CN1299346A - N－杂环羧酸或羧酸等排物的脲和氨基羧酸酯 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种新的N－杂环羧酸和羧酸等排物的脲或氨基羧酸酯,其制备方法和用来治疗包括物理损伤的神经和神经变性疾病在内的神经病学上的疾病以及用于治疗脱发及促进毛发生长中的用途。

Description

N-杂环羧酸或羧酸等排物的脲和氨基羧酸酯
本申请是U.S.专利申请60/087,844(Hamilton等)的部分继续申请，题为“N-杂环羧酸和羧酸等排物的脲和氨基羧酸酯”，申请日为1998年6月3日。
发明领域
本发明涉及新的N-杂环羧酸和羧酸等排物的脲和氨基羧酸酯，其制备方法和用来治疗包括物理损伤的神经和神经变性疾病在内的神经病学上的疾病以及用于治疗脱发及促进毛发生长中的用途。
背景技术
业已发现，皮摩尔浓度的免疫抑制剂如FK506和雷怕霉素会刺激PC12细胞和感觉神经即背侧的根神经节细胞(DRGs)中神经突生长，Lyons等，Proc.of Nati.Acad.Sci.,1994,91卷，3191-3195页。在所有动物实验中，FK506均显示出能够在面神经损伤时刺激神经再生，因而使得坐骨神经损害的动物可恢复功能。
业已确认出在中枢神经系统中几种影响特殊神经元总体的神经营养因子。例如，已经假设阿耳茨海默氏病是由于神经生长因子(NGF)的降低或丧失。因此，已提出采用外原性神经生长因子或其它神经营养蛋白如由大脑得到的神经因子(BDNF)、神经胶质得到的神经因子、睫状的神经营养因子和神经营养蛋白-3来治疗阿耳茨海默氏病以增加变性神经元总体的生存。
这些蛋白质在各种神经病学上的疾病的临床应用由于受大蛋白向神经系统目标的传送及生物利用性方面的困难而受阻。与之相对照的是，具有神经营养活性的免疫抑制药物则相对较小，显示出优异的生物利用性和特异性。但是，当长期给药时，免疫抑制剂会显示出大量潜在的严重的副作用，包括肾中毒，如血管小球过滤减少和不可逆间隙性纤维变性(Kopp等，1991,J.Am.Soc.Nephrol.1：162)；神经病学上的不足，如不随意的震颤或非特异性脑绞痛如非局部头痛(De Groen等，1987,N.Engl.J.Med.317：861)；和由其导致的带有并发症的血管性高血压(Kahan等，1989 N.Engl.J Med.321：1725)。
因而，人们仍需要可用于神经营养作用和治疗神经变性疾病的小分子化合物。
毛发损失会在各种情形下发生。这些情形包括雄性模式脱发、老年性脱发、簇状脱发、伴随基础皮肤损害或肿瘤的疾病，以及系统性紊乱如营养紊乱和内分泌紊乱。引起毛发损失的机理非常复杂，但在某些情形下，可能的原因是年龄增大、遗传因素、雄性激素活化、向毛囊的供血不足以及头皮异常。
免疫抑制药FK506、雷怕霉素和环孢菌素均被认为是有效的T-细胞特异性免疫抑制剂，可有效地对抗器官移植后的移植物排斥。已有报导，以剂量依赖方式局部涂敷(非口服)FK506(Yamamoto等，J.Invest.Dermatol.1994,102,160-164；Jiang等，J Invest.Dermatol.1995,104,523-525)和环孢菌素(Iwabuchi等，J.Dermatol.Sci.1995,9,64-69)可刺激毛发生长。毛发损失的一种形式即簇状脱发被认为与自身免疫活性有关；因此，局部给药免疫调节化合物显示出可有效地治疗这种类型的毛发损失。FK506对毛发生长的刺激作用已成为覆盖FK506和相关结构用于进行毛发生长刺激的国际专利申请的主题(Honbo等，EP0423714A2)。Honbo等公开了相对较大的三环化合物以其免疫抑制作用作为毛发生长恢复剂的用途。
FK506和相关试剂的毛发生长及恢复作用在许多专利文献中有报导(Goulet等，U.S.专利5,258,389；Luly等，U.S.专利5,457,111；Goulet等，U.S.专利5,532,248；Goulet等，U.S.专利5,189,042；和Ok等，U.S.专利5,208,241；Rupprecht等，U.S.专利5,284,840；Organ等，U.S.专利5,284,877)。这些专利保护了与FK506相关的化合物。虽然这些专利并未要求保护毛发恢复的方法，但它们公开了FK506用来影响毛发生长的公知用途。与FK506类似(在Honbo等人的专利中保护的改变方式)，在这些专利中所要保护的化合物均相对较大。进而，所引证的专利涉及用于自身免疫相关疾病的免疫调节化合物，因而FK506的功效是公知的。
其它U.S.专利公开了用于毛发恢复的环孢菌素和相关的化合物的用途(Hauer等，U.S.专利5,342,625；Eberle,U.S.专利5,284,826；Hewitt等，U.S.专利4,996,193)。这些专利也涉及用于治疗自身免疫疾病的化合物，并引证了环孢菌素和相关免疫抑制化合物用于毛发生长的公知用途。
但是，所定义的免疫抑制化合物会抑制免疫系统，并且也显示出其它毒副作用。因此，仍需要可用作毛发恢复化合物的小分子化合物。
发明概述
本发明涉及令人惊奇的发现，含羧酸或羧酸等排物的N-杂环化合物的脲和氨基羧酸酯可用于治疗神经变性疾病和用于治疗脱发和相关的毛发损失疾病。因此，提供了一种包含与N-杂环脲或氨基羧酸酯衍生物的2-碳结合的酸性部分或其等排物的新化合物。这些化合物刺激神经元再生和生长，因而可用于治疗神经病学上的疾病和神经变性疾病。这些化合物也可用于促进毛发生长，并可用于治疗毛发损失疾病。本发明化合物的优选特征是，它们不会带来显著的免疫抑制活性和/或是非免疫抑制的。
本发明的一种优选实施方案为一种下式(Ⅰ)的化合物或其可药用盐、酯或溶剂化物：
其中
n为1-3；
R1和A彼此独立地选自氢、C1-C9直链或支链烷基、C2-C9直链或支链链烯基、芳基、杂芳基、碳环和杂环；
D为一个键或C1-C10直链或支链烷基、C2-C10链烯基或C2-C10链炔基；
R2为羧酸或羧酸等排物；
其中，所述的烷基、链烯基、链炔基、芳基、杂芳基、碳环、杂环或羧酸等排物选择性地被一个或多个选自R3的取代基所取代，其中
R3为氢、羟基、卤素、卤代烷基、硫代羰基、烷氧基、链烯氧基、烷芳氧基、芳氧基、芳烷氧基、氰基、硝基、亚氨基、烷氨基、氨基烷基、巯基、硫烷基、烷硫基、磺酰基、C1-C6直链或支链烷基、C2-C6直链或支链链烯基或链炔基、芳基、杂芳基、碳环、杂环或CO2R4，其中R4为氢或C1-C9直链或支链烷基或链烯基；
条件是：
A和R1不同时被羟基和氧取代而形成羧基或A和R1不同时被烷氧基和氧取代而形成烷氧羰基或A和R1不同时被胺和氧取代而形成酰胺；
另一个条件是：
当R2为COOH时，则A和R1不都为氢或苯基；
另一个条件是：
当n=1，D为一个键和R2为COOH和A为氢时，则R1不为氢、甲基、乙基、异丙基、叔丁基、辛基、氯乙基、环己基、取代或未取代的苯基、苯甲基、苯乙基、萘甲基、萘乙基、噻唑基、烷氧基噻唑基、取代或未取代的苯并噻唑基、喹啉或硫烷基；
另一个条件是：
当D为一个键和R2为COOH和A为4-氯苯基时，则R1不为甲氧基甲基；
另一个条件是：
当n=2和D为一个键和R2为COOH和A为氢时，则R1不为氢、取代或未取代的苯基、或烷氧基噻唑基；
另一个条件是：
当n=1和D为一个键和R2为CON(R3)2和A为氢时，则R1不为异丙基、叔丁基、环己基、氰基取代的烷基、或取代的苯基；
另一个条件是：
当n=1和D为一个键时，则R2不为甲氧基；
另一个条件是：
当n=1或2和D为一个键和R2为羟基时，则R1不为取代的苯基；
另一个条件是：
当n=1或2和D为取代或未取代的甲基和R2为羟基或甲氧基和A为氢时，则R1不为取代的苯基、氢、甲基、乙基、取代的丙基、或羟基；
另一个条件是：
当n=2和D为羟基戊基和R2为羟基和A为氢时，则R1不为苯基；
另一个条件是：
当n=2和D为乙基和R2为N(R3)2时，则R1和A不相同；
另一个条件是：
当n=1和D为甲氧基和R2为CON(R3)2和A为甲基时，则R1不为苄基；
另一个条件是：
当n=1和D为甲基和R2为N(R3)2和A为氢时，则R1不为羟基；
另一个条件是：
当D为C1-C2烷基和A为氢时，则R不为丁基。
本发明的优选实施方案为(2S)-1-(环己基)氨基甲酰基-2-吡咯烷羧酸。
本发明的优选实施方案是，其中R2为包含以任一种化学稳定的氧化态的CH2、O、S或N的任意组合的碳环或杂环，其中所述任何环结构的原子其一个或多个位置可选择性地被R3取代。
本发明特别优选的实施方案是，其中，R2选自下述基团：
Figure 9881409800281
其中，所述环结构的原子其一个或多个位置可选择性地被R3取代。
本发明的另一个优选实施方案是，其中，R2选自：
-COOH、-SO3H、-SO2HNR3、-PO2(R3)2、-CN、-PO3(R3)2、-OR3、-SR3、-NHCOR3、-N(R3)2、-CON(R3)2、-CONH(O)R3、-CONHNHSO2R3、-COHNSO2R3和-CONR3CN。
本发明的另一个优选实施方案是一种药物组合物，其包含：
有效量的式(Ⅰ)化合物；和一种药学上适宜或可接受的载体。对于神经营养组合物来说，还可给药或在组合物中还可包含一种不同于式(Ⅰ)的神经营养因子。
