CN1376155A - 用于抑制ras－转化细胞生长的硫脲和异硫脲衍生物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及具有极好的抑制ras－转化细胞生长的活性的分子式(I)的硫脲和异硫脲衍生物或其药学可接受的盐,其中,A、B、R1、R2、R3、R4、R5和R6具有与说明书中所定义的相同的含义。

Description

用于抑制RAS-转化细胞生长的硫脲和异硫脲衍生物
技术领域
本发明涉及新的具有极好的抑制ras-转化细胞生长的活性的硫脲和异硫脲衍生物或其药学可接受的盐，其制备方法，以及以其作为活性成分的用于抑制ras-转化细胞生长的药物组合物。
背景技术
将ras蛋白由法尼基转移酶[分别为法尼基蛋白转移酶(下文称作“FPTase”)或香叶基香叶基蛋白转移酶(下文称作“GGPTase”)]法尼基化或香叶基香叶基化，然后，移位到细胞内膜，其中ras蛋白由GTP激活或由GDP灭活。被激活的GTP-结合ras蛋白触发外面的信号逐步向核内传递，依次激活细胞的转译因子如myc、jun和fos，由此导致细胞生长或核分裂。(参见M.Barbacid，Annu.Rev.Biochem.，56，779，1987，P J.Casey等，Natl.Acad.Sci.U.S.A.86，8323，1989)。
当由突变ras基因衍生的转化ras蛋白变体如H-Ras、N-Ras、K-RasA和K-RasB被激活时，它保持激活状态，并且作为细胞生长失控的结果引起细胞癌变。突变ras基因可见于各种癌情况下，例如，结肠癌(约50％)、胰腺癌(约90％)、肺癌(约50％)和甲状腺癌(约30％)(参见S.Rodenhuis，Semin.Cancer Biol.3，241，1992)。
许多研究尝试开发ras蛋白变体抑制剂，主要集中在抑制ras蛋白向细胞内膜移位的FPTase抑制剂。例如，已经报道了与ras蛋白C-末端序列(Cys-A1-A2-Met)类似的序列Cys-Val-Phe-Met(参见J.L.Goldstein等，J.Biol.Chem.，266，15575，1991；A.M.Garcia等，J.Biol.Chem.，268，18415，1993；S.L.Graham等，J.Med.Chem.，37，725，1994)。
此外，已经开发了各种模拟Cys-Ile-Phe-Met作为原型抑制剂的衍生物。例如，已报道，其中Phe-Met部分被芳族烷基胺取代的芳族烷基胺衍生物(参见S.J.Desolms等，J.Med.Chem.，38，3967，1995)和其中氨基甲基萘与半胱氨酸和反式-3(S)-乙基脯氨酸结合的羰基酰胺衍生物(参见WO9606609，1996)具有FPTase抑制活性。并且已报导，包含取代的咪唑乙基以代替半胱氨酸的假肽衍生物具有FPTase抑制活性(参见J.H.Hunt等，J.Med.chem.，39，353，1996；WO9610035，1996；WO9610034，1996；WO9609836，1996)。此外，WO9639173中公开了在Cys-Ile-Phe-Met结构中，分别包含代替半胱氨酸的对氰基苄基咪唑乙酸酯和代替苯丙氨酸的N-萘基甲基的化合物具有FPTase抑制活性。
然而，已经指出，上述FPTase抑制剂不能有效地抑制K-ras蛋白的香叶基香叶基化，K-ras蛋白即在人类的癌中最常发现的ras-蛋白变体。因此，FPTase抑制剂不能抑制细胞中K-ras蛋白的异戊二烯化(参见G.L.James等，J.Biol.Chem.270，6221，1995)。
本发明者力图开发能够更有效地阻断K-ras蛋白异戊二烯化的ras-转化细胞生长抑制剂；并且已发现新的硫脲或异硫脲衍生物具有极好的抑制K-ras异戊二烯化和ras-转化细胞(本身)生长的活性。
发明内容
因此，本发明的主要目的是提供分子式(I)的化合物或其药学可接受的盐：
Figure A0081341900061
其中，
A为-(CH2)n-或-(CH2)n-C(＝O)-，n为1-4的整数；B为
R1为C1-4烷基，或任选地具有一个或多个选自氰基、硝基和亚甲二氧基的环取代基的苄基；
R2为C1-5烷基、C2-5链烯基；C5-7环烷基甲基；C1-3烷基苯基；选自苄基、α-甲基苄基、萘甲基、吡咯甲基、吡啶甲基、吲哚甲基和喹啉甲基的含环基团，它们各自任选地具有一个或多个选自C1-3烷基、卤素、C1-3烷氧基和三氟甲基的环取代基；
R3为C1-10烷基；C2-5链烯基；C3-8环烷基；金刚烷基；C1-5-烷氧基-C1-5-烷基；单或二-C1-5-烷基氨基-C1-5-烷基；C1-5烷氧羰基；苯基-C1-5-烷基；四氢呋喃基-C1-5-烷基；选自吡啶基、嘧啶基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基(morphorinyl)和吗啉基-C1-5-烷基的含氮杂环基，它们各自任选地由C1-3烷基或C1-3烷氧基取代；选自苯基、萘基和苯甲酰基的含芳环基团，它们各自任选地具有一个或多个选自C1-5烷基、C1-5烷氧基、C1-5烷硫基、单或二-C1-5-烷基氨基、三氟甲基、苄氧基、羟基、卤素、氰基、硝基、C1-5烷氧羰基、乙酰基和苯基的环取代基；
R4为氢或C1-4烷基；
R5为任选地具有一个或多个选自卤素、C1-5烷基、C1-5烷氧基和三氟甲基的取代基的苯基；苄基；或任选地由羟基或甲氧基取代的吡啶基；并且
R6为C1-10烷基、C2-5链烯基或者任选地具有一个或多个选自C1-5烷氧基、氰基和硝基的环取代基的苄基。
本发明的另一个目的是提供制备分子式(I)的化合物的方法。
本发明的另一个目的是提供用于抑制ras-转化细胞生长的药物组合物，其包含治疗有效量的作为活性成分的分子式(I)的化合物或其盐和药学可接受的载体。
具体实施方式
本发明的硫脲或异硫脲衍生物的药学可接受的盐为无毒的盐，它是由无机酸，例如，盐酸、氢溴酸、硫酸、磺酸、磷酸和硝酸，或有机酸，例如，乙酸、丙酸、琥珀酸、乙醇酸、硬脂酸、柠檬酸、马来酸、丙二酸、甲磺酸、酒石酸、苹果酸、羟基苹果酸、苯乙酸、谷氨酸、苯甲酸、水杨酸、2-乙酸基苯甲酸、富马酸、甲苯磺酸、草酸或三氟乙酸产生的。
本发明的分子式(I)的化合物中，优选的是那些化合物，其中R1为任选地由氰基、硝基或亚甲二氧基取代的苄基；R2为任选地由卤素、C1-5烷基或三氟甲基取代的苄基；R3为C1-3烷氧基吡啶基；或任选地由卤素、C1-5烷基、C1-5烷氧基、三氟甲基、羟基、C1-5烷硫基或C1-5烷氧羰基取代的苯基；并且R6为C1-10烷基。
本发明还提供制备分子式(I)的硫脲和异硫脲衍生物的方法。
例如，与其中B为 的分子式(I)的化合物相当的式(I-1)的硫脲化合物可以通过将分子式(XXXII)的化合物与分子式(XXXIII)或(XXXIV)的化合物反应的方法制备：
(R3)-N＝C＝S            (XXXIII)
(R3)(R4)-N-C(＝S)-Cl   (XXXIV)其中A、R1、R2、R3和R4具有与以上所定义的相同的含义。
而且，与其中B为
Figure A0081341900092
的分子式(I)的化合物相当的式(I-2)的异硫脲化合物可以通过将式(IF)的化合物与式(XXXV)的化合物反应的方法制备：
R6-X                   (XXXV)其中R1、R2、R5、R6和A具有与以上所定义的相同的含义。
用于制备分子式(I)的化合物的方法可按照如下所述反应图示1-6进行：反应图示1
Figure A0081341900101
反应图示2
Figure A0081341900102
反应图示3反应图示4反应图示5
Figure A0081341900121
反应图示6
在上述反应图示中，R1、R2、R3、R4、R5、R6和A具有与先前所定义的相同的含义，并且Tr为三苯甲基。
上述反应图示中概述的方法可以以常规方式进行并且下面将描述其典型的过程。步骤1.胺保护
将分子式(II)的化合物与N-乙氧羰基邻苯二甲酰亚胺反应得到保护伯胺基的分子式(III)的化合物。步骤2.咪唑保护
将分子式(III)、(X)和(XVII)的化合物各自溶解在适宜的有机溶剂中，然后与三苯氯甲烷反应，分别得到分子式(IV)、(XI)和(XVIII)的化合物。步骤3.加成
将分子式(IV)、(XIV)、(XXI)和(XXV)的化合物各自溶解在适宜的有机溶剂中，然后与R1-X(X为卤素)反应，分别得到分子式(V)、(XV)、(XXII)和(XXVI)的化合物。
有机溶剂可以选自二氯甲烷、二甲基甲酰胺、乙腈、甲醇、乙酸乙酯或其混合物。为了促进反应，可将反应混合物加热。步骤4.脱保护
将分子式(V)和(XXII)的化合物各自与肼反应以除去氨基保护基，分别得到分子式(VI)和(XXIII)的化合物。步骤5.还原性烷基化
将分子式(VI)和(XXIII)的化合物在氰基硼氢化钠或其它常规还原剂存在下与能够提供R2部分的醛反应，分别得到分子式(VII)和(XXIV)的化合物。可以通过加入乙酸钾或乙酸和3分子筛促进该反应。分子式(XXVIII)的化合物可以与R2-NH2胺在与上述的相同条件下反应，得到分子式(XXIX)的化合物。步骤6.加成
将分子式(VII)、(XVI)、(XXIV)和(XXIX)的化合物各自与(R3)-N＝C＝S或(R3)(R4)-N-C(＝S)-Cl在二甲基甲酰胺、二氯甲烷或乙腈中反应，分别得到分子式(Ia)、(Ib)、(Ic)和(Id)的化合物。步骤7.酯化
将分子式(VIII)的化合物与醇在酸性条件下反应，得到分子式(IX)的化合物。步骤8.氢化
将分子式(IX)和(XX)的化合物各自与氢在催化剂(例如钯和铑)的存在下反应，分别得到分子式(X)和(XXI)的化合物。该反应中优选的溶剂为二甲基甲酰胺、乙醇或乙酸乙酯。步骤9.还原
将分子式(XI)的化合物与氢化锂铝在四氢呋喃或乙醚中反应，得到分子式(XII)的化合物。步骤10、11和15.取代
将分子式(XII)的化合物与甲磺酰氯在有机碱的存在下反应，得到分子式(XIII)的化合物。
将分子式(XIII)的化合物与叠氮化钠在二甲基甲酰胺或六甲基磷酰胺中反应，得到分子式(XIV)化合物。
将分子式(XVIII)的化合物与乙酸酐或乙酰卤在有机碱的存在下反应，得到分子式(XXV)的化合物。步骤12.还原性烷基化
将分子式(XV)的化合物与能够提供R2部分的醛在三苯膦和硼氢化钠或其它常规还原剂的存在下反应，得到分子式(XVI)的化合物。步骤13.氧化
将分子式(XVIII)化合物或分子式(XXVII)的化合物与吡啶-三氧化硫复合物或或其它常规氧化剂反应，分别得到分子式(XIX)的化合物或分子式(XXVIII)的化合物。步骤14.烯化
将分子式(XIX)的化合物与从3-卤代邻苯二甲酰亚胺和三苯膦的反应制备的内鎓盐在碱如叔丁醇钾的存在下反应，得到分子式(XX)的化合物。步骤16.水解
将分子式(XXVI)的化合物在水或四氢呋喃和水的混合物中，在碱性或酸性条件下水解得到分子式(XXVII)的化合物。步骤17.酰胺形成
将分子式(XXX)的化合物与胺R2-NH2在适宜偶合剂的存在下反应，得到分子式(XXXI)的化合物。偶合剂可以是羟基苯并三唑或二烷基碳二亚胺。适宜的溶剂可以是二甲基甲酰胺、二氯甲烷或其混合物。步骤18.加成
将分子式(XXXI)的化合物与(R3)-N＝C＝S或(R3)(R4)-N-C(＝S)-Cl在适宜的碱如氢化钠和碳酸钾的存在下反应，得到式(Ie)的化合物。该反应的适宜的溶剂为二甲基甲酰胺、二甲基亚砜或六甲基磷酰胺.步骤19.烷基化
分子式(If)的化合物可以与R6-X(X为卤素)在二氯甲烷、甲醇、乙醇、乙腈、丙酮或二甲基甲酰胺中，任选地在碱如氢氧化钠、碳酸钾或三乙胺的存在下反应，得到分子式(Ig)的化合物。
化合物(I)的无毒的药学可接受的盐可以按照本领域已知的常规方法，通过将化合物与化学计算量或过量的无机或有机酸在适宜的溶剂中反应制备。
本发明还包括用于抑制ras-转化细胞生长的药物组合物，所述药物组合物包含治疗有效量的作为活性成分的新的上述分子式(I)的化合物或其药学可接受的盐和药学可接受的载体。
本发明的组合物可以包含添加剂如乳糖或玉米淀粉、润滑剂如硬脂酸镁，或常规的乳化剂、悬浮剂、稳定剂、等渗剂。如果需要，可以加入甜味剂和/或矫味剂。
本发明的组合物可以通过口服或非胃肠，包括静脉内、腹膜内、皮下、直肠和局部给药途径给予。因此，本发明的组合物可以配方成各种形式如片剂、胶囊剂、水溶液或悬浮液。在口服用片剂的情况下，通常加入载体如乳糖、玉米淀粉和润滑剂，例如硬脂酸镁。在以胶囊剂形式口服给药的情况下，可以将乳糖和/或干玉米淀粉用作稀释剂。当需要口服应用含水悬浮液时，可将活性成分与乳化剂和/或悬浮剂合并。如果需要，可以加入某些甜味剂和/或矫味剂。对于肌内、腹膜内、皮下和静脉内应用来说，通常制备活性成分的无菌溶液并应该适当地调节和缓冲该溶液的pH。对于静脉内应用来说，应该控制溶质的总浓度以便使得该制剂等渗。本发明的组合物可以以包含药学可接受的载体的水溶液形式存在，例如，以pH7.4的盐水形式存在。可以通过局部快速浓注将该溶液引入病人血流中。
本发明的化合物可以以每天约0.1mg/kg至约20mg/kg，优选约0.5mg/kg至约10mg/kg的有效量给予患有各种癌，例如结肠直肠癌、外分泌胰腺癌和髓性白血病的受试患者。当然，所述剂量可根据病人的年龄、体重、敏感性或症状改变。
下列实施例仅用于说明目的，并且不限制本发明的范围。制备实施例1N-{2-[1-(4-氰基苄基)-1H-咪唑-5-基]}乙基-2-三氟甲基-苄胺的合成<步骤1>N-[2-(1H-咪唑-4-基)]乙基邻苯二甲酰亚胺
向组胺.2HCl(21.5g，0.12mol)的蒸馏水(300ml)溶液中加入碳酸钠(37.1g，0.35mol)。向上述溶液中滴加N-乙氧羰基邻苯二甲酰亚胺(25.6g，0.12mol)并将反应混合物在室温下搅拌24小时。过滤所得到的固体，用水(50ml)和正己烷(50ml)洗涤。真空干燥后得到标题化合物(20g)的白色固体。1H-NMR(DMSO-d6+TFA-d1)δ8.95(s，1H)，7.78(m，4H)，7.43(s，1H)，3.85(t，2H)，2.98(t，2H)，<步骤2>N-[2-(1-三苯甲基-咪唑-4-基)]乙基邻苯二甲酰亚胺
在冰水浴下，向N-[2-(1H-咪唑-4-基)]乙基邻苯二甲酰亚胺(20.0g，82.9mmol)和三乙胺(23.0ml，166mmol)在DMF(50ml)和二氯甲烷(200ml)共溶剂的溶液中滴加三苯氯甲烷(27.7g，99.5mmol)。在室温下搅拌24小时后，向反应混合物中加入二氯甲烷(200ml)。将该混合物用水和盐水洗涤。有机层用无水硫酸镁干燥，真空浓缩得到油状物。残余物在正己烷中重结晶得到标题化合物的白色固体(40g)。1H-NMR(DMSO-d6)δ7.8(m，4H)，7.3(m，9H)，7.2(s，1H)，7.0(m，6H)，6.6(s，1H)，3.8(t，2H)，2.8(t，2H)<步骤3>N-{2-[1-(4-氰基苄基)-1H-咪唑-5-基]}乙基邻苯二甲酰亚胺·HBr
将N-[2-(1-三苯甲基-咪唑-4-基)]乙基邻苯二甲酰亚胺(40g，82.7mmol)和4-氰基苄基溴(19.7g，91.2mmol)的乙腈(250ml)悬浮液在50-60￠J下搅拌24小时。真空浓缩反应混合物得到油状物。加入甲醇(200ml)后，将反应混合物回流3小时。将该溶液真空浓缩至体积50ml。加入乙酸乙酯(200ml)，并将该溶液在冰水浴下搅拌1小时。将通过过滤收集到的固体真空干燥得到标题化合物的白色固体(30.9g)。1H-NMR(DMSO-d6)δ9.32(s，1H)7.8(m，6H)，7.65(s，1H)，7.5(d，2H)，5.65(s，2H)，3.75(t，2H)，2.90(t，2H)，<步骤4>N-{2-[1-(4-氰基苄基)-1H-咪唑-5-基])乙胺·2HCl
向N-{2-[1-(4-氰基苄基)-1H-咪唑-5-基]}乙基邻苯二甲酰亚胺·HBr(30g，65.6mmol)的甲醇(100ml)溶液中加入水合肼(6.4ml，131.2mmol)。将反应混合物回流1.5小时，然后在冰水浴下，向反应混合物中通入HCl气体。过滤所得到的不溶物。所得到的滤液真空浓缩，用乙酸乙酯(50ml)洗涤固体残余物，真空干燥，得到标题化合物的淡黄色固体(25g)。<步骤5>N-{2-[1-(4-氰基苄基)-1H-咪唑-5-基]}乙基-2-三氟甲基苄胺
向N-2-[1-(4-氰基苄基)-1H-咪唑-5-基]}乙胺·2HCl(8.5g，28.4mmol)和2-(三氟甲基)苯甲醛(3.7ml，28.4mmol)的甲醇(100ml)溶液中加入分子筛(3，30g)和乙酸(0.5ml)。将反应混合物在室温下搅拌30分钟，并在冰水浴下滴加氰基硼氢化钠(2.7g，42.6mmol)。将反应混合物在室温下搅拌2小时。通过过滤除去不溶物后，滤液真空浓缩得到淡黄色液体。将残余物溶解在乙酸乙酯(200ml)中，用水和饱和NaHCO3溶液洗涤。有机层用无水MgSO4干燥，并真空浓缩。残余物通过硅胶柱色谱纯化，得到标题化合物的液体(4.0g)。1H-NMR(CDCl3)δ7.51-7.65(m，6H)，7.35-7.39(m，1H)，7.09(d，2H)6.92(s，1H)，5.17(s，2H)，3.89(s，2H)，2.82(t，2H)，2.60(t，2H)制备实施例2N-{2-[1-(4-氰基苄基)-1H-咪唑-5-基]}乙基-2，3-二氯苄胺的合成
向制备实施例1的<步骤4>制备的N-{2-[1-(4-氰基苄基)-1H-咪唑-5-基]}乙胺·2HCl(900mg，3.01mmol)和2，3-二氯苯甲醛(526mg，3.01mmol)的甲醇(20ml)溶液中加入分子筛(3，3.0g)和乙酸(0.5ml)。将反应混合物在室温下搅拌30分钟，并在冰水浴下滴加氰基硼氢化钠(378mg，6.02mmol)。将反应混合物在室温下搅拌4小时。通过过滤除去不溶物后，滤液真空浓缩得到淡黄色液体。将残余物溶解在乙酸乙酯(200ml)中，用水和饱和NaHCO3溶液洗涤。有机层用无水Na2SO4干燥，并真空浓缩。残余物通过硅胶柱色谱纯化(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇＝40/1，v/v)，得到标题化合物的液体(334mg，49％)。Rf＝0.3(二氯甲烷/甲醇＝20/1，v/v)1H-NMR(CDCl3)δ7.60(d，2H)，7.49(s，1H)，7.35-7.40(m，1H)，7.20-7.26(m，2H)，7.07(d，2H)，6.91(s，1H)，5.15(s，2H)，3.84(s，2H)，2.81(t，2H)，2.59(t，2H)制备实施例3N-{2-[1-(4-氰基苄基)-1H-咪唑-5-基]}乙基-2-氯苄胺的合成
该反应在与制备实施例1<步骤5>相同的条件下进行，使用制备实施例1<步骤4>制备的N-{2-[1-(4-氰基苄基)-1H-咪唑-5-基]乙胺·2HCl(2.05g，6.12mmol)和氰基硼氢化钠(769mg，12.2mmol)并用2-氯苯甲醛(1.03g，7.33mmol)代替2-(三氟甲基)苯甲醛，得到标题化合物(462mg，20％)。Rf＝0.2(二氯甲烷/甲醇＝20/1，v/v)1H-NMR(CDCl3)δ7.59(d，2H)，7.50(s，1H)，7.32-7.37(m，1H)，7.18-7.30(m，3H)，7.07(d，2H)，6.90(s，1H)，5.15(s，2H)，3.82(s，2H)，2.78(t，2H)，2.59(t，2H)制备实施例4N-{2-[1-(4-氰基苄基)-1H-咪唑-5-基]}乙基-3-氯苄胺的合成
该反应在与制备实施例1<步骤5>相同的条件下进行，使用制备实施例1<步骤4>制备的N-{2-[1-(4-氰基苄基)-1H-咪唑-5-基]}乙胺·2HCl(2.05g，6.12mmol)和氰基硼氢化钠(769mg，12.2mmol)并用3-氯苯甲醛(1.03g，7.33mmol)代替2-(三氟甲基)苯甲醛，得到标题化合物(580mg，27％)。Rf＝0.2(二氯甲烷/甲醇＝20/1，v/v)1H-NMR(CDCl3)δ7.61(d，2H)，7.50(s，1H)，7.22-7.27(m，3H)，7.05-7.13(m，3H)，6.91(s，1H)，5.15(s，2H)，3.71(s，2H)，2.77(t，2H)，2.58(t，2H)制备实施例5N-{2-[1-(4-氰基苄基)-1H-咪唑-5-基]}乙基-2-氟苄胺的合成
该反应在与制备实施例1<步骤5>相同的条件下进行，使用制备实施例1<步骤4>制备的N-{2-[1-(4-氰基苄基)-1H-咪唑-5-基]}乙胺·2HCl(1.88g，5.61mmol)和氰基硼氢化钠(769mg，12.2mmol)并用2-氟苯甲醛(694mg，5.61mmol)代替2-(三氟甲基)苯甲醛，得到标题化合物(868mg，46％)。Rf＝0.2(二氯甲烷/甲醇＝20/1，v/v)1H-NMR(CDCl3)δ7.61(d，2H)，7.49(s，1H)，7.13-7.28(m，2H)，6.98-7.17(m，4H)，6.89(s，1H)，5.15(s，2H)，3.78(s，2H)，2.78(t，2H)，2.59(t，2H)制备实施例6N-{2-[1-(4-氰基苄基)-1H-咪唑-5-基]}乙基-3-氟苄胺的合成
该反应在与制备实施例1<步骤5>相同的条件下进行，使用制备实施例1<步骤4>制备的N-{2-[1-(4-氰基苄基)-1H-咪唑-5-基]}乙胺·2HCl(2.05g，6.12mmol)和氰基硼氢化钠(769mg，12.2mmol)并用3-氟苯甲醛(0.78ml，6.12mmol)代替2-(三氟甲基)苯甲醛，得到标题化合物(419mg，21％)。Rf＝0.2(二氯甲烷/甲醇＝20/1，v/v)1H-NMR(CDCl3)δ7.61(d，2H)，7.49(s，1H)，7.24-7.27(m，1H)，7.07(d，2H)，6.90-7.05(m，4H)，5.15(s，2H)，3.72(s，2H)，2.77(t，2H)，2.58(t，2H)制备实施例7N-{2-[1-(4-氰基苄基)-1H-咪唑-5-基]}乙基-2-甲基苄胺的合成
该反应在与制备实施例1<步骤5>相同的条件下进行，使用制备实施例1<步骤4>制备的N-2-[1-(4-氰基苄基)-1H-咪唑-5-基]}乙胺·2HCl(2.05g，6.12mmol)和氰基硼氢化钠(769mg，12.2mmol)并用邻甲苯甲醛(0.85ml，6.12mmol)代替2-(三氟甲基)苯甲醛，得到标题化合物(222mg，11％)。Rf＝0.2(二氯甲烷/甲醇＝20/1，v/v)1H-NMR(CDCl3)δ7.59(d，2H)，7.48(s，1H)，7.13-7.17(m，4H)，7.07(d，2H)，6.91(s，1H)，5.15(s，2H)，3.71(s，2H)，2.84(t，2H)，2.59(t，2H)，2.28(s，3H)制备实施例8N-{2-[1-(4-氰基苄基)-1H-咪唑-5-基]}乙基-2，3-二氟苄胺的合成
