CN1299366A - 5－亚氨基－13－脱氧蒽环素衍生物,其用途及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

5－亚氨基－13－脱氧蒽环素衍生物,5－亚氨基－13－脱氧蒽环素衍生物的医药用途及5－亚氨基－13－脱氧蒽环素衍生物的制备方法。

Description

5-亚氨基-13-脱氧蒽环素衍生物，其用途及其制备方法
发明领域
本发明涉及5-亚氨基-13-脱氧蒽环素衍生物，5-亚氨基-13-脱氧蒽环素衍生物的医药用途及5-亚氨基-13-脱氧蒽环素衍生物的制备方法。
发明背景
最熟知的蒽环素类抗癌药是含13-酮基和5-酮基的阿霉素和柔红霉素。美国专利No.3,590,028中公开的阿霉素具有广谱抗癌用途，用于治疗白血病、淋巴瘤和实体瘤。美国专利No.3,616,242中公开的柔红霉素用于治疗急性白血病。但是，这些药物的应用受严重的心脏毒性副作用的限制，因此可给予患者的药物总量不能超过550mg/m2(E.A.Lefrak等，Cancer,32:302,1973)。即使是或接近推荐的最大总累积剂量(430-650mg/m2)，在60％的患者中也出现显著和持续的心脏功能失调，14％的患者出现充血性心力衰竭(A.Dresdale等，Cancer,52:51,1983)。因此，虽然这些药物可用于抑制癌的生长，但其严重的心脏毒性副作用使患者可能死于充血性心力衰竭。
一些研究者相信，心脏毒性是蒽环素分子的苯醌部分产生的自由基所致(J.Dorowshow等，J.Clin.Invest.,68:1053,1981；D.V.Unverferth等，CancerTreat.Rev.,9:149,1982；J.Goodman等，Biochem.Biophys.Res.Commun.,77:797,1977；J.L.Zweier,J.Biol.Chem.,259:6056,1984)。另一方面，有很好的证据表明自由基的产生可能不是心脏毒性的唯一机制，因为在自由基清除剂存在下这些药物仍然产生心脏损害(J.F.VanVleet等，Am.J.Pathol.,99:13,1980；D.V.Unverferth等，Am.J.Cardiol.,56:157,1985；C.Myers等，Seminars in Oncology,10:53,1983；R.H.M.Julicher等，J.Pharm.Pharmacol.,38:277,1986；和E.A.Porta等，Res.Comm.Chem.Pathol Pharmacol.,41:125,1983)。
还有人证明，抑制自由基的产生并不消除这些蒽环素类的心脏毒性(P.S.Mushlin等，Fed.Proc.,45:809,1986)。该研究显示，表现为心肌收缩性减小的阿霉素和柔红霉素的心脏毒性还与13-酮基部分被代谢还原成13-二氢代谢物相关。在阿霉素没有明显代谢为13-二氢化合物的试验体系中，仅在非常高的浓度(200-400μg/mL)时才能观察到心脏毒性作用(P.S.Mushlin等，Fed.Proc.,44:1274,1985；R.D.Olson等，Fed.Proc.,45:809,1986)。相反，较低浓度(1-2μg/mL)的13-二氢代谢物(即，阿霉素醇和柔红霉素醇)在相同的这些试验系统中产生心脏毒性(R.D.Olson等，Proceed.Am.Assoc.Cancer Res.,26:227,1985；R.D.Olson等，Proceed.Am.Assoc.CancerRes.,28:441,1987)。
