CN1285584C - 制备抗坏血酸的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及制备抗坏血酸的方法，所述方法使用模拟移动床(SMB)反应器系统实现在将KLG或KLG衍生物转化成抗坏血酸的同时将反应产物分离。SMB反应器含有能有效催化KLG或其衍生物的反应和能通过选择性地吸附至少一种产物来有效分离反应产物的固体或固体混合物。在一个一般实施方案中，该方法包括(1)将KLG或其衍生物在第一溶剂中的溶液与可与第一溶剂混溶的解吸剂进料到模拟移动床反应器中；(2)将KLG或KLG衍生物反应以形成抗坏血酸；和(3)将以下液流从模拟移动床反应器中排放出：(i)包含抗坏血酸在解吸剂和第一溶剂中的溶液的第一个液流，与(ii)包含第一溶剂与解吸剂的第二个液流。

Description

制备抗坏血酸的方法
发明领域
本发明涉及制备抗坏血酸的方法。更具体来说，本发明涉及在模拟移动床反应器(SMB)中将2-酮基-L-古洛糖酸(KLG)或KLG衍生物转化成抗坏血酸的方法。
发明背景
抗坏血酸的重要商业价值使得人们开发了多种制备它的方法。制备抗坏血酸的已知工业化生产方法一般涉及4个主要步骤：(1)发酵区段，其中在发酵区段，将糖例如葡萄糖或山梨糖发酵以生成2-酮基-L-古洛糖酸(KLG)；(2)纯化和分离无水KLG；(3)通过用醇，一般用甲醇酯化来将所分离的KLG转化成烷基KLG酯(AKLG)；和(4)使用化学计算量的碱将AKLG环化以生成L-抗坏血酸。这些方法是从最初的Reichstein法发展而成的(T.Reichstein，A.Grussner，Helv.Chim.Acta 17，p.311，1934)。
上述传统的Reichstein法具有很多缺点，特别是在最后3个步骤中具有很多缺点。例如，将KLG酯化成烷基酯(步骤3)通常需要通过结晶和干燥将KLG以固体形式从含水的发酵肉汤中分离出来。在KLG的结晶期间，可能有大量存在于母液流中的KLG没有被回收。所分离的KLG通常必须不含有水，以在随后的酯化步骤中获得可接受的KLG的酯的收率。干燥KLG一般是通过蒸发来完成的，这需要大量能量和昂贵的设备。酯化经常是用硫酸或其它强酸在无水甲醇中进行的，这需要在随后除去酸及其盐。例如，U.S.专利5,391,770描述了一系列步骤，包括在可溶性强酸存在下用甲醇将KLG酯化，然后用无机碱环化以及用硫酸质子化。这是一种冗长的方法，并且需要KLG一水合物结晶和几乎无水条件以实现酯化和环化。U.S.专利5,744,634(欧洲专利申请EP 0671405 A)公开了一种通过在离子交换树脂存在下用甲醇或乙醇将KLG酯化来制备KLG的甲酯或乙酯的方法。该酯化方法是在含有离子交换树脂的管式反应器中进行的，并且使用10-120分钟的停留时间。在U.S.专利5,744,634中公开的方法需要一水合物或优选无水形式，以用甲醇或乙醇将KLG酯化。
在KLG酯化期间形成的水限制了平衡转化，并且导致低收率。如上所述，如果使用KLG一水合物来代替无水KLG，该问题会变得更严重，并且在酯化期间需要另外的步骤来除去结合水。PCT专利申请WO99/03853中描述了这类方法的一个实例。
现有技术中已公开了多种通过提高除水效率来改善KLG酯化的方法。U.S.专利6,146,534和6,153,791描述了使用离子交换树脂辅助的溶剂交换法来将KLG固体脱水的类似方法。这两种方法都仅实现了分离，并且需要另外的步骤来将KLG酯化。通过在反应进行的同时除去水或酯可提高酯化程度。WO 99/03853公开了KLG的酯化可在两段法中进行，其中通过将2-酮基-L-古洛糖酸甲酯结晶，并且有效地除去水，可驱动该反应直至完成。该方法需要多个结晶阶段和固液分离装置。德国专利申请DE 19938980 A1公开了通过在酸催化剂存在下用C1-C10醇将KLG酯化来制备C1-C10烷基酯的方法，其中酯化是在液膜中进行的，所述液膜在能够同时除去水的热表面上。该方法易于操作，但是需要大量能量和大体积的醇类溶剂来起除水载体的作用。该方法没有提供除去水的手段。用于提高酯化程度的其它已知手段包括用于在酯化期间选择性地除去水的膜反应器。这些方法是众所周知的，并且描述在多个出版物中，例如Feng和Huang，Studies of a MembraneReactor：Esterification Facilitated By Pervaporation，Chemical Engineering Science，Vol 51，No.20，pp 4673-4679，1996；Jennings等人U.S.