该反应在与制备实施例1<步骤5>相同的条件下进行，使用制备实施例<步骤4>制备的N-{2-[1-(4-氰基苄基)-1H-咪唑-5-基]}乙胺·2HCl(2.05g，6.12mmol)和氰基硼氢化钠(769mg，12.2mmol)并用2，3-二氟苯甲醛(0.80ml，6.12mmol)代替2-(三氟甲基)苯甲醛，得到标题化合物(898mg，42％)。Rf＝0.2(二氯甲烷/甲醇＝20/1，v/v)1H-NMR(CDCl3)δ7.61(d，2H)，7.49(s，1H)，7.09(d，2H)，7.00-7.06(m，3H)，6.69(s，1H)，5.16(s，2H)，3.80(s，2H)，2.77(t，2H)，2.58(t，2H)制备实施例9N-{2-[1-(4-氰基苄基)-1H-咪唑-5-基]}乙基-2，6-二氟苄胺的合成
该反应在与制备实施例1<步骤5>相同的条件下进行，使用制备实施例1<步骤4>制备的N-{2-[1-(4-氰基苄基)-1H-咪唑-5-基]}乙胺·2HCl(2.05g，6.12mmol)和氰基硼氢化钠(769mg，12.2mmol)并用2，6-二氟苯甲醛(0.80ml，6.12mmol)代替2-(三氟甲基)苯甲醛，得到标题化合物(950mg，44％)。Rf＝0.2(二氯甲烷/甲醇＝20/1，v/v)1H-NMR(CDCl3)δ7.59(d，2H)，7.48(s，1H)，7.18-7.26(m，1H)，7.07(d，2H)，6.82-6.90(m，3H)，5.15(s，2H)，3.82(s，2H)，2.73(t，2H)，2.3/(t，2H)制备实施例10N-{2-(1-(4-氰基苄基)-1H-咪唑-5-基]}乙基-4-三氟甲基-苄胺的合成
该反应在与制备实施例1<步骤5>相同的条件下进行，使用制备实施例1<步骤4>制备的N-{2-[1-(4-氰基苄基)-1H-咪唑-5-基]}乙胺·2HCl(4.52g，13.5mmol)和氰基硼氢化钠(1.70g，27.0mmol)并用α，α，α-三氟-对甲苯甲醛(2.35g，13.5mmol)代替2-(三氟甲基)苯甲醛，得到标题化合物(2.38g，46％)。制备实施例11N-{2-[1-(4-氰基苄基)-1H-咪唑-5-基]}乙基-(1-甲基-1H-吡咯-2-基)甲胺的合成
该反应在与制备实施例1<步骤5>相同的条件下进行，使用制备实施例1<步骤4>制备的N-{2-[1-(4-氰基苄基)-1H-咪唑-5-基]}乙胺·2HCl(900mg，4.0mmol)和氰基硼氢化钠(300mg，4.8mmol)并用1-甲基-2-吡咯甲醛(430ul，4.0mmol)代替2-(三氟甲基)苯甲醛，得到标题化合物(260mg，20％)。Rf＝0.25(二氯甲烷/甲醇＝10/1，v/v)1H-NMR(CDCl3)δ7.62(d，2H)，7.50(s，1H)，7.10(d，2H)，6.90(s，1H)，6.60(s，1H)，6.05(t，1H)，5.97(s，1H)，5.20(s，2H)，3.70(s，2H)，3.60(s，3H)，2.82(t，2H)，2.60(t，2H)制备实施例12N-{2-[1-(4-氰基苄基)-1H-咪唑-5-基]}乙基-(1H-吲哚-3-基)-甲胺的合成
该反应在与制备实施例1<步骤5>相同的条件下进行，使用制备实施例1<步骤4>制备的N-{2-[1-(4-氰基苄基)-1H-咪唑-5-基]}乙胺·2HCl(900mg，4.0mmol)和氰基硼氢化钠(300mg，4.8mmol)并用吲哚-3-甲醛(0.58ml，4.0mmol)代替2-(三氟甲基)苯甲醛，得到标题化合物(330mg，23％)。Rf＝0.05(二氯甲烷/甲醇＝10/1，v/v)1H-NMR(CDCl3)δ8.20(bs，1H)，7.45-7.62(m，3H)，7.40(d，1H)，7.10-7.20(m，2H)，7.00(t，3H)，6.90(s，1H)，5.10(s，2H)，4.00(s，2H)，2.82(t，2H)，2.60(t，2H)制备实施例13N-{2-[1-(4-氰基苄基)-1H-咪唑-5-基]}乙基-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)甲胺的合成
该反应在与制备实施例1<步骤5>相同的条件下进行，使用制备实施例1<步骤4>制备的N-{2-[1-(4-氰基苄基)-1H-咪唑-5-基]}乙胺·2HCl(790mg，3.5mmol)和氰基硼氢化钠(260mg，4.2mmol)并用1-甲基吲哚-3-甲醛(0.56g，3.5mmol)代替2-(三氟甲基)苯甲醛，得到标题化合物(260mg，20％)。Rf＝0.05(二氯甲烷/甲醇＝10/1，v/v)1H-NMR(CDCl3)δ7.60(m，2H)，7.50(d，2H)，7.30(m，2H)，7.13(m，1H)，7.00(d，2H)，6.92(d，2H)，5.10(s，2H)，4.00(s，2H)，3.80(s，3H)，2.85(t，2H)，2.60(t，2H)制备实施例14N-{2-[1-(4-氰基苄基)-1H-咪唑-5-基}乙基-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)甲胺的合成
该反应在与制备实施例1<步骤5>相同的条件下进行，使用制备实施例1<步骤4>制备的N-{2-[1-(4-氰基苄基)-1H-咪唑-5-基]}乙胺·2HCl(1000mg，4.5mmol)和氰基硼氢化钠(340mg，5.4mmol)并用2-甲基吲哚-3-甲醛(720mg，4.5mmol)代替2-(三氟甲基)苯甲醛，得到标题化合物(570mg，34％)。Rf＝0.05(二氯甲烷/甲醇＝10/1，v/v)1H-NMR(CDCl3)δ7.52(d，2H)，7.48(s，1H)，7.40(d，1H)，7.30(m，1H)，7.10(m，2H)，7.00(d，2H)，6.78(s，1H)，5.02(s，2H)，3.85(s，2H)，2.78(t，2H)，2.60(t，2H)，2.35(s，3H)制备实施例15N-{2-[1-(4-氰基苄基)-1H-咪唑-5-基]}乙基-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)甲胺的合成
该反应在与制备实施例1<步骤5>相同的条件下进行，使用制备实施例1<步骤4>制备的N-{2-[1-(4-氰基苄基)-1H-咪唑-5-基]}乙胺·2HCl(1000mg，4.5mmol)和氰基硼氢化钠(340mg，5.4mmol)并用5-甲氧基吲哚-3-甲醛(720mg，4.5mmol)代替2-(三氟甲基)苯甲醛，得到标题化合物(330mg，19％)。Rf＝0.05(二氯甲烷/甲醇＝10/1，v/v)1H-NMR(CDCl3)δ7.60(s，1H)，7.50(d，2H)，7.30(d，1H)，7.00(m，4H)，5.10(s，2H)，4.00(s，2H)，3.85(s，3H)，2.78(t，2H)，2.60(t，2H)制备实施例16N-{2-[1-(4-氰基苄基)-1H-咪唑-5-基]}乙基-(6-甲基-吡啶-2-基)甲胺的合成
该反应在与制备实施例1<步骤5>相同的条件下进行，使用制备实施例1<步骤4>制备的N-{2-[1-(4-氰基苄基)-1H-咪唑-5-基}乙胺·2HCl(790mg，3.5mmol)和氰基硼氢化钠(260mg，4.2mmol)并用6-甲基-2-吡啶甲醛(420mg，3.5mmol)代替2-(三氟甲基)苯甲醛，得到标题化合物(140mg，12％)。Rf＝0.20(二氯甲烷/甲醇＝10/1，v/v)1H-NMR(CDCl3)δ7.60(d，2H)，7.50(s，1H)，7.15(d，2H)，7.05(d，2H)，6.92(s，1H)，5.20(s，2H)，3.82(s，2H)，2.85(t，2H)，2.65(t，2H)，2.55(s，3H)制备实施例17N-{2-[1-(4-氰基苄基)-1H-咪唑-5-基]}乙基-(2，6-二氯-吡啶-3-基)甲胺的合成
该反应在与制备实施例1<步骤5>相同的条件下进行，使用制备实施例1<步骤4>制备的N-{2-[1-(4-氰基苄基)-1H-咪唑-5-基]}乙胺·2HCl(1.0g，4.5mmol)和氰基硼氢化钠(0.34g，5.4mmol)并用2，6-二氯吡啶-3-甲醛(0.79g，4.5mmol)代替2-(三氟甲基)苯甲醛，得到标题化合物(1.1g，63％)。Rf＝0.15(二氯甲烷/甲醇＝10/1，v/v)1H-NMR(CDCl3)δ7.65(m，3H)，7.52(s，1H)，7.22(d，1H)，7.10(d，2H)，6.92(s，1H)，5.20(s，2H)，3.80(s，2H)，2.80(t，2H)，2.60(t，2H)制备实施例18N-{2-[1-(4-氰基苄基)-1H-咪唑-5-基]}乙基-(2-氯-吡啶-3-基)甲胺的合成
该反应在与制备实施例1<步骤5>相同的条件下进行，使用制备实施例1<步骤4>制备的N-{2-[1-(4-氰基苄基)-1H-咪唑-5-基]}乙胺·2HCl(1.4g，6.2mmol)和氰基硼氢化钠(0.47g，7.4mmol)并用2-氯吡啶-3-甲醛(0.88g，6.2mmol)代替2-(三氟甲基)苯甲醛，得到标题化合物(1.0g，46％)。Rf＝0.25(二氯甲烷/甲醇＝10/1，v/v)1H-NMR(CDCl3)δ8.28(dd，1H)，7.65(dd，1H)，7.60(d，2H)，7.50(s，1H)，7.20(m，1H)，7.05(d，2H)，6.92(s，1H)，5.20(s，2H)，3.80(s，2H)，2.80(t，2H)，2.60(t，2H)制备实施例19N-{2-[1-(4-氰基苄基)-1H-咪唑-5-基]}乙基-(6-氯-吡啶-2-基)甲胺的合成
该反应在与制备实施例1<步骤5>相同的条件下进行，使用制备实施例1<步骤4>制备的N-{2-[1-(4-氰基苄基)-1H-咪唑-5-基}乙胺·2HCl(1.2g，5.3mmol)和氰基硼氢化钠(0.4g，6.4mmol)并用6-氯吡啶-2-甲醛(0.75g，5.3mmol)代替2-(三氟甲基)苯甲醛，得到标题化合物(1.1g，59％)。Rf＝0.25(二氯甲烷/甲醇＝10/1，v/v)1H-NMR(CDCl3)δ7.65(m，3H)，7.52(s，1H)，7.20(t，2H)，7.10(d，2H)，6.92(s，1H)，5.20(s，2H)，3.80(s，2H)，2.80(t，2H)，2.60(t，2H)制备实施例20N-{2-[1-(4-氰基苄基)-1H-咪唑-5-基]}乙基-(3-氯-吡啶-4-基)甲胺的合成
该反应在与制备实施例1<步骤5>相同的条件下进行，使用制备实施例1<步骤4>制备的N-{2-[1-(4-氰基苄基)-1H-咪唑-5-基]}乙胺·2HCl(1.0g，4.5mmol)和氰基硼氢化钠(0.34g，5.4mmol)并用3-氯吡啶-4-甲醛(0.64g，4.5mmol)代替2-(三氟甲基)苯甲醛，得到标题化合物(0.82g，52％)。Rf＝0.25(二氯甲烷/甲醇＝10/1，v/v)1H-NMR(CDCl3)δ8.50(s，1H)，8.40(d，2H)，7.60(d，2H)，7.52(s，1H)，7.30(d，1H)，7.10(d，2H)，6.92(s，1H)，5.20(s，2H)，3.82(s，2H)，2.85(t，2H)，2.62(t，2H)制备实施例21N-{2-[1-(4-氰基苄基)-1H-咪唑-5-基]}乙基-(喹啉-4-基)甲胺的合成
该反应在与制备实施例1<步骤5>相同的条件下进行，使用制备实施例1<步骤4>制备的N-{2-[1-(4-氰基苄基)-1H-咪唑-5-基]}乙胺·2HCl(1.0g，4.5mmol)和氰基硼氢化钠(0.34g，5.4mmol)并用4-喹啉甲醛(0.71g，4.5mmol)代替2-(三氟甲基)苯甲醛，得到标题化合物(0.81g，49％)。Rf＝0.25(二氯甲烷/甲醇＝10/1，v/v)1H-NMR(CDCl3)δ8.85(d，1H)，8.15(d，1H)，8.05(d，1H)，7.75(t，1H)，7.60(d，2H)，7.52(s，1H)，7.40(d，1H)，7.10(d，2H)，6.98(s，1H)，5.20(s，2H)，4.25(s，2H)，3.00(t，2H)，2.65(t，2H)制备实施例22N-{2-[1-(4-氰基苄基)-1H-咪唑-5-基]}乙基-(萘-1-基)甲胺的合成
该反应在与制备实施例1<步骤5>相同的条件下进行，使用制备实施例1<步骤4>制备的N-{2-[1-(4-氰基苄基)-1H-咪唑-5-基}乙胺·2HCl(0.70g，3.1mmol)和氰基硼氢化钠(0.23g，3.7mmol)并用1-萘甲醛(0.48g，3.1mmol)代替2-(三氟甲基)苯甲醛，得到标题化合物(0.58g，51％)。Rf＝0.25(二氯甲烷/甲醇＝10/1，v/v)1H-NMR(CDCl3)δ8.03(dd，1H)，7.86(dd，1H)，7.78(dd，1H)，7.50(d，4H)，7.42(d，2H)，7.38(s，1H)，7.00(d，2H)，6.90(s，1H)，5.08(s，2H)，4.20(s，2H)，2.90(t，2H)，2.60(t，2H)制备实施例23N-[2-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)]乙基-2-三氟甲基苄胺的合成<步骤1>2-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)乙基邻苯二甲酰亚胺
向制备实施例1<步骤2>制备的N-[2-(1-三苯甲基-咪唑-4-基)]乙基邻苯二甲酰亚胺(10.0g，20.7mmol)的丙酮(100ml)溶液中加入硫酸二甲酯(2.2ml，22.7mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。过滤反应混合物固体并用乙醚(50ml)洗涤，得到标题化合物(4.8g，90％)。Rf＝0.20(二氯甲烷/甲醇＝20/1，v/v)1H-NMR(DMSO-d6)δ9.00(s，1H)，7.85(s，4H)，7.50(s，1H)，3.90(s，6H)，3.40(s，2H)，3.05(t，2H)<步骤2>2-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)乙胺
将肼·2H2O(1.5ml，30.0mmol)加入到2-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)乙基邻苯二甲酰亚胺(4.8g，15.0mmol)的甲醇(50ml)溶液中。将反应混合物回流3小时。真空浓缩反应混合物，用乙醇(5ml)结晶，得到标题化合物(1.8g，95％)的固体。1H-NMR(DMSO-d6)δ7.50(s，1H)，6.70(s，1H)，3.55(s，3H)，2.85(t，2H)，2.70(t，2H)<步骤3>N-[2-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)]乙基-2-三氟甲基苄胺
向2-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)乙胺(630mg，5.0mmol)的甲醇(10ml)溶液中加入2-(三氟甲基)苯甲醛(870mg，5.0mmol)，AcOH(0.1ml)和分子筛(3，1g)。将反应混合物在室温下搅拌1小时。在冰水浴下滴加氰基硼氢化钠(380mg，6.0mmol)。将反应混合物在室温下搅拌8小时。通过过滤滤掉不溶物，母液真空浓缩。将残余物溶解在20ml乙酸乙酯中，并用水、饱和NaHCO3溶液洗涤。有机相用无水硫酸钠干燥并真空浓缩。所得到的残余物通过硅胶柱色谱纯化(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇＝10/1，v/v)，得到标题化合物(320mg，22.6％)。Rf＝0.20(二氯甲烷/甲醇＝10/1，v/v)1H-NMR(CDCl3)δ7.45-7.65(m，3H)，7.38(s，1H)，7.34(t，1H)，6.80(s，1H)，4.00(s，2H)，3.58(s，3H)，2.90(t，2H)，2.70(t，2H)制备实施例24N-[2-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)]乙基-2，3-二氯苄胺的合成
该反应在与制备实施例23<步骤3>相同的条件下进行，使用制备实施例23<步骤2>制备的2-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)乙胺(630mg，5.0mmol)和氰基硼氢化钠(380mg，6.0mmol)并用2，3-二氯苯甲醛(870mg，5.0mmol)代替2-(三氟甲基)苯甲醛，得到标题化合物(320mg，23％)。Rf＝0.20(二氯甲烷/甲醇＝10/1，v/v)1H-NMR(CDCl3)δ7.28-7.40(m，4H)，6.80(s，1H)，3.96(s，2H)，3.58(s，3H)，2.90(t，2H)，2.75(t，2H)制备实施例25N-{2-[1-(3，4-亚甲二氧基苯基甲基)-1H-咪唑-5-基]}乙基-2-三氟甲基苄胺的合成<步骤1>N-{2-[1-(3，4-亚甲二氧基苯基甲基)-1H-咪唑-5-基]}乙基邻苯二甲酰亚胺
向制备实施例1<步骤2>制备的N-[2-(1-三苯甲基-咪唑-4-基)]乙基邻苯二甲酰亚胺(16.2g，33.5mmol)的乙腈(150ml)溶液中加入胡椒基溴(7.2g，33.5mmol)。将反应混合物在60￠J下搅拌过夜。真空浓缩反应混合物并用150ml甲醇溶解。将反应混合物回流2小时，冷却至室温。过滤所得到的固体并用乙醚洗涤，得到标题化合物(9.1g，72％)的白色固体。Rf＝0.30(二氯甲烷/甲醇＝20/1，v/v)1H-NMR(DMSO-d6)δ9.20(s，1H)，7.85(s，4H)，7.60(s，1H)，7.00(s，1H)，6.90(s，2H)，6.00(s，2H)，5.40(s，2H)，3.80(t，2H)，2.95(t，2H)<步骤2>N-{2-[1-(3，4-亚甲二氧基苯基甲基)-1H-咪唑-5-基]}乙胺
向N-{2-[1-(3，4-亚甲二氧基苯基甲基)-1H-咪唑-5-基]}乙基邻苯二甲酰亚胺(9.1g，24.2mmol)的甲醇(50ml)溶液中加入水合肼(2.4ml，48.5mmol)。将反应混合物回流3小时。真空浓缩反应混合物，得到标题化合物(5.38g，98％)的固体。1H-NMR(DMSO-d6)δ7.72(s，1H)，6.90(d，1H)，6.75(d，2H)，6.60(d，1H)，6.60(s，2H)，5.05(s，2H)，2.87(t，2H)，2.70(t，2H)<步骤3>N-{2-[1-(3，4-亚甲二氧基苯基甲基)-1H-咪唑-5-基]}乙基-2-三氟甲基苄胺
将N-{2-[1-(3，4-亚甲二氧基苯基甲基)-1H-咪唑-5-基]}乙胺(700mg，2.8mmol)与2-(三氟甲基)苯甲醛(500mg，2.8mmol)在与制备实施例1<步骤5>所描述的相同条件下反应，得到标题化合物(400mg，35％)。Rf＝0.20(二氯甲烷/甲醇＝10/1，v/v)1H-NMR(CDCl3)δ7.60(d，1H)，7.55(m，2H)，7.35(m，1H)，6.88(s，1H)，6.75(d，1H)，6.55(s，2H)，6.00(s，2H)，5.00(s，2H)，3.95(s，2H)，2.85(t，2H)，2.65(t，2H)制备实施例26N-{2-[1-(3，4-亚甲二氧基苯基甲基)-1H-咪唑-5-基]}乙基-2，3-二氯苄胺的合成
该反应在与制备实施例1<步骤5>相同的条件下进行，但用制备实施例25<步骤2>制备的N-{2-[1-(3，4-亚甲二氧基苯基甲基)-1H-咪唑-5-基]}乙胺(700mg，2.8mmol)与2，3-二氯苯甲醛(500mg，2.8mmol)反应代替与2-(三氟甲基)苯甲醛反应，得到标题化合物(350mg，31％)。Rf＝0.20(二氯甲烷/甲醇＝10/1，v/v)1H-NMR(CDCl3)δ7.50(s，1H)，7.40(dd，1H)，7.20(m，2H)，6.90(s，1H)，6.75(d，1H)，6.50(s，2H)，5.98(s，2H)，5.00(s，2H)，3.85(s，2H)，2.80(t，2H)，2.65(t，2H)制备实施例27{2-[1-(4-氰基苄基)-1H-咪唑-5-基]}乙基-丁胺的合成
该反应在与制备实施例1<步骤5>相同的条件下进行，使用制备实施例1<步骤4>制备的N-{2-[1-(4-氰基苄基)-1H-咪唑-5-基]}乙胺·2HCl(700mg，3.1mmol)和氰基硼氢化钠(230mg，3.7mmol)并用丁醛(230mg，3.7mmol)代替2-(三氟甲基)苯甲醛，得到标题化合物(240mg，27％)。Rf＝0.10(二氯甲烷/甲醇＝10/1，v/v)1H-NMR(CDCl3)δ7.60(d，2H)，7.55(s，1H)，7.15(d，2H)，6.90(s，1H)，5.20(s，2H)，2.80(m，2H)，2.60(t，2H)，2.50(d，1H)，2.00(t，1H)，1.35(m，2H)，0.90(m，5H)制备实施例28N-{2-[1-(4-氰基苄基)-1H-咪唑-5-基]}乙基-异丁胺的合成
该反应在与制备实施例1<步骤5>相同的条件下进行，使用制备实施例1<步骤4>制备的N-{2-[1-(4-氰基苄基)-1H-咪唑-5-基}乙胺·2HCl(700mg，3.1mmol)和氰基硼氢化钠(230mg，3.7mmol)并用异丁醛(0.28ml，3.1mmol)代替2-(三氟甲基)苯甲醛，得到标题化合物(170mg，19％)。Rf＝0.10(二氯甲烷/甲醇＝10/1，v/v)1H-NMR(CDCl3)δ7.62(d，2H)，7.48(s，1H)，7.10(d，2H)，6.86(s，1H)，5.20(s，2H)，2.82(t，2H)，2.60(t，2H)，2.38(d，2H)，1.70(m，1H)，0.85(d，6H)制备实施例29N-{2-[1-(4-氰基苄基)-1H-咪唑-5-基]}乙基-戊胺的合成