本发明的另一个优选实施方案是，一种促进哺乳动物神经元再生和生长的方法，包括向哺乳动物或动物给药有效量的N-杂环羧酸或羧酸等排物的脲或氨基羧酸酯。
本发明的另一个优选实施方案是，一种治疗动物神经病学疾病的方法，包括向动物给药有效量的N-杂环羧酸或羧酸等排物的脲或氨基羧酸酯以刺激受损外周神经质的生长或促进神经元再生。
本发明的另一个优选实施方案是，一种预防动物神经变性的方法，其包括：向动物给药有效量的N-杂环羧酸或羧酸等排物的脲或氨基羧酸酯。
本发明的另一个优选实施方案是，一种治疗动物脱发或促进毛发生长的方法，其包括：向动物给药有效量的N-杂环羧酸或羧酸等排物的脲或氨基羧酸酯。
附图简述
图1是为进行毛发再生实验在剃除C57 Black 6鼠毛发之前的照片。
图2是在用媒介物治疗6周后鼠的照片。图2表明，当给药媒介物(对照)时，仅有不足3％的被剃区域覆盖了新生长的毛发。
图3是以每周3次，1μmol/毫升的N-杂环羧酸或羧酸等排物治疗被剃鼠的相对毛发生长的柱状图。在治疗14天后，评价毛发的生长情况。
发明详述定义
“烷基”是指支链或直链的饱和烃链，其包含指定的碳原子数。例如，C1-C6直链或支链烷基包含1-6个碳原子，其包括但不限于取代基如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、正己基等。还可以理解，在本发明的范围内，“烷基”也被称之烃链，其中，所述烷基的碳原子可选择性地被O、NH、S或SO2代替。例如，正戊基的碳2可被O取代而形成丙氧基甲基。
“链烯基”是指支链或直链的不饱和烃链，其包含指定的碳原子数。例如，C2-C6直链或支链烯基包含2-6个碳原子并具有至少一种双键，其包括但不限于取代基如乙烯基、丙烯基、异丙烯基、丁烯基、异丁烯基、叔丁烯基、正戊烯基、正己烯基等。在本发明的范围内，“链烯基”也被称之为不饱和烃链，其中，所述链烯基的任一个碳原子可选择性地被O、NH、S或SO2代替。例如，4-戊烯基的碳2可被O取代而形成(2-丙烯)氧基甲基。
“烷氧基”是指基团-OR，其中，R为如前定义的烷基。优选R为具有1-6个碳原子的支链或直链的饱和烃链。
术语“碳环”是指环骨架仅包含碳原子的有机环部分。而术语“杂环”是指环骨架包含一个或多个选自氮、氧或硫的杂原子且其可包含或不包含碳原子的有机环部分。
因而，“碳环”是指包括指明碳原子数的碳环部分。术语“C3-C9环烷基”是指有机环取代基，其中，3-8个碳原子形成了3、4、5、6、7或8元环，例如，包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基或环辛基环。本文中“碳环基”也可为二环或多环体系，其可稠合而形成例如二环、三环或其它类似的桥连取代基(例如金刚烷基)。
“芳基”是指仅具有单环的芳族碳环，例如苯基环；具有多环的芳族碳环，例如联苯基；或多个稠合环，其中，至少一个环为芳环，例如萘基、1,2,3,4-四氢萘基、蒽基或菲基，其可被一个或多个其它如前定义的取代基取代或未被取代。与式(Ⅰ)化合物的芳基部分的苯基环相连的取代基可以邻位、间位或对位取向成形。
在本发明中，典型的芳基部分的实例包括但不限于下述基团：
“芳烷基”是指被芳基、杂芳基、碳环基或杂环基取代的烷基或亚烷基(链烯基)链，或者所述芳基、杂芳基、碳环基或杂环基又可被烷基或链烯基取代，即“被Ar取代的烷基/亚烷基”或“被烷基/亚烷基取代的Ar”。
“杂环基”是指具有单环、多环或多稠合环，并在至少一个环内具有至少一个杂原子如氮、氧或硫的饱和、不饱和或芳族碳环基团。“杂芳基”是指其中至少一个环为芳香环的杂环。杂环基或杂芳基中任一种可是未取代的，或者被如前所述的一个或多个基团选择性取代。进而，二或三环杂芳基部分可包含至少一个环，其或者完全或者部分饱和。
本领域的技术人员可以理解，这种杂环部分可以几种异构体形式存在，所有的异构体形式均在本发明的范围之内。例如，1,3,5-三嗪部分可以异构为1,2,4-三嗪基团。本发明包含这种位置异构体。类似地，杂环基或杂芳基可与本发明化合物的其它部分键合。这些其它部分的键合点并不会限定本发明的范围。因此，作为实例，吡啶基部分可通过吡啶基的2-、3-或4-位置与其它基团键合。所有的这些构型均在本
发明的范围之内。
包括在本发明范围之内的杂环基或杂芳基部分的实例包括但不限于此下列基团：
Figure 9881409800321
Figure 9881409800331
“卤素”是指氟、氯、溴或碘中至少一种。
术语“可药用盐、酯或溶剂化物”是指具有所需药理学活性并且既非生物学上也非其它方面不希望的主体化合物的盐、酯或溶剂化物。盐、酯或溶剂化物可用无机或有机酸形成，如乙酸盐、己二酸盐、藻酸盐、门冬氨酸盐、苯羧酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、丁酸盐、柠檬酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡萄糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、延胡索酸盐、葡萄糖庚酸盐、葡萄糖酸盐、甘油磷酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、2-羟基乙磺酸盐、乳酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、萘羧酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、草酸盐、硫酸盐、硫氰酸盐、甲苯磺酸盐和十一烷酸盐。碱性盐、酯或溶剂化物包括铵盐、碱金属盐如锂、钠和钾盐，碱土金属盐如钙和镁盐，带有有机碱如二环己基胺、N-甲基-D-葡糖胺的盐和带有氨基酸如精氨酸、赖氨酸等的盐。另外，含碱性氮的基团可用以下试剂季铵化：1)低级烷基卤化物，如甲基、乙基、丙基和丁基的氯化物、溴化物和碘化物；2)二烷基硫酸盐如二甲基、二乙基、二丁基和二戊基硫酸盐；3)被一个或多个卤化物如氯化物、溴化物或碘化物取代的长链烷基如癸基、月桂基、肉豆蔻基和硬脂基；和4)芳基或芳基烷基卤化物如苄基和苯乙基溴化物等。
本发明的化合物可具有至少一个不对称中心，因而，可以以立体异构体的混合物或以单独的旋光对映体或非对映异构体生产。单独的立体异构体可通过使用旋光性的原料，通过将中间体的外消旋或非外消旋的混合物在某个适宜的合成阶段中进行拆分而制备，或通过拆分式(Ⅰ)化合物制备。可以理解，单独的立体异构体以及立体异构体的混合物(外消旋物和非外消旋物)均在本发明的保护范围之内。式(Ⅰ)化合物在原子1处的S-立体异构体是本发明最优选的实施方案。
“立体异构体”是指仅在原子的空间排列方式上不同的异构体。
“异构体”为具有相同的分子式的不同化合物，包括环状异构体如(异)吲哚和环状部分的其它异构体形式。
“旋光对映体”为一对相互间呈不可重叠的镜面图像的立体异构体。
“非对映异构体”为相互间不呈镜面图像的立体异构体。
“外消旋混合物”是指包含相等的单个旋光对映体部分的混合物。“非外消旋混合物”是指包含不相等的单个旋光对映体或立体异构体部分的混合物。
“等排物”为具有不同分子式但显示出相同或类似性质的化合物。例如四唑为羧酸的等排物，因为即使它们具有完全不同的分子式，但它可模拟羧酸的性质。四唑为代换羧酸的许多种可能的等排物之一。其它可考虑的羧酸等排物包括：-COOH、-SO3H、-SO2HNR3、-PO2(R3)2、-CN、-PO3(R3)2、-OR3、-SR3、-NHCOR3、-N(R3)2、-CON(R3)2、-CONH(O)R3、-CONHNHSO2R3、-COHNSO2R3和-CONR3CN。
此外，羧酸等排物可包括5-7元碳环或杂环，其包含以任一种化学稳定的氧化态的CH2、O、S或N的任意组合，其中，所述环结构的任一个原子可在一个或多个位置被选择性取代。下述结构为本发明所考虑的优选的碳环和杂环等排物的非限定性实例。
Figure 9881409800351
其中，所述环结构的原子可在一个或多个位置被R3选择性取代。本发明涉及当化学取代基被加至羧酸等排物时，则本发明的化合物保留羧酸等排物的性质。本发明还涉及，当羧酸等排物被一个或多个选自R3的部分选择性取代时，取代基不能除去本发明化合物的羧酸等排物性质。本发明还涉及，如果一个或多个R3取代基将会破坏本发明化合物的羧酸等排物性质，则碳环或杂环羧酸等排物上的一个或多个R3取代基的置换，不在保持或与本发明化合物的羧酸等排物性质是一体的一个或多个原子处进行。
本发明还包含其它在说明书中未具体举例或描述的羧酸等排物。
本文中使用的术语“防止神经变性”包括当同时给药本发明的化合物时，对新诊断出具有神经变性疾病或者对可能发展成新的变性疾病的患者抑制或防止其神经变性的能力，以及用于抑制或防止已患病或具有神经变性疾病症状的患者进一步发生神经变性的能力。
本文中术语“治疗”包括了对动物(特别是人)疾病和/或病症的任一种治疗方式，包括：
(ⅰ)预防患者可能产生的疾病和/或病症，但还未诊断出已患有所述疾病：
(ⅱ)抑制疾病和/或病症，即阻止疾病的发展；或
(ⅲ)缓减疾病和/或病症，即使疾病和/或病症消退。
用于命名本发明化合物的体系如下所示，以式Ⅰ化合物为例说明。