专利2,956,070；Okomoto等人，Pervaporation-aided Esterification of OleicAcid，Journal ofChemical Engineering of Japan，Vol 26，No5，p 475-481，1993；Kwon等人，Removal of Water Produced from Lipase-CatalyzedEsterification in Organic Solvent by Pervaporation，Biotechnology and Bioengineering，Vol 46，pp 393-395，1995；Keurentjes，The Esterification of Tartaric Acid with Ethanol：Kinetics and Shifting the Equilibrium by Means ofPervaporation，Chemical Engineering Science，Vol 49，No.24A，p 4681-4689，1994；和Xiuyuam等人，Modified Aromatic PolyimideMembrane Preparation and Pervaporation Results forEsterification System，Water Treatment，10，p 115-120，1995。已有人提出模拟移动床反应器来作为提高酯化程度的另一个手段。参见例如Kawase等人，Increased Esterification Conversion ByApplication Of The Simulated Moving-Bed Reactor，ChemicalEngineering Science，Vol 51，No 11，p 2971-2976，1996；Mazzotti等人，Dynamics Of A Chromatographic Reactor：EsterificationCatalyzed By Acidic Resins，Ind.Eng.Chem.Res.1997，36，3163-3172；和U.S.专利5,405,992。这些出版物描述了在羧酸酯化期间除去水的方法。
Arumugam等人在于2001年10月12日提交的第09/975,872号U.S.专利申请中描述了对上述方法的改进。该方法使用SMB反应器来脱水，酯化KLG，和通过使用酸性离子交换树脂选择性地吸附水来除去在酯化期间形成的水。然而。Arumugam等人描述的方法不能将KLG酯产物转化成抗坏血酸。
现有技术中已经公开了由KLG和KLG的酯制备抗坏血酸的多种方法。关于现有技术的良好综述可参见Crawford等人，Adv.Carbohydrate Chemistry 37，(1980)，79和Ullman′s Encyclopediaof Industrial Chemistry，Vol.A27(1996)，551-557。将KLG转化成L-抗坏血酸可通过最初的Reichstein法或其变型来进行，其涉及用甲醇酯化，然后使用化学计算量的碱环化。或者，可直接将双丙酮-2-酮基-L-古洛糖酸中间体环化，其中是脱去丙酮，然后连续发生内酯化和烯醇化，以形成抗坏血酸。然而，直接环化需要扩大的设备来回收丙酮和所产生的其它副产物。另一种方法涉及使用酸将KLG的酯或KLG直接内酯化。例如，U.S.专利2,185,383描述了KLG及其易于水解的衍生物与浓盐酸在乙酸溶剂中的反应。U.S.专利2,462,251中公开了该方法的一个变型，其中是在惰性有机溶剂中于酸性条件下将2-酮基-L-古洛糖酸转化成抗坏血酸。有人描述了对该方法的改进，例如使用表面活性剂(参见例如U.S.专利5,744,618；WO98/00839；和JP-B 48-15931)或在熔化相中进行该反应(EP1048663A1)。一般情况下，由于抗坏血酸在浓的酸水溶液中会发生降解，并且由于其在惰性有机溶剂中缺乏溶解性，这些方法不能提供令人满意的抗坏血酸收率，或者需要冗长的纯化操作和扩大的设备来除去会降低产品质量的杂质。
从上面的描述中可清楚地看出，目前用于制备抗坏血酸的现有方法一般具有很多缺点，包括：(1)分离无水KLG所带来的高能量需求以及高资金和运转成本；(2)在纯化KLG期间的收率损失；(3)在水存在下KLG不能完全转化成其酯，所述水是在酯化期间形成的和/或作为KLG制备方法的结果在KLG中存在的；(4)除去均相的酸酯化催化剂；(5)使用化学计算量的，并因此导致使用高成本的NaHC03；和(6)需要将抗坏血酸钠酸化来生成抗坏血酸。
因此，本领域需要能避免上述缺点的由KLG制备抗坏血酸的有效经济方法。
发明内容
发明概述
本发明的目的是提供制备抗坏血酸的有效方法，所述方法包括下列步骤：
I.将(i)在第一溶剂中包含2-酮基-L-古洛糖酸(KLG)或其衍生物的溶液和(ii)可与第一溶剂混溶的解吸剂进料到模拟移动床反应器中，所述模拟移动床反应器含有能有效催化KLG或其衍生物转化成抗坏血酸的反应和能通过选择性地吸附至少一种产物来有效分离反应产物的固体或固体混合物；
II.将KLG或其衍生物反应以形成抗坏血酸；和