如果让阿霉素即使是短时间地留在试验体系中，也会出现某些代谢转换并有足够量的13-二氢代谢物形成，使得心脏毒性开始显现(L.Rossini等，Arch.Toxicol.Suppl.,9:474,1986；M.Del Tocca等，Pharmacol.Res.Commun.,17:1073,1985)。因此，已积累了阿霉素和柔红霉素等药物的心脏毒性来源于它们的13-二氢代谢物产生的强心脏毒性作用的实质性证据(P.Mushlin等，Rational Drug Therapy,22:1,1988；S.Kuyper等，FASEP Journal,2:A1133,1988；R.Boucek等，J.Biol.Chem.,262:15851,1987；和R.Olson等，Proc.Natl.Acad.Sci.,85:3585,1988)。
本发明利用了这样的事实：阿霉素、柔红霉素或其它类似蒽环素类化合物的13-脱氧形式不会被代谢转化成心脏毒性的13-二氢形式，且5-酮基被修饰成大可能会产生自由基的形式，这样就提供了一种以非心脏毒性剂量给予本发明化合物的方法，而累积剂量不受限制。
发明概要
本发明旨在提供副作用较少的新型5-亚氨基-13-脱氧蒽环素衍生物。
因此，本发明的一个目的是提供制备5-亚氨基-13-脱氧蒽环素衍生物的方法。
根据这些和其它一些目的和优点，本发明的较佳方面是提供制备5-亚氨基-13-脱氧蒽环素衍生物的方法。
一般来说，具有如下结构式的蒽环素类化合物
Figure 9980365300081
其中R1、R2和R3为H、OH或OCH3，R4为吗啉基取代的糖基外的糖基，容易按照现有技术转化为13-甲苯磺酰基腙。
在酸性条件下，用氰基硼氢钠将蒽环素13-甲苯磺酰基腙还原成13-脱氧蒽环素衍生物。当然，吗啉基被理解为包括取代的吗啉基。然后不经提取步骤用制备色谱法将产物提纯。将纯化的13-脱氧蒽环素衍生物转化成N-Boc衍生物，然后用NH3处理，产生N-Boc-5-亚氨基-13-脱氧蒽环素化合物。在酸性条件下除去N-Boc，产生5-亚氨基-13-脱氧蒽环素衍生物。这些方法的得率被发现约为50％-60％。
本发明的另外一些较佳方面是提供制备5-亚氨基-13-脱氧脱氧蒽环素衍生物的方法。该方法包括形成蒽环素13-甲苯磺酰基腙的含氰基硼氢化物的酸性溶液。将溶液温和地回流。冷却反应混合物。溶液中加入少量水，然后加入卤化碳溶剂。将混合物过滤。滤液经制备色谱法分离13-脱氧蒽环素衍生物。用叔丁氧基羰基保护纯化的衍生物，形成3’-N-Boc衍生物，然后用氨处理生成3’-N-Boc-5-亚氨基-13-脱氧蒽环素化合物。在酸性条件下除去氨基保护基得到5-亚氨基-13-脱氧蒽环素化合物，然后用色谱法提纯。
本发明另外的较佳方面是提供制备5-亚氨基-13-脱氧蒽环素衍生物的方法。该方法包括将约1g阿霉素13-甲苯磺酰基腙盐酸盐和约2.4g对甲苯磺酸溶解在约50ml无水甲醇中。在溶液中加入约0.8g氰基硼氢钠。
将溶液加热至约68℃-72℃的温度，在氮气氛围下温和地回流约1小时。
将反应混合物浓缩至约20ml，在冰箱中冷却至约0℃-4℃的温度。
向反应混合物中加入约0.5ml水，约200ml氯仿，加入无水硫酸钠，滤除盐。
滤液加样于硅胶柱，再用氯仿/甲醇洗柱。直至洗脱液呈无色。
用甲醇洗脱含产物的部分。将甲醇洗脱液蒸发。蒸发所得的残渣溶于30％乙腈/甲酸铵缓冲液。用采用苯基柱的制备性HPLC分离产物。用乙腈/甲酸铵梯度洗脱将产物与杂质分离。然后用与收集的流分约等体积的水稀释HPLC纯化的流分，溶液加样于制备性HPLC苯基柱。用水洗柱以除去盐。用甲醇洗脱产物。将甲醇洗脱液浓缩，加入乙醚沉淀产物。滤集固体产物，得到约600mg 13-脱氧阿霉素。
将约600mg 13-脱氧阿霉素溶于约60ml二氯甲烷和约10ml水，用约180mg碳酸氢钾和约180mg焦碳酸二叔丁酯室温处理约2小时。分离有机溶液，用水洗涤，用无水硫酸钠干燥。将溶液蒸发至干。残渣溶于约100ml无水甲醇。在约0℃至约4℃用氨将溶液饱和约48小时。真空除去溶剂和氨，得到3’-N-Boc-5-亚氨基-13-脱氧阿霉素。将上面所得的3’-N-Boc-5-亚氨基-13-脱氧阿霉素用含约0.1M氯化氢的约60ml无水甲醇室温处理约2小时，除去3’-N-Boc基团。将所得的溶液浓缩至约5ml。