本发明的化合物，特别是式Ⅰ的化合物，其中，n为1，X为0，D为一个键，R1为1,1-二甲基丙基，R2为-CN，该化合物被命名为(2S)-1-(1,2-二氧代-3,3-二甲基戊基)-2-吡咯烷甲腈。
“脱发”是指毛发生长不足，并且部分或完全失去毛发，包括但不限于发性生雄性征的脱发(雄性模式秃发)、中毒性脱发、老年性脱发、簇状脱发、斑秃和拔毛发癖。脱发是由毛发周期混乱引起的。大多数时常发生的现象是，由于细胞增殖的中止而造成毛发生长或再生阶段变短。这会导致退化阶段过早起始，并且经常使大量的毛发处于毛发生长终期，在此期间，毛囊会与真皮乳头分离，造成毛发脱落。脱发有很多种病因学，包括遗传因素、年龄、局部和系统性疾病、热性疾病、精神应力、激素问题以及药物的副作用。
“毛发周期”是指毛囊的生命周期，包括三个阶段：
(1)再生阶段，为活性毛发生长期，作为头皮毛发，会持续三至五年；
(2)退化阶段，为生长停止并且毛囊萎缩期，作为头皮毛发，会持续1至两周；
(3)毛发生长终期阶段，为毛发逐渐分离并最后脱落的后期，作为头皮毛发会持续约三至四个月。
通常，80-90％的毛囊处于再生阶段，低于1％处于退化阶段，其它处于毛发生长终期阶段。在终期阶段，毛发在直径上是均匀的，并具有轻微的球茎状，无色素沉着的根部。与此相对照，在再生阶段，毛发根部具有很大的带色球茎。
“促进毛发生长”是指保持、诱导、刺激、加速或复活毛发。
“治疗脱发”是指：
(ⅰ)预防可能会脱发的动物脱发；和/或
(ⅱ)抑制、延缓或减少脱发；和/或
(ⅲ)促进毛发生长；和/或
(ⅳ)延长毛发周期的再生阶段；和/或
(ⅴ)转化毫毛毛发以成为终毛生长。终毛为粗糙的、色素沉着的长发，其中，毛发的毛囊球茎处于真皮的深处。另一方面，毫毛毛发是细的、薄的、未色素沉着的短发，其中，毛发的毛囊球茎处于真皮的表面。随着脱发，毛发从终发变成毫毛。
本文中术语“神经营养”包括但不限于：刺激神经元再生或生长的能力和/或预防或治疗神经变性的能力。
术语“非免疫抑制的”是指当与对照化合物如FK506或环孢菌素A相比，本发明的化合物不会引发免疫反应。测量免疫抑制性的实验是本领域技术人员公知的。公知实验的具体的非限定性实例包括PMA和OKT3实验，其中，采用促细胞分裂剂以刺激人外周血淋巴细胞(PBC)的增生。向实验体系中加入化合物评价其抑制这种增生的能力。本发明的化合物
本发明涉及令人惊奇的发现，羧酸或羧酸等排物化合物是神经营养化合物，能够治疗脱发。因此，提供了一类新的化合物。本发明化合物的优选特征是，它们不会产生显著的免疫抑制活性。
本发明优选的化合物包含羧酸部分和其它羧酸部分的等排物代换，所述羧酸部分的具体实例以下给出。羧酸部分的其它等排物代换是药物化学领域的技术人员公知的，如果没有特别说明，它们也包含在本发明的范围之内。
本发明的神经营养化合物可周期性地给药于需对神经病学上的疾病进行治疗的患者，或者给药于那些由于其它原因希望刺激神经元再生和生长如各种外周性神经病以及与神经变性相关的神经病学上的疾病。本发明的化合物也可给药于除人类以外的其它哺乳动物，用来治疗各种哺乳动物的神经病学上的疾病。
本发明的新化合物具有优异的神经营养活性。这种活性可用于刺激受损的神经元，促进神经元再生，防止神经变性，用于治疗几种公知与神经元变性及外周性神经病有关的神经病学上的疾病。可进行治疗的神经病学上的疾病包括但不限于：三叉神经痛、舌咽神经痛、面神经麻痹、重症肌无力、肌营养不良、肌萎缩性侧索硬化、进行性肌萎缩、进行性延髓继承肌萎缩、疝气、破裂或脱垂盘综合征、颈的椎关节强硬、帕尼扎氏丛疾病、胸出口破坏综合征、外周性神经病如那些由铅、氨苯砜、蜱、prophyria或Gullain-Barre综合征、阿耳茨海默氏病和帕金森氏病。
上述涉及本发明化合物实用性和给药的讨论也适用于本发明的药物组合物。
本文中的术语“可药用载体”是指任一种载体、稀释剂、赋形剂、悬浮剂、润滑剂、助剂、媒介物、传送体系、乳化剂、崩解剂、吸收剂、防腐剂、表面活性剂、着色剂、调味剂或甜味剂。
为这些目的，本发明的化合物可以通过以下方式给药：口服给药、非肠道给药、吸入喷雾给药、局部给药、直肠给药、鼻给药、向颊给药、阴道给药或经植入贮器给药，给药的制剂配方包含常规的无毒的可药用载体、助剂和赋形剂。本文中术语“非肠道”包括：皮下、静脉内、肌内、腹膜内、鞘内、心室内、胸骨内和颅内注射或输注技术。
对于口服给药而言，本发明的化合物可设置成任一种本领域公知的适宜的剂型。例如，组合物可混合成片剂、粉剂、颗粒剂、珠剂、可咀嚼的锭剂、胶囊剂、液体、水悬浮液或溶液或类似的剂型，可以采用本领域中公知的常规设备和技术。优选片剂形式。片剂可包含载体如乳糖和玉米淀粉，和/或润滑剂如硬脂酸镁。胶囊可包含稀释剂，包括乳糖和干玉米淀粉。水悬浮液可包含与活性成分结合的乳化剂和悬浮剂。
当制备混合本发明组合物的剂型时，也可将化合物与下述试剂掺混，常规的赋形剂，如粘合剂，包括明胶、糊化淀粉等；润滑剂，如氢化植物油、硬脂酸等；稀释剂，如乳糖甘露糖和蔗糖；崩解剂，如羧甲基纤维素和淀粉羟乙酸钠；悬浮剂如聚乙烯吡咯酮、聚乙烯醇等；吸收剂，如二氧化硅；防腐剂，如对羟基苯羧酸甲酯、对羟基苯羧酸丙酯和苯羧酸钠；表面活性剂，如十二烷基硫酸钠、吐温80等；着色剂，如F.D.＆C.染料和色淀；调味剂和甜味剂。
本发明的组合物和方法也可采用控释技术。因此，例如，本发明的化合物可掺入一种用于在数天内控制释放的疏水性聚合物基质中。这种控释膜是现有技术中公知的。特别优选的是透皮传送体系。可用于本发明的常规用于此目的的聚合物的其它实例包括不可降解的乙烯-乙酸乙烯酯共聚物和可降解的乳酸-乙醇酸共聚物，其可以外用或内用。也可以使用某些水凝胶如聚(甲基丙烯酸羟基乙酯)或聚(乙烯醇)，但适用于较短的释放周期，例如，前面所述的那些。
当采用外周给药时，为了在治疗上有效地靶向中枢神经系统，本发明的化合物应易于穿透血-大脑屏障。那些不能穿透血-大脑屏障的化合物可通过心室内给药的方式或其它适用于给药于大脑的传送体系有效地给药。
本发明的化合物可以无菌注射制剂的形式给药，包括无菌注射水性悬浮液或油性悬浮液。这些悬浮液可按照现有技术中公知的技术采用适宜的分散剂或润湿剂和悬浮剂配制。无菌注射制剂也可为在无毒非肠道可接受的稀释剂或溶剂中的无菌注射溶液或悬浮液，例如在1,3-丁二醇中的溶液。可采用的可接受的媒介物和溶剂为水、林格氏溶液和等渗氯化钠溶液。此外，无菌的不挥发性油也通常用作溶剂或悬浮介质。为此，可采用任一种温和的不挥发油，包括合成的单或二甘油酯。脂肪酸如油酸和其甘油酯衍生物，包括橄榄油和蓖麻油，特别是其聚氧乙基化变型体均可用于制备注射液。这些油性溶液或悬浮液也可包含长链醇稀释剂或分散剂。
本发明的化合物也可以栓剂的形式直肠给药。这些组合物可通过将药物与适宜的非刺激性赋形剂混合来制备，所述赋形剂在室温下为固体而在直肠温度下为液体的，因而会熔化于直肠中释放出药物。这种材料包括椰子油、蜂蜡和聚乙二醇。
本发明的化合物也可局部给药，特别是当所治疗的疾病涉及易于通过局部涂敷而作用的区域或器官，包括眼、皮肤或肠道下端的神经病学上的疾病。适宜的局部制剂易于根据这些区域来制备。
对于眼局部给药或眼睛使用来说，化合物可配制成等渗并用无菌盐水调节pH值的微粒化的悬浮液，或者，优选为等渗并用无菌盐水调节pH值的溶液，其包含或不包含防腐剂如苄基烷基铵氯化物。或者，用于眼睛时，化合物可配制成软膏剂如矿脂软膏。
对于在皮肤上局部涂敷来说，化合物可配制成适宜的软膏，其包含悬浮或溶解于例如一种或多种下述物质的混合物中的化合物：矿物油、液体矿脂、白矿脂、丙二醇、聚氧乙烯聚氧丙烯化合物、乳化蜡和水。或者，化合物可配制成适宜的洗液或乳膏，其包含悬浮或溶解于例如一种或多种下述物质的混合物中的活性化合物：矿物油、脱水山梨醇单硬脂酸酯、聚山梨酯60、鲸蜡酯蜡、鲸蜡硬脂醇(cetearylalcohol)、2-辛基十二烷醇、苄醇和水。
用于肠道下端局部涂敷可采用直肠栓剂(参见如上所述)或为适宜的灌肠剂。
在用于治疗上述疾病时，活性成分化合物的剂量水平大约为约0.1mg-约10,000mg，优选约0.1mg至约1,000mg。可与载体材料结合以产生单一剂量形式的活性成分的量将取决于被治疗的对象及具体的给药方式。通常，对于患者给药来说，体外剂量-效果将提供有用的指导。在动物模型中进行的研究也是有帮助的。确定适宜的剂量水平是
现有技术中公知的。
但是，可以理解，对于具体的患者来说，具体的剂量将取决于所采用的具体化合物、年龄、体重、健康状况、性别、饮食、给药时间、排泄率、药物结合以及被治疗具体疾病及给药方式。
为了有效地治疗脱发并促进毛发生长，本发明方法中所采用的化合物和药物组合物必须易于作用到靶向区域。为此，优选将化合物局部给药于皮肤上。
对于皮肤上进行的局部给药来说，化合物可配制成适宜的软膏，其包含悬浮或溶解于例如一种或多种下述物质的混合物中的化合物：矿物油、液体矿脂、白矿脂、丙二醇、聚氧乙烯聚氧丙烯化合物、乳化蜡和水。或者，化合物可配制成适宜的洗液或乳膏，其包含悬浮或溶解于例如一种或多种下述物质的混合物中的活性化合物：矿物油、脱水山梨醇单硬脂酸酯、聚山梨酯60、鲸蜡酯蜡、鲸蜡硬脂醇、2-辛基十二烷醇、苄醇和水。
化合物可与其它毛发恢复剂一起给药。其它毛发恢复剂的具体剂量水平取决于先前所述的因素以及药物组合的有效性。本发明也包含在药物领域中其它的给药方式。