III.将以下液流从模拟移动床反应器中排放出：(i)包含抗坏血酸在解吸剂和第一溶剂中的溶液的第一个液流与(ii)包含第一溶剂与解吸剂的第二个液流。
本发明的另一个实施方案是这样的，其中KLG的水溶液是得自用于制备KLG的发酵产物的产物料流。本发明的另一个实施方案是这样的，其中将KLG酯的溶液进料到SMB反应器中，所述SMB反应器含有能有效催化KLG酯的内酯化作用的固体。本发明的另一个实施方案包括下列步骤：
I.将(i)包含KLG或其衍生物的水溶液和(ii)包含醇的解吸剂进料到模拟移动床反应器中，所述模拟移动床反应器含有能有效催化KLG或其衍生物的酯化和内酯化以及能通过选择性地吸附至少一种产物来有效分离酯化或内酯化产物的酸性离子交换树脂；
II.将KLG或其衍生物与醇反应以形成KLG的酯和抗坏血酸；和
III.将以下液流从模拟移动床反应器中排放出；(i)包含抗坏血酸在解吸剂中的溶液的第一个液流，和(ii)包含得自步骤(I)的水溶液的水、在KLG与醇的酯化期间形成的水和解吸剂的第二个液流。
附图的简要说明
附图1是图解和工艺流程图，其表示的是用于依据本发明来制备抗坏血酸的简单的模拟移动床反应器系统，该系统使用了2个分别用于KLG和解吸剂的原料流以及2个反应器流出液流。
附图2是使用2个原料流和3个反应器流出液流的SMB反应器系统的略图。
附图3是使用3个原料流和2个反应器流出液流的SMB反应器的略图。
附图4以每个柱床体积的组分浓度表示了实施例1的脉冲试验结果。
附图5以每个柱床体积的组分浓度表示了实施例2的脉冲试验结果。
尽管本发明可以有多种不同形式的实施方案，附图1、2和3显示了本发明，并且下文在本发明的具体实施方案中对其进行了详细描述。本公开内容应当视为对本发明的举例说明，并且本发明不限于举例说明的具体实施方案。
发明详述
本发明是制备抗坏血酸的方法，其中是使用模拟移动床(SMB)反应器系统来同时完成KLG或KLG衍生物向抗坏血酸的转化以及反应产物的分离。SMB反应器含有能有效催化KLG或其衍生物的反应和能通过选择性地吸附至少一种产物来有效分离反应产物的固体或固体混合物。在一般的实施方案中，该方法包括(1)将(i)在第一溶剂中包含2-酮基-L-古洛糖酸(KLG)或其衍生物的溶液和(ii)可与第一溶剂混溶的解吸剂进料到模拟移动床反应器中，所述模拟移动床反应器含有能有效催化KLG或其衍生物转化成抗坏血酸的反应和能通过选择性地吸附至少一种产物来有效分离反应产物的固体或固体混合物；(2)将KLG或其衍生物反应以形成抗坏血酸；和(3)将以下液流从模拟移动床反应器中排放出：(i)包含抗坏血酸在解吸剂和第一溶剂中的溶液的第一个液流与(ii)包含第一溶剂与解吸剂的第二个液流。
在本发明中使用的模拟移动床反应器是已知装置，并包含一个或多个室或柱，每个室或柱含有固体或固体混合物。如附图1所示，SMB反应器(1)可由一个或多个区段构成，所述区段包含在附图1中以区域I、II、III和IV表示的多个区域，并且该反应器通常装配有多个入口和出口。在本发明中，SMB反应器一般具有4-20个区段。SMB反应器填充着能有效催化KLG或KLG衍生物转化成抗坏血酸的反应和能通过选择性地吸附来有效分离反应产物的固体或固体混合物。例如，可给反应器装配两个入口料流，第一个入口料流是含有溶解在第一溶剂中的KLG的原料流，第二个入口料流是用于解吸剂或顶替剂的原料流。反应器装配有旋转阀或以一定方式排列的多个阀，这样可将任何原料流引入到任何区段或区域，并且可将任何出口料流或流出液流从任何区段或区域中排放出来。在SMB装置运转期间，向其中进料原料流和从其中排放出出口料流的区段被定期移动。为了实现反应产物的分离，将入口和出口料流的位置朝着液体流动的方向间歇性地移动。这种在液体流动方向上的端口间歇性移动模拟了固体床，例如固体催化剂床的逆流移动。现有技术已经使用了不同装置和操作方法来模拟固体相对于液体的逆流移动。参见例如D.B.Broughton，Production-Scale adsorptive separations of liquid mixtures bysimulated moving bed technology，Separation Science andTechnology，19，723(1984-1985)和U.S.专利4,764,276、4,923,616、4,182,633和5,064,539。本发明方法可用所有这样的SMB概念的变型来进行。Wankat，Rate-Controlled Separations，Elsevier Applied Science，1990，p 524中提供了对基本SMB方法的详细描述，Mazzotti等人描述了SMB反应器概念(Marco Mazzotti，Bernardo Neri，Davino Gelosa，和Massimo Morbidelli，DynamicsOf A Chromatographic Reactor：EsteriScation CatalyzedByAcidic Resins，Ind.Eng.Chem.Res.1997，36，3163-3172)。