该反应在与制备实施例1<步骤5>相同的条件下进行，使用制备实施例1<步骤4>制备的N-{2-[1-(4-氰基苄基)-1H-咪唑-5-基]}乙胺·2HCl(700mg，3.1mmol)和氰基硼氢化钠(230mg，3.7mmol)并用戊醛(0.33ml，3.1mmol)代替2-(三氟甲基)苯甲醛，得到标题化合物(630mg，69％)。1H-NMR(CDCl3)δ7.60(d，2H)，7.50(s，1H)，7.10(d，2H)，6.90(s，1H)，5.20(s，2H)，2.80(m，3H)，2.60(m，3H)，1.30(m，4H)，0.90(m，5H)制备实施例30N-{2-[1-(4-氰基苄基)-1H-咪唑-5-基]}乙基-2-丁烯胺的合成
该反应在与制备实施例1<步骤5>相同的条件下进行，使用制备实施例1<步骤4>制备的N-{2-[1-(4-氰基苄基)-1H-咪唑-5-基]}乙胺·2HCl(700mg，3.1mmol)和氰基硼氢化钠(230mg，3.7mmol)并用丁烯醛(0.26ml，3.1mmol)代替2-(三氟甲基)苯甲醛，得到标题化合物(420mg，48％)。1H-NMR(CDCl3)δ7.65(d，2H)，7.50(d，1H)，7.10(d，2H)，6.90(d，1H)，5.20(s，2H)，3.25(m，2H)，2.40-2.65(m，6H)，1.10(t，3H)制备实施例31N-{2-[1-(4-氰基苄基)-1H-咪唑-5-基]}乙基-环己基甲胺的合成
该反应在与制备实施例1<步骤5>相同的条件下进行，使用制备实施例1<步骤4>制备的N-{2-[1-(4-氰基苄基)-1H-咪唑-5-基]}乙胺·2HCl(700mg，3.1mmol)和氰基硼氢化钠(230mg，3.7mmol)并用环己烷甲醛(0.38ml，3.1mmol)代替2-(三氟甲基)苯甲醛，得到标题化合物(750mg，75％)。Rf＝0.10(二氯甲烷/甲醇＝10/1，v/v)1H-NMR(CDCl3)δ7.70(d，2H)，7.58(s，1H)，7.20(d，2H)，7.00(s，1H)，5.25(s，2H)，2.85(t，2H)，2.65(t，2H)，2.50(d，2H)1.80(m，5H)，1.25(m，4H)，0.95(m，2H)制备实施例32N-{2-[1-(4-氰基苄基)-1H-咪唑-5-基]}乙基-丙胺的合成
该反应在与制备实施例1<步骤5>相同的条件下进行，使用制备实施例1<步骤4>制备的N-{2-[1-(4-氰基苄基)-1H-咪唑-5-基]}乙胺·2HCl(700mg，3.1mmol)和氰基硼氢化钠(230mg，3.7mmol)并用丙醛(0.22ml，3.1mmol)代替2-(三氟甲基)苯甲醛，得到标题化合物(440mg，53％)。Rf＝0.05(二氯甲烷/甲醇＝10/1，v/v)1H-NMR(CDCl3)δ7.60(d，2H)，7.40(s，1H)，7.05(d，2H)，6.90(s，1H)，5.18(s，2H)，2.70(m，2H)，2.50(m，2H)，2.25(m，1H)，1.95(m，1H)，1.20(m，2H)，0.80(t，3H)制备实施例33N-{2-[1-(4-硝基苄基)-1H-咪唑-5-基]}乙基-2-三氟甲基-苄胺的合成<步骤1>N-{2-[1-(4-硝基苄基)-1H-咪唑-5-基]}乙基邻苯二甲酰亚胺
该反应在与制备实施例25<步骤1>相同的条件下进行，但将制备实施例1<步骤2>制备的N-[2-(1-三苯甲基-咪唑-4-基)]乙基邻苯二甲酰亚胺(15.5g，32.1mmol)与4-硝基苄基溴(6.9g，32.1mmol)反应代替与胡椒基溴反应，得到标题化合物(8.3g，69％)。Rf＝0.30(二氯甲烷/甲醇＝20/1，v/v)1H-NMR(DMSO-d6)δ9.30(s，1H)，8.23(d，2H)，7.85(s，4H)，7.70(s，1H)，7.60(d，2H)，5.75(s，2H)3.80(t，2H)，2.95(t，2H)<步骤2>2-[1-(4-硝基苄基)-1H-咪唑-5-基]}乙胺
使用与制备实施例25<步骤2>所描述的相同方法，将N-{2-[1-(4-硝基苄基)-1H-咪唑-5-基]}乙基邻苯二甲酰亚胺(8.3g，22.1mmol)转化为标题化合物(5.4g，99％)。1H-NMR(DMSO-d6)δ8.20(d，2H)，7.80(s，1H)，7.30(d，2H)，6.85(s，1H)，5.40(s，2H)，2.83(t，2H)，2.63(t，2H)<步骤3>N-{2-[1-(4-硝基苄基)-1H-咪唑-5-基]}乙基-2-三氟甲基苄胺
将2-[1-(4-硝基苄基)-1H-咪唑-5-基]乙胺(700mg，2.8mmol)与2-(三氟甲基)苯甲醛(500mg，2.8mmol)在与制备实施例1<步骤5>所描述的相同条件下反应，得到标题化合物(440mg，39％)。Rf＝0.20(二氯甲烷/甲醇＝10/1，v/v)1H-NMR(CDCl3)δ8.20(d，2H)，7.63(d，1H)，7.55(m，3H)，7.37(m，1H)，7.16(d，1H)，6.95(s，1H)，5.20(s，2H)，3.92(s，2H)，2.85(t，2H)，2.60(t，2H)制备实施例34N-{2-[1-(4-硝基苄基)-1H-咪唑-5-基]}乙基-2，3-二氯-苄胺的合成
该反应在与制备实施例1<步骤5>所描述的相同条件下进行，但将制备实施例33<步骤2>制备的2-[1-(4-硝基苄基)-1H-咪唑-5-基]乙胺(700mg，2.8mmol)与2，3-二氯苯甲醛(500mg，2.8mmol)反应代替与2-(三氟甲基)苯甲醛反应，得到标题化合物(400mg，35％)。Rf＝0.20(二氯甲烷/甲醇＝10/1，v/v)1H-NMR(CDCl3)δ8.20(d，2H)，7.57(s，1H)，7.40(dd，1H)，7.12-7.22(m，4H)，6.95(s，1H)，5.20(s，2H)，3.85(s，2H)，2.80(t，2H)，2.60(t，2H)制备实施例35N-{2-[1-(4-氰基苄基)-1H-咪唑-5-基]}乙基-(α-甲基-3-氯)苄胺的合成
在0￠J下，向制备实施例1<步骤4>制备的N-{2-[1-(4-氰基苄基)-1H-咪唑-5-基]}乙胺·2HCl(0.5g，2.21mmol)、AcOH(0.1ml)、氰基硼氢化钠(0.21g，3.32mmol)和分子筛(3，1g)的甲醇(30ml)溶液中加入3′-氯苯乙酮(0.34g，2.21mmol)。将反应混合物在室温下搅拌3小时。通过硅藻土过滤反应混合物，真空浓缩母液。残余物溶解在50ml二氯甲烷中并用水(50ml)洗涤。有机相用无水硫酸镁干燥并真空浓缩。所得到的残余物通过硅胶柱色谱纯化(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇＝20/1，v/v)，得到标题化合物(56mg，7％)。
1H-NMR(CDCl3)δ6.88-7.63(m，10H)，5.12(s，2H)，3.65(dd，1H)，2.47-2.73(m，4H)，1.28(dd，3H)制备实施例36N-{2-[1-(4-氰基苄基)-1H-咪唑-5-基]}乙基-(α-甲基-3-氟)苄胺的合成
该反应在与制备实施例35所描述的相同条件下进行，但将制备实施例1<步骤4>制备的N-{2-[1-(4-氰基苄基)-1H-咪唑-5-基]}乙胺·2HCl(0.5g，2.21mmol)与3′-氟苯乙酮(0.27g，2.21mmol)反应代替与3′-氯苯乙酮反应，得到标题化合物(87mg，11％)。1H-NMR(CDCl3)δ6.92-7.63(m，10H)，5.12(s，2H)，3.65(dd，1H)，2.47-2.73(m，4H)，1.28(dd，3H)。制备实施例37N-{3-[1-(4-氰基苄基)-1H-咪唑-5-基]}丙基-2-三氟甲基苄胺的合成<步骤1>3-(1H-咪唑-4-基)-丙烯酸甲酯·HCl
在冰水浴下，向尿刊酸(100g)的无水甲醇(1000ml)悬浮液中通入HCl气体30分钟。将反应混合物回流1小时并倾入2000ml乙醚中。过滤所得到的固体并真空干燥，得到标题化合物(140g)的白色固体。Rf＝0.3(二氯甲烷/甲醇＝20/1，v/v)1H-NMR(DMSO-d6)δ9.24(s，1H)，8.06(s，1H)，7.58(d，1H)，6.94(d，1H)，3.72(s，3H)<步骤2>3-(1H-咪唑-4-基)-丙酸甲酯·HCl
将3-(1H-咪唑-4-基)-丙烯酸甲酯HCl(140g)和Pd-C(10％，3g)的MeOH(1500ml)悬浮液氢化48小时。过滤反应混合物并真空浓缩滤液，得到标题化合物(152g)。1H-NMR(DMSO-d6)δ9.03(s，1H)，7.41(s，1H)，3.60(s，3H)，2.94(t，2H)，2.75(t，2H)<步骤3>3-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)-丙酸甲酯
在冰水浴下，向3-(1H-咪唑-4-基)-丙酸甲酯HCl(152.4g，0.80mol)和三乙胺(234ml，1.68mol)的二甲基甲酰胺(760ml)溶液中加入三苯氯甲烷(234g，0.84mol)的二甲基甲酰胺(990ml)溶液。在室温下搅拌18小时后，向反应混合物中加入水(10L)。过滤所得到的固体并用乙醚(2L)洗涤，真空干燥，得到标题化合物(257g，81％)。Rf＝0.4(二氯甲烷/甲醇＝20/1，v/v)1H-NMR(DMSO-d6)δ7.30-7.36(m，10H)，7.25(s，1H)，7.11-7.18(m，5H)，6.56(s，1H)，3.63(s，3H)，2.89(t，2H)，2.67(s，2H)<步骤4>3-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)-丙醇
在冰水浴下，向氢化锂铝(49.2g，1.30mol)的无水四氢呋喃(2000ml)悬浮液中加入3-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)-丙酸甲酯(257g，0.65mol)。将反应混合物在相同的温度下搅拌1小时并加入100ml水。过滤不溶物，真空浓缩滤液。所得到的残余物用乙酸乙酯(500ml)稀释，用水洗涤。有机层用无水硫酸镁干燥，真空浓缩，得到标题化合物(202g，85％)。Rf＝0.3(二氯甲烷/甲醇＝20/1，v/v)1H-NMR(CDCl3)δ7.27-7.36(m，10H)，7.11-7.18(m，6H)，6.56(s，1H)，3.74(t，2H)，2.69(t，2H)，1.84-1.94(m，2H)<步骤5>3-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)-丙基甲磺酸酯
在冰水浴下，向3-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)-丙醇(202g，0.55mol)和三乙胺(82.2ml，0.60mol)的二氯甲烷(1000ml)溶液中滴加甲磺酰氯(42.3ml，0.55mol)的二氯甲烷(50ml)溶液。将反应混合物在室温下搅拌18小时。反应混合物用饱和碳酸氢钠溶液洗涤。有机层用无水硫酸钠干燥，真空浓缩，得到标题化合物(250g)。Rf＝0.4(二氯甲烷/甲醇＝20/1，v/v)1H-NMR(CDCl3)δ7.27-7.40(m，10H)，7.12-7.19(m，6H)，6.59(s，1H)，4.25(t，2H)，2.96(s，3H)，2.67(t，2H)，2.13-2.02(m，2H)<步骤6>4-(3-叠氮基-丙基)-1-三苯甲基-1H-咪唑
向3-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)-丙基甲磺酸酯(250g，0.56mol)的HMPA(700ml)溶液中加入叠氮化钠(72.8g，1.12mol)。将反应混合物在60￠J下加热20小时。用乙酸乙酯萃取反应混合物，用水和盐水洗涤。有机层用无水硫酸钠干燥，真空浓缩，得到标题化合物(206g，94％)。Rf＝0.4(二氯甲烷/甲醇＝20/1，v/v)1H-NMR(CDCl3)δ7.27-7.40(m，10H)，7.15-7.22(m，6H)，6.58(s，1H)，3.24(s，3H)，2.64(t，2H)，1.87-1.98(m，2H)<步骤7>5-(3-叠氮基-丙基)-1-(4-氰基苄基)-1H-咪唑
向4-(3-叠氮基-丙基)-1-三苯甲基-1H-咪唑(206g，0.52mol)的乙腈(1000ml)溶液中加入4-氰基苄基溴(91.9g，0.47mol)。将反应混合物在65℃下加热18小时。真空浓缩溶剂，所得到的残余物用甲醇(1000ml)稀释。将反应混合物在80￠J下加热2小时。
将溶液真空浓缩至体积500ml，过滤不溶物。真空浓缩滤液，用乙酸乙酯洗涤固体，真空干燥，得到标题化合物的固体(147.8g，81％)。Rf＝0.3(二氯甲烷/甲醇＝20/1，v/v)1H-NMR(DMSO-d6)δ9.28(s，1H)，7.91(d，2H)，7.64(s，1H)，7.48(d，2H)，5.61(s，2H)，3.35(t，2H)，2.55(t，2H)，1.65-1.77(m，2H)<步骤8>N-{3-[1-(4-氰基苄基)-1H-咪唑-5-基]}丙基-2-三氟甲基苄胺
在0￠J下，向5-(3-叠氮基-丙基)-1-(4-氰基苄基)-1H-咪唑(1.0g，3.76mmol)和2-(三氟甲基)苯甲醛(0.51ml，3.76mmol)的无水四氢呋喃(50ml)溶液中加入三苯膦(1.0g，3.76mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜，真空浓缩并溶解在甲醇(50ml)中。在0￠J下滴加硼氢化钠(0.17g，4.51mmol)。将反应混合物在室温下搅拌30分钟，真空浓缩并在二氯甲烷(50ml)和水(50ml)之间分配。有机层用无水硫酸钠干燥，真空浓缩。残余物通过硅胶柱色谱纯化(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇＝20/1，v/v)，得到标题化合物(1.04g，69％)。1H-NMR(CDCl3)δ6.88-7.65(m，10H)，5.17(s，2H)，3.89(s，2H)，2.66(t，2H)，2，45(t，2H)，1.78(m，2H)。制备实施例38N-{3-[1-(4-氰基苄基)-1H-咪唑-5-基]}丙基-2，3-二氯苄胺的合成
该反应在与制备实施例37<步骤8>所描述的相同条件下进行，但将制备实施例37<步骤7>制备的5-(3-叠氮基-丙基)-1-(4-氰基苄基)-1H-咪唑(1.0g，3.76mmol)与2，3-二氯苯甲醛(0.67ml，3.76mmol)反应代替与2-(三氟甲基)苯甲醛反应，得到标题化合物(1.0g，67％)。1H-NMR(CDCl3)δ7.60(d，2H)，7.49(s，1H)，7.35-7.40(m，1H)，7.20-7.26(m，2H)，7.07(d，2H)，6.91(s，1H)，5.18(s，2H)，3.87(s，2H)，2.66(t，2H)，2，39(t，2H)，1.73-1.81(m，2H)制备实施例39N-{3-[1-(4-氰基苄基)-1H-咪唑-5-基]}丙基-3-氯苄胺的合成
该反应在与制备实施例37<步骤8>所描述的相同条件下进行，但将制备实施例37<步骤7>制备的5-(3-叠氮基-丙基)-1-(4-氰基苄基)-1H-咪唑(1.0g，3.76mmol)与3-氯苯甲醛(0.44ml，3.76mmol)反应代替与2-(三氟甲基)苯甲醛反应，得到标题化合物(0.76g，55％)。1H-NMR(CDCl3)δ7.61(d，2H)，7.50(s，1H)，7.22-7.27(m，3H)，7.05-7.13(m，3H)，6.91(s，1H)，5.19(s，2H)，3.91(s，2H)，2.62(t，2H)，2，44(t，2H)，1.71-1.82(m，2H)制备实施例40N-{3-[1-(4-氰基苄基)-1H-咪唑-5-基]}丙基-2-甲基苄胺的合成
该反应在与制备实施例37<步骤8>所描述的相同条件下进行，但将制备实施例37<步骤7>制备的5-(3-叠氮基-丙基)-1-(4-氰基苄基)-1H-咪唑(1.0g，3.76mmo1)与邻甲苯甲醛(0.45ml，3.76mmol)反应代替与2-(三氟甲基)苯甲醛反应，得到标题化合物(0.40g，31％)。1H-NMR(CDCl3)δ7.61(d，2H)，7.49(s，1H)，7.36-7.41(m，1H)，7.20-7.26(m，2H)，7.07(d，2H)，6.91(s，1H)，5.17(s，2H)，3.89(s，2H)，2.66(t，2H)，2.45(t，2H)，2.29(s，3H)，1.74-1.82(m，2H)制备实施例41N-{3-[1-(4-氰基苄基)-1H-咪唑-5-基]}丙基-(1-萘基)甲胺的合成
该反应在与制备实施例37<步骤8>所描述的相同条件下进行，但将制备实施例37<步骤7>制备的5-(3-叠氮基-丙基)-1-(4-氰基苄基)-1H-咪唑(1.0g，3.76mmol)与1-萘甲醛(0.52ml，3.76mmol)反应代替与2-(三氟甲基)苯甲醛反应，得到标题化合物(0.63g，44％)。1H-NMR(CDCl3)δ8.02(dd，1H)，7.83(dd，1H)，7.79(dd，1H)，7.50(d，4H)，7.42(d，2H)，7.38(s，1H)，7.00(d，2H)，6.68(s，1H)，5.20(s，2H)，3.88(s，2H)，2.67(t，2H)，2，45(t，2H)，1.74-1.82(m，2H)制备实施例42N-{4-[1-(4-氰基苄基)-1H-咪唑-5-基]}丁基-2-三氟甲基苄胺的合成<步骤1>(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)甲醛
在冰水浴下，向4-(羟基甲基)咪唑·HCl(5.0g，37.2mmol)和三乙胺(11.4ml，81.7mmol)的二甲基甲酰胺(50ml)溶液中加入三苯氯甲烷(11.4g，40.9mmol)的二甲基甲酰胺(50ml)溶液。在室温下搅拌36小时后，向反应混合物中加入水(1500ml)。过滤所得到的固体并用乙酸乙酯(200ml)悬浮1小时。过滤所得到的固体并真空干燥，得到1-(三苯甲基)-4-(羟基甲基)-咪唑(12.2g，97％)的白色固体。在冰水浴下，向1-(三苯甲基)-4-(羟基甲基)-咪唑(6.0g，14.7mmol)的二甲基亚砜(75ml)溶液中加入三氧化硫吡啶复合物(5.85g，36.7mmol)。在室温下搅拌3小时后，向反应混合物中加入水和乙酸乙酯并分离。有机相用无水硫酸钠干燥并真空浓缩。所得到的固体用乙醚洗涤，真空干燥，得到标题化合物(4.02g，81％)。Rf＝0.6(二氯甲烷/甲醇＝20/1，v/v)1H-NMR(CDCl3)δ9.87(s，1H)，7.61(s，1H)，7.53(s，1H)，7.35-7.38(m，10H)，7.08-7.13(m，5H)<步骤2>N-[4-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)]-3-丁烯基-苯邻二甲酰亚胺
向N-(3-溴丙基)-邻苯二甲酰亚胺(10.7g，40mmol)的乙腈(100ml)溶液中加入三苯膦(10.5g，40mmol)，将反应混合物回流20小时。真空浓缩反应混合物。所得到的固体用水和乙醚洗涤，真空干燥，得到3-(N-邻苯二甲酰亚氨基)丙基-三苯溴化鏻(18.3g，86％)。向<步骤1>制备的(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)甲醛(4.49g，13.3mmol)和3-(N-邻苯二甲酰亚氨基)丙基-三苯溴化鏻(7.77g，14.6mmol)的无水四氢呋喃(100ml)溶液中加入叔丁醇钾(1.79g，15.9mmol)。将反应混合物在60￠J下搅拌3小时。真空浓缩溶剂，所得到的固体用乙酸乙酯洗涤，真空干燥，得到标题化合物(6.65g，98％)。Rf＝0.3(EtOAc/正己烷＝2/1，v/v)1H-NMR(CDCl3)δ7.80-7.86(m，2H)，7.70-7.76(m，2H)，7.31-7.39(m，10H)，7.13-7.18(m，6H)，6.78(s，1H)，6.32(d，1H)，5.50-5.63(m，1H)，3.86(t，2H)，2.88-2.99(m，2H)<步骤3>N-[4-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)]丁基邻苯二甲酰亚胺
将N-[4-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)]-3-丁烯基-邻苯二甲酰亚胺(3.0g，5.89mmol)和Pd-C(10％，0.3g)的四氢呋喃/MeOH(120ml，四氢呋喃/MeOH＝5/1，v/v)悬浮液氢化3.5小时。过滤反应混合物，真空浓缩滤液，得到标题化合物(2.8g，93％)。1H-NMR(CDCl3)δ7.81-7.86(m，2H)，7.68-7.73(m，2H)，7.29-7.34(m，10H)，7.11-7.16(m，6H)，6.52(s，1H)，3.68(t，2H)，2.58(t.2H)，1.67-1.70(m，4H)<步骤4>N-{4-[1-(4-氰基苄基)-1H-咪唑-5-基]}丁基邻苯二甲酰亚胺
将N-[2-(1-三苯甲基-咪唑-4-基)]丁基邻苯二甲酰亚胺(2.80g，5.47mmol)和4-氰基苄基溴(1.07g，5.47mmol)的乙腈(30ml)悬浮液在65℃下搅拌5小时。真空浓缩反应混合物得到油状物。加入甲醇(40ml)后，将反应混合物在80￠J下加热1.5小时。真空浓缩溶液，残余物再溶解在二氯甲烷中。混合物用饱和碳酸氢钠溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥并真空浓缩。残余物通过硅胶柱色谱纯化(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇＝40/1，v/v)，得到标题化合物的白色固体(1.38g，66％)。1H-NMR(CDCl3)δ7.56-7.67(m，4H)，7.50-7.53(m，2H)，7.58(d，2H)，7.47(s，1H)，7.09(d，2H)，6.87(s，1H)，5.14(s，2H)，3.63(t，2H)，2.42(t，2H)，1.52-1.73(m，4H)<步骤5>1-(4-氰基苄基)-5-(4-氨基丁基)咪唑