本发明化合物的具体实施方案如表Ⅰ所示。本发明采用下述表Ⅰ的化合物用于预防和/或治疗动物的神经病学上的疾病的组合物和方法中，并用于治疗动物脱发和促进毛发生长的组合物和方法中，以及用于在本说明书中所述的所有的其它用途中。
                 表ⅠNo.  n     D       R2        A      R11    1    单键    COOH       H    环己基2    1    单键    COOH       H    α-甲基苄基3    1    单键    COOH       H    4-甲基苄基4    1    单键    四唑       H    苄基5    1    单键    SO3H      H    α-甲基苄基6    1    CH2    COOH       H    4-甲基苄基7    1    单键    SO2HNMe   H    苄基8    1    单键    CN         H    α-甲基苄基9    1    单键    PO3H2    H    4-甲基苄基10   2    单键    COOH       H    苄基11   2    单键    COOH       H    α-甲基苄基12   2    单键    COOH       H    2-丁基13   2    单键    COOH       H    2-丁基14   2    单键    COOH       H    环己基15   2    单键    PO2Het    H    异丙基16   2    单键    PO3H丙基  H    乙基17   2    单键    PO3(Et)2 H    甲基18   2    单键    OMe        H    叔丁基No. n      D       R2         A     R119  2    单键     OEt         H    正戊基20  2    单键     丙氧基      H    正己基21  1    单键     丁氧基      H    环己基22  1    单键     戊氧基      H    环戊基23  1    单键     己氧基      H    庚基24  1    单键     SMe         H    正辛基25  1    单键     SEt         H    正己基26  2    单键     丙硫基      H    正己基27  2    单键     丁硫基      H    正己基28  2    单键     NHCOMe      H    正己基29  2    单键     NHCOEt      H    2-噻吩30  1    CH2     N(Me)2    H    金刚烷基31  1    (CH2)2 N(Me)Et    H    金刚烷基32  1    (CH2)3 CON(Me)2  H    金刚烷基33  1    (CH2)4 CONHMe     H    金刚烷基34  1    (CH2)5 CONHEt     H    金刚烷基35  1    (CH2)6 CONH丙基   H    金刚烷基36  1    单键     CONH(O)Me   H    苄基37  1    单键     CONH(O)Et   H    α-甲基苯基38  1    单键     CONH(O)丙基 H    4-甲基苯基39  2    单键     COOH        H    苄基40  2    单键     COOH        H    α-甲基苯基41  2    单键     COOH        H    4-甲基苯基42  1    CH2     COOH       Me   环己基43  1    (CH2)2 COOH       Et   环己基44  1    (CH2)3 COOH       丙基 环己基45  1    (CH2)4 COOH       丁基 环己基46  1    (CH2)5 COOH       H   环己基47  1    (CH2)6 COOH       H   环己基48  1    (CH2)7 COOH       H   环己基49  1    (CH2)8 COOH       H   环己基50  1    (CH2)9 COOH       H   环己基51  1    (CH2)10COOH       H   环己基52  1    C2H2   COOH       H   环己基No.   n        D       R2           A     R153    1    2-OH,Et    COOH          H    环己基54    1    2-丁烯基   COOH          H    环己基55    1    异丙基     COOH          H    环己基56    1    叔丁基     COOH          H    环己基57    1    2-硝基己基 COOH          H    环己基58    3    (CH2)2   CN            H    环己基59    1    (CH2)3   CN            H    环己基60    3    单键       CONHNHSO2Me  H    苄基61    3    单键       CONHNHSO2Et  H    α-甲基苯基62    3    单键       CONHSO2Me    H    4-甲基苯基63    2    单键       CONHNHSO2Et  H    苯基64    2    单键       CON(Me)CN     H    α-甲基苯基65    2    单键       CON(Et)CN     H    4-甲基苯基66    1    (CH2)2   COOH         H    甲基67    1    (CH2)3   COOH         H    乙基68    1    (CH2)4   COOH         H    正丙基69    1    (CH2)5   COOH         H    叔丁基70    1    (CH2)6   COOH         H    戊基71    1    (CH2)7   COOH         H    己基72    1    (CH2)8   COOH         H    庚基73    1    (CH2)9   COOH         H    辛基74    1    (CH2)10  COOH         H    壬基75    1    C2H2     COOH         H    环己基
Figure 9881409800451
No.   n        D       R2               A         R1No.   n        D       R2                 A            R1
Figure 9881409800471
No.   n        D       R2                 A           R1No.   n        D       R2                 A           R1No.   n        D       R2               A       R1
Figure 9881409800501
No.   n        D       R2               A       R1
Figure 9881409800511
No.   n        D       R2              A        R1
Figure 9881409800521
No.   n        D       R2               A       R1
Figure 9881409800531
No.   n        D       R2               A       R1No.   n        D       R2               A       R1No.   n        D       R2                A         R1
Figure 9881409800561
No.   n        D       R2               A         R1
Figure 9881409800571
如下是同样显示出本发明显著的神经营养和毛发生长作用的其它要求保护或相应的N-杂环化合物的羧酸和等排物：
Figure 9881409800581