本发明提供的方法可用于由KLG或KLG衍生物制备抗坏血酸。KLG衍生物可以是通常可获得的任何KLG化合物，例如通过发酵方法获得的产物，或可用于提高KLG溶解度或KLG转化成抗坏血酸的转化率的KLG化合物。合适的KLG衍生物包括但不限于KLG的酯、缩醛、缩酮或盐。KLG的优选形式是KLG、KLG的酯或KLG的盐。在SMB中使用的固体或固体混合物是根据所用的KLG形式例如酸或酯，用于KLG的溶剂，解吸剂，以及所希望的分离来选择的。如果使用KLG作为原料，则例如可选择表现出酸性的固体。如果使用KLG的酯，则可以使用酸性或碱性固体来完成向抗坏血酸的转化。
虽然可使用KLG的盐来作为进料原料，但是KLG优选以游离酸而不是盐的形式使用。如果存在大量阳离子例如钙离子，则催化剂的有效性有可能被降低。因此，如果它们存在于KLG进料水溶液中，优选将阳离子例如钙离子、钠离子、镁离子和钾离子除去。可通过常规方法，例如使用硫酸进行沉淀，和使用强酸性阳离子交换树脂将这样的阳离子除去。可将阴离子例如硫酸根、磷酸根和氯离子从进料水溶液中除去，虽然这不是必须的。阴离子和阳离子还可以通过其它方法例如电透析除去。如果不将阴离子从KLG进料溶液中除去，则某些阴离子可以与作为第二个液流排放出去的水一起从SMB反应器中除去。或者，可使用改进的SMB操作，将阴离子作为单独的第三个料流除去，例如采用在U.S.专利4,970,002和A.Navarro；H.Caruel；L.Rigal；P.Phemius，Continuous chromatographic separation process：simulated moving bed allowing simul taneous withdrawal ofthree fractions，Journal of Chromatography A，770 p 39-50，(1997)中描述的方法。附图2显示了排放出3个产物的一个SMB实施方案的代表略图。该操作类似于典型的四区域SMB操作，除了从SMB反应器中排放出第三个料流(附图2中的料流9)。该第三个料流将含有杂质例如有机酸和无机酸、它们的酯以及其它副产物。
KLG进料溶液可包含单一溶剂或溶剂混合物。溶剂可以是水，醇，例如含有最高达8个碳原子的直链或支链、未取代或取代的醇。然而，该方法可同样有利地用于无水KLG、KLG一水合物、浓的KLG水溶液或KLG在非水溶剂中的溶液，因为该方法提供了将在任何酯化和内酯化反应期间释放的水除去的手段。还可以使用二醇例如乙二醇。可使用非醇溶剂例如腈如乙腈，酮，脂族和环状醚例如甲醚、四氢呋喃和二氧杂环己烷。如果需要的话，可使用共溶剂或溶剂混合物例如乙醇-环已酮和四氢呋喃-甲醇来调节KLG酸进料溶液的溶剂性质。
由于SMB反应器的脱水能力，本发明方法可特别用于使用含有KLG的含水发酵肉汤作为进料来制备抗坏血酸。发酵肉汤一般是通过培养一种或多种微生物以产生KLG和/或其衍生物来生成的。除了KLG和水以外，这些发酵肉汤通常还含有其它溶解的物质，例如为了产生KLG而使用的微生物所需要的营养物，包括但不限于氨基酸，无机盐和/或有机盐，糖类例如葡萄糖、山梨糖、甘露糖、二糖和三糖，这取决于引入到发酵器中的糖原料，以及各种生长因子。在用于本发明新的反应/溶剂交换/纯化方法之前，通常将发酵肉汤过滤以除去生物物质和其它不溶材料，并且可以用活性炭处理以脱色。
依据本发明将包含KLG水溶液的发酵肉汤进料到模拟移动床反应器中，并且其通常包含0.5％-最高达50％重量，更通常7％-最高达15％重量的KLG，和50％-最高达98％重量，更通常75％-最高达95％重量的水。溶解的KLG与溶解的杂质的重量比可以为2∶1-最高达10∶1。
引入到SMB反应器中的解吸剂含有能够顶替从床中被选择性地吸附的反应产物的液体。解吸剂可以是水，在操作条件下可与KLG酸原料流混溶的醇，例如含有最高达8个碳原子的直链或支链、未取代或取代的醇。可使用二醇例如乙二醇作为解吸剂。如果解吸剂是醇，其还可以起用于在SMB内于合适的酯化催化剂存在下将KLG酯化的反应物的作用。可使用非醇解吸剂例如腈如乙腈，以及脂族和环状醚例如甲醚、四氢呋喃和二氧杂环己烷。如果需要的话，可通过改变温度和/或使用可加到该羧酸原料流或解吸剂中的共溶剂或其它添加剂来提高解吸剂与KLG酸原料流的混溶性。溶剂对例如乙醇-环己酮和四氢呋喃-甲醇是应用共溶剂来使解吸剂与KLG原料溶液混溶的实例。如果解吸剂是溶剂混合物，则可以在一个位置上将解吸剂混合物进料到SBM反应器中，或者可在多个位置上进料解吸剂的各个溶剂组分。
