冰浴中浸泡，10分钟后滴加2mL水。搅拌混合物10分钟，然后用20mL水和20mL 1∶4的乙酸乙酯-己烷将混合物转移到分液漏斗中。用10mL 1∶4的乙酸乙酯-己烷再次萃取水相。TLC(1∶2乙酸乙酯-己烷)显示第二次提取物中没有产物。因此，将原提取物用4×20mL水和20mL盐水洗涤，然后经过硫酸钠塞子并蒸发。残余物用1∶6的乙酸乙酯-己烷溶解，经25×150mm柱快速层析，流动相为1∶6乙酸乙酯-己烷，每20mL作为一个级份。纯材料包含在级份3中，级份4-6中含掺有洗脱较慢的材料的产物(TLC 1∶2)。因此，合并级份4-6，再经15×150mm柱层析，流动相为1∶9乙酸乙酯-己烷，每20mL作为一个级份。级份2和3包含纯产物主体。将这些级份加到第一次层析的级份3中，然后蒸发。残余物溶于1∶9中，过滤并浓缩，用戊烷稀释并冷冻。回收母液，结晶用戊烷清洗，高真空干燥2小时，得到0.190g标题化合物。
NMR(CDCl3)：δ2.08和2.20(20Ac)，
[α]D-110.3，0.59％(甲醇)，
MA 192020：实测值C，63.99；H，6.62；计算值C，63.78；H，6.69，
UV max(吸光率)212(0.3573)，251(0.4392)，261(0.4276)。
实施例11
本实施例说明本发明化合物对大鼠骨合成代谢作用的测定方法。
将三个月大的大鼠切除卵巢(Ovx)，在卵巢切除三周后开始每天经嘴给药，药物为1，25-二羟基维生素D3或本发明的一种化合物，直至卵巢切除六周后处死大鼠。对照组包括赝品(没有切除卵巢的大鼠)和只接受载体的Ovx组。收集血样和尿样两次，一次在卵巢切除后4周，一次在6周，测定血清和尿中的钙浓度。最终的股骨钙浓度是在切除卵巢六周处死后测定的。
右股骨的骨矿物质密度是用QDR-1000W Bone Densitometer(Hologic，Walthan，MA)上的High Resolution Software Package测定的。被扫描的动物以仰卧姿势被放置在扫描块上，使其右腿垂直于躯干，且胫骨垂直于股骨。
实施例12
本实施例说明本发明化合物和1，25-(OH)2维生素D3在体内作用比较的测定方法。
可以用绝经后骨质减少的标准动物模型，大鼠卵巢切除模型，对本发明化合物和1，25-二羟基维生素D3的作用进行比较。将三个月大的大鼠切除卵巢，Ovx一周后开始处理，处理8周。每天口服一次在miglyol(中链甘油三酯)载体中的药物。在3周和6周时间点收集血样和尿样，骨矿物质密度(BMD)是用Dual Energy X-ray Absorptiometry(全息QDR-4500TM骨扫描仪)在6周后在体内测定的。第8周处死动物，取出腰椎骨和股骨，进行体外[ex vivo]BMD测定(Lunar PiXiMusTM Bone Scanner)和强度的生物力学测试。分析每个化合物的数据，确定最高安全剂量。最高安全剂量定义为不产生血钙过多(血清钙浓度超过10.0mg/dl)的剂量。
实施例13
本实施例说明化合物27和1，25-(OH)2维生素D3在体内作用的比较结果。
可以用绝经后骨质减少的标准动物模型，大鼠卵巢切除模型，对化合物27和1，25-二羟基维生素D3(即VD3)的作用效果进行比较。将三个月大的重285g的大鼠切除卵巢(OVX)，OVX一周后开始处理，处理8周。每天口服一次在miglyol(中链甘油三酯)载体中的药物。在3周和6周时间点收集血样和尿样，骨矿物质密度(BMD)用Dual Energy X-rayAbsorptiometry(全息QDR-4500TM骨扫描仪)在6周后在体内测定。第8周处死动物，取出腰椎骨和股骨，进行体外BMD测定(Lunar PiXiMusTMBone Scanner)和强度的生物力学测试。在相应的表中给出每个化合物的数据，确定最高安全剂量。最高安全剂量定义为不产生血钙过多(血清钙浓度超过10.0mg/dl)的剂量。