化合物 n   D      R2         L            R1A      1  单键   COOH    1,2-二氧乙基    1,1-二甲基丙基B      2  单键   COOH    1,2-氧乙基      1,1-二甲基丙基C      1  单键   COOH    SO2            苄基D      1  CH2   OH      1,2-二氧乙基    1,1-二甲基丙基E      1  单键   四唑    1,2-二氧乙基    1,1-二甲基丙基F      1  单键   -CN     1,2-二氧乙基    1,1-二甲基丙基G      2  单键   CONH2  1,2-二氧乙基    1,1-二甲基丙基
其中Y和Z对化合物A-G均为碳。H      1  单键   COOH    1,2-二氧乙基    1,1-二甲基丙基I      1  单键   COOH    1,2-二氧乙基    1,1-二甲基丙基
其中对化合物H,Z为S；对化合物I,Y为S。本发明的药物组合物
本发明涉及下述药物组合物，其包含：
(ⅰ)有效量的N-杂环羧酸或羧酸等排物的脲或氨基羧酸酯；和
(ⅱ)可药用载体。
本发明也涉及以下的药物组合物，其包含：
(ⅰ)治疗动物神经变性疾病、神经病学上的疾病和神经损伤或促进神经生长的有效量的N-杂环羧酸或羧酸等排物的脲或氨基羧酸酯；和
(ⅱ)可药用载体。
本发明也涉及以下的药物组合物，其包含：
(ⅰ)治疗动物脱发或促进毛发生长的有效量的N-杂环羧酸或羧酸等排物的脲或氨基羧酸酯；和
(ⅱ)可药用载体。
作为神经营养剂，所述化合物与其它神经营养剂一起给药，如神经营养生长因子、脑源生长因子、神经胶质源生长因子、纤毛神经营养因子、胰岛素生长因子和其活性截去衍生物、酸性成纤维细胞生长因子、碱性成纤维细胞生长因子、血小板衍生的生长因子、神经营养蛋白-3和神经营养蛋白4/5。其它神经营养药的剂量将取决于先前所述的各种因素以及药物组合的神经营养有效性。本发明的方法
本发明涉及本文所述任一种化合物在制备用于治疗下述疾病的药物中的用途，所述疾病例如为：由于物理损伤或疾病引起的外周性神经病、大脑的物理损害、脊髓物理损害、与大脑损害有关的中风、阿耳茨海默氏病、帕金森氏病和肌萎缩性脊髓侧索硬化。本发明也涉及羧酸和羧酸等排物化合物在治疗上述神经病、神经病学上的疾病和神经病学上的损失中的用途。
本发明也涉及一种治疗动物脱发或促进毛发生长的方法，其包括：向动物给药有效量的N-杂环羧酸或羧酸等排物的脲或氨基羧酸酯。本发明也涉及本发明的化合物和组合物在制备用于治疗动物脱发或促进毛发生长的的药物中的用途。
本发明方法特别适用于治疗雄性形式脱发、老年性脱发、簇状脱发、由皮肤损害或肿瘤引起的脱发、由癌症治疗如化疗或放疗引起的脱发和由系统性疾病如营养疾病和内分泌疾病引起的脱发。
但是，可以理解，对于特定患者来说，具体的剂量水平将取决于各种因素，包括所采用的具体化合物的活性、年龄、体重、健康状况、性别、饮食、给药时间、排泄率、药物结合以及被治疗具体疾病的严重程度及给药方式。帕金森氏病在小鼠中的MPTP模型
在小鼠中多巴胺能的神经元的MPTP损害用作帕金森氏病的动物模型。让四个星期大的雄性CD1小鼠服药，服用30mg/kg的MPTP5天。随后，与MPTP同时皮下给药本发明的化合物(4mg/kg)或媒介物，以及MPTP治疗中止后，再用本发明的化合物5天。在MPTP治疗18天后，将动物处死，并切割纹状体并匀浆。采用抗酪氨酸羟化酶1g对下垂的和冠状脑部分进行免疫染色，以测定多巴胺能神经元的存活和恢复数量。在用MPTP和媒介物治疗的动物中，与未损害的小鼠相比，观察到大量的功能性多巴胺能末端损失。在另一种研究方案中，受试化合物仅随后给药于由MPTP诱导的损害。因此，在用MPTP处理动物5天后，在口服药物治疗第8天之前，再附加3天。动物用本发明的化合物(0.4mg/kg)经口服给药治疗，每天一次共5天。在第18天时，将动物处死并进行如下的分析。表Ⅱ示出了在接受羧酸或羧酸等排物化合物的动物中，在第一(同时给药)式样中多巴胺能神经元的恢复百分比。
下表Ⅱ显示了本发明的羧酸或羧酸等排物相关化合物的显著的神经再生作用，说明羧酸等排物作为一类的神经营养能力，表明，接受羧酸或羧酸等排物化合物的受损害的动物提供了TH-染污的多巴胺能神经元的显著的恢复。
     表Ⅱ-MPTP神经变性模型
                      恢复率％
           化合物A    26.7％
           化合物B    ND
           化合物C    24.4％
           化合物D    23.2％
           化合物E    19.6％
           化合物F    34.1％
           化合物G    46.5％
           化合物H    14.0％
           化合物I    ND
用抗酪氨酸羟化酶免疫球蛋白测定在大脑切片中的纹状体的百分神经分布密度，所述免疫球蛋白表示功能性多巴胺能神经元。仅用媒介物预处理并在治疗期口服给药媒介物时，动物的纹状体的百分神经分布密度为23％，表明正常的非损害纹状体组织。用MPTP预处理并在处理期间口服媒介物的动物的纹状体的神经分布密度降低至5％，表明MPTP诱发了损害。令人惊奇地，在用MPTP预处理并在治疗期间口服给药0.4mg/kg时，动物的纹状体的神经分布密度增加8-13％，表明在用MPTP损害后大量神经元再生。采用C57 Black 6小鼠进行体内毛发生长试验
C57 black 6小鼠用于说明N-杂环羧酸或羧酸等排物的脲或氨基羧酸酯的毛发恢复性质。参看图1和2，在C57 black 6小鼠(约7周大)的臀部剃出约2英寸×2英寸大的一块区域以除去所有现存的毛。小心处理以不至擦伤或造成对下面的皮肤的层的磨擦。皮肤的粉色颜色表明小鼠处于在再生生长期。参看图2，每组有四只小鼠，通过局部给药20％丙二醇媒介物(图2)进行处理，或者用溶解于媒介物中的相关化合物进行处理。小鼠每隔48小时用媒介物或N-杂环羧酸或等排物处理(涂敷3次，总共在5天内)，使其毛发生长6周。通过在此期间剃过的区域被新的毛发生长所覆盖的区域的百分比来测定毛发生长。
图2显示了仅用媒介物处理的小鼠，仅有少量的头发以斑状或一簇生长，仅有低于3％的剃过的区域被新生长的毛发覆盖。
与之相对照的是，图3表明，用N-杂环羧酸化合物即化合物A、化合物B和化合物G治疗2周后的小鼠显示出戏剧性的毛发生长，对所述化合物中的两种，在所有小鼠中覆盖了超过25％被剃的区域。
图3表示在用N-杂环羧酸或羧酸等排物处理14天后被剃的C57black 6小鼠的相对毛发生长情况。将小鼠的背部剃出2英寸×2英寸的一块区域以除去所有的毛发。小心处理以不至擦伤或造成对下面的皮肤的层的磨擦。将浓度为1μmol/ml的化合物小心地涂敷至小鼠(每组5只)被剃的区域上，每周涂敷3次。在开始药物治疗14天后评价毛发生长。毛发生长的相对等级由以下进行评价：
0=未生长；
1=开始生长小的一簇；
2=毛发生长覆盖＜25％的被剃区域；
3=毛发生长覆盖＞25％的被剃区域；但低于50％的被剃区域；
4=毛发生长覆盖＞50％的被剃区域；但低于75％的被剃区域；
5=被剃区域毛发完全生长。
下述实施例用于说明本发明的优选实施方案，但它们并非对本发明范围的限制。所有的聚合物分子量均指重均分子量。除非另有说明，所有的百分数均为重量百分数，基于最终的传送体系或制备，各成分之和为100重量％。
实施例
本发明的化合物可通过采用已建立的化学转化方法的各种合成顺序制备。合成本发明化合物的举例性-般途径如以下反应路线所述：
                      反应路线Ⅰ
Figure 9881409800631
实施例1(化合物1)合成(2S)-1-(N-环己基氨基甲酰基)-吡咯烷-2-羧酸a．(2S)-1-(N-环己基氨基甲酰基)吡咯烷-2-羧酸甲酯
将环己基异氰酸酯(3.88g；31mmol)，L-脯氨酸酯盐酸盐(5.0g；30.19mmol)和三乙胺(9mL)在二氯甲烷(150ml)中的混合物于室温下搅拌过夜。将反应混合物用2×100ml的1N盐酸和1×100ml的水洗涤。将有机相干燥，浓缩，用硅胶柱(50％乙酸乙酯/己烷)纯化，得到一种粘稠的油，1H NMR(CDCl3,400MHz)d1.09-1.15(m,3H)；1.33(m,2H)；1.68(m,3H)；1.93-2.05(m,6H)；3.33(m,1H)；3.43(m,1H)；3.46(m,1H)；3.73(s,3H)；4.39(m,1H)；4.41(m,1H)。b．(2S)-1-(N-环己基氨基甲酰基)吡咯烷-2-羧酸
将(2S)-1-(N-环己基氨基甲酰基)吡咯烷-2-羧酸甲酯(3.50g)溶解于甲醇(60ml)中，冷却至0℃并用2N LiOH(20ml)处理。在搅拌过夜后，使混合物在乙醚与水间分配。将醚层弃掉，水层用1N盐酸酸化(pH1)，再用二氯甲烷萃取。干燥并除去溶剂，得到2.20g的白色固体状产物，1H NMR(CDCl3,400MHz)：d1.14-1.18(m,3H)；1.36-1.38(m,2H)；1.71-1.75(m,3H)；1.95-2.04(m,5H)；2.62(m,1H)；3.16(m,1H)；3.30-3.33(m,1H)；3.67(m,1H)；4.38(br,1H)；4.46(m,1H)。