在本发明中，在2个或更多个反应器位置上将KLG进料溶液与解吸剂进料到SMB反应器内。如果解吸剂是溶剂混合物，则为了操作方便或为了促进在SMB内发生的反应和/或吸附现象，可如上所述在2个以上位置上将KLG进料溶液、解吸剂或解吸剂的各组分进料到SMB内。进料到SMB反应器中的解吸剂的量与每体积的KLG进料溶液的体积比通常为1∶1-10∶1，体积比更优选为2∶1-4∶1。
模拟移动床反应器含有能有效催化KLG或其衍生物转化成抗坏血酸的反应和能通过选择性地吸附至少一种产物来有效分离反应产物的固体或固体混合物。固体或固体混合物必须不溶于进料溶液溶剂、解吸剂、任何任选的共溶剂或所用的其它添加剂。当使用一种固体时，固体必须有效地既具有催化剂功能，又具有吸附功能。适宜的固体或固体混合物的选择取决于KLG进料溶液与解吸剂的性质。例如，在其中将KLG水溶液与解吸剂进料到SMB反应器内的一个本发明实施方案中，可使用酸性离子交换树脂来催化KLG的内酯化和分离内酯化反应产物、水以及解吸剂。术语内酯化是指KLG经由内部酯化或酯基转移反应发生环化以形成环状酯或内酯，在本发明中是形成抗坏血酸。如果进料水溶液含有KLG的酯，则对于形成抗坏血酸的内酯化，酸性或碱性离子交换树脂是合适的催化剂。在本发明的另一个实施方案中，将KLG和醇进料到含有酸性离子交换树脂的SMB反应器中，所述酸性离子交换树脂适于用作催化KLG酯化以生成KLG的酯和催化该酯以及任何未反应的KLG内酯化以生成抗坏血酸的催化剂。可将起酯化反应物作用的醇作为单独的进料或作为与KLG进料溶液或解吸剂在一起的共进料引入到SMB反应器中。可任选用一种以上类型的材料来填充模拟移动床反应器。例如，可使用在KLG或KLG衍生物转化成抗坏血酸方面得到优化的固体以及在吸附和反应产物与杂质分离方面得到优化的另一种固体。可用两种(或三种)固体材料的均匀混合物来填充模拟移动床装置，或者可将固体材料填充到不同区段中。合适的固体催化剂的实例包括沸石、氧化铝、二氧化硅、二氧化硅-氧化铝、二氧化钛、酸性离子交换树脂和碱性离子交换树脂。适于用作吸附剂的固体的实例包括活性炭、分子筛、氧化铝、二氧化硅、二氧化硅-氧化铝、二氧化钛和非酸性大网络聚合树脂。应当理解，不同的KLG衍生物、溶剂和解吸剂可能需要催化剂与吸附剂不同的比例以及不同催化剂与吸附剂组合的不同的比例。
SMB反应器的流出物在两个或更多个液流中排放出。通常有两个液流：包含抗坏血酸产物溶液的第一个液流，其中主要溶剂组分是解吸剂，次要组分是得自KLG液体进料的溶剂，和含有反应产物例如水与其它杂质的第二个液流，其中主要溶剂组分是包含在KLG进料中的溶剂，次要溶剂组分是解吸剂。在其中KLG进料溶液是发酵过程产物的本发明的一个实施方案中，第二个流出液流还可以包含存在于进料到SMB反应器内的KLG水溶液中的中性或非极性杂质例如糖。本发明的另一个实施方案是从SMB中排放出第三个流出液流以除去另外的有机和无机杂质。
本发明方法可在宽范围的温度和压力下进行。温度可以为30℃-250℃，并且受进料到SMB反应器内的材料在操作压力下的沸点的限制。优选的温度范围是70-150℃。操作温度更优选为90-120℃。压力不是本发明方法的关键特征。因此，可使用常压-3500kPa表压的压力。优选的压力范围是350-2000kPa表压。
在优选的本发明实施方案中，将KLG或KLG衍生物的水溶液进料到SMB装置的区段中。KLG进料溶液可含有另外的杂质。把是醇、含有醇的溶剂或含有醇的溶剂混合物的解吸剂流进料到SMB反应器的不同区段中，所述SMB反应器含有能有效催化KLG或KLG衍生物的酯化和内酯化以及能通过选择性地吸附至少一种产物来有效分离酯化和内酯化产物的酸性离子交换树脂。醇与固体填充物一起分离KLG或KLG衍生物和水，酯化KLG或KLG衍生物以生成其酯，并且内酯化KLG和KLG酯以形成抗坏血酸。从SMB反应器中排放出两个流出液流：(i)包含抗坏血酸在醇或解吸剂与醇的混合物中的溶液的第一个液流，和(ii)第二个液流，其中包含得自KLG进料水溶液的水、从酯化和内酯化反应释放出的水、存在于KLG含水进料流中的杂质或作为酯化和内酯化反应的副产物而形成的杂质、醇和解吸剂。
存在于SMB反应器中的酸性催化剂催化醇与KLG的反应生成2-酮基-L-古洛糖酸烷基酯。由于树脂对水的亲和力，在酯化期间形成的水被从反应区除去。因此，该反应可大大超过如果不除去在酯化期间形成的水而达到的平衡转化。由于酸性催化剂的催化作用，某些或所有KLG酯和未反应的KLG被转化成抗坏血酸。2-酮基-L-古洛糖酸烷基酯和KLG的转化程度取决于反应过程的温度。在30℃以下的温度，KLG或KLG酯向抗坏血酸的转化可忽略不计。超过约70℃，有大量KLG和KLG酯被转化成抗坏血酸。优选的反应过程温度为90-120℃，优选的压力为350-2000kPa表压。