用具有苯基柱的制备性HPLC分离经浓缩的溶液。用乙腈/甲酸氨梯度将产物与其它杂质分离。将HPLC纯化的流分用约等体积的水稀释，注入制备性HPLC苯基柱，水洗除盐。然后用甲醇洗脱产物。
用约0.5ml氧化氢乙醚溶液酸化甲醇洗脱液。然后将溶液浓缩至约5ml。加入约10ml乙醚沉淀产物。滤集沉淀，得到约360mg盐酸5-亚氨基-13-脱氧阿霉素。
本发明还提供下式所示化合物：含氰基硼氢化物其中R1、R2和R3为H、OH或OCH3，R4为吗啉基取代的糖基外的糖基。当然，吗啉基被理解为包括取代的吗啉基。包括吗啉基取代的糖基的化合物毒性显著增加。
此外，本发明提供包含至少一种5-亚氨基-13-脱氧蒽环素衍生物的药物组合物。
本发明提供还进一步提供治疗癌(包括白血病、淋巴瘤和实体瘤)的方法，该方法包括给予有效量的至少一种5-亚氨基-13-脱氧蒽环素衍生物的步骤。
从下面的描述，本领域技术人员会容易地明白本发明的其它目的和优点。详述部分仅显示和描述本发明的优选实施方案，以便阐述为实施本发明所推荐的最佳方式。如本领域技术人员会理解的那样，本发明包括其它的和不同的实施方案。本发明的详情可在各方面加以修改而不背离本发明。因此，附图和说明书应认为是对本质的阐述而不是限制。
发明详述
本发明提供5-亚氨基-13-脱氧蒽环素衍生物，它们的用途及制备5-亚氨基-13-脱氧蒽环素衍生物的方法。
图3提供可按本发明的方法合成的5-亚氨基-13-脱氧蒽环素衍生物的例子。如上面所讨论的那样，如图3所示的化合物已知具有抗肿瘤性质。这些化合物的副作用也较少。
本发明的操作可在约0-75℃进行。较好的是，本发明的操作在约65-75℃进行。更好的是，本发明的操作在约68-72℃进行。温度超过约72℃通常会使反应物和产物分解。
本发明的方法包括许多一般条件。例如，还原反应最好在酸性条件下进行。换言之，pH应约为7.0或更低。已知的制备上述化合物的方法在反应混合物内使用碱性条件，业已发现，这会使反应物和产物分解。
而且，还原反应不应含氧和水。反应最好在氮气氛或惰性气体气氛下用无水溶剂进行。
此外，氨化反应应在0-4℃进行。较高的温度可能使反应物和产物分解。
而且，氨化反应应排除水。反应最好在无水溶剂中进行。
此外，水解反应应排除水。反应最好在无水溶剂中进行。
根据上面所述，本发明提供制备上述式Ⅰ化合物的方法。
下面提供反应过程中分子转化的例子。
Figure 9980365300111
Figure 9980365300121
    R     Xa．    OMe    OHb．    OMe    Hc．    H      H
下面的流程图举例说明了本发明的5-亚氨基-13-脱氧阿霉素(它是一种13-脱氧蒽环素类抗生素衍生物)制备方法的一个实施方式的例子。
下面是蒽环素类衍生物的例子及它们的合成。
在上面的化合物中，R4可以是不同蒽环素类似物的变型。此外，可将D环用卤素或羟基取代。例如，可将D环用氟、碘或任何其它卤素取代。
本发明的方法一般包括形成5-亚氨基-13-脱氧蒽环素化合物的溶液。将该溶液温和地回流。然后，可将反应混合物冷却。根据一个实施例，将反应混合物冷却至约0-4℃。然后加入少量水使产物水解。可向反应混合物中加入卤化碳溶剂，该卤化碳溶剂可以是冷的。例如，该卤化碳溶剂可约为0-4℃。可用的卤代碳溶剂的例子是氯仿。然后在加入无水硫酸钠后将反应混合物过滤。过滤也可在较低的温度下进行。例如，过滤可在约4-15℃进行。
上述水的加入能较好地引起水解。加入无水硫酸钠可除去过量水。较佳地将无机盐从反应混合物中滤除。使滤液在硅胶柱上进行柱色谱分离。用极性较低的溶剂洗脱可分离疏水性杂质。然后洗脱13-脱氧蒽环素产物，将洗脱液进一步纯化。