表3显示了安全性(血钙、尿钙)测量结果。所比较的数据都显示3周时的血钙浓度为9.3mg/dl，6周时的浓度为9.8±0.1mg/dl。在这些剂量下，0.4nmol/kg剂量VD3和0.5nmol/kg剂量的化合物27的每24小时尿钙排出样品是相同的。表4列出了两种化合物的效力参数(BMD，生物力学和尿脱氧吡啶啉(deoxypyridinolines)。在使用化合物27的动物中所列的所有骨位置处的BMD都比使用VD3的动物(两种用药产生相等的血钙浓度)明显高一些。这些剂量代表着预期可安全地获得最大效力的剂量，而每个化合物更大的剂量则已知会引起血钙过多。尿脱氧吡啶烷，骨再吸收的一个标记物，在使用化合物27第6周时，其浓度明显小于使用了VD3的相应浓度，这表明化合物27抑制骨再吸收的能力更强。化合物27处理(治疗)形成了更强的脊骨。破坏荷载，使L5脊椎骨骨折所需的力度，是用轴挤压测试测定的。在最高安全剂量下，用化合物27治疗的动物，其脊椎骨骨折所需的力度明显大于用VD3治疗的动物。
表3、化合物27和1，25-二羟基-维生素D3(VitD)的安全性比较
  参数   赝品对照   OVX对照   VitD0.012nmol/kgp vs对照   VitD0.04nmol/kgp vs对照   化合物270.5nmol/kgp vs对照 p vs 0.012VD3 p vs 0.04VD3
  血&尿钙
血钙(mg/ml) 3周6周 平均S.E.M.n/组平均S.E.M.n/组 9.40.1109.50.110 9.20.1109.30.11.0 9.3ns0.1109.8**+0.110 9.3ns0.1109.7**0.19 9.3ns0.1109.9**+0.210 nsns nsns
  尿钙(mg/mmol，肌氨酸酐/天)   3周6周   平均S.E.M.n/组平均S.E.M.n/组   0.310.02100.340.0310   0.220.05100.260.0510   0.31**0.04100.43**0.0410   0.51**+0.05100.71**++0.059   0.51**+0.06100.72**++0.0710   $$   nsns
ND＝没有数据
ns＝没有明显差异
*p＜005，**p＜0.01对OVX对照
+p＜005，++p＜0.01对OVX对照
$p＜0.05，$$p＜0.01对Vit-D
表4、化合物27和1，25-二羟基-维生素D3(VitD)的作用比较
  参数   赝品对照   OVX对照   VitD0.012nmol/kg   VitD0.04nmol/kg   化合物2705nmol/kg   p vs0.012VD3   p vs0.04VD3
  ％BMD＞OVX对照(体内)
L2-L4椎骨L5椎骨整个股骨下月股骨末梢股骨 6周6周6周6周6周 平均S.E.M.n/组平均S.E.M.n/组平均S.E.Mn/组平均S.E.M.n/组平均S.E.Mn/组 10.01.9911.61.297.31.196.51.5911.71.29 0.01.690.01.290.00.890.01.490.01.19 3.3++1.6102.7++2.3103.3+1.7103.5ns1.7102.8++1.810 5.4*1.694.8+1.491.9++1.790.7++1.592.8++2.09 10.3**2.1108.7**2.0106.3**1.1105.7**1.2108.5**1.310 $$$nsns$$ $ns$$$$$
  L5骨密度体外
  BMD(g/cm2)BMC(g)   8周8周   平均S.E.M.n/组平均S.E.M.n/组   0.1130.002100.0380.00110   0.0980.00270.0330.0017   0.103++0.00390.035ns0.0029   NDND   0.112**0.002100.039**0.00110   $$$$   NDND
  尿D-PYD
  (nM/mM肌氨酸酐)   3周6周   平均S.E M.n/组平均S.E.M.n/组   0.380.04100.310.0310   0.900.06100.840.0710   0.81++0.0990.78++0.0910   0.75++0.0790.76++0.098   0.65*+0.09100.57**+0.0610   ns$   ns$
  L5脊椎体生物力学测试