固体催化剂可以是沸石或其它无机酸性材料，优选酸性离子交换树脂，例如衍生自苯乙烯或苯乙烯与含有磺酸侧基的二乙烯基苯的大网络聚合材料。酸性离子交换树脂通常既能够催化KLG和KLG衍生物转化成抗坏血酸，也能够分离出进料到SMB反应器中以及在SMB反应器中形成的水。这样的酸性离子交换树脂的例子包括由Rohm and HaasCompany销售的Amberlyst15，由Dow Chemical Company销售的DowexMonosphere 99H，和由Bayer AG销售的LewatitMS100、SP112、K1221和K2641。这样的酸性离子交换树脂对水具有亲和力。由于电荷-电荷排斥作用，树脂的酸性位点往往排斥羧酸例如KLG。该机制通常称为“离子排斥”。酸性离子交换树脂对水和羧酸例如KLG的亲和力差异可有利地用于实现存在于KLG进料中的水与羧酸之间的分离。存在的任何中性杂质都没有被酸性离子交换树脂排斥，这是因为中性杂质是不带电荷的分子。本发明方法的优选实施方案利用酸性离子交换树脂催化剂对KLG与对中性杂质(不带电荷的分子)的亲和力差异，来将KLG与中性杂质例如不带电荷的糖部分或完全分离开。
可用于本发明方法的醇可含有最高达8个碳原子，并且通常是未取代或取代的脂族醇。乙醇和甲醇是最优选的醇反应物。
解吸剂溶剂优选是既起酯化反应物的作用，又起解吸剂溶剂的作用的醇。解吸剂最优选是甲醇或乙醇。然而，在惰性溶剂(即非反应性溶剂)可用作解吸剂，在这种情况下，可通过将其与解吸剂或KLG进料混和或者通过将醇单独进料来将形成羧酸酯所需的醇引入到SMB反应器内。除了醇以外可用作解吸剂的合适的溶剂的实例包括酯、二醇、腈、酮和醚。包含醇、非反应性溶剂或非反应性溶剂与醇的混合物的解吸剂，即进料到SMB反应器中的进料组分(ii)的量与每体积通常进料的进料组分(i)(溶解在第一溶剂中的KLG或KLG衍生物)的体积比为1∶1-10∶1，体积比更优选为2∶1-4∶1。
从SMB反应器中排放出的流出物包括第一个液流，所述第一个液流包含抗坏血酸在醇与作为解吸剂组分进料到SMB内的任何辅助溶剂中的溶液，和第二个液流，所述第二个液流含有包含在KLG进料中的溶剂、酯化所形成的水、醇和解吸剂或解吸剂组分。在优选的本发明实施方案中，第二个流出液流还包含存在于进料到SMB反应器内的KLG水溶液中的中性或非极性杂质例如糖。在优选的实施方案中，第一个流出液流组合物通常包含0.5％-40％重量的抗坏血酸、0-25％重量的KLG酯、0-15％重量的KLG、0-25％重量的水、50％-95％重量的醇或醇与进料到SMB反应器内的辅助溶剂的混合物和0-10％重量的杂质，所述杂质来自进料到SMB反应器内的发酵肉汤/溶液或者是作为酯化和内酯化反应的副产物形成的。例如当使用甲醇作为酯化反应试剂和解吸剂时，第一个流出液流优选包含0.5％-40％重量的抗坏血酸、0-25％重量的甲基KLG、0-25％重量的KLG、0-25％重量的水、50％-99％重量的甲醇和0-10％重量的杂质，所述杂质来自进料到SMB反应器内的发酵肉汤/溶液或者是作为酯化和内酯化反应的副产物形成的。
第二个流出液流包含2％-85％重量的水、15％-98％重量的醇或醇与进料到SMB反应器内的辅助溶剂的混合物和0-30％重量的杂质，所述杂质来自进料到SMB反应器内的发酵肉汤/溶液或者是作为酯化或内酯化反应的副产物形成的。该液流还可以包含某些KLG、抗坏血酸和KLG酯。
另一个优选的实施方案是从SMB反应器中排放出的第三个流出液流。该实施方案可特别用于除去另外的有机和无机杂质。该液流一般包含有机和元机杂质的水溶液、醇和非醇解吸剂。
可将在得自模拟移动床反应器的第一个溶液中的未转化成抗坏血酸的任何KLG或KLG酯直接环化，而不分离出酯或KLG。例如，可用等当量的碱金属碳酸氢盐、碳酸盐或醇化物例如碳酸氢钠、碳酸钠和甲醇钠处理KLG酯以诱导环化。然后可用常规方法分离出抗坏血酸盐产物。或者，可在随后的步骤中，使用酸催化剂，将存在于得自SMB反应器的第一个溶液中的未转化的KLG或KLG酯在溶剂中环化以生成抗坏血酸(U.S.专利2,491,065和2,462,251)。酸催化剂可以是均相的酸例如硫酸或盐酸或固体酸催化剂。
还可以将任何未反应的KLG和KLG酯与抗坏血酸分离开，并与KLG进料一起再循环到SMBR反应器内。或者，可将未反应的KLG或KLG酯与抗坏血酸分离开，并通过任何上述方法将该酯转化成抗坏血酸。KLG、KLG酯和抗坏血酸的分离可用方法例如结晶法和色谱法来进行。