实施例2
制备具有下述组分的洗液。
(％)
95％乙醇 80.0
N-杂环羧酸或羧酸等排物的脲或氨基羧酸酯 10.0
α-生育酚乙酸酯 0.01
硬化的蓖麻油的环氧乙烷(40mol)加合物 0.5
纯化水 9.0
香料和染料 适量
向95％7醇中加入N-杂环羧酸或羧酸等排物的脲或氨基羧酸酯、α-生育酚乙酸酯、硬化的蓖麻油的环氧乙烷(40mol)加合物、香料和染料。将形成的混合物搅拌并溶解，向混合物中加入纯化水以获得一种透明的液体洗液。
将5ml的洗液涂敷至明显光秃或脱发的部位，每天1至2次。
实施例3
制备具有下述组分的洗液。
(％)
95％乙醇 80.0
N-杂环羧酸或羧酸等排物的脲或氨基羧酸酯 0.005
日柏酚 0.01
硬化的蓖麻油的环氧乙烷(40mol)加合物 0.5
纯化水 19.0
香料和染料 适量
向95％乙醇中加入N-杂环羧酸或羧酸等排物的脲或氨基羧酸酯、日柏酚、硬化的蓖麻油的环氧乙烷(40mol)加合物、香料和染料。将形成的混合物搅拌并溶解，向混合物中加入纯化水以获得一种透明的液体洗液。
将洗液涂敷至明显光秃或脱发的部位，每天1至4次。
实施例4
由具有下述组成的A相和B相制备一种乳液。
(A相) (％)
鲸蜡 0.5
鲸蜡醇 2.0
矿脂 5.0
角鲨烷 10.0
聚氧乙烯(10摩尔)单硬脂酸酯 2.0
脱水山梨醇单油酸酯 1.0
N-杂环羧酸或羧酸等排物的脲或氨基羧酸酯 0.01
(B相) (％)
甘油 10.0
纯化水 69.0
香料、染料和防腐剂 适量
分别将A相和B相加热、熔化并保持在80℃。然后将两相混合，搅拌下冷却至常温以获得乳液。
通过喷射将乳液涂敷至至明显光秃或脱发的部位，每天1至4次。实施例5
由具有下述组成的A相和B相制备一种乳膏
(A相) (％)
流体石蜡 5.0
鲸蜡硬脂醇 5.5
矿脂 5.5
甘油单硬脂酸酯 33.0
聚氧乙烯(20摩尔)2-辛基十二烷基醚 3.0
对羟基苯羧酸丙酯 0.3
(B相) (％)
N-杂环羧酸或羧酸等排物的脲或氨基羧酸酯 0.8
甘油 7.0
二丙二醇 20.0
聚乙二醇4000 5.0
六甲基磷酸钠 0.005
纯化水 44.895
将A相相加热、熔化并保持在70℃。将B相加至A相中，将混合物搅拌以获得一种乳液。然后，将乳液冷却获得一种乳膏。
将乳膏涂敷至明显光秃或脱发的部位，每天1至4次。
实施例6
制备具有下述组成的液体。
(％)
聚氧乙烯丁基醚 20.0
乙醇 50.0
N-杂环羧酸或羧酸等排物的脲或氨基羧酸酯 0.001
丙二醇 5.0
聚氧乙烯硬化的蓖麻油衍生物(环氧乙烷80mol加合物) 0.4
香料 适量
纯化水 适量
向乙醇中加入聚氧乙烯丁基醚、丙二醇、聚氧乙烯硬化的蓖麻油衍生物、N-杂环羧酸或羧酸等排物的脲或氨基羧酸酯和香料。将形成的混合物搅拌，向混合物中加入纯化水，获得一种液体。
将液体涂敷至明显光秃或脱发的部位，每天1至4次。
实施例7
制备具有下述组成的香波。
(％)
十二烷基硫酸钠 5.0
十二烷基硫酸三乙醇铵 5.0
甜菜碱十二烷基二甲基氨基乙酸盐 6.0
乙二醇二硬脂酸酯 2.0
聚乙二醇 5.0
N-杂环羧酸或羧酸等排物的脲或氨基羧酸酯 5.0
乙醇 2.0
香料 0.3
纯化水 69.7
向69.7g的纯化水中加入5.0g的十二烷基硫酸钠、5.0g十二烷基硫酸三乙醇铵、6.0g甜菜碱十二烷基二甲基氨基乙酸盐。然后，通过向2.0g乙醇中加入5.0g N-杂环羧酸或羧酸等排物的脲或氨基羧酸酯、5.0g聚乙二醇和2.0g的乙二醇二硬脂酸酯获得一种混合物，搅拌后再加入0.3g的香料。将形成的混合物加热，冷却后获得一种香波。
将香波用于洗发，每天1至2次。
实施例8
一位患者患有老年性脱发。向该患者给药N-杂环羧酸或羧酸等排物的脲或氨基羧酸酯或包含该化合物的药物组合物。在治疗后产生预期的增长的头发生长。
实施例9
一位患者患有雄性形式的脱发。向该患者给药N-杂环羧酸或羧酸等排物的脲或氨基羧酸酯或包含该化合物的药物组合物。在治疗后产生预期的增长的头发生长。
实施例10
一位患者患有簇状脱发。向该患者给药N-杂环羧酸或羧酸等排物的脲或氨基羧酸酯或包含该化合物的药物组合物。在治疗后产生预期的增长的头发生长。
实施例11
一位患者患有因皮肤损害造成的头发脱落。向该患者给药N-杂环羧酸或羧酸等排物的脲或氨基羧酸酯或包含该化合物的药物组合物。在治疗后产生预期的增长的头发生长。
实施例12
一位患者患有因肿瘤引起的头发脱落。向该患者给药N-杂环羧酸或羧酸等排物的脲或氨基羧酸酯或包含该化合物的药物组合物。在治疗后产生预期的增长的头发生长。
实施例13
一位患者患有因系统性疾病如营养性疾病或内分泌性疾病引起的头发脱落。向该患者给药N-杂环羧酸或羧酸等排物的脲或氨基羧酸酯或包含该化合物的药物组合物。在治疗后产生预期的增长的头发生长。
实施例14
一位患者患有因化疗引起的头发脱落。向该患者给药N-杂环羧酸或羧酸等排物的脲或氨基羧酸酯或包含该化合物的药物组合物。在治疗后产生预期的增长的头发生长。
实施例15
一位患者患有因放疗引起的头发脱落。向该患者给药N-杂环羧酸或羧酸等排物的脲或氨基羧酸酯或包含该化合物的药物组合物。在治疗后产生预期的增长的头发生长。
实施例16
一位患者患有神经变性疾病。向该患者给药N-杂环羧酸或羧酸等排物或包含该化合物的药物组合物。预期患者的症状将得到改善或恢复正常。
实施例17
一位患者患有神经病学上的疾病。向该患者给药N-杂环羧酸或羧酸等排物或包含该化合物的药物组合物。预期患者的症状将得到改善或恢复正常。
实施例18
一位患者患有中风。向该患者给药N-杂环羧酸或羧酸等排物的脲或氨基羧酸酯或包含该化合物的药物组合物。预期患者的症状将得到改善或恢复正常。
实施例19
一位患者患有帕金森氏病。向该患者给药N-杂环羧酸或羧酸等排物或包含该化合物的药物组合物。预期患者的症状将得到改善或恢复正常。
实施例20
一位患者患有阿耳茨海默氏病。向该患者给药N-杂环羧酸或羧酸等排物或包含该化合物的药物组合物。预期患者的症状将得到改善或恢复正常。
实施例21
一位患者患有外周性神经病。向该患者给药N-杂环羧酸或羧酸等排物或包含该化合物的药物组合物。预期患者的症状将得到改善或恢复正常。
实施例22
一位患者患有肌萎缩性脊髓侧索硬化。向该患者给药N-杂环羧酸或羧酸等排物或包含该化合物的药物组合物。预期患者的症状将得到改善或恢复正常。
实施例23
一位患者患有脊柱损伤。向该患者给药N-杂环羧酸或羧酸等排物或包含该化合物的药物组合物。预期患者的症状将得到改善或恢复正常。
实施例24
一位患者存在得神经变性疾病或神经病学上的疾病的危险。向该患者给药N-杂环羧酸或羧酸等排物或包含该化合物的药物组合物。与未进邓预治疗的患者相比，预期可以防止部分或全部疾病的发生，或者将显著改善其病症。
以上对本发明进行了描述，很明显，本发明可以有多种改变方式。这些改变并不背离本发明的精神和实质范围，所有这些改变均在本发明的保护范围之内。

Claims (71)

1．一种具有通式(Ⅰ)的化合物或其可药用盐、酯或溶剂化物：
Figure 9881409800021
其中
n为1-3；
R1和A彼此独立地选自氢、C1-C9直链或支链烷基、C2-C9直链或支链链烯基、芳基、杂芳基、碳环和杂环；
D为一个键或C1-C10直链或支链烷基、C2-C10链烯基或C2-C10链炔基；
R2为羧酸或羧酸等排物；
其中，所述的烷基、链烯基、链炔基、芳基、杂芳基、碳环、杂环或羧酸等排物选择性地被一个或多个选自R3的取代基所取代，其中
R3为氢、羟基、卤素、卤代烷基、硫代羰基、烷氧基、链烯氧基、烷芳氧基、芳氧基、芳烷氧基、氰基、硝基、亚氨基、烷氨基、氨基烷基、巯基、硫烷基、烷硫基、磺酰基、C1-C6直链或支链烷基、C2-C6直链或支链链烯基或链炔基、芳基、杂芳基、碳环、杂环或CO2R4，其中R4为氢或C1-C9直链或支链烷基或链烯基；
条件是：
A和R1不同时被羟基和氧取代而形成羧基，或A和R1不同时被烷氧基和氧取代而形成烷氧羰基，或A和R1不同时被胺和氧取代而形成酰胺；
另一个条件是：
当R2为COOH时，则A和R1不都为氢或苯基；
另一个条件是：
当n=1，D为一个键和R2为COOH并且A为氢时，则R1不为氢、甲基、乙基、异丙基、叔丁基、辛基、氯乙基、环己基、取代或未取代的苯基、苯甲基、苯乙基、萘甲基、萘乙基、噻唑基、烷氧基噻唑基、取代或未取代的苯并噻唑基、喹啉或硫烷基；
另一个条件是：
当D为一个键，R2为COOH和A为4-氯苯基时，则R1不为甲氧基甲基；
另一个条件是：
当n=2，D为一个键，R2为COOH和A氢时，则R1不为氢、取代或未取代的苯基或烷氧基噻唑基；
另一个条件是：
当n=1和D为一个键和R2为CON(R3)2和A为氢时，则R1不为异丙基、叔丁基、环己基、氰基取代的烷基或取代的苯基；
另一个条件是：
当n=1和D为一个键时，则R2不为甲氧基；
另一个条件是：
当n=1或2和D为一个键和R2为羟基时，则R1不为取代的苯基；
另一个条件是：
当n=1或2和D为取代或未取代的甲基和R2为羟基或甲氧基和A为氢时，则R1不为取代的苯基、氢、甲基、乙基、取代的丙基或羟基；
另一个条件是：
当n=2和D为羟基戊基和R2为羟基和A为氢时，则R1不为苯基；