纯化的13-脱氧蒽环素衍生物可溶于含碱和焦碳酸二叔丁酯的二氯甲烷及水的混合溶液。该溶液可室温搅拌约2小时。可将有机溶液分离出来，用水洗涤。然后，可除去溶剂，残渣可溶于醇溶剂。该醇溶液可在约0-4℃用氨饱和约24小时。可除去溶剂，干燥的残渣可用酸性醇溶剂室温处理约2小时。所得的溶液可浓缩并进一步纯化，然后，酸化和在乙醚中沉淀，得到5-亚氨基-13-脱氧蒽环素衍生物的盐酸盐。
本发明的方法最好包括在无水甲醇中用对甲苯磺酸和氰基氢硼化钠形成蒽环素13-甲苯磺酰腙的溶液。在氮气氛下将溶液温和地回流，然后冷却。加水，然后加氯仿。将盐沉淀过滤，滤液在硅胶柱上分离。用氯仿和甲醇混合溶液洗脱因分解而产生的疏水性杂质。用甲醇洗脱产物13-脱氧蒽环素衍生物。将甲醇洗脱液用制备性HPLC提纯。
将纯化的13-脱氧蒽环素衍生物溶于二氯甲烷和水的混合物，用碳酸氢钾和焦碳酸二叔丁酯处理。溶液于室温下搅拌约2小时。分离有机层，用水洗，用无水硫酸钠干燥。然后真空除去溶剂。将残渣溶于无水甲醇，于0-4℃用氨饱和约48小时。从反应产物除去甲醇和氨，用稀酸醇溶液于室温下处理约2小时，得到5-亚氨基-13-脱氧蒽环素化合物。将此溶液中的化合物浓缩，然后用制备性HPLC提纯，除去杂质和盐。产物用甲醇洗脱，酸化，沉淀，得到5-亚氨基-13-脱氧蒽环素化合物的盐酸盐。
下面提供本发明方法的实施例。
实施例
制备5-亚氨基-13-脱氧阿霉素盐酸盐
将约1g阿霉素13-甲苯磺酰腙盐酸盐和约2.4g对甲苯磺酸溶解在约50mL无水甲醇中。往该溶液中加入约0.8g氰基氢硼化钠。将所得溶液加热至约68-72℃并在氮气氛下温和回流并保持约1小时。
然后，将反应混合物浓缩至约20mL，在冰箱中冷却至约0-4℃。加入约0.5mL水，然后加入约200mL氯仿。加入无水硫酸钠，振荡后滤去盐。
接着将溶液加样于硅胶柱(2.5×5cm)上。用氯仿/甲醇(10/1)洗脱，直至流出液成无色。将结合在柱上的含产物的部分(bound fraction)用甲醇洗脱。将甲醇洗脱物蒸发，并将残余物溶解在30％乙腈/甲酸铵缓冲液(pH=4.0,0.5％)中，用制备性HPLC分离。用苯基柱和乙腈/甲酸铵梯度(用约30分钟将乙腈从27％增加至30％)将产物与其它杂质分离。
将HPLC纯化的流分用约等体积水稀释。溶液加样于制备性HPLC苯基柱。用水洗柱除盐。然后用甲醇洗脱产物。将甲醇浓缩，加入含氯化氢的乙醚沉淀产物，滤集沉淀，得到600mg 13-脱氧阿霉素盐酸盐。产率为80％。
TLC:Rf=0.38  氯仿∶甲醇∶水
           30    10   1
U.V.:λmax=233、252、293、485nm
MS:530(M+H)
1HNMR(甲醇-d4):(见下面)
δ  1.30(d,3H,6’-CH3)
    1.85(m,2H,13-H2)
    2.05(m,2H,10-H2)
    2.06(d,1H,12-H)
    3.05(d,1H,12-H)
    3.55(m,1H,5’-H)
    3.90(m,2H,14-H2)
    4.05(s,3H,0-CH3)
    4.25(m,1H,4’-H)
    4.95(m,1H,3’-H)
    5.40(m,1H,1’-H)
    7.55(d,1H,3-H)
    7.85(d,1H,2-H)和
    7.95(d,H,1-H)。
将600mg纯化的13-脱氧阿霉素溶于约60ml二氯甲烷和约10ml水，用约180mg碳酸氢钾和约180mg焦碳酸二叔丁酯室温处理约2小时。分离有机溶液，用水洗涤，用无水硫酸钠干燥。将溶液蒸发至干，残渣溶于约100ml无水甲醇。溶液于约0-4℃用氨饱和约48小时。真空除去溶剂和氨，得到3’-N-Boc-5-亚氨基-13-脱氧阿霉素，用含0.1M氯化氢的无水甲醇60ml于室温下处理约2小时脱除3’-N-Boc基团。将所得的溶液浓缩，用制备性HPLC分离产物，将HPLC纯化的流分用约等体积水稀释。溶液加样于制备性HPLC苯基柱。用水洗柱除盐。然后用甲醇洗脱产物。甲醇洗脱液用氯化氢乙醚溶液酸化，并将溶液浓缩。加入乙醚，所得的沉淀过滤得到360mg 5-亚氨基-13-脱氧阿霉素盐酸盐。