现在详细描述用于形成抗坏血酸的SMB反应器的运转，其中是通过将KLG酯化成甲基KLG，然后将甲基KLG与未反应的KLG内酯化以生成抗坏血酸。SMB装置通常包含多个区段，典型地包含4-20个区段，这些区段填充着氢形式的酸性阳离子交换树脂。参见附图1，将包含含有约10％重量KLG的水溶液的发酵肉汤经由管线1进料到SMB反应器2中，SMB反应器2通常是填充着酸性离子交换树脂例如DOWEXMonosphere 99 H树脂的圆柱形容器。如附图1所示，SMB反应器2包含4个区域：I、II、III和IV。将起解吸剂和酯化反应物作用的甲醇经由管线3进料到SMB反应器2中。将一部分SMB反应器2的内容物从该SMB反应器的顶部排放出来，经由管线6、泵7和管线8再循环到该SMB反应器的底部。将在甲醇中包含抗坏血酸和未反应的甲基KLG和KLG，并且通常含有3％-25％重量的抗坏血酸和小于3％重量的水的第一个产物液流经由管线4从SMB反应器2中排放出来。将通常包含25％-60％重量的水和最高达5％重量的包含在通过管线1进料的含水进料流中的杂质的含有水的第二个液流经由管线5从该SMB反应器中排放出来。通过循环泵设定SMB反应器2内的液体流动方向，并且液体流动的方向是从区域II流到区域I。将含有KLG的发酵肉汤在SMB反应器2的区域I与II之间进料。KLG通过离子排斥机制从阳离子交换树脂上排斥下来。树脂优先吸收存在于进料流中的水。KLG的离子排斥与酸性离子交换树脂的水吸收一起组合使得树脂具有不同的对KLG和水的亲和力。结果KLG比水更快地通过树脂。通过在区域I和II中设定合适的流动条件以及切换入口和出口料流位置的适当梯度时间，水可以与KLG分离开，并且作为从位于区域II与III之间的口(附图1中的管线5)排放出来的单独料流获得。随着KLG与水分离开，通过阳离子交换树脂的催化作用形成了KLG的甲酯。通过该酸性树脂的催化作用，甲基KLG和KLG被进一步转化成抗坏血酸。抗坏血酸从位于区域I与IV之间的口(附图1中的管线4)排放出来。
附图2是类似于上述附图1所示流程的工艺流程图，其包含5个区域：I、II、III、IV和V，并经由第三个排放流除去无机酸和其它杂质。附图2所示SMB反应器2的运转与上述附图1所示反应器的运转相同，除了从SMB反应器2中排放出第三个液流(附图2中的管线9)。这第三个液流一般含有杂质例如其有机酸和无机酸。因为这些酸性杂质的酸性比KLG强，所以与KLG相比，它们被以更大的排斥力从酸性离子交换树脂上排斥下来，并且更快地通过该柱。附图3是类似于上述附图1所示流程的工艺流程图，其包含5个区域：I、II、III、IV和V，它提供了另外的解吸剂进料。附图3所示SMB反应器2的运转与上述附图1所示反应器的运转相同，除了使用第三个入口料流(附图3中的管线9)来进料酯化所需的醇。如果使用非醇溶剂作为解吸剂，则酯化所需的醇可通过将其与进料流预先混和，或通过将其与非醇解吸剂混和，或通过将其作为如附图3所示的单独料流进料来引入。
具体实施方式
实施例
通过下列实施例来进一步举例说明本发明提供的方法。除非另有说明，在实施例中给出的所有百分比都是重量百分比。KLG、KLG酯和抗坏血酸是通过液相色谱法分析的，水是通过Karl-Fischer法分析的。进行脉冲试验来确定SMB分离的可行性。使用实验室脉冲试验来确定关键的操作参数，这种确定SMB的特定分离能力的试验是本领域众所周知的(参见例如S.R.Perrin，R.M.Nicoud，Chiral SeparationTechniques：A Practical Approach，Wiley-VCH Verlag GmbH，Weinheim，2001，Chapter 10，pp.262-267)。用能够分离进料混合物中的不同组分的固体填充该柱。通过泵入流动相例如水或甲醇来预先处理该柱。将一脉冲的进料混合物引入到该柱内。然后通过经由该柱泵送流动相来洗脱该进料混合物。分析流出级份，通过将流出级份中各组分的浓度对着洗脱时间或体积绘图来制作色谱图。欲分离组分的洗脱峰之间的峰至峰分离证实了使用SMB或SMB反应器来分离两个组分的可行性。本领域技术人员可根据从脉冲试验所获得的信息来设计SMB或SMB反应器。在本文提供的实施例中，脉冲试验是用DOWEXMonosphere 99 H酸性离子交换树脂作为分离KLG与水的固体进行的。该固体还起酸性酯化和内酯化催化剂的作用。因为该树脂是以其钙盐形式由生产商供给的，所以通过让50升7％盐酸溶液流经10升树脂，然后用100升水洗涤树脂以除去HCl和氯化钙来将该树脂转化成其氢形式。将DOWEX树脂预先浸泡在水中，然后填充在金属柱内。通过让油从油浴经由夹套玻璃柱循环来保持柱中的温度。用甲醇洗涤脉冲试验柱中的DOWEX树脂直至柱中流出液的水分含量小于1％。实施例中描述的脉冲试验是在相同柱或以类似方式制备的柱上进行的。
实施例1
通过加入浓硫酸以沉淀出硫酸钙来将含有钙盐形式的KLG的发酵肉汤酸化。通过过滤分离出硫酸钙沉淀，让酸化的肉汤通过Ambersep200H树脂(Rohm and Haas Company)来进行阳离子交换，以降低阳离子的含量。让进行了阳离子交换的肉汤通过Duolite A561树脂(Rohm and Haas Company)来进行阴离子交换，以除去阴离子例如硫酸根、磷酸根和氯离子。所得溶液包含9.26％KLG、19ppm Ca、3ppmMg、29ppm K、74ppm Na、51ppm P和143ppm S。