另一个条件是：
当n=2和D为乙基和R2为N(R3)2时，则R1和A不相同；
另一个条件是：
当n=1和D为甲氧基和R2为CON(R3)2和A为甲基时，则R1不为苄基；
另一个条件是：
当n=1和D为甲基和R2为N(R3)2和A为氢时，则R1不为羟基；
另一个条件是：
当D为C1-C2烷基和A为氢时，则R不为丁基。
2．根据权利要求1的化合物，其中R2为包含以任一种化学稳定的氧化态的CH2、O、S或N的任意组合的碳环或杂环，其中任何所述环结构的原子其一个或多个位置可选择性地被R3取代。
3．根据权利要求1的化合物，其中R2选自下列组中：
其中所述环结构的原子其一个或多个位置可选择性地被R3取代。
4．根据权利要求1的化合物，其中R2的羧酸或羧酸等排物选自：
-COOH、-SO3H、-SO2HNR3、-PO2(R3)2、-CN、-PO3(R3)2、-OR3、-SR3、-NHCOR3、-N(R3)2、-CON(R3)2、-CONH(O)R3、-CONHNHSO2R3、-COHNSO2R3和-CONR3CN。
5．化合物：(2S)-1-(环己基)氨基甲酰基-2-吡咯烷羧酸，和化合物2-151。
6．一种药物组合物，其包含：
a)有效量的N-杂环羧酸或羧酸等排物的脲或氨基羧酸酯；和
b)可药用载体。
7．根据权利要求6药物组合物，其中N-杂环羧酸或羧酸等排物的脲或氨基羧酸酯包含通式(Ⅰ)的化合物或其可药用盐、酯或溶剂化物：
其中
n为1-3；
R1和A彼此独立地选自氢、C1-C9直链或支链烷基、C2-C9直链或支链链烯基、芳基、杂芳基、碳环和杂环；
D为一个键或C1-C10直链或支链烷基、C2-C10链烯基或C2-C10链炔基；
R2为羧酸或羧酸等排物；
其中所述的烷基、链烯基、链炔基、芳基、杂芳基、碳环或杂环选择性地被一个或多个选自R3的取代基所取代，其中
R3为氢、羟基、卤素、卤代烷基、硫代羰基、烷氧基、链烯氧基、烷芳氧基、芳氧基、芳烷氧基、氰基、硝基、亚氨基、烷氨基、氨基烷基、巯基、硫烷基、烷硫基、磺酰基、C1-C6直链或支链烷基、C2-C6直链或支链链烯基或链炔基、芳基、杂芳基、碳环、杂环或CO2R4，其中R4为氢或C1-C9直链或支链烷基或链烯基。
8．根据权利要求7的药物组合物，其中R2为包含以任一种化学稳定的氧化态的CH2、O、S或N的任意组合的碳环或杂环，其中任何所述环结构的原子其一个或多个位置选择性地被R3取代。
9．根据权利要求7药物组合物，其中R2选自下列组中：
其中所述环结构的原子其一个或多个位置可选择性地被R3取代。
10．根据权利要求7的药物组合物，其中R2选自：
-COOH、-SO3H、-SO2HNR3、-PO2(R3)2、-CN、-PO3(R3)2、-OR3、-SR3、-NHCOR3、-N(R3)2、-CON(R3)2、-CONH(O)R3、-CONHNHSO2R3、-COHNSO2R3和-CONR3CN。
11．根据权利要求7的药物组合物，其中N-杂环羧酸或羧酸等排物的脲或氨基羧酸酯选自化合物1-151。
12．根据权利要求6的药物组合物，该组合物还包含一种不同于式(Ⅰ)的神经营养因子。
13．根据权利要求12的药物组合物，其中所述的不同于式(Ⅰ)的神经营养因子选自：神经营养生长因子、脑源的生长因子、神经胶质源的生长因子、纤毛神经营养因子、胰岛素生长因子和其活性截去衍生物、酸性成纤维细胞生长因子、碱性成纤维细胞生长因子、血小板衍生的生长因子、神经营养蛋白-3和神经营养蛋白4/5。
14．一种治疗动物神经病学上的疾病的方法，其包括：向动物给药有效量的N-杂环羧酸或羧酸等排物的脲或氨基羧酸酯以刺激受损外周神经质的生长或促进神经元再生。
15．根据权利要求14的方法，其中神经病学上的疾病选自：由于物理损伤或疾病引起的外周性神经病、大脑的物理损害、脊髓物理损害、与大脑损害有关的中风和与神经变性相关的神经病学上的疾病。
16．根据权利要求14的方法，其中所述神经病学上的疾病选自阿耳茨海默氏病、帕金森氏病和肌萎缩性脊髓侧索硬化。
17．根据权利要求14的方法，其中神经病学上的疾病为阿耳茨海默氏病。
18．根据权利要求14的方法，其中神经病学上的疾病为帕金森氏病。
19．根据权利要求14的方法，其中神经病学上的疾病为肌萎缩性脊髓侧索硬化。
20．根据权利要求14的方法，其中N-杂环羧酸或羧酸等排物的脲或氨基羧酸酯为非免疫抑制的。
21．根据权利要求14的方法，其中N-杂环羧酸或羧酸等排物的脲或氨基羧酸酯包含式(Ⅰ)的化合物或其可药用盐、酯或溶剂化物：
Figure 9881409800081
其中
n为1-3；
R1和A彼此独立地选自氢、C1-C9直链或支链烷基、C2-C9直链或支链链烯基、芳基、杂芳基、碳环和杂环；
D为一个键或C1-C10直链或支链烷基、C2-C10链烯基或C2-C10链炔基；
R2为羧酸或羧酸等排物；
其中、所述的烷基、链烯基、链炔基、芳基、杂芳基、碳环或杂环选择性地被一个或多个选自R3的取代基所取代，其中
R3为氢、羟基、卤素、卤代烷基、硫代羰基、烷氧基、链烯氧基、烷芳氧基、芳氧基、芳烷氧基、氰基、硝基、亚氨基、烷氨基、氨基烷基、巯基、硫烷基、烷硫基、磺酰基、C1-C6直链或支链烷基、C2-C6直链或支链链烯基或链炔基、芳基、杂芳基、碳环、杂环或CO2R4，其中R4为氢或C1-C9直链或支链烷基或链烯基。
22．根据权利要求21的方法，其中，R2为包含以任一种化学稳定的氧化态的CH2、O、S或N的任意组合的碳环或杂环，其中所述任何环结构的原子其一个或多个位置可选择性地被R3取代。
23．根据权利要求21的方法，其中R2选自下列组中：
Figure 9881409800091
其中所述环结构的原子其一个或多个位置可选择性地被R3取代。
24．根据权利要求21的方法，其中R2选自：
-COOH、-SO3H、-SO2HNR3、-PO2(R3)2、-CN、-PO3(R3)2、-OR3、-SR3、-NHCOR3、-N(R3)2、-CON(R3)2、-CONH(O)R3、-CONHNHSO2R3、-COHNSO2R3和-CONR3CN。
25．根据权利要求14的方法，其中N-杂环羧酸或羧酸等排物的脲或氨基羧酸酯选自化合物1-151。
26．根据权利要求14的方法，该方法还包括给药一种不同于式(Ⅰ)的神经营养因子。
27．根据权利要求26的方法，其中所述的不同于式(Ⅰ)的神经营养因子选自：神经营养生长因子、脑源生长因子、神经胶质源生长因子、纤毛神经营养因子、胰岛素生长因子和其活性截去衍生物、酸性成纤维细胞生长因子、碱性成纤维细胞生长因子、血小板衍生的生长因子、神经营养蛋白-3和神经营养蛋白4/5。
28．一种刺激受损外周神经生长的方法，其包括：向受损外周神经给药有效量的N-杂环羧酸或羧酸等排物的脲或氨基羧酸酯以刺激或促进受损外周神经的生长。
29．根据权利要求28的方法，其中N-杂环羧酸或羧酸等排物的脲或氨基羧酸酯为非免疫抑制的。
30．根据权利要求28的方法，其中N-杂环羧酸或羧酸等排物的脲或氨基羧酸酯包含式(Ⅰ)的化合物或其可药用盐、酯或溶剂化物：
Figure 9881409800111
其中
n为1-3；
R1和A彼此独立地选自氢、C1-C9直链或支链烷基、C2-C9直链或支链链烯基、芳基、杂芳基、碳环和杂环；
D为一个键或C1-C10直链或支链烷基、C2-C10链烯基或C2-C10链炔基；
R2为羧酸或羧酸等排物；
其中所述的烷基、链烯基、链炔基、芳基、杂芳基、碳环或杂环选择性地被一个或多个选自R3的取代基所取代，其中
R3为氢、羟基、卤素、卤代烷基、硫代羰基、烷氧基、链烯氧基、 烷芳氧基、芳氧基、芳烷氧基、氰基、硝基、亚氨基、烷氨基、氨基烷基、巯基、硫烷基、烷硫基、磺酰基、C1-C6直链或支链烷基、C2-C6直链或支链链烯基或链炔基、芳基、杂芳基、碳环、杂环或CO2R4，其中R4为氢或C1-C9直链或支链烷基或链烯基。
31．根据权利要求30的方法，其中R2为包含以任一种化学稳定的氧化态的CH2、O、S或N的任意组合的碳环或杂环，其中所述任何环结构的原子其一个或多个位置可选择性地被R3取代。
32．根据权利要求30的方法，其中R2选自下列组中：
其中所述环结构的原子其一个或多个位置可选择性地被R3取代。
33．根据权利要求30的方法，其中R2选自：
-COOH、-SO3H、-SO2HNR3、-PO2(R3)2、-CN、-PO3(R3)2、-OR3、-SR3、-NHCOR3、-N(R3)2、-CON(R3)2、-CONH(O)R3、-CONHNHSO2R3、-COHNSO2R3和-CONR3CN。
34．根据权利要求28的方法，其中N-杂环羧酸或羧酸等排物的脲或氨基羧酸酯选自化合物1-151。
35．根据权利要求28的方法，该方法还包括给药一种不同于式(Ⅰ)的神经营养因子。
36．根据权利要求35的方法，其中所述的不同于式(Ⅰ)的神经营养因子选自：神经营养生长因子、脑源生长因子、神经胶质源生长因子、纤毛神经营养因子、胰岛素生长因子和其活性截去衍生物、酸性成纤维细胞生长因子、碱性成纤维细胞生长因子、血小板衍生的生长因子、神经营养蛋白-3和神经营养蛋白4/5。
37．一种促进动物神经元再生和生长的方法，其包括：向动物给药有效量的N-杂环羧酸或羧酸等排物的脲或氨基羧酸酯以促进神经元再生。