向N-{4-[1-(4-氰基苄基)-1H-咪唑-5-基]}丁基邻苯二甲酰亚胺(1.38g，3.59mmol))的乙醇(30ml)溶液中加入水合肼(0.52g，10.8mmol)。回流3小时后，通过过滤滤出不溶物。真空浓缩滤液并加入二氯甲烷(40ml)。过滤不溶物，真空浓缩滤液，得到标题化合物固体(0.86g，95％)。Rf＝0.1(二氯甲烷/甲醇＝10/1，v/v)1H-NMR(CDCl3)δ7.60(d，2H)，7.47(s，1H)，7.07(d，2H)，6.86(s，1H)，5.12(s，2H)，2.63(t，2H)，2.33(t，2H)，1.42-1.61(m，6H)<步骤6>N-{4-[1-(4-氰基苄基)-1H-咪唑-5-基]}丁基-2-三氟甲基苄胺
将1-(4-氰基苄基)-5-(4-氨基丁基)咪唑(864mg，3.4mmol)与2-(三氟甲基)苯甲醛(0.45ml，3.40mmol)在与制备实施例1<步骤5>所描述的相同条件下反应，得到标题化合物(150mg，11％)。Rf＝0.2(二氯甲烷/甲醇＝20/1，v/v)1H-NMR(CDCl3)δ7.56-7.67(m，4H)，7.50-7.53(m，2H)，7.58(d，2H)，7.47(s，1H)，7.09(d，2H)，6.87(s，1H)，5.14(s，2H)，3.63(t，2H)，2.42(t，2H)，1.52-1.73(m，4H)制备实施例43N-[1-(4-氰基苄基)-1H-咪唑-5-基]甲基-2-三氟甲基-苄胺的合成<步骤1>1-(三苯甲基)-4-羟基甲基-1H-咪唑
使用与制备实施例1<步骤2>所描述的相同方法，将4-(羟基甲基)咪唑·HCl(5.0g)转化为标题化合物(12g)的白色固体。1H-NMR(CDCl3)δ7.4(s，1H)，7.3-7.4(m，9H)，7.1-7.2(m，6H)，6.8(s，1H)，4.6(s，2H)<步骤2>1-(三苯甲基)-4-乙酸基甲基-1H-咪唑
向1-(三苯甲基)-4-羟基甲基-1H-咪唑(12g，35.25mmol)的吡啶(50ml)溶液中加入乙酸酐(10ml，105.75mmol)并将反应混合物在室温下搅拌过夜。用乙酸乙酯(400ml)稀释反应混合物并用水(300ml×3)，10％HCl溶液(50ml)和盐水洗涤。有机相用无水硫酸镁干燥并真空浓缩，得到标题化合物的白色固体(6.5g)。1H-NMR(CDCl3)δ7.4(s，1H)，7.3-7.4(m，9H)，7.1-7.2(m，6H)，6.7(s，1H)，5.0(s，2H)，2.1(s，3H)<步骤3>1-(4-氰基苄基)-5-乙酸基甲基-1H-咪唑
将1-(三苯甲基)-4-乙酸基甲基-1H-咪唑(6.5g，17mmol)和4-氰基苄基溴(3.7g，17mmol)的乙腈(50ml)悬浮液在50￠J下搅拌过夜。真空浓缩反应混合物后，加入甲醇(20ml)。将反应混合物回流2小时。真空浓缩溶液，得到标题化合物的固体(5g)。<步骤4>1-(4-氰基苄基)-5-羟基甲基-1H-咪唑
在冰水浴下，向1-(4-氰基苄基)-5-乙酸基甲基-1H-咪唑(5g，14.9mmol)的四氢呋喃(30ml)溶液中加入氢氧化锂一水合物(1.88g，44.7mmol)。在室温下搅拌1小时后，真空浓缩反应混合物。残余物用乙酸乙酯(100ml)稀释并用饱和碳酸氢钠溶液，水和盐水洗涤。有机相用无水硫酸镁干燥并真空浓缩，得到标题化合物(2.35g，74％)。Rf＝0.01(二氯甲烷/甲醇＝20/1，v/v)1H-NMR(CDCl3)δ7.65(d，2H)，7.52(s，1H)，7.23(d，2H)，6.98(s，1H)，5.35(s，2H)，4.42(s，2H)<步骤5>1-(4-氰基苄基)-1H-咪唑-5-甲醛
向1-(4-氰基苄基)-5-羟基甲基-1H-咪唑(0.95g，4.5mmol)的二甲基亚砜(20ml)溶液中加入三乙胺(2.5ml，18.0mmol)和三氧化硫吡啶复合物(1.80g，11.3mmol)。在室温下搅拌1小时后，用乙酸乙酯(50ml)稀释反应混合物并用水、盐水洗涤。有机相用无水硫酸钠干燥并真空浓缩，得到标题化合物。标题化合物不必进一步纯化即用于下一步骤中。Rf＝0.3(二氯甲烷/甲醇＝20/1，v/v)1H-NMR(CDCl3)δ9.74(s，1H)，7.87(s，1H)，7.78(s，1H)，7.64(d，2H)，7.26(d，2H)，5.58(s，2H)<步骤6>N-[1-(4-氰基苄基)-1H-咪唑-5-基]-甲基-2-三氟甲基苄胺
将分子筛(3，0.5g)加入1-(4-氰基苄基)-1H-咪唑-5-甲醛(200mg，0.95mmol)、2-(三氟甲基)苄胺(170mg，0.95mmol)和乙酸(0.1ml)的甲醇(10ml)溶液中。向上述溶液中加入氰基硼氢化钠(72mg，1.2mmol)后，将反应混合物在室温下搅拌过夜。过滤反应混合物，真空浓缩滤液。残余物稀释在乙酸乙酯(10ml)中，用饱和碳酸氢钠溶液和水洗涤。有机层用无水硫酸镁干燥并真空浓缩。所得到的残余物通过硅胶柱色谱纯化(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇＝20/1，v/v)，得到标题化合物(221mg，63％)。Rf＝0.25(二氯甲烷/甲醇＝20/1，v/v)1H-NMR(CDCl3)δ7.25-7.65(m，7H)，7.08(d，2H)，6.98(s，1H)，5.35(s，2H)，3.85(s，2H)，3.60(s，2H)制备实施例44N-{2-[1-(4-氰基苄基)-1H-咪唑-5-基]}乙酰基-2-三氟甲基-苄胺的合成<步骤1>1H-咪唑-4-基乙酸甲酯·HCl
将氯化氢气体通入4-咪唑乙酸·HCl(10g)的甲醇(200ml)溶液中直至饱和。溶液在室温下放置18小时，然后真空浓缩，得到标题化合物的白色固体(11.6g)。1H-NMR(DMSO-d6)δ9.05(s，1H)，7.50(s，1H)，3.90(s，2H)，3.60(s，3H)。<步骤2>1-(三苯甲基)-1H-咪唑-4-基乙酸甲酯
向1H-咪唑-4-基乙酸甲酯·HCl(11.6g，65.6mmol)的二氯甲烷(350ml)和DMF(50ml)悬浮液中加入三乙胺(27.4ml，196.6mmol)和三苯氯甲烷(21.9g，78.6mmol)。将混合物搅拌15小时。用水和盐水洗涤反应混合物。有机层用无水硫酸镁干燥并真空浓缩，残余物通过硅胶柱色谱纯化(洗脱剂：EtOAc/正己烷＝4/1，v/v)得到标题化合物的白色固体(7.4g)。Rf＝0.2(EtOAc/正己烷＝1/1，v/v)1H-NMR(CDCl3)δ7.45(s，1H)，7.05-7.45(m，15H)，6.75(s，1H)，3.70(s，2H)<步骤3>1-(4-氰基苄基)-1H-咪唑-5-基乙酸甲酯
向1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基乙酸甲酯(1.43g，3.74mmol)的乙腈(50ml)溶液中加入4-氰基苄基溴(0.81g，4.11mmol)，将混合物在65℃下加热24小时。反应混合物冷却至室温并真空浓缩溶剂。向上述残余物中加入甲醇(100ml)并加热回流1小时。真空浓缩溶液至体积10ml。在甲醇中结晶得到标题化合物的白色固体(0.89g，93％)。1H-NMR(DMSO-d6)δ9.30(s，1H)，7.95(d，2H)，7.70(s，1H)，7.52(d，2H)，5.65(s，2H)，3.92(s，2H)，3.50(s，3H)<步骤4>1-(4-氰基苄基)-1H-咪唑-5-基乙酸·HCl
将1-(4-氰基苄基)-1H-咪唑-5-基乙酸甲酯(3.3g)的1.0N HCl(25ml)溶液在60￠J下加热4小时并真空浓缩至干。得到标题化合物的白色固体。1H-NMR(DMSO-d6)δ14.60(br，1H)，12.95(br，1H)，9.35(s，1H)，7.95(d，2H)，7.65(s，1H)，5.60(s，2H)，3.80(s，2H)<步骤5>N-{2-[1-(4-氰基苄基)-1H-咪唑-5-基]}乙酰基-2-三氟甲基苄胺
向1-(4-氰基苄基)-1H-咪唑-5-基乙酸·HCl(3.33g，0.012mol)和2-(三氟甲基)苄胺(1.75g，0.01mol)的二氯甲烷(40ml)溶液中加入1-羟基苯并三唑(1.62g，0.012mol)、EDAC(2.30g，0.012mol)和三乙胺(3.51ml，0.025mol)。将反应混合物在室温下搅拌18小时并用饱和碳酸氢钠溶液洗涤。有机层用无水硫酸镁干燥并真空浓缩。残余物通过硅胶柱色谱纯化(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇＝40/1，v/v)，得到标题化合物(1.90g，47％)。Rf＝0.3(二氯甲烷/甲醇＝20/1，v/v)1H-NMR(CDCl3)δ7.45-7.71(m，7H)，7.16(d，2H)，7.03(s，1H)，6.18(br，1H)，5.25(s，2H)，4.53(d，1H)，3.44(s，2H)制备实施例45N-{3-[1-(4-氰基苄基)-1H-咪唑-5-基]}丙酰基-2-三氟甲基苄胺的合成<步骤1>3-[1-(4-氰基苄基)-1H-咪唑-5-基]丙酸甲酯
将4-氰基苄基溴(1.63g，8.32mmol)加入制备实施例37<步骤3>制备的3-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)-丙酸甲酯(3.00g，7.56mmol)的乙酸乙酯(20ml)溶液中。将反应混合物在60￠J下搅拌20小时并真空浓缩。向残余物中加入甲醇(30ml)，将混合物在80℃下搅拌1小时。真空浓缩反应混合物，得到标题化合物(2.32g，88％)。Rf＝0.3(二氯甲烷/甲醇＝20/1，v/v)1H-NMR(CDCl3)δ9.49(s，1H)，7.70(d，2H)，7.67(s，1H)，7.41(d，2H)，7.33(s，1H)，5.66(s，2H)，3.59(s，3H)，2.76(t，2H)，2.58(t，2H)<步骤2>3-[1-(4-氰基苄基)-1H-咪唑-5-基]丙酸·HCl
将3-[1-(4-氰基苄基)-1H-咪唑-5-基]丙酸甲酯·HBr(1.32g，3.77mmol)和4N-HCl(10ml)的反应混合物在100￠J下搅拌3小时。真空浓缩溶液，用乙醚洗涤残余物。干燥固体，得到标题化合物(1.16g)。Rf＝0.3(二氯甲烷/甲醇＝20/1，v/v)1H-NMR(CDCl3)δ9.38(s，1H)，7.91(d，2H)，7.59(s，1H)，7.49(d，2H)，5.69(s，2H)，2.69(t，2H)，2.56(t，2H)<步骤3>N-{3-[1-(4-氰基苄基)-1H-咪唑-5-基]}丙酰基-2-三氟甲基苄胺
向3-[1-(4-氰基苄基)-1H-咪唑-5-基]丙酸·HCl(1.16g，3.97mmol)、三乙胺(1.22ml，8.73mmol)、EDAC(0.91g，4.76mmol)和1-羟基苯并三唑(0.64g，4.76mmol)的二氯甲烷(30ml)溶液中加入2-(三氟甲基)苄胺(0.63g，3.57mmol)。将反应混合物在室温下搅拌18小时并用饱和碳酸氢钠溶液洗涤。有机层用无水硫酸镁干燥并真空浓缩。残余物通过硅胶柱色谱纯化(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇＝40/1，v/v)，得到标题化合物(930mg，57％)。1H-NMR(CDCl3)δ7.72(s，1H)，7.66(d，2H)，7.40-7.60(m，4H)，7.16(d，2H)，6.90(s，1H)，6.18(t，1H)，5.23(s，2H)，4.63(d，2H)，2.79(t，2H)，2.54(t，2H)制备实施例46N-{2-[1-(4-氰基苄基)-1H-咪唑-5-基]}乙基-2-甲基苯胺的合成
将N-{2-[1-(4-氰基苄基)-1H-咪唑-5-基]}乙胺(1.33g，5.00mmol)、2-溴甲苯(0.86g，5.00mmol)、叔丁醇钠(0.67g，7.00mmol)，三(二亚苄基丙酮)二钯(O)(11.5mg，0.013mmol)和(S)-(-)-2，2′-二(二苯基膦基)-1，1′-二萘基(23.4mg，0.036mmol)的甲苯(25ml)反应混合物通过封闭管反应在90￠J下搅拌过夜。将反应混合物倾入乙醚(100ml)中，过滤不溶物。真空浓缩滤液，得到标题化合物(684mg，43％)。实施例1N-{2-[1-(4-氰基苄基)-1H-咪唑-5-基]}乙基-N-(4-甲氧基苯基)硫代氨基甲酰基-2-三氟甲基苄胺
向制备实施例1制备的N-{2-[1-(4-氰基苄基)-1H-咪唑-5-基]}乙基-2-三氟甲基苄胺(120mg，0.312mmol)的二氯甲烷(10ml)溶液中加入4-甲氧基苯基异硫氰酸酯(62mg，0.375mmol)。该混合物在室温下搅拌3小时。真空浓缩后，残余物通过硅胶柱色谱纯化(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇＝40/1，v/v)，得到标题化合物固体(165mg，96％)。Rf＝0.3(二氯甲烷/甲醇＝40/1，v/v)1H-NMR(CDCl3)δ7.75(d，1H)，7.57-7.64(m，3H)，7.48-7.52(m，2H)，7.35(d，1H)，7.13(d，2H)，7.03(d，2H)，6.92(s，2H)，6.84(d，2H)，5.44(s，2H)，4.97(s，2H)，3.98-4.02(m，2H)，3.78(s，3H)，2.99(t，2H)实施例2N-{2-[1-(4-氰基苄基)-1H-咪唑-5-基]}乙基-N-(2-甲氧基吡啶-5-基)硫代氨基甲酰基-2-三氟甲基苄胺
向制备实施例1制备的N-(2-[1-(4-氰基苄基)-1H-咪唑-5-基]}乙基-2-三氟甲基苄胺(120mg，0.312mmol)的二氯甲烷(10ml)溶液中加入2-甲氧基吡啶-5-基异硫氰酸酯(62.3mg，0.375mmol)。该混合物在室温下搅拌3小时。真空浓缩后，残余物通过硅胶柱色谱纯化(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇＝40/1，v/v)，得到标题化合物固体(122mg，71％)。Rf＝0.3(二氯甲烷/甲醇＝40/1，v/v)1H-NMR(CDCl3)δ7.34-7.80(m，2H)，7.57-7.61(m，3H)，7.47-7.53(m，2H)，7.35(d，1H)，7.14-7.27(m，3H)，6.89(s，1H)，6.71(d，2H)，5.41(s，2H)，5.00(s，2H)，4.00(t，2H)，3.90(s，3H)，2.98(t，2H)实施例3N-{2-[1-(4-氰基苄基)-1H-咪唑-5-基]}乙基-N-(2-甲氧基吡啶-5-基)硫代氨基甲酰基-2-三氟甲基苄胺·HCl
在冰浴下，向实施例2制备的N-{2-[1-(4-氰基苄基)-1H-咪唑-5-基]}乙基-N-(2-甲氧基吡啶-5-基)硫代氨基甲酰基-2-三氟甲基苄胺(675mg)的乙酸乙酯(20ml)溶液中通入HCl气体。混合物用乙醚(50ml)稀释并过滤所得到的固体。真空干燥固体，得到标题化合物(592mg，77％)。1H-NMR(CD3OD)δ9.04(s，1H)，8.10-8.18(m，2H)，7.63-7.80(m，4H)，7.52-7.59(m，2H)，7.17-7.43(m，4H)，5.68(s，2H)，5.16(s，2H)，4.07(s，3H)，4.01(t，2H)，3.10(t，2H)实施例4-39
将制备实施例1制备的N-{2-[1-(4-氰基苄基)-1H-咪唑-5-基]}乙基-2-三氟甲基-苄胺与相应的异硫氰酸酯在与实施例1所描述的相同条件下反应，得到标题化合物。实施例4N-{2-[1-(4-氰基苄基)-1H-咪唑-5-基]}乙基-N-烯丙基硫代氨基甲酰基-2-三氟甲基苄胺LC/MS(MH+)484实施例5N-{2-[1-(4-氰基苄基)-1H-咪唑-5-基]}乙基-N-异丁基硫代氨基甲酰基-2-三氟甲基苄胺LC/MS(MH+)500实施例6N-{2-[1-(4-氰基苄基)-1H-咪唑-5-基]}乙基-N-(2-甲氧基乙基)硫代氨基甲酰基-2-三氟甲基苄胺1H-NMR(CDCl3)δ7.7(d，1H)，7.5-7.7(d+m，3H)，7.5(m，1H)，7.1-7.2(m，3H)，6.9(s，1H)，5.4(s，2H)，4.8(s，2H)，4.0(m，2H)，3.7(q，2H)，3.4(t，2H)，3.1(s，3H)，2.9(m，2H)LC/MS(MH+)502实施例7N-{2-[1-(4-氰基苄基)-1H-咪唑-5-基]}乙基-N-(3-乙氧基丙基)硫代氨基甲酰基-2-三氟甲基苄胺LC/MS(MH+)529实施例8N-{2-[1-(4-氰基苄基)-1H-咪唑-5-基]}乙基-N-(正丁基)硫代氨基甲酰基-2-三氟甲基苄胺LC/MS(MH+)514实施例9N-{2-[1-(4-氰基苄基)-1H-咪唑-5-基}乙基-N-环戊基硫代氨基甲酰基-2-三氟甲基苄胺LC/MS(MH+)512实施例10N-{2-[1-(4-氰基苄基)-1H-咪唑-5-基]}乙基-N-环己基硫代氨基甲酰基-2-三氟甲基苄胺LC/MS(MH+)526实施例11N-{2-[1-(4-氰基苄基)-1H-咪唑-5-基]}乙基-N-(3-氟苯基)硫代氨基甲酰基-2-三氟甲基苄胺1H-NMR(CDCl3)δ7.8(d，1H)，7.6(d，2H)，7.5(m，2H)，7.3-7.3(m，3H)，7.0-7.2(m，3H)，6.9(m，3H)，5.4(s，2H)，5.0(s，2H)，4.0(m，2H)，3.0(m，2H)LC/MS(MH+)538实施例12N-{2-[1-(4-氰基苄基)-1H-咪唑-5-基]}乙基-N-(2-甲氧基苯基)硫代氨基甲酰基-2-三氟甲基苄胺1H-NMR(CDCl3)δ8.3(d，1H)，7.6(d+m，3H)，7.4-7.5(m，2H)，7.3(m，1H)，7.2(d，2H)，7.1(d，1H)，7.0(m，2H)，6.8(d，1H)，5.5(s，2H)，5.0(s，2H)，4.0(m，2H)，3.5(s，3H)，3.0(m，2H)LC/MS(MH+)550实施例13N-{2-[1-(4-氰基苄基)-1H-咪唑-5-基]}乙基-N-(4-甲基苯基)硫代氨基甲酰基-2-三氟甲基苄胺1H-NMR(CDCl3)δ7.8(d，1H)，7.5-7.6(m，5H)，7.4(d，1H)，7.1-7.2(m，4H)，7.0(s，1H)，6.9-7.0(m，2H)，5.4(s，2H)，5.0(s，2H)，4.0(m，2H)，3.0(m，2H)，2.3(s，3H)LC/MS(MH+)534实施例14N-{2-[1-(4-氰基苄基)-1H-咪唑-5-基]}乙基-N-(4-硝基苯基)硫代氨基甲酰基-2-三氟甲基苄胺1H-NMR(CDCl3)δ8.2(d，2H)，7.8(d，1H)，7.5-7.6(m，5H)，7.4(d，2H)，7.3(d，1H)，7.2(d，2H)，7.0(s，1H)，5.4(s，2H)，5.0(s，2H)，4.0(m，2H)，3.0(t，2H)LC/MS(MH+)565实施例15N-{2-[1-(4-氰基苄基)-1H-咪唑-5-基]}乙基-N-(3-三氟甲基-苯基)硫代氨基甲酰基-2-三氟甲基苄胺LC/MS(MH+)588实施例16N-{2-[1-(4-氰基苄基)-1H-咪唑-5-基]}乙基-N-(3-氯-4-甲基-苯基)硫代氨基甲酰基-2-三氟甲基苄胺LC/MS(MH+)568实施例17N-{2-[1-(4-氰基苄基)-1H-咪唑-5-基]}乙基-N-苄基硫代氨基甲酰基-2-三氟甲基苄胺LC/MS(MH+)534实施例18N-{2-[1-(4-氰基苄基)-1H-咪唑-5-基]}乙基-N-(2-苯基苯基)硫代氨基甲酰基-2-三氟甲基苄胺LC/MS(MH+)596实施例19N-{2-[1-(4-氰基苄基)-1H-咪唑-5-基]}乙基-N-(2-氯苯基)硫代氨基甲酰基-2-三氟甲基苄胺LC/MS(MH+)554实施例20N-{2-[1-(4-氰基苄基)-1H-咪唑-5-基]}乙基-N-[2-(N″，N″-二甲基-氨基)乙基]硫代氨基甲酰基-2-三氟甲基苄胺LC/MS(MH+)515实施例21N-{2-[1-(4-氰基苄基)-1H-咪唑-5-基]}乙基-N-(4-三氟甲氧基-苯基)-硫代氨基甲酰基-2-三氟甲基苄胺LC/MS(MH+)604实施例22N-{2-[1-(4-氰基苄基)-1H-咪唑-5-基]}乙基-N-(3-羟基-4-甲氧基苯基)-硫代氨基甲酰基-2-三氟甲基苄胺1H-NMR(CDCl3)δ7.7(d，1H)，7.5-7.6(m，4H)，7.3(d，1H)，7.1(d，2H)，6.9(d，2H)，6.8(d，1H)，6.6-6.7(m，2H)，5.4(s，2H)，5.0(s，2H)，4.0(m，2H)，3.9(s，3H)，3.0(m，2H)LC/MS(MH+)566实施例23N-{2-[1-(4-氰基苄基)-1H-咪唑-5-基]}乙基-N-(4-甲硫基苯基)-硫代氨基甲酰基-2-三氟甲基苄胺LC/MS(MH+)566实施例24N-{2-[1-(4-氰基苄基)-1H-咪唑-5-基]}乙基-N-(萘-1-基)硫代氨基甲酰基-2-三氟甲基苄胺1H-NMR(CDCl3)δ7.7-7.8(m，4H)，7.5-7.6(m，5H)，7.3-7.5(m，4H)，7.3(s，1H)，7.1(d，2H)，7.0(s，1H)，5.4(s，2H)，5.0(s，2H)，4.0(m，2H)，3.0(m，2H)LC/MS(MH+)570实施例25N-{2-[1-(4-氰基苄基)-1H-咪唑-5-基]}乙基-N-(2，2-二甲基-3，3-二甲基-丁基)硫代氨基甲酰基-2-三氟甲基苄胺LC/MS(MH+)556实施例26N-{2-[1-(4-氰基苄基)-1H-咪唑-5-基]}乙基-N-(2-苯基乙基)硫代氨基甲酰基-2-三氟甲基苄胺LC/MS(MH+)548实施例27N-{2-[1-(4-氰基苄基)-1H-咪唑-5-基]}乙基-N-苯基硫代氨基甲酰基-2-三氟甲基苄胺LC/MS(MH+)520实施例28N-{2-[1-(4-氰基苄基)-1H-咪唑-5-基]}乙基-N-(叔丁基)硫代氨基甲酰基-2-三氟甲基苄胺LC/MS(MH+)500实施例29N-{2-[1-(4-氰基苄基)-1H-咪唑-5-基}乙基-N-(正丁基)硫代氨基甲酰基-2-三氟甲基苄胺LC/MS(MH+)500实施例30N-{2-[1-(4-氰基苄基)-1H-咪唑-5-基]}乙基-N-(正丙基)硫代氨基甲酰基-2-三氟甲基苄胺1H-NMR(CDCl3)δ7.7(d，1H)，7.5-7.6(d+m，4H)，7.4(d，1H)，7.3(s，1H)，7.2(d，2H)，6.9(s，1H)，5.5(s，2H)，4.8(s，2H)，4.0(m，2H)，3.5(q，2H)，2.9(m，2H)，1.4(q，2H)，0.7(t，3H)LC/MS(MH+)486实施例31N-{2-[1-(4-氰基苄基)-1H-咪唑-5-基]}乙基-N-乙基硫代氨基甲酰基-2-三氟甲基苄胺1H-NMR(CDCl3)δ7.7(d，1H)，7.5-7.6(d+m，4H)，7.5(d，1H)，7.1-7.3(d+m，3H)，6.9(s，1H)，5.5(s，2H)，4.8(s，2H)，3.9(dd，2H)，3.5(q，2H)，2.9(m，2H)，1.0(t，3H)LC/MS(MH+)472实施例32N-{2-[1-(4-氰基苄基)-1H-咪唑-5-基]}乙基-N-金刚烷基硫代氨基甲酰基-2-三氟甲基苄胺LC/MS(MH+)578实施例33N-{2-[1-(4-氰基苄基)-1H-咪唑-5-基]}乙基-N-甲基硫代氨基甲酰基-2-三氟甲基苄胺LC/MS(MH+)458实施例34N-{2-[1-(4-氰基苄基)-1H-咪唑-5-基]}乙基-N-(4-羟基苯基)-硫代氨基甲酰基-2-三氟甲基苄胺LC/MS(MH+)536实施例35N-{2-[1-(4-氰基苄基)-1H-咪唑-5-基]}乙基-N-苯甲酰基硫代氨基甲酰基-2-三氟甲基苄胺LC/MS(MH+)548实施例36N-{2-[1-(4-氰基苄基)-1H-咪唑-5-基]}乙基-N-(2-嘧啶基)硫代氨基甲酰基-2-三氟甲基苄胺LC/MS(MH+)522实施例37N-{2-[1-(4-氰基苄基)-1H-咪唑-5-基]}乙基-N-(1-哌啶子基)硫代氨基甲酰基-2-三氟甲基苄胺Rf＝0.3(二氯甲烷/甲醇＝40/1，v/v)1H-NMR(CDCl3)δ7.0-7.6(m，9H)，6.8(s，1H)，5.4(s，2H)，4.9(s，2H)，3.7(t，2H)，3.2(t，2H)，2.8(m，4H)，1.6-2.0(m，6H)LC/MS(MH+)527实施例38N-{2-[1-(4-氰基苄基)-1H-咪唑-5-基]}乙基-N-(4-吗啉代)硫代氨基甲酰基-2-三氟甲基苄胺Rf＝0.3(二氯甲烷/甲醇＝20/1，v/v)1H-NMR(CDCl3)δ7.1-7.8(m，9H)，6.9(s，1H)，5.4(s，2H)，4.9(s，2H)，3.6-4.0(m，4H)，3.0-3.4(m，4H)，2.4-2.9(m，4H)LC/MS(MH+)529实施例39N-{2-[1-(4-氰基苄基)-1H-咪唑-5-基]}乙基-N-(4-甲基-1-哌嗪)-硫代氨基甲酰基-2-三氟甲基苄胺Rf＝0.2(二氯甲烷/甲醇＝20/1，v/v)1H-NMR(CDCl3)δ7.0-7.8(m，9H)，6.8(s，1H)，5.4(m，2H)，4.9(s，2H)，3.7(m，2H)，2.4-3.3(m，6H)，2.0-2.2(m，3H)LC/MS(MH+)542实施例40N-{2-[1-(4-氰基苄基)-1H-咪唑-5-基]}乙基-N-(2-三氟甲基-苄基)吗啉-4-硫代甲酰胺