TLC:Rf=0.35
U.V.:λmax=222、251、310、544、585nm
1HNMR(MeOH-da):(见下面)
δ  1.30(d,3H,6’-CH3)
    1.85(m,2H,13-H2)
    2.10(m,2H,10-H2)
    2.60(d,1H,12-H)
    2.75(d,1H,12-H)
    2.95(d,1H,12-H)
    3.50(m,H,5’-H)
    3.90(m,2H,14-H2)
    4.15(s,3H,0-CH3)
    5.10(m,1H,4’-H)
    5.60(m,1H,1’-H)
    7.50(d,1H,3-H)
    7.80(d,1H,2-H)和
    8.05(d,H,1-H)。
MS:529(M+H)
Figure 9980365300181
Figure 9980365300182
本发明还提供具有如下结构式的化合物：
Figure 9980365300183
本发明还提供包含至少一种5-亚氨基-13-脱氧蒽环素衍生物的药物组合物。
本发明还进一步提供治疗癌(包括白血病、淋巴瘤和实体瘤)的方法，该方法包括给予有效量的至少一种5-亚氨基-13-脱氧蒽环素衍生物的步骤。剂量与已知化合物相似。由于与已知化合物相似，本领域技术人员可不经太多的实验而确定产生类似效应的治疗方案。但是，如上面所讨论的那样，本发明提供的治疗方法副作用明显减少，包括心脏毒性减少。
本发明还进一步提供治疗自身免疫性疾病或免疫缺陷疾病如AIDS的方法，该方法包括给予有效量的至少一种5-亚氨基-13-脱氧蒽环素衍生物的步骤。
前面的本发明说明书显示和描述了本发明。而且，该说明书仅仅显示和描述了本发明的最佳实施方案。但是如前所述，需理解的是，本发明能用在各种其它的结合、修改和环境中，在如本说明书所述、与上述教导相应的和/或相关技术的知识或技能的发明构思范围内能加以改变或修改。上文所述实施方案还旨在阐明实施本发明的最佳方式，并使本领域其它技术人员能利用这些或其它实施方案，及采用在使用本发明中所需要的各种修改。因此，本说明书不是为了将本发明限制于本说明书所公开的形式，而是为了将所附的权利要求解释为包括替换实施方案。

Claims (17)

1．具有如下结构式的蒽环素类化合物其中R1、R2和R3为H、OH或OCH3，R4为吗啉基取代的糖基外的糖基。
2．药物组合物，包含：
至少一种权利要求1的结构式所示5-亚氨基-13-脱氧蒽环素衍生物。
3．治疗癌、自身免疫性疾病或免疫缺陷疾病的方法，该方法包括如下步骤：
给予有效量的至少一种5-亚氨基-13-脱氧蒽环素衍生物。
4．5-亚氨基-13-脱氧蒽环素衍生物的制备方法，所述方法包括如下步骤：
在无水甲醇中用对甲苯磺酸和氰基氢硼化钠形成蒽环素13-甲苯磺酰腙的还原液；
在氮气氛下将溶液温和地回流；
将溶液冷却；
在溶液中加水和氯仿；
加无水硫酸钠；
将沉淀过滤；
将滤液在硅胶柱上分离；
用氯仿和甲醇混合溶液洗脱因分解而产生的疏水性杂质；
用甲醇洗脱产物13-脱氧蒽环素衍生物；
将甲醇洗脱液用制备性HPLC进一步提纯；
在二氯甲烷和水中形成纯化的13-脱氧蒽环素衍生物的溶液；
加入碳酸氢钾和焦碳酸二叔丁酯；
分离N-Boc保护的产物；
将3’-N-Boc-13-脱氧蒽环素衍生物溶于无水甲醇；
冷却溶液；
将溶液用氨饱和，进行3’-N-Boc-13-脱氧蒽环素衍生物的氨化反应；
除去溶剂和氨；
将残渣溶于无水甲醇；
加入氯化氢反应脱除3’-N-Boc基团；
浓缩溶液；
用制备性HPLC分离产物；