将一脉冲的29.5ml如上所述制得的KLG溶液以4.91ml/分钟的流速进料到上述脉冲试验柱(体积＝295ml)中，通过让加热的油从油浴中循环来保持90℃的温度。KLG溶液的加入完成后，将该柱的进料切换成甲醇。以14.75ml的级份收集该柱的流出液。分析这些级份中的KLG、抗坏血酸、MeKLG和水。附图4所示的结果表明，KLG转化成了抗坏血酸，仍有大量MeKLG未转化。通过提高温度和/或延长停留时间，可将更多的MeKLG转化成抗坏血酸。附图4所示结果表明，在抗坏血酸与水之间有峰至峰分离。横轴是洗脱时间，以柱床体积表示。柱床体积是这样计算的：
Figure C0380380700181
沿着纵轴给出洗脱组分的浓度，其中符号—◆—代表MeKLG，—■—代表KLG，—▲—代表抗坏血酸，且—×—代表水。因为水被树脂吸附，所以它在被树脂排斥的KLG之后洗脱下来。固为通过固体的催化作用，KLG被转化成抗坏血酸和MeKLG，所以流出级份中的KLG的量可忽略不计。抗坏血酸洗脱下来的时间大大早于水。在抗坏血酸与水之间以及在KLG与水之间有显著的峰至峰分离。在脉冲试验中，在KLG与水之间的峰至峰分离证实了，在将KLG转化成抗坏血酸的同时可将KLG与水分离开。
实施例2
在该实施例中使用如实施例1所述制备的进料。将一脉冲的29.5ml所制得的KLG溶液以4.91ml/分钟的流速进料到上述脉冲试验柱(体积＝295ml)中，通过让加热的油从油浴中循环来保持110℃的温度。KLG溶液的加入完成后，将该柱的进料切换成甲醇。以14.75ml的级份回收该柱的流出液。分析这些级份中的KLG、抗坏血酸、MeKLG和水。附图5所示的结果表明，KLG转化成了抗坏血酸，并且未转化的MeKLG的量显著降低。沿着纵轴给出洗脱组分的浓度，其中符号—◆—代表MeKLG，—■—代表KLG，—▲—代表抗坏血酸，且—×—代表水。在抗坏血酸与水之间有峰至峰分离，这表明运转SMB反应器，使得进料到反应器中的KLG可转化成抗坏血酸，同时将存在于KLG进料中的水以及在KLG酯化期间形成的水除去是可行的。

Claims (12)

1.一种制备抗坏血酸的方法，所述方法包括下列步骤：
I.将(i)在第一溶剂中包含2-酮基-L-古洛糖酸KLG或其衍生物的溶液和(ii)可与第一溶剂混溶的解吸剂进料到模拟移动床反应器中，所述模拟移动床反应器含有能有效催化KLG或其衍生物转化成抗坏血酸的反应和能通过选择性地吸附至少一种产物来有效分离反应产物的固体或固体混合物；
II.将KLG或其衍生物反应以形成抗坏血酸；和
III.将以下液流从模拟移动床反应器中排放出：(i)包含抗坏血酸在解吸剂和第一溶剂中的溶液的第一个液流与(ii)包含第一溶剂与解吸剂的第二个液流。
2.权利要求1的方法，其中所述模拟移动床反应器包含4-20个区段，并且步骤I的KLG衍生物是2-酮基-L-古洛糖酸的酯或2-酮基-L-古洛糖酸的盐。
3.权利要求1的方法，其中所述第一溶剂和解吸剂分别包含至少一种选自水、醇、二醇、酯、腈、酮和醚的溶剂。
4.权利要求1的方法，其中步骤I的溶液(i)是得自用于制备KLG或其衍生物的发酵过程的产物料流。
5.权利要求1的方法，其中将步骤I溶液(i)与解吸剂在2个或更多个反应器位置上进料到模拟移动床反应器中。
6.权利要求1的方法，其中所述固体混合物含有能有效催化KLG或其衍生物转化成抗坏血酸的反应的选自下列的固体：沸石、氧化铝、二氧化硅、二氧化硅-氧化铝、二氧化钛、酸性离子交换树脂和碱性离子交换树脂。
7.权利要求1的方法，其中所述固体混合物含有能有效用作吸附剂的选自下列的固体：活性炭、分子筛、氧化铝、二氧化硅、二氧化硅-氧化铝、二氧化钛和非酸性大网络聚合树脂。
8.一种制备抗坏血酸的方法，所述方法包括下列步骤：
I.将(i)包含KLG或其衍生物的水溶液和(ii)包含醇的解吸剂进料到模拟移动床反应器中，所述模拟移动床反应器含有能有效催化KLG或其衍生物的酯化和内酯化以及能通过选择性地吸附至少一种产物来有效分离酯化和内酯化产物的酸性离子交换树脂；
II.将KLG或其衍生物与醇反应以形成KLG的酯和抗坏血酸；和
III.将以下液流从模拟移动床反应器中排放出：(i)包含抗坏血酸在解吸剂中的溶液的第一个液流，和(ii)包含得自步骤(I)的水溶液的水、在KLG与醇的酯化期间形成的水和解吸剂的第二个液流。
9.权利要求8的方法，其中所述醇含有1-最高达8个碳原子。
10.权利要求8的方法，其中所述解吸剂包含醇与至少一种选自酯、二醇、腈、酮和醚的溶剂的混合物。
11.权利要求8的方法，其中所述解吸剂是甲醇或乙醇，并且将模拟移动床反应器保持在90-120℃的温度和350-2000千帕斯卡的表压力。
12.权利要求8的方法，其中步骤III还包括将第三个液流从模拟移动床反应器(iii)中排放出，所述第三个液流包含有机和无机杂质在醇与解吸剂中的溶液。
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