向吗啉(1.57ml，18mmol)的氯仿(21.9ml)溶液中加入三乙胺(5.17ml，36mmol)并将反应混合物在室温下搅拌30分钟。将制备实施例1制备的N-{2-[1-(4-氰基苄基)-1H-咪唑-5-基]}乙基-2-三氟甲基苄胺(500mg，1.30mmol)的氯仿(10ml)溶液中滴加到反应混合物中并将该混合物在60￠J下加热24小时。真空浓缩后，残余物通过硅胶柱色谱纯化(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇＝20/1，v/v)，得到标题化合物。Rf＝0.3(二氯甲烷/甲醇＝20/1，v/v)1H-NMR(CDCl3)δ7.18-7.78(m，10H)，5.78(s，2H)，4.78(s，2H)，3.42-3.83(m，10H)，2.84(t，2H)LC/MS(MH+)514实施例41N-{2-[1-(4-氰基苄基)-1H-咪唑-5-基]}乙基-N-(4-甲氧基-苯基)硫代氨基甲酰基-2，3-二氯苄胺
向制备实施例2制备的N-{2-[1-(4-氰基苄基)-1H-咪唑-5-基]}乙基-2，3-二氯苄胺(115mg，0.32mmol)的二氯甲烷(10ml)溶液中加入4-甲氧基苯基异硫氰酸酯(58mg，0.35mmol)。将混合物在室温下搅拌3小时。真空浓缩后，残余物通过硅胶柱色谱纯化(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇＝40/1，v/v)，得到标题化合物固体(164mg，99％)。1H-NMR(CDCl3)δ7.60(d，2H)，7.50-7.53(m，2H)，7.27-7.34(m，2H)，7.04-7.18(m，5H)，6.90(d，2H)，6.84(s，1H)，5.46(s，2H)，4.84(s，2H)，3.95-4.03(m，2H)，3.81(s，3H)，2.97-3.05(m，2H)LC/MS(MH+)550实施例42N-{2-[1-(4-氰基苄基)-1H-咪唑-5-基]}乙基-N-(2-甲氧基吡啶-5-基)硫代氨基甲酰基-2，3-二氯苄胺
向制备实施例2制备的N-{2-[1-(4-氰基苄基)-1H-咪唑-5-基]}乙基-2，3-二氯苄胺(115mg，0.32mmol)的二氯甲烷(10ml)溶液中加入2-甲氧基吡啶-5-基异硫氰酸酯(60mg，0.35mmol)。将混合物在室温下搅拌3小时。真空浓缩后，残余物通过硅胶柱色谱纯化(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇＝40/1，v/v)，得到标题化合物固体(154mg，94％)。1H-NMR(CDCl3)δ7.83(d，1H)，7.60(d，2H)，7.46-7.52(m，2H)，7.34(t，1H)，7.06-7.26(m，3H)，6.91(s，1H)，6.72(d，2H)，5.43(s，2H)，4.85(s，2H)，3.94-4.03(m，2H)，3.91(s，3H)，2.95-3.03(m，2H)LC/MS(MH+)551实施例43-55
将制备实施例2制备的N-{2-[1-(4-氰基苄基)-1H-咪唑-5-基]}乙基-2，3-二氯苄胺与相应的异硫氰酸酯在与实施例41所描述的相同条件下反应，得到标题化合物。实施例43N-{2-[1-(4-氰基苄基)-1H-咪唑-5-基]}乙基-N-(3-氟苯基)硫代氨基甲酰基-2，3-二氯苄胺1H-NMR(CDCl3)δ7.63-7.54(m，2H)，7.38-7.50(m，3H)，7.22-7.38(m，2H)，6.99-7.18(m，4H)，6.85-6.96(m，2H)，5.41(s，2H)，4.81(s，2H)，3.94(t，2H)，2.95(t，2H)LC/MS(MH+)538实施例44N-{2-[1-(4-氰基苄基)-1H-咪唑-5-基]}乙基-N-(4-氯苯基)硫代氨基甲酰基-2，3-二氯苄胺1H-NMR(CDCl3)7.43-7.59(m，3H)，7.24-7.33(m，4H)，7.07-7.11(m，5H)，6.84(s，1H)，5.39(s，2H)，4.81(s，2H)，3.93(t，2H)，2.95(t，2H)LC/MS(MH+)554实施例45N-{2-[1-(4-氰基苄基)-1H-咪唑-5-基]}乙基-N-(4-甲基苯基)硫代氨基甲酰基-2，3-二氯苄胺1H-NMR(CDCl3)δ7.31-7.59(m，4H)，7.24-7.31(m，2H)，6.99-7.14(m，6H)，6.89(s，1H)，5.42(s，2H)，4.81(s，2H)，3.95(t，2H)，2.97(t，2H)，2.31(s，3H)LC/MS(MH+)534实施例46N-{2-[1-(4-氰基苄基)-1H-咪唑-5-基]}乙基-N-(4-硝基苯基)硫代氨基甲酰基-2，3-二氯苄胺LC/MS(MH+)565实施例47N-{2-[1-(4-氰基苄基)-1H-咪唑-5-基]}乙基-N-(3-氯-4-甲基-苯基)硫代氨基甲酰基-2，3-二氯苄胺LC/MS(MH+)568实施例48N-{2-[1-(4-氰基苄基)-1H-咪唑-5-基]}乙基-N-(3-氯苯基)-硫代氨基甲酰基-2，3-二氯苄胺1H-NMR(CDCl3)δ7.46-7.59(m，4H)，7.24-7.32(m，2H)，6.94-7.17(m，5H)，6.85(s，1H)，5.40(s，2H)，4.81(s，2H)，3.93(t，2H)，2.96(t，2H)，2.31(s，3H)LC/MS(MH+)554实施例49N-{2-[1-(4-氰基苄基)-1H-咪唑-5-基]}乙基-N-(4-甲硫基苯基)-硫代氨基甲酰基-2，3-二氯苄胺LC/MS(MH+)566实施例50N-{2-[1-(4-氰基苄基)-1H-咪唑-5-基]}乙基-N-环己基硫代氨基甲酰基-2，3-二氯苄胺LC/MS(MH+)526实施例51N-{2-[1-(4-氰基苄基)-1H-咪唑-5-基]}乙基-N-乙氧羰基-硫代氨基甲酰基-2，3-二氯苄胺LC/MS(MH+)516实施例52N-{2-[1-(4-氰基苄基)-1H-咪唑-5-基]}乙基-N-(萘-2-基)硫代氨基甲酰基-2，3-二氯苄胺LC/MS(MH+)570实施例53N-{2-[1-(4-氰基苄基)-1H-咪唑-5-基]}乙基-N-苯基硫代氨基甲酰基-2，3-二氯苄胺LC/MS(MH+)520实施例54N-{2-[1-(4-氰基苄基)-1H-咪唑-5-基]}乙基-N-(2-甲基苯基)硫代氨基甲酰基-2，3-二氯苄胺LC/MS(MH+)534实施例55N-{2-[1-(4-氰基苄基)-1H-咪唑-5-基]}乙基-N-(4-氟苯基)硫代氨基甲酰基-2，3-二氯苄胺1H-NMR(CDCl3)7.46-7.60(m，4H)，7.21-7.32(m，2H)，6.94-7.13(m，6H)，6.86(s，1H)，5.40(s，2H)，4.81(s，2H)，3.93(t，2H)，2.96(t，2H)LC/MS(MH+)535实施例56N-{2-[1-(4-氰基苄基)-1H-咪唑-5-基]}乙基-N-(4-氯苯基)硫代氨基甲酰基-2-氯苄胺
向制备实施例3制备的N-{2-[1-(4-氰基苄基)-1H-咪唑-5-基]}乙基-2-氯苄胺的溶液(0.02M在二氯甲烷中的溶液，1ml，0.02mmol)中加入4-氯苯基异硫氰酸酯溶液(0.1M在二氯甲烷中，0.2ml，0.02mmol)。在室温下搅拌2小时后，反应混合物通过短硅胶柱色谱纯化(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇＝20/1，v/v)，得到标题化合物的白色泡沫物。1H-NMR(CDCl3)δ7.58(d，2H)，7.43-7.47(m，2H)，7.18-7.36(m，4H)，7.08-7.14(m，4H)，6.88(s，1H)，5.41(s，2H)，4.81(s，2H)，3.97(t，2H)，2.96(t，2H)LC/MS(MH+)520实施例57-59
将制备实施例3制备的N-{2-[1-(4-氰基苄基)-1H-咪唑-5-基]}乙基-2-氯苄胺与相应的异硫氰酸酯在与实施例56所描述的相同条件下反应，得到标题化合物。实施例57N-{2-[1-(4-氰基苄基)-1H-咪唑-5-基]}乙基-N-(3-氯-4-甲基-苯基)硫代氨基甲酰基-2-氯苄胺1H-NMR(CDCl3)δ7.51-7.63(m，4H)，7.26-7.34(m，2H)，7.12-7.18(m，4H)，6.91-6.99(m，3H)，5.43(s，2H)，4.80(s，2H)，3.93(t，2H)，2.98(t，2H)，2.32(s，3H)LC/MS(MH+)534实施例58N-{2-[1-(4-氰基苄基)-1H-咪唑-5-基]}乙基-N-(4-甲氧基苯基)硫代氨基甲酰基-2-氯苄胺1H-NMR(CDCl3)δ7.59(s，1H)，7.57(d，2H)，7.42-7.47(m，2H)，7.25-7.35(m，3H)，7.01-7.07(m，3H)，6.81-6.91(m，3H)，5.41(s，2H)，4.81(s，2H)，3.98(t，2H)，3.77(s，3H)，2.98(t，2H)LC/MS(MH+)516实施例59N-{2-[1-(4-氰基苄基)-1H-咪唑-5-基]}乙基-N-(2-甲氧基吡啶-5-基)硫代氨基甲酰基-2-氯苄胺1H-NMR(CDCl3)δ7.81(s，1H)，7.58(d，2H)，7.42-7.52(m，3H)，7.31-7.36(m，2H)，7.11-7.27(m，3H)，6.89(s，1H)，6.90(d，1H)，5.43(s，2H)，4.83(s，2H)，4.01(t，2H)，3.89(s，3H)，2.96(t，2H)LC/MS(MH+)517实施例60N-{2-[1-(4-氰基苄基)-1H-咪唑-5-基]}乙基-N-(3-氟苯基)硫代氨基甲酰基-3-氯苄胺
向制备实施例4制备的N-{2-[1-(4-氰基苄基)-1H-咪唑-5-基]}乙基-3-氯苄胺的溶液(0.02M在二氯甲烷中的溶液，2ml，0.04mmol)中加入3-氟苯基异硫氰酸酯溶液(0.1M在二氯甲烷中的溶液，0.4ml，0.04mmol)。在室温下搅拌2小时后，反应混合物通过短硅胶柱色谱纯化(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇＝20/1，v/v)，得到标题化合物的白色泡沫物。1H-NMR(CDCl3)δ7.60(d，2H)，7.50(s，1H)，7.35(m，2H)，7.18-7.30(m，3H)，7.00-7.16(m，4H)，6.80-6.97(m，3H)，5.40(s，2H)，4.79(s，2H)，4.00(dd，2H)，2.95(dd，2H)LC/MS(MH+)504实施例61-67
将制备实施例4制备的N-{2-[1-(4-氰基苄基)-1H-咪唑-5-基]}乙基-3-氯苄胺与相应的异硫氰酸酯在与实施例60所描述的相同条件下反应，得到标题化合物。实施例61N-{2-[1-(4-氰基苄基)-1H-咪唑-5-基]}乙基-N-(4-溴苯基)硫代氨基甲酰基-3-氯苄胺LC/MS(MH+)564实施例62N-{2-[1-(4-氰基苄基)-1H-咪唑-5-基]}乙基-N-(4-甲基苯基)硫代氨基甲酰基-3-氯苄胺1H-NMR(CDCl3)δ7.60(d，2H)，7.50(s，1H)，7.35(m，1H)，7.26(s，1H)，6.98-7.22(m，9H)，6.91(s，1H)，5.41(s，2H)，4.78(s，2H)，4.00(dd，2H)，2.95(dd，2H)，2.32(s，3H)LC/MS(MH+)500实施例63N-{2-[1-(4-氰基苄基)-1H-咪唑-5-基]}乙基-N-(3-氯-4-甲基-苯基)-硫代氨基甲酰基-3-氯苄胺1H-NMR(CDCl3)δ7.60(d，2H)，7.52(s，1H)，7.35(m，2H)，7.06-7.22(m，6H)，6.91-7.02(m，3H)，5.41(s，2H)，4.78(s，2H)，4.00(dd，2H)，2.95(dd，2H)，2.32(s，3H)LC/MS(MH+)534实施例64N-{2-[1-(4-氰基苄基)-1H-咪唑-5-基]}乙基-N-(3-氯苯基)硫代氨基甲酰基-3-氯苄胺1H-NMR(CDCl3)δ7.60(d，2H)，7.50(s，1H)，7.35(m，2H)，7.01-7.27(m，9H)，6.90(s，1H)，5.39(s，2H)，4.79(s，2H)，4.00(dd，2H)，2.95(dd，2H)LC/MS(MH+)520实施例65N-{2-[1-(4-氰基苄基)-1H-咪唑-5-基]}乙基-N-(4-三氟甲基-苯基)-硫代氨基甲酰基-3-氯苄胺1H-NMR(CDCl3)δ7.60(d，2H)，7.50(s，1H)，7.35(m，2H)，7.11-7.25(m，9H)，6.92(s，1H)，5.40(s，2H)，4.80(s，2H)，4.02(dd，2H)，2.95(dd，2H)LC/MS(MH+)570实施例66N-{2-[1-(4-氰基苄基)-1H-咪唑-5-基]}乙基-N-(4-甲氧基苯基)硫代氨基甲酰基-3-氯苄胺1H-NMR(CDCl3)δ7.60(d，2H)，7.52(s，1H)，7.34(m，2H)，7.00-7.26(m，7H)，6.86(t，3H)，5.41(s，2H)，4.78(s，2H)，4.00(dd，2H)，3.78(s，3H)，2.95(dd，2H)LC/MS(MH+)516实施例67N-{2-[1-(4-氰基苄基)-1H-咪唑-5-基]}乙基-N-(2-甲氧基吡啶-5-基)硫代氨基甲酰基-3-氯苄胺1H-NMR(CDCl3)δ7.78(d，1H)，7.60(d，2H)，7.50(m，2H)，7.36(m，2H)，7.21(s，1H)，7.09-7.16(m，4H)，6.91(s，1H)，6.70(d，1H)，5.40(s，2H)，4.80(s，2H)，4.03(dd，2H)，3.90(s，3H)，2.95(dd，2H)LC/MS(MH+)517实施例68N-{2-[1-(4-氰基苄基)-1H-咪唑-5-基]}乙基-N-(3-氟苯基)硫代氨基甲酰基-2-氟苄胺
向制备实施例5制备的N-{2-[1-(4-氰基苄基)-1H-咪唑-5-基]}乙基-2-氟苄胺溶液(0.02M在二氯甲烷中的溶液，1ml，0.02mmol)中加入3-氟苯基异硫氰酸酯溶液(0.1M在二氯甲烷中的溶液，0.2ml，0.02mmol)。在室温下搅拌3小时后，反应混合物通过短硅胶柱色谱纯化(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇＝40/1，v/v)，得到标题化合物的白色泡沫物。1H-NMR(CDCl3)δ7.61(s，1H)，7.53(d，2H)，7.03-7.38(m，7H)，6.89-6.91(m，4H)，5.41(s，2H)，4.80(s，2H)，3.99(t，2H)，2.94(t，2H)LC/MS(MH+)488实施例69-73
将制备实施例5制备的N-{2-[1-(4-氰基苄基)-1H-咪唑-5-基]}乙基-2-氟苄胺与相应的异硫氰酸酯在与实施例68所描述的相同条件下反应，得到标题化合物。实施例69N-{2-[1-(4-氰基苄基)-1H-咪唑-5-基]}乙基-N-(4-甲基苯基)硫代氨基甲酰基-2-氟苄胺1H-NMR(CDCl3)δ7.59(s，1H)，7.53(d，2H)，7.32-7.38(m，1H)，7.06-7.22(m，9H)，5.42(s，2H)，4.80(s，2H)，3.99(t，2H)，2.94(t，2H)，2.45(s，3H)LC/MS(MH+)484实施例70N-{2-[1-(4-氰基苄基)-1H-咪唑-5-基]}乙基-N-(3-氯-4-甲基-苯基)硫代氨基甲酰基-2-氟苄胺LC/MS(MH+)518实施例71N-{2-[1-(4-氰基苄基)-1H-咪唑-5-基]}乙基-N-(4-甲硫基苯基)-硫代氨基甲酰基-2-氟苄胺LC/MS(MH+)516实施例72N-{2-[1-(4-氰基苄基)-1H-咪唑-5-基]}乙基-N-(4-甲氧基苯基)硫代氨基甲酰基-2-氟苄胺1H-NMR(CDCl3)δ7.60(s，1H)，7.54(d，2H)，7.31-7.37(m，1H)，7.04-7.21(m，7H)，6.88(d，2H)，6.82(s，1H)，5.43(s，2H)，4.80(s，2H)，4.00(t，2H)，3.78(s，3H)，2.95(t，2H)LC/MS(MH+)500实施例73N-{2-[1-(4-氰基苄基)-1H-咪唑-5-基]}乙基-N-(2-甲氧基吡啶-5-基)硫代氨基甲酰基-2-氟苄胺1H-NMR(CDCl3)δ7.82(s，1H)，7.48-7.60(m，4H)，7.34-7.37(m，1H)，7.10-7.27(m，5H)，6.89(s，1H)，6.70(d，1H)，5.40(s，2H)，4.81(s，2H)，4.00(t，2H)，3.89(s，3H)，2.93(t，2H)LC/MS(MH+)501实施例74N-{2-[1-(4-氰基苄基)-1H-咪唑-5-基]}乙基-N-(4-氟苯基)硫代氨基甲酰基-3-氟苄胺
向制备实施例6制备的N-{2-[1-(4-氰基苄基)-1H-咪唑-5-基]}乙基-3-氟苄胺溶液(0.02M在二氯甲烷中的溶液，2ml，0.04mmol)中加入4-氟苯基异硫氰酸酯溶液(0.1M在二氯甲烷中的溶液，0.4ml，0.04mmol)。将混合物在室温下搅拌2小时。反应混合物通过短硅胶柱色谱纯化(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇＝20/1，v/v)，得到标题化合物的白色泡沫物。1H-NMR(CDCl3)δ7.62(d，2H)，7.54(s，1H)，7.34-7.48(m，1H)，7.18(s，1H)，6.98-7.14(m，8H)，6.95(s，1H)，5.45(s，2H)，4.83(s，2H)，4.06(t，2H)，3.00(t，2H)LC/MS(MH+)488实施例75-81