  破坏荷载(N)   8周   平均S.E.M.n/组   386327   261206   342*269   ND   419**2310   $   ND
ND＝没有数据
ns＝没有明显差异
*p＜005，**p＜0.01对OVX对照
+p＜0.05，++p＜0.01对OVX对照
$p＜005，$$p＜0.01对Vit-D
本发明的化合物具有和化合物27相当的生物活性。
上面已经通过说明和举例对本发明进行了一些详细描述，其目的是便于澄清和理解。对本领域的普通技术很明显，可以在附属权利要求范围内进行改变和修饰。因而，应当理解上述描述是为了说明，而非限制。因此，本发明的范围应当参照如下的附属权利要求，以及这种权利要求授权的等价物的全部范围。
本申请中引用的专利、专利申请和出版物以其全文形式结合在此作为参考，目的在于使每个单独的专利、专利申请或出版物如同单独表示的那样。

Claims (16)

1、一种结构式如下的化合物：
Figure C028185280002C1
或其盐，
其中
虚线是任选的双键；
L是选自如下基团的连接基：
-CH2-CH2-CH2-，
-CH2-CH＝CH-，
-CH2-C≡C-，
-CH2-CH2-C(＝O)-，和
-CH＝CH-CH＝CH-；
R2和R3各自独立地为烷基或卤代烷基；或者R2及R3和它们连接的碳原子一起形成环烷基；且
R1和R4每个独立地为氢、烷基、酰基或其它羟基保护基，
前提条件是R1和R4中至少有一个是酰基。
2、权利要求1的化合物，其中化合物的结构式如下
其中
R1、R2、R3、R4和L是权利要求1所定义的那些基团。
3、权利要求1的化合物，其中该化合物的结构式如下
其中
L选自如下基团：
-CH2-CH2-CH2-；
-CH2-CH＝CH-；
-CH2-C≡C-；和
-CH＝CH-CH＝CH-。
4、权利要求1或2的化合物，其中L选自
-CH2-CH＝CH-；和
-CH2-C≡C-。
5、权利要求1或2的化合物，其中R1是酰基。
6、权利要求1或2的化合物，其中R4是酰基。
7、权利要求1或2的化合物，其中R2和R3各自独立地选自烷基和卤代烷基。
8、权利要求1或2的化合物，其中R2和R3是三氟甲基。
9、权利要求1或2的化合物，该化合物选自：
3-脱氧-1α-乙酸基-25-羟基-20-环丙基-23E-烯-26，27-六氟-胆钙化甾醇；和
3-脱氧-1α，25-二乙酸基-20-环丙基-23E-烯-26，27-六氟-胆钙化甾醇。
10、一种制备权利要求1～9中任何一项的化合物的方法，该方法包括：
(a)将结构式如下的酮：
和结构式如下的氧化膦：
在足以产生所述结构式I化合物的条件下接触，
其中
Ar1和Ar2是苯基；
虚线是任选的双键；
L是选自如下基团的连接基：
-CH2-CH2-CH2-，
-CH2-CH＝CH-，
-CH2-C≡C-，
-CH2-CH2-C(＝O)-，和
-CH＝CH-CH＝CH-；
R2和R3各自独立地为烷基或卤代烷基；或者R2及R3和它们连接的碳原子一起形成环烷基；且
R1和R4各自独立地为烷基、酰基或羟基保护基；和
(b)当R1和R4都不是酰基时，用酰基化试剂在足以产生其中R1和R4至少一个是酰基的结构式I的化合物的条件下酰基化结构式I的化合物。
11、权利要求10的方法，其中R1和R4是羟基保护基。
12、权利要求10或11的方法，其中所述酰基化步骤(b)包括：
(i)将所述步骤(a)所得化合物和羟基保护基清除化合物在足以产生结构式如下的1-羟基-3-脱氧维生素D3类似物的条件下接触，除去羟基保护基：
和
(ii)将1-羟基-3-脱氧维生素D3类似物和酰基化试剂在足以产生如下结构式的3-脱氧维生素D3类似物酯的条件下接触：
其中R1a是酰基，R4a是氢或酰基。
13、权利要求12的方法，其中R4a是酰基。
14、含权利要求1～9中任何一项的化合物和药用赋形剂的药物组合物。
15、权利要求1～9中任何一项的化合物在制备用于预防和治疗与骨相关的疾病的药物中的应用。
16、权利要求15的应用，其中与骨相关的疾病选自甲状旁腺功能亢进、继发性甲状旁腺功能亢进、肾性骨营养不良和骨质疏松症。
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