将产物转化为5-亚氨基-13-脱氧蒽环素产物的盐酸盐。
5．如权利要求4所述的方法，其中所述还原液的pH约为7.0或更低。
6．如权利要求5所述的方法，其中所述回流在约68-72℃温度下进行。
7．如权利要求5所述的方法，其中所述回流在约65-75℃温度下进行。
8．如权利要求4所述的方法，其中所述回流在≤约75℃温度下进行。
9．如权利要求4所述的方法，其中所述回流在无氧条件下进行。
10．如权利要求4所述的方法，其中所述回流在无水条件下进行。
11．如权利要求4所述的方法，其中所述回流在氮气氛围下进行。
12．如权利要求4所述的方法，其中所述回流在惰性气体氛围下进行。
13．如权利要求4所述的方法，其中所述氨化反应在约0-4℃进行。
14．如权利要求4所述的方法，其中所述氨化反应在无水条件下进行。
15．如权利要求4所述的方法，其中所述方法得到5-亚氨基-13-脱氧蒽环素衍生物的产率约为40％-50％。
16．5-亚氨基-13-脱氧蒽环素衍生物的制备方法，所述方法包括如下步骤：
形成含氰基氢硼化物的蒽环素13-甲苯磺酰腙的酸性溶液；
将溶液温和地回流；
将反应混合物冷却；
在反应混合物中加水；
在反应混合物中加卤化碳溶剂；
加无水硫酸钠；
将反应混合物过滤；
酸化滤液；
使滤液经制备性色谱法分离13-脱氧蒽环素衍生物；
使HPLC纯化的流分经反相HPLC除去无机盐；
形成含焦碳酸二叔丁酯的13-脱氧蒽环素衍生物的碱性溶液；
将溶液于室温下反应；
提取N-Boc保护的衍生物；
形成N-Boc保护的衍生物的溶液；
用氨于室温下处理此溶液；
蒸发溶剂和氨；
残渣用酸性溶液处理；
蒸发溶液；
使溶液经制备性HPLC分离5-亚氨基-13-脱氧蒽环素衍生物；
使HPLC纯化的流分经反相HPLC除去无机盐；
洗脱和分离5-亚氨基-13-脱氧蒽环素衍生物。
17．5-亚氨基-13-脱氧蒽环素衍生物的制备方法，所述方法包括如下步骤：
将约1g阿霉素13-甲苯磺酰腙盐酸盐和约2.4g对甲苯磺酸溶解在约50mL无水甲醇中形成溶液；
向该溶液中加入约0.8g氰基氢硼化钠；
将溶液加热至约68-72℃；
在氮气氛下将溶液温和回流约1小时；
将反应混合物浓缩至约20mL；
将反应混合物在冰箱中冷却至约0-4℃；
在反应混合物中加入约0.5mL水；
在反应混合物中加入约200mL氯仿；
在反应混合物中加入无水硫酸钠；
从反应混合物滤去盐；
将溶液过硅胶柱；
用氯仿/甲醇洗柱，直至流出液成无色；
将用甲醇洗脱含产物的流分；
蒸发甲醇洗脱液；
将残余物溶解在30％乙腈/甲酸铵缓冲液中；
用制备性HPLC苯基柱分离产物；
用乙腈/甲酸铵梯度将产物与其它杂质分离；
用水稀释经HPLC纯化的流分；
溶液过制备性HPLC苯基柱；
用水洗柱；
用甲醇洗脱产物；
溶液浓缩至约5ml；
用约10ml乙醚沉淀产物；
滤集沉淀，得到600mg 13-脱氧蒽环素盐酸盐；
将约600mg 13-脱氧蒽环素溶于约60ml二氯甲烷和约10ml水形成溶液，加约180mg碳酸氢钾和约180mg焦碳酸二叔丁酯；
溶液于室温下反应约2小时；
分离有机溶液；
用水洗涤该有机溶液；
用无水硫酸钠将溶液干燥；
蒸发溶剂；
残渣溶于约100ml无水甲醇；
溶液于约0-4℃用氨饱和约48小时；
蒸发溶液；
残渣溶于约60ml含0.1M氯化氢的无水甲醇；
溶液于室温下反应约2小时；
将溶于浓缩至约5ml；
用制备性HPLC苯基柱分离产物；
用乙腈/甲酸铵梯度将产物与其它杂质分离；
将水稀释HPLC纯化的流分；
溶液过制备性HPLC苯基柱；
用水洗脱甲酸铵；
用甲醇洗脱产物；
将溶液浓缩至约5；
将产物转化为盐酸盐；
用约10ml乙醚将产物沉淀；
将沉淀过滤，得到约360mg 5-亚氨基-13-脱氧蒽环素盐酸盐。
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