将制备实施例6制备的N-{2-[1-(4-氰基苄基)-1H-咪唑-5-基]}乙基-3-氟苄胺与相应的异硫氰酸酯在与实施例74所描述的相同条件下反应，得到标题化合物。实施例75N-{2-[1-(4-氰基苄基)-1H-咪唑-5-基]}乙基-N-(4-甲基苯基)硫代氨基甲酰基-3-氟苄胺1H-NMR(CDCl3)δ7.62(s，1H)，7.55(d，2H)，7.35-7.42(m，1H)，7.12-7.17(m，5H)，6.99-7.05(m，4H)，6.93(s，1H)，5.44(s，2H)，4.81(s，2H)，4.05(t，2H)，2.98(t，2H)，2.34(s，3H)LC/MS(MH+)484实施例76N-{2-[1-(4-氰基苄基)-1H-咪唑-5-基]}乙基-N-(3-氯-4-甲基苯基)-硫代氨基甲酰基-3-氟苄胺1H-NMR(CDCl3)δ7.62(s，1H)，7.54(d，2H)，7.34-7.41(m，1H)，7.05-7.17(m，4H)，6.92-7.00(m，5H)，6.93(s，1H)，5.41(s，2H)，4.78(s，2H)，4.00(t，2H)，2.97(t，2H)，2.32(s，3H)LC/MS(MH+)518实施例77N-{2-[1-(4-氰基苄基)-1H-咪唑-5-基]}乙基-N-(3-氯苯基)硫代氨基甲酰基-3-氟苄胺1H-NMR(CDCl3)δ7.62(s，1H)，7.53(d，2H)，7.36-7.41(m，1H)，6.98-7.23(m，9H)，6.92(s，1H)，5.40(s，2H)，4.79(s，2H)，4.02(t，2H)，2.95(t，2H)LC/MS(MH+)504实施例78N-{2-[1-(4-氰基苄基)-1H-咪唑-5-基]}乙基-N-(4-甲氧基苯基)硫代氨基甲酰基-3-氟苄胺1H-NMR(CDCl3)δ7.61(s，1H)，7.53(d，2H)，7.34-7.45(m，1H)，6.99-7.16(m，4H)，6.81-6.92(m，3H)，5.43(s，2H)，4.80(s，2H)，4.04(t，2H)，3.81(s，3H)，2.97(t，2H)LC/MS(MH+)500实施例79N-{2-[1-(4-氰基苄基)-1H-咪唑-5-基]}乙基-N-(2-甲氧基吡啶-5-基)硫代氨基甲酰基-3-氟苄胺1H-NMR(CDCl3)δ7.77(d，1H)，7.60(d，2H)，7.35-7.50(m，3H)，6.97-7.15(m，5H)，6.73(s，1H)，6.71(d，1H)，5.41(s，2H)，4.82(s，2H)，4.05(t，2H)，3.90(s，3H)，2.96(t，2H)LC/MS(MH+)501实施例80N-{2-[1-(4-氰基苄基)-1H-咪唑-5-基]}乙基-N-(4-甲硫基苯基)-硫代氨基甲酰基-3-氟苄胺1H-NMR(CDCl3)δ7.60(s，1H)，7.53(d，2H)，7.34-7.41(m，1H)，7.10-7.19(m，9H)，6.90(s，1H)，5.40(s，2H)，4.78(s，2H)，4.01(t，2H)，2.90(t，2H)，2.44(s，3H)LC/MS(MH+)516实施例81N-{2-[1-(4-氰基苄基)-1H-咪唑-5-基]}乙基-N-(3-三氟甲基-苯基)硫代氨基甲酰基-3-氟苄胺1H-NMR(CDCl3)δ7.60(s，1H)，7.52(d，2H)，7.37-7.43(m，5H)，6.97-7.14(m，5H)，6.90(s，1H)，5.39(s，2H)，4.82(s，2H)，4.03(t，2H)，2.95(t，2H)LC/MS(MH+)538实施例82N-{2-[1-(4-氰基苄基)-1H-咪唑-5-基]}乙基-N-(3-氯-4-甲基苯基)-硫代氨基甲酰基-2-甲基苄胺
向制备实施例7制备的N-{2-(1-(4-氰基苄基)-1H-咪唑-5-基]}乙基-2-甲基苄胺溶液(0.02M在二氯甲烷中的溶液，1ml，0.02mmol)中加入3-氯-4-甲基苯基异硫氰酸酯溶液(0.1M在二氯甲烷中的溶液，0.2ml，0.02mmol)。将混合物在室温下搅2小时。反应混合物通过短硅胶柱色谱纯化(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇＝20/1，v/v)，得到标题化合物。1H-NMR(CDCl3)δ7.61(s，1H)，7.53(d，2H)，7.26-7.28(m，3H)，7.07-7.16(m，4H)，6.90-6.96(m，3H)，5.46(s，2H)，4.66(s，2H)，4.02(t，2H)，2.98(t，2H)，2.31(s，3H)，2.28(s，3H)LC/MS(MH+)514实施例83-89
将制备实施例7制备的N-{2-[1-(4-氰基苄基)-1H-咪唑-5-基]}乙基-2-甲基苄胺与相应的异硫氰酸酯在与实施例82所描述的相同条件下反应，得到标题化合物。实施例83N-{2-[1-(4-氰基苄基)-1H-咪唑-5-基]}乙基-N-(4-氟苯基)硫代氨基甲酰基-2-甲基苄胺LC/MS(MH+)484实施例84N-{2-[1-(4-氰基苄基)-1H-咪唑-5-基]}乙基-N-(3-氟苯基)硫代氨基甲酰基-2-甲基苄胺LC/MS(MH+)484实施例85N-{2-[1-(4-氰基苄基)-1H-咪唑-5-基]}乙基-N-(4-甲基苯基)硫代氨基甲酰基-2-甲基苄胺LC/MS(MH+)480实施例86N-{2-[1-(4-氰基苄基)-1H-咪唑-5-基]}乙基-N-(3-三氟甲基-苯基)硫代氨基甲酰基-2-甲基苄胺LC/MS(MH+)534实施例87N-{2-[1-(4-氰基苄基)-1H-咪唑-5-基]}乙基-N-(3-氯苯基)-硫代氨基甲酰基-2-甲基苄胺1H-NMR(CDCl3)δ7.59(d，1H)，7.49(s，1H)，7.26-7.31(m，3H)，7.00-7.22(m，7H)，6.89(s，1H)，5.44(s，2H)，4.67(s，2H)，4.01(t，2H)，2.98(t，2H)，2.28(s，3H)LC/MS(MH+)500实施例88N-{2-[1-(4-氰基苄基)-1H-咪唑-5-基]}乙基-N-(4-甲氧基苯基)硫代氨基甲酰基-2-甲基苄胺1H-NMR(CDCl3)δ7.57(d，1H)，7.52(s，1H)，7.25(s，3H)，7.00-7.16(m，5H)，6.80-6.91(m，3H)，5.46(s，2H)，4.67(s，2H)，4.03(t，2H)，3.77(s，3H)，2.99(t，2H)，2.28(s，3H)LC/MS(MH+)496实施例89N-{2-[1-(4-氰基苄基)-1H-咪唑-5-基]}乙基-N-(2-甲氧基吡啶-5-基)硫代氨基甲酰基-2-甲基苄胺1H-NMR(CDCl3)δ7.76(d，1H)，7.58(d，2H)，7.44-7.49(m，2H)，7.25-7.29(m，2H)，7.06-7.14(m，5H)，6.87(s，1H)，6.69(d，1H)，5.44(s，2H)，4.70(s，2H)，4.03(t，2H)，3.88(s，3H)，2.97(t，2H)，2.28(s，3H)LC/MS(MH+)497实施例90N-{2-[1-(4-氰基苄基)-1H-咪唑-5-基]}乙基-N-(3-氟苯基)硫代氨基甲酰基-2，3-二氟苄胺
向制备实施例8制备的N-{2-[1-(4-氰基苄基)-1H-咪唑-5-基]}乙基-2，3-二氟苄胺溶液(0.02M在二氯甲烷中的溶液，2ml，0.04mmol)中加入3-氟苯基异硫氰酸酯溶液(0.1M在二氯甲烷中的溶液，0.4ml，0.04mmol)。将混合物在室温下搅拌3小时并通过短硅胶柱色谱纯化(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇＝40/1，v/v)，得到标题化合物的白色泡沫物。1H-NMR(CDCl3)δ7.60(d，2H)，7.51(s，1H)，7.36(s，1H)，7.02-7.20(m，8H)，6.92(s，1H)，5.39(s，2H)，4.87(s，2H)，3.96(t，2H)，2.94(t，2H)LC/MS(MH+)506实施例91-97
将制备实施例8制备的N-{2-[1-(4-氰基苄基)-1H-咪唑-5-基]}乙基-2，3-二氟苄胺与相应的异硫氰酸酯在与实施例90所描述的相同条件下反应，得到标题化合物。实施例91N-{2-[1-(4-氰基苄基)-1H-咪唑-5-基]}乙基-N-(4-氟苯基)硫代氨基甲酰基-2，3-二氟苄胺1H-NMR(CDCl3)δ7.59(d，2H)，7.50(s，1H)，7.32(s，1H)，7.00-7.16(m，8H)，6.90(s，1H)，5.39(s，2H)，4.87(s，2H)，3.96(t，2H)，2.94(t，2H)LC/MS(MH+)506实施例92N-{2-[1-(4-氰基苄基)-1H-咪唑-5-基]}乙基-N-(4-甲基苯基)硫代氨基甲酰基-2，3-二氟苄胺1H-NMR(CDCl3)δ7.53-7.61(m，3H)，7.26(s，1H)，7.01-7.15(m，8H)，6.93(s，1H)，5.41(s，2H)，4.86(s，2H)，3.97(t，2H)，2.95(t，2H)，2.33(s，3H)LC/MS(MH+)502实施例93N-{2-[1-(4-氰基苄基)-1H-咪唑-5-基]}乙基-N-(3-氯-4-甲基-苯基)硫代氨基甲酰基-2，3-二氟苄胺1H-NMR(CDCl3)δ7.59(d，2H)，7.53(s，1H)，7.27(s，1H)，7.12-7.18(m，4H)，6.94-7.01(m，4H)，5.41(s，2H)，4.86(s，2H)，3.96(t，2H)，2.94(t，2H)，2.34(s，3H)LC/MS(MH+)536实施例94N-{2-[1-(4-氰基苄基)-1H-咪唑-5-基]}乙基-N-(3-氯苯基)-硫代氨基甲酰基-2，3-二氟苄胺1H-NMR(CDCl3)δ7.60(d，2H)，7.51(s，1H)，7.31(s，3H)，6.99-7.27(m，8H)，6.92(s，1H)，5.39(s，2H)，4.87(s，2H)，3.95(t，2H)，2.94(t，2H)LC/MS(MH+)522实施例95N-{2-[1-(4-氰基苄基)-1H-咪唑-5-基]}乙基-N-(4-三氟甲基-苯基)硫代氨基甲酰基-2，3-二氟苄胺1H-NMR(CDCl3)δ7.61(d，2H)，7.54(s，1H)，7.00-7.27(m，9H)，6.95(s，1H)，5.40(s，2H)，4.88(s，2H)，3.98(t，2H)，2.95(t，2H)LC/MS(MH+)572实施例96N-{2-[1-(4-氰基苄基)-1H-咪唑-5-基]}乙基-N-(4-甲氧基苯基)硫代氨基甲酰基-2，3-二氟苄胺1H-NMR(CDCl3)δ7.59(d，2H)，7.51(s，1H)，7.00-7.22(m，7H)，6.89(d，2H)，6.83(s，1H)，5.41(s，2H)，4.87(s，2H)，3.96(t，2H)，3.79(s，3H)，2.95(t，2H)LC/MS(MH+)518实施例97N-{2-[1-(4-氰基苄基)-1H-咪唑-5-基]}乙基-N-(2-甲氧基吡啶-5-基)硫代氨基甲酰基-2，3-二氟苄胺1H-NMR(CDCl3)δ8.84(d，1H)，7.61(d，2H)，7.48-7.53(m，2H)，7.39(s，1H)，6.99-7.22(m，4H)，6.89(s，1H)，6.72(d，1H)，5.40(s，2H)，4.89(s，2H)，3.98(t，2H)，3.91(s，3H)，2.95(t，2H)LC/MS(MH+)519实施例98N-{2-[1-(4-氰基苄基)-1H-咪唑-5-基]}乙基-N-(4-甲基苯基)硫代氨基甲酰基-2，6-二氟苄胺
向制备实施例9制备的N-{2-[1-(4-氰基苄基)-1H-咪唑-5-基]}乙基-2，6-二氟苄胺溶液(0.02M在二氯甲烷中的溶液，2ml，0.04mmol)中加入4-甲基苯基异硫氰酸酯溶液(0.1M在二氯甲烷中的溶液，0.4ml，0.04mmol)。将混合物在室温下搅拌4小时并通过短硅胶柱色谱纯化(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇＝40/1，v/v)，得到标题化合物的白色泡沫物。1H-NMR(CDCl3)δ7.53-7.66(m，4H)，7.37-7.40(m，1H)，6.95-7.17(m，9H)，5.44(s，2H)，4.76(s，2H)，3.98(t，2H)，2.91(t，2H)，2.36(s，1H)LC/MS(MH+)502实施例99-102
将制备实施例9制备的N-{2-[1-(4-氰基苄基)-1H-咪唑-5-基]}乙基-2，6-二氟苄胺与相应的异硫氰酸酯在与实施例98所描述的相同条件下反应，得到标题化合物。实施例99N-{2-[1-(4-氰基苄基)-1H-咪唑-5-基]}乙基-N-(4-氟苯基)硫代氨基甲酰基-2，6-二氟苄胺LC/MS(MH+)506实施例100N-{2-[1-(4-氰基苄基)-1H-咪唑-5-基]}乙基-N-(3-氯-4-甲基-苯基)硫代氨基甲酰基-2，6-二氟苄胺1H-NMR(CDCl3)δ7.63(s，1H)，7.56(d，2H)，7.39-7.43(m，1H)，7.25-7.32(m，2H)，7.01-7.21(m，5H)，6.97(s，1H)，5.44(s，2H)，4.77(s，2H)，4.00(t，2H)，2.92(t，2H)，2.38(s，3H)LC/MS(MH+)536实施例101N-{2-[1-(4-氰基苄基)-1H-咪唑-5-基]}乙基-N-(4-甲氧基苯基)硫代氨基甲酰基-2，6-二氟苄胺1H-NMR(CDCl3)δ7.62(s，1H)，7.55(d，2H)，7.37-7.44(m，1H)，6.89-7.28(m，8H)，6.89(s，1H)，5.45(s，2H)，4.76(s，2H)，4.01(t，2H)，3.83(s，3H)，2.93(t，2H)LC/MS(MH+)518实施例102N-{2-[1-(4-氰基苄基)-1H-咪唑-5-基]}乙基-N-(2-甲氧基吡啶-5-基)硫代氨基甲酰基-2，6-二氟苄胺1H-NMR(CDCl3)δ7.95(d，1H)，7.48-7.68(m，5H)，7.32-7.44(m，1H)，6.94-7.27(m，4H)，6.74(d，1H)，5.41(s，2H)，4.77(s，2H)，4.00(t，2H)，3.92(s，3H)，2.91(t，2H)LC/MS(MH+)519实施例103N-{2-[1-(4-氰基苄基)-1H-咪唑-5-基]}乙基-N-(4-氟苯基)-硫代氨基甲酰基-4-三氟甲基苄胺
向制备实施例10制备的N-{2-[1-(4-氰基苄基)-1H-咪唑-5-基]}乙基-4-三氟甲基苄胺(20mg，0.05mmol)的二氯甲烷(1ml)溶液中加入4-氟苯基异硫氰酸酯溶液(0.5M在二氯甲烷中的溶液，0.1ml，0.05mmol)。将混合物在室温下搅拌4小时，反应混合物通过短硅胶柱色谱纯化(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇＝20/1，v/v)，得到标题化合物(25mg，94％)。1H-NMR(CDCl3)δ7.69(d，2H)，7.59(d，2H)，7.35-7.47(m，4H)，6.96-7.13(m，5H)，6.83(s，1H)，5.41(s，2H)，4.93(s，2H)，4.02(t，2H)，2.95(t，2H)LC/MS(MH+)538实施例104-109
将制备实施例10制备的N-{2-[1-(4-氰基苄基)-1H-咪唑-5-基]}乙基-4-三氟甲基-苄胺与相应的异硫氰酸酯在与实施例103所描述的相同条件下反应，得到标题化合物。实施例104N-{2-[1-(4-氰基苄基)-1H-咪唑-5-基]}乙基-N-(4-氯苯基)-硫代氨基甲酰基-4-三氟甲基苄胺1H-NMR(CDCl3)δ7.72(d，2H)，7.60(d，2H)，7.35-7.49(m，3H)，7.26-7.30(m，3H)，7.07-7.13(m，3H)，6.84(s，1H)，5.41(s，2H)，4.93(s，2H)，4.01(t，2H)，2.95(t，2H)LC/MS(MH+)554实施例105N-{2-[1-(4-氰基苄基)-1H-咪唑-5-基]}乙基-N-(3-氯-4-甲基-苯基)硫代氨基甲酰基-4-三氟甲基苄胺1H-NMR(CDCl3)δ7.71(d，2H)，7.62(d，2H)，7.53(s，1H)，7.38(d，2H)，7.11-7.21(m，4H)，6.94-6.98(m，1H)，6.93(s，1H)，5.44(s，2H)，4.91(s，2H)，4.03(t，2H)，2.98(t，2H)LC/MS(MH+)568实施例106N-{2-[1-(4-氰基苄基)-1H-咪唑-5-基]}乙基-N-(3-氯苯基)-硫代氨基甲酰基-4-三氟甲基苄胺1H-NMR(CDCl3)δ7.69(d，2H)，7.58-7.62(m，3H)，7.43(s，1H)，7.36(d，2H)，7.04-7.25(m，5H)，6.83(s，1H)，5.40(s，2H)，4.93(s，2H)，4.00(t，2H)，2.95(t，2H)LC/MS(MH+)554实施例107N-{2-[1-(4-氰基苄基)-1H-咪唑-5-基]}乙基-N-(4-甲氧基苯基)硫代氨基甲酰基-4-三氟甲基苄胺1H-NMR(CDCl3)δ7.69(d，2H)，7.60(d，2H)，7.50(s，1H)，7.38(d，2H)，7.13(d，3H)，7.04(d，2H)，6.84-6.89(m，3H)，5.44(s，2H)，4.91(s，2H)，4.03(t，2H)，3.80(s，3H)，2.98(t，2H)LC/MS(MH+)550实施例108N-{2-[1-(4-氰基苄基)-1H-咪唑-5-基]}乙基-N-(2-甲氧基吡啶-5-基)硫代氨基甲酰基-4-三氟甲基苄胺1H-NMR(CDCl3)δ7.80(d，1H)，7.71(d，2H)，7.62(d，2H)，7.46-7.51(m，2H)，7.39(d，2H)，7.11-7.19(m，3H)，6.90(s，1H)，6.73(d，1H)，5.43(s，2H)，4.94(s，2H)，4.05(t，2H)，3.92(s，3H)，2.98(t，2H)LC/MS(MH+)551实施例109N-{2-[1-(4-氰基苄基)-1H-咪唑-5-基]}乙基-N-(3-氟苯基)-硫代氨基甲酰基-4-三氟甲基苄胺1H-NMR(CDCl3)δ7.72(d，2H)，7.56-7.62(m，3H)，7.46(s，1H)，7.24-7.39(m，2H)，7.12(d，2H)，6.99-7.04(m，1H)，6.73(d，1H)，6.86-6.91(m，3H)，5.41(s，2H)，4.93(s，2H)，4.01(t，2H)，2.95(t，2H)LC/MS(MH+)538实施例110N-{2-[1-(4-氰基苄基)-1H-咪唑-5-基]}乙基-N-(3-氟苯基)-硫代氨基甲酰基-(1-甲基-1H-吡咯-2-基)甲胺
向制备实施例11制备的N-{2-[1-(4-氰基苄基)-1H-咪唑-5-基]}乙基-(1-甲基-1H-吡咯-2-基)甲胺(15mg，0.05mmol)的二氯甲烷(1ml)溶液中加入3-氟苯基异硫氰酸酯溶液(0.5M在二氯甲烷中的溶液，0.1ml，0.05mmol)。将混合物在室温下搅拌1小时并通过短硅胶柱色谱纯化(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇＝20/1，v/v)，得到标题化合物(19mg，90％)。1H-NMR(CDCl3)δ7.85(s，1H)，7.60(d，2H)，7.48(s，1H)，7.25(d，1H)，7.15(d，2H)，7.02(t，1H)，6.80-6.92(m，3H)，6.70(t，1H)，6.12(s，2H)，5.40(s，2H)，4.75(s，2H)，4.00(dd，2H)，3.60(s，3H)，2.85(dd，2H)LC/MS(MH+)473实施例111-114
将制备实施例11制备的N-{2-[1-(4-氰基苄基)-1H-咪唑-5-基]}乙基-(1-甲基-1H-吡咯-2-基)甲胺与相应的异硫氰酸酯在与实施例110所描述的相同条件下反应，得到标题化合物。实施例111N-{2-[1-(4-氰基苄基)-1H-咪唑-5-基]}乙基-N-(4-氯苯基)硫代氨基甲酰基-(1-甲基-1H-吡咯-2-基)甲胺1H-NMR(CDCl3)δ7.80(s，1H)，7.60(d，2H)，7.48(s，1H)，7.25(d，2H)，7.06-7.20(m，4H)，6.88(s，1H)，6.70(t，1H)，6.12(s，2H)，5.40(s，2H)，4.75(s，2H)，4.00(dd，2H)，3.60(s，3H)，2.85(dd，2H)LC/MS(MH+)489实施例112N-{2-[1-(4-氰基苄基)-1H-咪唑-5-基]}乙基-N-(3-氯苯基)硫代氨基甲酰基-(1-甲基-1H-吡咯-2-基)甲胺1H-NMR(CDCl3)δ7.83(s，1H)，7.60(d，3H)，7.48(s，1H)，7.00-7.25(m，6H)，6.88(s，1H)，6.70(t，1H)，6.12(s，2H)，5.40(s，2H)，4.76(s，2H)，4.00(dd，2H)，3.60(s，3H)，2.85(dd，2H)LC/MS(MH+)489实施例113N-{2-[1-(4-氰基苄基)-1H-咪唑-5-基]}乙基-N-(4-甲氧基苯基)硫代氨基甲酰基-(1-甲基-1H-吡咯-2-基)甲胺1H-NMR(CDCl3)δ7.60(d，3H)，7.45(s，1H)，7.00-7.20(m，4H)，6.85(m，3H)，6.67(t，1H)，6.10(s，2H)，5.40(s，2H)，4.75(s，2H)，3.98(dd，2H)，3.80(s，3H)，3.58(s，3H)，2.83(dd，2H)LC/MS(MH+)485实施例114N-{2-[1-(4-氰基苄基)-1H-咪唑-5-基]}乙基-N-(2-甲氧基吡啶-5-基)硫代氨基甲酰基-(1-甲基-1H-吡咯-2-基)甲胺1H-NMR(CDCl3)δ7.82(d，1H)，7.78(s，1H)，7.60(d，2H)，7.52(dd，1H)，7.47(s，1H)，7.15(d，2H)，6.87(s，1H)，6.70(d，2H)，6.10(d，2H)，5.40(s，2H)，4.78(s，2H)，3.98(dd，2H)，3.92(s，3H)，3.58(s，3H)，2.83(dd，2H)LC/MS(MH+)486实施例115N-{2-[1-(4-氰基苄基)-1H-咪唑-5-基]}乙基-N-(4-氟苯基)硫代氨基甲酰基-(1H-吲哚-3-基)甲胺
向制备实施例12制备的N-{2-[1-(4-氰基苄基)-1H-咪唑-5-基]}乙基-(1H-吲哚-3-基)甲胺(15mg，0.04mmol)的二氯甲烷(1ml)溶液中加入4-氟苯基异硫氰酸酯溶液(0.5M在二氯甲烷中的溶液，0.1ml，0.05mmol)。将反应混合物在室温下搅拌2小时并通过短硅胶柱色谱纯化(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇＝20/1，v/v)，得到标题化合物(21mg，97％)。1H-NMR(CDCl3)δ9.00(s，1H)，7.50-7.60(m，5H)，7.45(d，1H)，7.18-7.33(m，2H)，7.02-7.17(m，5H)，6.98(d，2H)，6.90(s，1H)，5.40(s，2H)，4.97(s，2H)，4.10(dd，2H)，3.00(dd，2H)LC/MS(MH+)509实施例116-119