38．根据权利要求37的方法，其中N-杂环羧酸或羧酸等排物的脲或氨基羧酸酯为非免疫抑制的。
39．根据权利要求37的方法，其中N-杂环羧酸或羧酸等排物的脲或氨基羧酸酯包含式(Ⅰ)的化合物或其可药用盐、酯或溶剂化物：
Figure 9881409800131
其中
n为1-3；
R1和A彼此独立地选自氢、C1-C9直链或支链烷基、C2-C9直链或支链链烯基、芳基、杂芳基、碳环和杂环；
D为一个键或C1-C10直链或支链烷基、C2-C10链烯基或C2-C10链炔基；
R2为羧酸或羧酸等排物；
其中所述的烷基、链烯基、链炔基、芳基、杂芳基、碳环或杂环选择性地被一个或多个选自R3的取代基所取代，其中
R3为氢、羟基、卤素、卤代烷基、硫代羰基、烷氧基、链烯氧基、烷芳氧基、芳氧基、芳烷氧基、氰基、硝基、亚氨基、烷氨基、氨基烷基、巯基、硫烷基、烷硫基、磺酰基、C1-C6直链或支链烷基、C2-C6直链或支链链烯基或链炔基、芳基、杂芳基、碳环、杂环或CO2R4，其中R4为氢或C1-C9直链或支链烷基或链烯基。
40．根据权利要求39的方法，其中R2为包含以任一种化学稳定的氧化态的CH2、O、S或N的任意组合的碳环或杂环，其中所述任何环结构的原子其一个或多个位置可选择性地被R3取代。
41．根据权利要求39的方法，其中，R2选自下列组中：
Figure 9881409800141
其中所述环结构的原子其一个或多个位置可选择性地被R3取代。
42．根据权利要求39的方法，其中R2选自：
-COOH、-SO3H、-SO2HNR3、-PO2(R3)2、-CN、-PO3(R3)2、-OR3、-SR3、-NHCOR3、-N(R3)2、-CON(R3)2、-CONH(O)R3、-CONHNHSO2R3、-COHNSO2R3和-CONR3CN。
43．根据权利要求37的方法，其中N-杂环羧酸或羧酸等排物的脲或氨基羧酸酯选自化合物1-151。
44．根据权利要求37的方法，该方法还包括给药一种不同于式(Ⅰ)的神经营养因子。
45．根据权利要求44的方法，其中所述的不同于式(Ⅰ)的神经营养因子选自：神经营养生长因子、脑源生长因子、神经胶质源生长因子、纤毛神经营养因子、胰岛素生长因子和其活性截去衍生物、酸性成纤维细胞生长因子、碱性成纤维细胞生长因子、血小板衍生的生长因子、神经营养蛋白-3和神经营养蛋白4/5。
46．一种预防动物神经变性的方法，其包括：向动物给药有效量的N-杂环羧酸或羧酸等排物的脲或氨基羧酸酯以防止神经变性。
47．根据权利要求46的方法，其中神经变性为阿耳茨海默氏病。
48．根据权利要求46的方法，其中神经变性为帕金森氏病。
49．根据权利要求46的方法，其中神经变性为肌萎缩性脊髓侧索硬化。
50．根据权利要求46的方法，其中N-杂环羧酸或羧酸等排物的脲或氨基羧酸酯为非免疫抑制的。
51．根据权利要求46的方法，其中N-杂环羧酸或羧酸等排物的脲或氨基羧酸酯包含式(Ⅰ)的化合物或其可药用盐、酯或溶剂化物：
Figure 9881409800161
其中
n为1-3；
R1和A彼此独立地选自氢、C1-C9直链或支链烷基、C2-C9直链或支链链烯基、芳基、杂芳基、碳环和杂环；
D为一个键或C1-C10直链或支链烷基、C2-C10链烯基或C2-C10链炔基；
R2为羧酸或羧酸等排物；
其中所述的烷基、链烯基、链炔基、芳基、杂芳基、碳环或杂环选择性地被一个或多个选自R3的取代基所取代，其中
R3为氢、羟基、卤素、卤代烷基、硫代羰基、烷氧基、链烯氧基、烷芳氧基、芳氧基、芳烷氧基、氰基、硝基、亚氨基、烷氨基、氨基烷基、巯基、硫烷基、烷硫基、磺酰基、C1-C6直链或支链烷基、C2-C6直链或支链链烯基或链炔基、芳基、杂芳基、碳环、杂环或CO2R4，其中R4为氢或C1-C9直链或支链烷基或链烯基。
52．根据权利要求51的方法，其中R2为包含以任一种化学稳定的氧化态的CH2、O、S或N的任意组合的碳环或杂环，其中所述任何环结构的原子其一个或多个位置可选择性地被R3取代。
53．根据权利要求51的方法，其中R2选自下列组中：
Figure 9881409800171
其中所述环结构的原子其一个或多个位置可选择性地被R3取代。
54．根据权利要求51的方法，其中R2选自：
-COOH、-SO3H、-SO2HNR3、-PO2(R3)2、-CN、-PO3(R3)2、-OR3、-SR3、-NHCOR3、-N(R3)2、-CON(R3)2、-CONH(O)R3、-CONHNHSO2R3、-COHNSO2R3和-CONR3CN。
55．根据权利要求46的方法，其中N-杂环羧酸或羧酸等排物的脲或氨基羧酸酯选自化合物1-151。
56．根据权利要求46的方法，该方法还包括给药一种不同于式(Ⅰ)的神经营养因子。
57．根据权利要求56的方法，其中所述的不同于式(Ⅰ)的神经营养因子选自：神经营养生长因子、脑源生长因子、神经胶质源生长因子、纤毛神经营养因子、胰岛素生长因子和其活性截去衍生物、酸性成纤维细胞生长因子、碱性成纤维细胞生长因子、血小板衍生的生长因子、神经营养蛋白-3和神经营养蛋白4/5。
58．一种治疗动物脱发或促进毛发生长的方法，其包括：向动物给药有效量的N-杂环羧酸或羧酸等排物的脲或氨基羧酸酯。
59．根据权利要求58的方法，其中N-杂环羧酸或羧酸等排物的脲或氨基羧酸酯为非免疫抑制的。
60．根据权利要求58的方法，其中N-杂环羧酸或羧酸等排物的脲或氨基羧酸酯包含式(Ⅰ)的化合物或其可药用盐、酯或溶剂化物：
Figure 9881409800181
其中
n为1-3；
R1和A彼此独立地选自氢、C1-C9直链或支链烷基、C2-C9直链或支链链烯基、芳基、杂芳基、碳环和杂环；
D为一个键或C1-C10直链或支链烷基、C2-C10链烯基或C2-C10链炔基；
R2为羧酸或羧酸等排物；
其中所述的烷基、链烯基、链炔基、芳基、杂芳基、碳环或杂环选择性地被一个或多个选自R3的取代基所取代，其中
R3为氢、羟基、卤素、卤代烷基、硫代羰基、烷氧基、链烯氧基、烷芳氧基、芳氧基、芳烷氧基、氰基、硝基、亚氨基、烷氨基、氨基烷基、巯基、硫烷基、烷硫基、磺酰基、C1-C6直链或支链烷基、C2-C6直链或支链链烯基或链炔基、芳基、杂芳基、碳环、杂环或CO2R4，其中R4为氢或C1-C9直链或支链烷基或链烯基。
61．根据权利要求60的方法，其中R2为包含以任一种化学稳定的氧化态的CH2、O、S或N的任意组合的碳环或杂环，其中所述任何环结构的原子其一个或多个位置可选择性地被R3取代。
62．根据权利要求60的方法，其中R2选自下列组中：
其中所述环结构的原子其一个或多个位置可选择性地被R3取代。
63．根据权利要求60的方法，其中R2选自：
-COOH、-SO3H、-SO2HNR3、-PO2(R3)2、-CN、-PO3(R3)2、-OR3、-SR3、-NHCOR3、-N(R3)2、-CON(R3)2、-CONH(O)R3、-CONHNHSO2R3、-COHNSO2R3和-CONR3CN。
64．根据权利要求58的方法，其中N-杂环羧酸或羧酸等排物的脲或氨基羧酸酯选白化合物1-151。
65．一种药物组合物，其包含：
(ⅰ)用于治疗动物脱发或促进毛发生长有效量的N-杂环羧酸或羧酸等排物的脲或氨基羧酸酯；和
(ⅱ)可药用载体。
66．根据权利要求65药物组合物，其中N-杂环羧酸或羧酸等排物的脲或氨基羧酸酯为非免疫抑制的。
67．根据权利要求65药物组合物，其中所述羧酸或羧酸等排物为通式(Ⅰ)的化合物或其可药用盐、酯或溶剂化物：
Figure 9881409800202
其中
n为1-3；
R1和A彼此独立地选自氢、C1-C9直链或支链烷基、C2-C9直链或支链链烯基、芳基、杂芳基、碳环和杂环；
D为一个键或C1-C10直链或支链烷基、C2-C10链烯基或C2-C10链炔基；
R2为羧酸或羧酸等排物；
其中所述的烷基、链烯基、链炔基、芳基、杂芳基、碳环、杂环或羧酸等排物选择性地被一个或多个选自R3的取代基所取代，其中
R3为氢、羟基、卤素、卤代烷基、硫代羰基、烷氧基、链烯氧基、烷芳氧基、芳氧基、芳烷氧基、氰基、硝基、亚氨基、烷氨基、氨基烷基、巯基、硫烷基、烷硫基、磺酰基、C1-C6直链或支链烷基、C2-C6直链或支链链烯基或链炔基、芳基、杂芳基、碳环、杂环或CO2R4，其中R4为氢或C1-C9直链或支链烷基或链烯基。
68．根据权利要求67的组合物，其中R2为包含以任一种化学稳定的氧化态的CH2、O、S或N的任意组合的碳环或杂环，其中所述任何环结构的原子其一个或多个位置可选择性地被R3取代。
69．根据权利要求67的组合物，其中R2选自下列组中：
Figure 9881409800211
Figure 9881409800221
其中所述环结构的原子其一个或多个位置可选择性地被R3取代。
70．根据权利要求67的组合物，其中R2选自：
-COOH、-SO3H、-SO2HNR3、-PO2(R3)2、-CN、-PO3(R3)2、-OR3、-SR3、-NHCOR3、-N(R3)2、-CON(R3)2、-CONH(O)R3、-CONHNHSO2R3、-COHNSO2R3和-CONR3CN。
71．根据权利要求65的组合物，其中所述的羧酸或羧酸等排物选白化合物1-151。
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