将制备实施例12制备的N-{2-[1-(4-氰基苄基)-1H-咪唑-5-基]}乙基-(1H-吲哚-3-基)甲胺与相应的异硫氰酸酯在与实施例115所描述的相同条件下反应，得到标题化合物。实施例116N-{2-[1-(4-氰基苄基)-1H-咪唑-5-基]}乙基-N-(3-氯苯基)硫代氨基甲酰基-(1H-吲哚-3-基)甲胺1H-NMR(CDCl3)δ9.07(s，1H)，7.70(s，1H)，7.40-7.60(m，5H)，7.20-7.32(m，3H)，7.00-7.17(m，6H)，6.90(s，1H)，5.40(s，2H)，4.97(s，2H)，4.10(dd，2H)，3.00(dd，2H)LC/MS(MH+)525实施例117N-{2-[1-(4-氰基苄基)-1H-咪唑-5-基]}乙基-N-(2-苯基乙基)硫代氨基甲酰基-(1H-吲哚-3-基)甲胺1H-NMR(CDCl3)δ7.60(s，1H)，7.66(d，2H)，7.45(d，2H)，7.25(t，1H)，7.10-7.20(m，6H)，7.05(m，2H)，6.82(d，2H)，6.15(t，1H)，5.40(s，2H)，4.67(s，2H)，4.00(dd，2H)，3.82(m，2H)，2.85(m，4H)LC/MS(MH+)519实施例118N-{2-[1-(4-氰基苄基)-1H-咪唑-5-基]}乙基-N-(4-甲氧基苯基)硫代氨基甲酰基-(1H-吲哚-3-基)甲胺1H-NMR(CDCl3)δ9.00(s，1H)，7.40-7.60(m，6H)，7.00-7.32(m，7H)，6.90(s，1H)，6.80(d，2H)，5.40(s，2H)，4.97(s，2H)，4.10(dd，2H)，3.78(s，3H)，3.00(dd，2H)LC/MS(MH+)521实施例119N-{2-[1-(4-氰基苄基)-1H-咪唑-5-基]}乙基-N-(2-甲氧基吡啶-5-基)硫代氨基甲酰基-(1H-吲哚-3-基)甲胺1H-NMR(CDCl3)δ9.18(s，1H)，7.78(d，1H)，7.65(s，1H)，7.40-7.60(m，6H)，7.00-7.32(m，5H)，6.86(s，1H)，6.78(d，1H)，5.40(s，2H)，4.97(s，2H)，4.10(dd，2H)，3.85(s，3H)，3.00(dd，2H)LC/MS(MH+)522实施例120N-{2-[1-(4-氰基苄基)-1H-咪唑-5-基]}乙基-N-(3-氟苯基)硫代氨基甲酰基-(6-甲基-吡啶-2-基)甲胺
向制备实施例16制备的N-{2-[1-(4-氰基苄基)-1H-咪唑-5-基]}乙基-(6-甲基-吡啶-2-基)甲胺(10mg，0.03mmol)的二氯甲烷(1ml)溶液中加入3-氟苯基异硫氰酸酯溶液(0.5M在二氯甲烷中的溶液，72ul，0.036mmol)。将混合物在室温下搅拌3小时。反应混合物通过短硅胶柱色谱纯化(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇＝20/1，v/v)，得到标题化合物(14mg，96％)。1H-NMR(CDCl3)δ11.72(s，1H)，7.65(t，1H)，7.60(d，2H)，7.56(s，1H)，7.10-7.40(m，7H)，6.96(s，1H)，6.85(m，1H)，5.50(s，2H)，4.60(s，2H)，3.90(q，2H)，2.96(q，2H)，2.60(s，3H)LC/MS(MH+)485实施例121-125
将制备实施例16制备的N-{2-[1-(4-氰基苄基)-1H-咪唑-5-基]}乙基-(6-甲基-吡啶-2-基)甲胺与相应的异硫氰酸酯在与实施例120所描述的相同条件下反应，得到标题化合物。实施例121N-{2-[1-(4-氰基苄基)-1H-咪唑-5-基]}乙基-N-(3-氯-4-甲基-苯基)硫代氨基甲酰基-(6-甲基-吡啶-2-基)甲胺1H-NMR(CDCl3)δ11.58(s，1H)，7.65(t，1H)，7.60(d，2H)，7.50(m，2H)，7.10-7.50(m，6H)，6.96(s，1H)，5.50(s，2H)，4.60(s，2H)，3.90(q，2H)，2.96(q，2H)，2.60(s，3H)，2.40(s，3H)LC/MS(MH+)515实施例122N-{2-[1-(4-氰基苄基)-1H-咪唑-5-基]}乙基-N-(3-氯苯基)-硫代氨基甲酰基-(6-甲基-吡啶-2-基)甲胺1H-NMR(CDCl3)δ11.72(s，1H)，7.65(t，1H)，7.60(d，2H)，7.56(m，2H)，7.40(m，1H)，7.10-7.30(m，6H)，6.96(s，1H)，5.50(s，2H)，4.60(s，2H)，3.90(q，2H)，2.96(q，2H)，2.60(s，3H)LC/MS(MH+)501实施例123N-{2-[1-(4-氰基苄基)-1H-咪唑-5-基]}乙基-N-(4-甲硫基苯基)硫代氨基甲酰基-(6-甲基-吡啶-2-基)甲胺1H-NMR(CDCl3)δ11.55(s，1H)，7.65(t，1H)，7.60(d，2H)，7.56(s，1H)，7.40(m，2H)，7.40(m，2H)，7.15(q，4H)，6.96(s，1H)，5.50(s，2H)，4.60(s，2H)，3.90(q，2H)，2.96(q，2H)，2.60(s，3H)，2.45(s，3H)LC/MS(MH+)513实施例124N-{2-[1-(4-氰基苄基)-1H-咪唑-5-基]}乙基-N-(4-甲氧基苯基)硫代氨基甲酰基-(6-甲基-吡啶-2-基)甲胺1H-NMR(CDCl3)δ11.30(s，1H)，7.65(t，1H)，7.60(d，2H)，7.56(s，1H)，7.26(d，2H)，7.18(q，4H)，6.98(s，2H)，6.90(s，1H)，5.50(s，2H)，4.60(s，2H)，3.95(q，2H)，3.80(s，3H)，3.00(q，2H)，2.60(s，3H)LC/MS(MH+)497实施例125N-{2-[1-(4-氰基苄基)-1H-咪唑-5-基]}乙基-N-(2-甲氧基吡啶-5-基)硫代氨基甲酰基-(6-甲基-吡啶-2-基)甲胺1H-NMR(CDCl3)δ11.45(s，1H)，8.10(d，1H)，7.80(dd，1H)，7.65(t，1H)，7.60(d，2H)，7.56(s，1H)，7.15(q，7H)，6.96(s，1H)，6.80(d，1H)，5.45(s，2H)，4.62(s，2H)，4.00(s，3H)，3.94(q，2H)，2.98(q，2H)，2.60(s，3H)LC/MS(MH+)498实施例126N-{2-[1-(4-氰基苄基)-1H-咪唑-5-基]}乙基-N-(3-氟苯基)-硫代氨基甲酰基-(2-氯-吡啶-3-基)甲胺
向制备实施例18制备的N-{2-[1-(4-氰基苄基)-1H-咪唑-5-基]}乙基-(2-氯-吡啶-3-基)甲胺(15mg，0.043mmol)的二氯甲烷(1ml)溶液中加入3-氟苯基异硫氰酸酯溶液(0.5M在二氯甲烷中的溶液，102ul，0.051mmol)。将混合物在室温下搅拌1小时。反应混合物通过短硅胶柱色谱纯化(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇＝20/1，v/v)，得到标题化合物(19mg)。1H-NMR(CDCl3)δ8.40(dd，1H)，7.95(s，1H)，7.60(m，3H)，7.42(s，1H)，7.20-7.40(m，2H)，7.12(d，2H)，6.85-7.08(m，3H)，6.80(s，1H)，5.40(s，2H)，4.85(s，2H)，3.95(q，2H)，2.96(q，2H)LC/MS(MH+)505实施例127-128
将制备实施例18制备的N-{2-[1-(4-氰基苄基)-1H-咪唑-5-基]}乙基-(2-氯-吡啶-3-基)甲胺与相应的异硫氰酸酯在与实施例126所描述的相同条件下反应，得到标题化合物。实施例127N-{2-[1-(4-氰基苄基)-1H-咪唑-5-基]}乙基-N-(3-氯-4-甲基-苯基)硫代氨基甲酰基-(2-氯-吡啶-3-基)甲胺1H-NMR(CDCl3)δ8.36(dd，1H)，7.90(s，1H)，7.56(m，3H)，7.40(s，1H)，7.30(m，1H)，7.12(m，4H)，7.00(dd，1H)，6.80(s，1H)，5.40(s，2H)，4.85(s，2H)，3.90(q，2H)，2.96(q，2H)，2.30(s，3H)LC/MS(MH+)535实施例128N-{2-[1-(4-氰基苄基)-1H-咪唑-5-基]}乙基-N-(3-三氟甲基-苯基)硫代氨基甲酰基-(2-氯-吡啶-3-基)甲胺1H-NMR(CDCl3)δ8.38(dd，1H)，8.22(s，1H)，7.80(s，1H)，7.56(m，3H)，7.42(s，4H)，7.32(m，2H)，7.10(d，2H)，6.80(s，1H)，5.40(s，2H)，4.90(s，2H)，3.95(q，2H)，2.96(q，2H)LC/MS(MH+)555实施例129N-{2-[1-(4-氰基苄基)-1H-咪唑-5-基]}乙基-N-(3-氟苯基)-硫代氨基甲酰基-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)甲胺
向制备实施例13制备的N-{2-[1-(4-氰基苄基)-1H-咪唑-5-基]}乙基-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)甲胺(15mg，0.041mmol)的二氯甲烷(1ml)溶液中加入3-氟苯基异硫氰酸酯溶液(0.5M在二氯甲烷中的溶液，97ul，0.05mmol)。将反应混合物在室温下搅拌1小时并通过短硅胶柱色谱纯化(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇＝20/1，v/v)，得到标题化合物(20mg)。1H-NMR(CDCl3)δ7.56(m，5H)，7.36(m，2H)，7.20(d，1H)，7.10(m，4H)，7.00(s，1H)，6.90(s，1H)，6.85(m，2H)，5.40(s，2H)，4.92(s，2H)，4.08(dd，2H)，3.80(s，3H)，3.00(dd，2H)LC/MS(MH+)523实施例130-131
将制备实施例13制备的N-{2-[1-(4-氰基苄基)-1H-咪唑-5-基]}乙基-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)甲胺与相应的异硫氰酸酯在与实施例129所描述的相同条件下反应，得到标题化合物。实施例130N-{2-[1-(4-氰基苄基)-1H-咪唑-5-基]}乙基-N-(3-氯-4-甲基苯基)硫代氨基甲酰基-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)甲胺1H-NMR(CDCl3)δ7.55(m，5H)，7.35(m，2H)，7.20(m，1H)，7.10(m，4H)，6.95(m，2H)，6.87(s，1H)，5.40(s，2H)，4.92(s，2H)，4.08(dd，2H)，3.80(s，3H)，3.00(dd，2H)，2.30(s，3H)LC/MS(MH+)553实施例131N-{2-[1-(4-氰基苄基)-1H-咪唑-5-基]}乙基-N-(3-氯苯基)-硫代氨基甲酰基-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)甲胺1H-NMR(CDCl3)δ7.55(m，5H)，7.35(m，2H)，7.18(m，6H)，7.00(m，2H)，6.90(s，1H)，5.40(s，2H)，4.92(s，2H)，4.08(dd，2H)，3.80(s，3H)，3.00(dd，2H)LC/MS(MH+)539实施例132N-{2-[1-(4-氰基苄基)-1H-咪唑-5-基]}乙基-N-(4-氯苯基)-硫代氨基甲酰基-(3-氯-吡啶-4-基)甲胺
向制备实施例20制备的N-{2-[1-(4-氰基苄基)-1H-咪唑-5-基]}乙基-(3-氯-吡啶-4-基)甲胺(12mg，0.035mmol)的二氯甲烷(1ml)溶液中加入4-氯苯基异硫氰酸酯溶液(0.5M在二氯甲烷中的溶液，80ul，0.04mmol)。在室温下搅拌1小时后，反应混合物通过短硅胶柱色谱纯化(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇＝20/1，v/v)，得到标题化合物(16mg)。1H-NMR(CDCl3)δ8.60(s，1H)，8.55(d，1H)，7.65(s，1H)，7.60(d，2H)，7.45(s，1H)，7.25(m，2H)，7.10(m，5H)，6.84(s，1H)，5.40(s，2H)，4.90(s，2H)，3.96(dd，2H)，2.96(dd，2H)LC/MS(MH+)521实施例133-134
将制备实施例20制备的N-{2-[1-(4-氰基苄基)-1H-咪唑-5-基]}乙基-(3-氯-吡啶-4-基)甲胺与相应的异硫氰酸酯在与实施例132所描述的相同条件下反应，得到标题化合物。实施例133N-{2-[1-(4-氰基苄基)-1H-咪唑-5-基]}乙基-N-(3-氯-4-甲基苯基)硫代氨基甲酰基-(3-氯-吡啶-4-基)甲胺1H-NMR(CDCl3)δ8.60(s，1H)，8.55(d，1H)，7.65(s，1H)，7.60(d，2H)，7.42(s，1H)，7.15(m，5H)，7.00(m，1H)，6.84(s，1H)，5.40(s，2H)，4.90(s，2H)，3.96(dd，2H)，2.96(dd，2H)，2.35(s，3H)LC/MS(MH+)535实施例134N-{2-[1-(4-氰基苄基)-1H-咪唑-5-基]}乙基-N-(2-甲氧基吡啶-5-基)硫代氨基甲酰基-(3-氯-吡啶-4-基)甲胺1H-NMR(CDCl3)δ8.55(s，1H)，8.50(d，1H)，8.00(s，1H)，7.80(d，1H)，7.60(d，2H)，7.48(dd，1H)，7.40(s，1H)，7.10(m，3H)，6.80(s，1H)，6.70(d，1H)，5.40(s，2H)，4.90(s，2H)，3.96(dd，2H)，3.85(s，3H)，2.96(dd，2H)LC/MS(MH+)518实施例135N-{2-[1-(4-氰基苄基)-1H-咪唑-5-基]}乙基-N-(3-氟苯基)硫代氨基甲酰基-(2，6-二氯-吡啶-3-基)甲胺
向制备实施例17制备的N-{2-[1-(4-氰基苄基)-1H-咪唑-5-基]}乙基-(2，6-二氯-吡啶-3-基)甲胺(13.5mg，0.035mmol)的二氯甲烷(1ml)溶液中加入3-氟苯基异硫氰酸酯溶液(0.5M在二氯甲烷中的溶液，80ul，0.04mmol)。将混合物在室温下搅拌1小时并通过短硅胶柱色谱纯化(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇＝20/1，v/v)，得到标题化合物(19mg)。1H-NMR(CDCl3)δ8.02(s，1H)，7.60(t，3H)，7.45(s，1H)，7.35(d，1H)，7.25(m，1H)，7.15(d，2H)，6.89-7.08(m，3H)，6.82(s，1H)，5.38(s，2H)，4.86(s，2H)，3.95(t，2H)，2.95(t，2H)LC/MS(MH+)539实施例136-139
将制备实施例17制备的N-{2-[1-(4-氰基苄基)-1H-咪唑-5-基]}乙基-(2，6-二氯-吡啶-3-基)甲胺与相应的异硫氰酸酯在与实施例135所描述的相同条件下反应，得到标题化合物。实施例136N-{2-[1-(4-氰基苄基)-1H-咪唑-5-基]}乙基-N-(3-氯-4-甲基苯基)硫代氨基甲酰基-(2，6-二氯-吡啶-3-基)甲胺1H-NMR(CDCl3)δ8.00(s，1H)，7.60(t，3H)，7.42(s，1H)，7.35(d，1H)，7.15(m，4H)，7.00(dd，1H)，6.80(s，1H)，5.38(s，2H)，4.86(s，2H)，3.92(t，2H)，2.95(t，2H)，2.35(s，3H)LC/MS(MH+)569实施例137N-{2-[1-(4-氰基苄基)-1H-咪唑-5-基]}乙基-N-(3-三氟甲基-苯基)硫代氨基甲酰基-(2，6-二氯-吡啶-3-基)甲胺1H-NMR(CDCl3)δ8.30(s，1H)，7.60(t，3H)，7.43(s，5H)，7.35(d，1H)，7.10(d，2H)，6.80(s，1H)，5.38(s，2H)，4.92(s，2H)，3.95(t，2H)，2.95(t，2H)LC/MS(MH+)589实施例138N-{2-[1-(4-氰基苄基)-1H-咪唑-5-基]}乙基-N-(4-甲氧基苯基)硫代氨基甲酰基-(2，6-二氯-吡啶-3-基)甲胺1H-NMR(CDCl3)δ7.60(q，3H)，7.45(s，1H)，7.35(d，1H)，7.10(m，4H)，6.83(d，3H)，5.38(s，2H)，4.86(s，2H)，3.95(t，2H)，3.80(s，3H)，2.95(t，2H)LC/MS(MH+)551实施例139N-{2-[1-(4-氰基苄基)-1H-咪唑-5-基]}乙基-N-(2-甲氧基吡啶-5-基)硫代氨基甲酰基-(2，6-二氯-吡啶-3-基)甲胺1H-NMR(CDCl3)δ8.22(s，1H)，7.82(d，1H)，7.60(d，2H)，7.50(t，2H)，7.40(s，1H)，7.35(d，1H)，7.10(d，2H)，6.78(d，1H)，6.72(d，1H)，5.38(s，2H)，4.86(s，2H)，3.95(t，2H)，3.88(s，3H)，2.95(t，2H)LC/MS(MH+)552实施例140N-{2-[1-(4-氰基苄基)-1H-咪唑-5-基]}乙基-N-(3-氟苯基)硫代氨基甲酰基-(5-甲氧基-1 H-吲哚-3-基)甲胺
向制备实施例15制备的N-{2-[1-(4-氰基苄基)-1H-咪唑-5-基]}乙基-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)甲胺(13.5mg，0.035mmol)的二氯甲烷(1ml)溶液中加入3-氟苯基异硫氰酸酯溶液(0.5M在二氯甲烷中的溶液，80ul，0.04mmol)。将混合物在室温下搅拌3小时。反应混合物通过短硅胶柱色谱纯化(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇＝20/1，v/v)，得到标题化合物(15mg)。1H-NMR(CDCl3)δ8.80(s，1H)，7.62(s，1H)，7.55(m，3H)，7.35(d，1H)，7.00-7.18(m，5H)，6.95(d，3H)，6.82(m，2H)，5.40(s，2H)，4.89(s，2H)，4.08(t，2H)，3.80(s，3H)，2.97(t，2H)LC/MS(MH+)539实施例141-144
将制备实施例15制备的N-{2-[1-(4-氰基苄基)-1H-咪唑-5-基]}乙基-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)甲胺与相应的异硫氰酸酯在与实施例140所描述的相同条件下反应，得到标题化合物。实施例141N-{2-[1-(4-氰基苄基)-1H-咪唑-5-基]}乙基-N-(4-甲基苯基)硫代氨基甲酰基-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)甲胺1H-NMR(CDCl3)δ8.78(s，1H)，7.50(t，4H)，7.31(d，1H)，7.10(m，5H)，6.96(d，4H)，6.90(s，1H)，5.40(s，2H)，4.89(s，2H)，4.08(t，2H)，3.80(s，3H)，2.97(t，2H)，2.27(s，3H)LC/MS(MH+)535实施例142N-{2-[1-(4-氰基苄基)-1H-咪唑-5-基]}乙基-N-(3-氯苯基)硫代氨基甲酰基-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)甲胺1H-NMR(CDCl3)δ8.80(s，1H)，7.60(d，2H)，7.52(d，2H)，7.35(d，1H)，7.00-7.20(m，7H)，6.92(d，3H)，5.40(s，2H)，4.90(s，2H)，4.07(t，2H)，3.80(s，3H)，2.98(t，2H)LC/MS(MH+)555实施例143N-{2-[1-(4-氰基苄基)-1H-咪唑-5-基]}乙基-N-(4-甲氧基苯基)硫代氨基甲酰基-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)甲胺1H-NMR(CDCl3)δ8.75(s，1H)，7.55(m，3H)，7.42(s，1H)，7.35(d，1H)，6.92-7.12(m，7H)，6.90(s，1H)，6.80(d，2H)，5.40(s，2H)，4.90(s，2H)，4.07(t，2H)，3.82(s，3H)，3.76(s，3H)，2.98(t，2H)LC/MS(MH+)551实施例144N-{2-[1-(4-氰基苄基)-1H-咪唑-5-基]}乙基-N-(2-甲氧基吡啶-5-基)硫代氨基甲酰基-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)甲胺1H-NMR(CDCl3)δ8.90(s，1H)，7.75(d，1H)，7.55(m，5H)，7.30(d，1H)，7.08(d，3H)，6.90(d，3H)，6.65(d，1H)，5.40(s，2H)，4.90(s，2H)，4.07(t，2H)，3.85(s，3H)，3.80(s，3H)，2.98(t，2H)LC/MS(MH+)552实施例145N-{2-[1-(4-氰基苄基)-1H-咪唑-5-基]}乙基-N-(3-氟苯基)硫代氨基甲酰基-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)甲胺
向制备实施例14制备的N-{2-[1-(4-氰基苄基)-1H-咪唑-5-基]}乙基-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)甲胺(13mg，0.035mmol)的二氯甲烷(1ml)溶液中加入3-氟苯基异硫氰酸酯溶液(0.5M在二氯甲烷中的溶液，80ul，0.04mmol)。在室温下搅拌2小时后，反应混合物通过短硅胶柱色谱纯化(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇＝20/1，v/v)，得到标题化合物(14mg)。1H-NMR(CDCl3)δ8.62(s，1H)，7.75(s，1H)，7.55(d，2H)，7.48(s，1H)，7.43(d，1H)，7.35(d，1H)，7.05-7.22(m，5H)，6.95(m，1H)，6.80(m，3H)，5.38(s，2H)，4.83(s，2H)，4.00(t，2H)，2.85(t，2H)，2.40(s，3H)LC/MS(MH+)523实施例146N-{2-[1-(4-氰基苄基)-1H-咪唑-5-基]}乙基-N-(3-氯-4-甲基-苯基)硫代氨基甲酰基-(喹啉-4-基)甲胺
向制备实施例21制备的N-{2-[1-(4-氰基苄基)-1H-咪唑-5-基]}乙基-(喹啉-4-基)甲胺(13mg，0.035mmol)的二氯甲烷(1ml)溶液中加入3-氯-4-甲基苯基异硫氰酸酯溶液(0.5M在二氯甲烷中的溶液，80ul，0.04mmol)。将混合物在室温下搅拌2小时。反应混合物通过短硅胶柱色谱纯化(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇＝20/1，v/v)，得到标题化合物(17mg)。1H-NMR(CDCl3)δ8.95(d，1H)，8.20(d，1H)，7.80(t，2H)，7.72(s，1H)，7.62(d，1H)，7.58(d，2H)，7.40(s，1H)，7.20(s，3H)，7.05(m，3H)，6.80(s，1H)，5.39(s，2H)，5.30(s，2H)，4.00(t，2H)，3.00(t，2H)，2.35(s，3H)LC/MS(MH+)551实施例147-148
将制备实施例21制备的N-{2-[1-(4-氰基苄基)-1H-咪唑-5-基]}乙基-(喹啉-4-基)-甲胺与相应的异硫氰酸酯在与实施例146所描述的相同条件下反应，得到标题化合物。实施例147N-{2-[1-(4-氰基苄基)-1H-咪唑-5-基]}乙基-N-(2-苯基乙基)硫代氨基甲酰基-(喹啉-4-基)甲胺1H-NMR(CDCl3)δ8.80(d，1H)，8.20(d，1H)，7.82(t，1H)，7.64(m，2H)，7.59(d，2H)，7.45(s，1H)，7.15(d，2H)，6.90-7.00(m，7H)，5.43(s，2H)，4.95(s，2H)，3.98(t，2H)，3.85(q，2H)，2.95(t，2H)，2.80(t，2H)LC/MS(MH+)531实施例148N-{2-[1-(4-氰基苄基)-1H-咪唑-5-基]}乙基-N-(2-甲氧基吡啶-5-基)硫代氨基甲酰基-(喹啉-4-基)甲胺1H-NMR(CDCl3)δ8.92(d，1H)，8.18(d，1H)，7.92(s，1H)，7.87(d，1H)，7.80(t，2H)，7.62(m，1H)，7.57(d，3H)，7.40(s，1H)，7.22(d，1H)，7.10(d，2H)，6.80(s，1H)，6.72(d，1H)，5.38(s，2H)，5.31(s，2H)，4.05(t，2H)，3.85(s，3H)，3.00(t，2H)LC/MS(MH+)534实施例149N-{2-[1-(4-氰基苄基)-1H-咪唑-5-基]}乙基-N-(3-氯-4-甲基-苯基)硫代氨基甲酰基-(6-氯-吡啶-2-基)甲胺
向制备实施例19制备的N-{2-[1-(4-氰基苄基)-1H-咪唑-5-基]}乙基-(6-氯-吡啶-2-基)甲胺(190mg，0.55mmol)的二氯甲烷(1ml)溶液中加入3-氯-4-甲基苯基异硫氰酸酯(110mg，0.6mmol)。将混合物在室温下搅拌4小时并真空浓缩。残余物通过硅胶柱色谱纯化(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇＝20/1，v/v)，得到标题化合物(270mg)。1H-NMR(CDCl3)δ10.60(s，1H)，7.80(t，1H)，7.60(m，3H)，7.48(s，1H)，7.40(d，1H)，7.20-7.40(m，3H)，7.15(d，2H)，6.95(s，1H)，5.42(s，2H)，4.64(s，2H)，3.90(dd，2H)，2.96(dd，2H)，2.38(s，3H)LC/MS(MH+)535实施例150N-{2-[1-(4-氰基苄基)-1H-咪唑-5-基]}乙基-N-(3-氟苯基)硫代氨基甲酰基-(萘-1-基)甲胺
向制备实施例22制备的N-{2-[1-(4-氰基苄基)-1H-咪唑-5-基]}乙基-(萘-1-基)甲胺(13mg，0.035mmol)的二氯甲烷(1ml)溶液中加入3-氟苯基异硫氰酸酯溶液(0.5M在二氯甲烷中的溶液，80ul，0.04mmol)。将混合物在室温下搅拌2小时。该混合物通过短硅胶柱色谱纯化(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇＝20/1，v/v)，得到标题化合物(16mg)。1H-NMR(CDCl3)δ7.80-8.00(m，3H)，7.60(m，2H)，7.50(d，3H)，7.42(s，1H)，7.35(s，1H)，7.25(d，1H)，7.18(d，1H)，7.08(d，2H)，7.00(m，1H)，6.85(d，2H)，6.80(s，1H)，5.40(s，2H)，5.20(s，2H)，4.00(dd，2H)，3.00(dd，2H)LC/MS(MH+)520实施例151-155
将制备实施例22制备的N-{2-[1-(4-氰基苄基)-1H-咪唑-5-基]}乙基-(萘-1-基)甲胺与相应的异硫氰酸酯在与实施例150所描述的相同条件下反应，得到标题化合物。实施例151N-{2-[1-(4-氰基苄基)-1H-咪唑-5-基]}乙基-N-(4-甲基苯基)硫代氨基甲酰基-(萘-1-基)甲胺1H-NMR(CDCl3)δ7.80-8.00(m，3H)，7.60(m，2H)，7.50(d，3H)，7.45(s，1H)，7.25(d，1H)，7.10(p，7H)，6.82(s，1H)，5.40(s，2H)，5.20(s，2H)，4.00(dd，2H)，3.00(dd，2H)，2.30(s，3H)LC/MS(MH+)516实施例152N-{2-[1-(4-氰基苄基)-1H-咪唑-5-基]}乙基-N-(3-氯-4-甲基-苯基)硫代氨基甲酰基-(萘-1-基)甲胺1H-NMR(CDCl3)δ7.80-8.00(m，3H)，7.60(m，2H)，7.50(m，3H)，7.40(s，1H)，7.25(m，2H)，7.10(m，7H)，6.97(dd，1H)，6.80(s，1H)，5.40(s，2H)，5.20(s，2H)，4.00(dd，2H)，3.00(dd，2H)，2.30(s，3H)LC/MS(MH+)550实施例153N-{2-[1-(4-氰基苄基)-1H-咪唑-5-基]}乙基-N-(3-氯苯基)硫代氨基甲酰基-(萘-1-基)甲胺1H-NMR(CDCl3)δ7.80-8.00(m，3H)，7.60(m，2H)，7.50(m，3H)，7.40(s，1H)，7.36(s，1H)，7.25(d，2H)，7.15(m，2H)，7.05(d，3H)，6.80(s，1H)，5.40(s，2H)，5.20(s，2H)，4.00(dd，2H)，3.00(dd，2H)LC/MS(MH+)536实施例154N-{2-[1-(4-氰基苄基)-1H-咪唑-5-基]}乙基-N-(4-甲氧基苯基)硫代氨基甲酰基-(萘-1-基)甲胺1H-NMR(CDCl3)δ7.80-8.00(m，3H)，7.60(m，2H)，7.50(d，3H)，7.42(s，1H)，7.30(d，1H)，7.12(d，2H)，7.05(m，3H)，6.80(d+s，3H)，5.40(s，2H)，5.20(s，2H)，4.05(dd，2H)，3.77(s，3H)，3.00(dd，2H)LC/MS(MH+)532实施例155N-{2-[1-(4-氰基苄基)-1H-咪唑-5-基]}乙基-N-(2-甲氧基吡啶-5-基)硫代氨基甲酰基-(萘-1-基)甲胺1H-NMR(CDCl3)δ7.80-8.00(m，4H)，7.60(m，2H)，7.50(m，4H)，7.25(d，2H)，6.80(s，1H)，6.67(d，1H)，5.40(s，2H)，5.20(s，2H)，4.03(dd，2H)，3.82(s，3H)，3.00(dd，2H)LC/MS(MH+)533实施例156N-[2-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)]乙基-N-(3-氯-4-甲基苯基)硫代氨基甲酰基-2-三氟甲基苄胺
向制备实施例23制备的N-[2-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)]乙基-2-三氟甲基-苄胺(11mg，0.04mmol)的二氯甲烷(1ml)溶液中加入3-氯-4-甲基苯基异硫氰酸酯溶液(0.5M在二氯甲烷中的溶液，88ul，0.04mmol)。将混合物在室温下搅拌1小时。反应混合物通过短硅胶柱色谱纯化(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇＝20/1，v/v)，得到标题化合物。1H-NMR(CDCl3)δ7.75(d，1H)，7.61(m，1H)，7.40-7.60(m，3H)，7.30(s，1H)，7.10-7.20(m，2H)，7.00(dd，1H)，6.79(s，1H)，5.12(s，2H)，4.03(dd，2H)，3.62(s，3H)，3.09(dd，2H)，2.32(s，3H)LC/MS(MH+)467实施例157N-[2-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)]乙基-N-(3-氟苯基)硫代氨基甲酰基-2，3-二氯苄胺
向制备实施例24制备的N-[2-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)]乙基-2，3-二氯苄胺(11mg，0.04mmol)的二氯甲烷(1ml)溶液中加入3-氟苯基异硫氰酸酯溶液(0.5M在二氯甲烷中的溶液，88ul，0.04mmol)。将混合物在室温下搅拌2小时。混合物通过短硅胶柱色谱纯化(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇＝20/1，v/v)，得到标题化合物。1H-NMR(CDCl3)δ7.69(s，1H)，7.47(d，1H)，7.30(m，3H)，7.20(t，1H)，7.07(d，2H)，6.90(m，2H)，6.77(s，1H)，4.97(s，2H)，4.03(dd，2H)，3.62(s，3H)，3.09(dd，2H)LC/MS(MH+)437实施例158-159
将制备实施例24制备的N-[2-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)]乙基-2，3-二氯苄胺与相应的异硫氰酸酯在与实施例157所描述的相同条件下反应，得到标题化合物。实施例158N-[2-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)]乙基-N-(4-三氟甲基苯基)硫代氨基甲酰基-2，3-二氯苄胺1H-NMR(CDCl3)δ7.72(s，1H)，7.47(d，1H)，7.25(m，3H)，7.15(m，4H)，6.72(s，1H)，4.97(s，2H)，4.03(dd，2H)，3.62(s，3H)，3.09(dd，2H)LC/MS(MH+)503实施例159N-[2-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)]乙基-N-(2-甲氧基吡啶-5-基)硫代氨基甲酰基-2，3-二氯苄胺1H-NMR(CDCl3)δ7.78(d，1H)，7.50(dd，1H)，7.35(d，1H)，7.30(s，1H)，7.20(t，2H)，7.05(d，1H)，6.65(m，2H)，4.87(s，2H)，3.97(dd，2H)，3.80(s，3H)，3.60(s，3H)，3.00(dd，2H)LC/MS(MH+)450实施例160N-{2-[1-(3，4-亚甲二氧基苯基甲基)-1H-咪唑-5-基]}乙基-N-(3-氯-4-甲基苯基)硫代氨基甲酰基-2-三氟甲基苄胺
向制备实施例25制备的N-{2-[1-(3，4-亚甲二氧基苯基甲基)-1H-咪唑-5-基]}乙基-2-三氟甲基苄胺(12mg，0.03mmol)的二氯甲烷(1ml)溶液中加入3-氯-4-甲基苯基异硫氰酸酯溶液(0.5M在二氯甲烷中的溶液，60ul，0.03mmol)。将混合物在室温下搅拌3小时。反应混合物通过短硅胶柱色谱纯化(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇＝20/1，v/v)，得到标题化合物(16mg)。1H-NMR(CDCl3)δ7.75(d，1H)，7.60(m，1H)，7.47(d，1H)，7.40(m，3H)，7.17(d，2H)，7.00(dd，1H)，6.82(s，1H)，6.70(d，1H)，6.55(m，2H)，5.90(s，2H)，5.12(s，2H)，5.02(s，2H)，3.97(dd，2H)，3.00(dd，2H)，2.35(s，3H)LC/MS(MH+)587实施例161-163
将制备实施例25制备的N-{2-[1-(3，4-亚甲二氧基苯基甲基)-1H-咪唑-5-基]}乙基-2-三氟甲基苄胺与相应的异硫氰酸酯在与实施例160所描述的相同条件下反应，得到标题化合物。实施例161N-{2-[1-(3，4-亚甲二氧基苯基甲基)-1H-咪唑-5-基]}乙基-N-(4-氟-苯基)硫代氨基甲酰基-2-三氟甲基苄胺1H-NMR(CDCl3)δ7.75(d，1H)，7.60(m，1H)，7.47(d，1H)，7.40(m，3H)，7.35(s，1H)，7.15(m，2H)，7.00(t，2H)，6.82(s，1H)，6.70(d，1H)，6.55(m，2H)，5.90(s，2H)，5.12(s，2H)，5.02(s，2H)，3.97(dd，2H)，3.00(dd，2H)LC/MS(MH+)557实施例162N-{2-[1-(3，4-亚甲二氧基苯基甲基)-1H-咪唑-5-基]}乙基-N-(4-甲基-苯基)硫代氨基甲酰基-2-三氟甲基苄胺1H-NMR(CDCl3)δ7.75(d，1H)，7.60(m，1H)，7.45(m，3H)，7.00-7.20(m，5H)，6.87(s，1H)，6.70(d，1H)，6.55(m，2H)，5.90(s，2H)，5.15(s，2H)，5.02(s，2H)，3.98(dd，2H)，3.00(dd，2H)，2.32(s，3H)LC/MS(MH+)553实施例163N-{2-[1-(3，4-亚甲二氧基苯基甲基)-1H-咪唑-5-基]}乙基-N-(4-三氟-甲基苯基)硫代氨基甲酰基-2-三氟甲基苄胺1H-NMR(CDCl3)δ7.75(d，1H)，7.60(m，1H)，7.50(m，3H)，7.45(m，2H)，7.35(d，3H)，6.84(s，1H)，6.70(d，1H)，6.55(m，2H)，5.90(s，2H)，5.10(s，2H)，5.05(s，2H)，3.98(dd，2H)，3.00(dd，2H)LC/MS(MH+)607实施例164N-{2-[1-(3，4-亚甲二氧基苯基甲基)-1H-咪唑-5-基]}乙基-N-(4-氯-苯基)硫代氨基甲酰基-2，3-二氯苄胺
向制备实施例26制备的N-{2-[1-(3，4-亚甲二氧基苯基甲基)-1H-咪唑-5-基}乙基-2，3-二氯苄胺(12mg，0.03mmol)的二氯甲烷(1ml)溶液中加入4-氯苯基异硫氰酸酯溶液(0.5M在二氯甲烷中的溶液，60ul，0.03mmol)。在室温下搅拌1小时后，反应混合物通过短硅胶柱色谱纯化(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇＝20/1，v/v)，得到标题化合物(14mg)。1H-NMR(CDCl3)δ7.60(s，1H)，7.45(d，1H)，7.40(s，1H)，7.25(m，3H)，7.10(m，3H)，6.80(s，1H)，6.70(d，1H)，6.55(m，2H)，5.90(s，2H)，5.10(s，2H)，4.80(s，2H)，3.90(dd，2H)，3.00(dd，2H)LC/MS(MH+) 573实施例165-169
将制备实施例26制备的N-{2-[1-(3，4-亚甲二氧基苯基甲基)-1H-咪唑-5-基]}乙基-2，3-二氯苄胺与相应的异硫氰酸酯在与实施例164所描述的相同条件下反应，得到标题化合物。实施例165N-{2-[1-(3，4-亚甲二氧基苯基甲基)-1H-咪唑-5-基]}乙基-N-(3-氟-苯基)硫代氨基甲酰基-2，3-二氯苄胺1H-NMR(CDCl3)δ7.40(s，1H)，7.35(d，1H)，7.15(m，2H)，6.90(m，3H)，6.77(d，1H)，6.70(s，1H)，6.55(d，1H)，6.42(m，2H)，5.80(s，2H)，5.00(s，2H)，4.70(s，2H)，3.77(dd，2H)，2.85(dd，2H)LC/MS(MH+)557实施例166N-{2-[1-(3，4-亚甲二氧基苯基甲基)-1H-咪唑-5-基]}乙基-N-(4-氟-苯基)硫代氨基甲酰基-2，3-二氯苄胺1H-NMR(CDCl3)δ7.50(m，2H)，7.40(s，1H)，7.30(t，1H)，7.15(m，3H)，7.02(t，1H)，6.82(s，1H)，6.70(d，1H)，6.55(m，2H)，5.90(s，2H)，5.10(s，2H)，4.80(s，2H)，3.90(dd，2H)，3.00(dd，2H)LC/MS(MH+)557实施例167N-{2-[1-(3，4-亚甲二氧基苯基甲基)-1H-咪唑-5-基]}乙基-N-(3-羟基-4-甲氧基苯基)硫代氨基甲酰基-2，3-二氯苄胺1H-NMR(CDCl3)δ7.47(m，2H)，7.27(t，2H)，7.10(d，1H)，6.87(s，1H)，6.80(d，1H)，6.70(m，3H)，6.80(m，2H)，5.92(s，2H)，5.12(s，2H)，4.80(s，2H)，3.95(dd，2H)，3.87(s，3H)，3.00(dd，2H)LC/MS(MH+)585实施例168N-{2-[1-(3，4-亚甲二氧基苯基甲基)-1H-咪唑-5-基]}乙基-N-(4-甲基-苯基)硫代氨基甲酰基-2，3-二氯苄胺1H-NMR(CDCl3)δ7.50(d，1H)，7.47(s，1H)，7.30(m，2H)，7.10(q，5H)，6.85(s，1H)，6.70(d，1H)，6.70(m，2H)，5.90(s，2H)，5.17(s，2H)，4.80(s，2H)，3.98(dd，2H)，3.05(dd，2H)，2.35(s，3H)LC/MS(MH+)553实施例169N-{2-[1-(3，4-亚甲二氧基苯基甲基)-1H-咪唑-5-基]}乙基-N-苯基硫代氨基甲酰基-2，3-二氯苄胺1H-NMR(CDCl3)δ7.50(d，1H)，7.47(s，1H)，7.10-7.40(m，8H)，6.85(s，1H)，6.70(d，1H)，6.70(m，2H)，5.90(s，2H)，5.17(s，2H)，4.80(s，2H)，3.98(dd，2H)，3.05(dd，2H)LC/MS(MH+)539实施例170N-{2-[1-(4-氰基苄基)-1H-咪唑-5-基]}乙基-N-(3-氯-4-甲基苯基)硫代氨基甲酰基-丁胺
向制备实施例27制备的N-{2-[1-(4-氰基苄基)-1H-咪唑-5-基]}乙基-丁胺(12mg，0.043mmol)的二氯甲烷(1ml)溶液中加入3-氯-4-甲基苯基异硫氰酸酯溶液(0.5M在二氯甲烷中的溶液，86ul，0.043mmol)。在室温下搅拌2小时后，反应混合物通过短硅胶柱色谱纯化(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇＝20/1，v/v)，得到标题化合物(12mg)。1H-NMR(CDCl3)δ7.57-7.70(m，3H)，7.10-7.40(m，6H)，7.00(d，1H)，5.50(s，2H)，3.97(dd，2H)，3.55(m，2H)，3.00(dd，2H)，2.40(s，3H)，1.40(m，3H)，1.00(m，4H)LC/MS(MH+)466实施例171-172
将制备实施例27制备的N-{2-[1-(4-氰基苄基)-1H-咪唑-5-基]}乙基-丁胺与相应的异硫氰酸酯在与实施例170所描述的相同条件下反应，得到标题化合物。实施例171N-{2-[1-(4-氰基苄基)-1H-咪唑-5-基]}乙基-N-(2，4-二甲氧基苯基)-硫代氨基甲酰基-丁胺1H-NMR(CDCl3)δ8.00(m，1H)，7.65(d，2H)，7.57(s，1H)，7.00(d，1H)，6.55(m，2H)，5.60(s，2H)，3.97(dd，2H)，3.87(s，6H)，3.55(m，2H)，3.00(dd，2H)，1.40(m，3H)，1.00(m，4H)LC/MS(MH+)478实施例172N-{2-[1-(4-氰基苄基)-1H-咪唑-5-基]}乙基-N-(2-甲氧基吡啶-5-基)硫代氨基甲酰基-丁胺1H-NMR(CDCl3)δ7.95(m，1H)，7.65(d，3H)，7.57(s，1H)，7.20(m，3H)，7.00(s，1H)，6.80(d，1H)，5.52(s，2H)，3.97(dd+s，5H)，3.55(m，2H)，3.00(dd，2H)，1.40(m，3H)，1.00(m，4H)LC/MS(MH+)449实施例173N-{2-[1-(4-氰基苄基)-1H-咪唑-5-基]}乙基-N-(4-甲基苯基)硫代氨基甲酰基-2-丁烯胺
向制备实施例30制备的N-{2-[1-(4-氰基苄基)-1H-咪唑-5-基]}乙基-2-丁烯胺(12mg，0.043mmol)的二氯甲烷(1ml)溶液中加入4-甲基苯基异硫氰酸酯溶液(0.5M在二氯甲烷中的溶液，86ul，0.043mmol)。在室温下搅拌4小时后，反应混合物通过短硅胶柱色谱纯化(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇＝20/1，v/v)，得到标题化合物(6mg)。1H-NMR(CDCl3)δ7.57-7.70(m，3H)，7.15-7.30(m，6H)，7.00(m，2H)，5.57(m，2H)，3.97(dd，2H)，3.55(m，2H)，3.00(dd，2H)，2.40(s，3H)，1.80(m，2H)，1.30(m，3H)LC/MS(MH+)430实施例174-175
将制备实施例30制备的N-{2-[1-(4-氰基苄基)-1H-咪唑-5-基]}乙基-2-丁烯胺与相应的异硫氰酸酯在与实施例173描述的相同的条件下反应得到标题化合物。实施例174N-{2-[1-(4-氰基苄基)-1H-咪唑-5-基]}乙基-N-(4-甲氧基苯基)-硫代氨基甲酰基-2-丁烯胺1H-NMR(CDCl3)δ7.67(d，2H)，7.57(s，1H)，7.17-7.40(m，4H)，6.90-7.05(m，4H)，5.57(m，2H)，3.98(dd，2H)，3.85(s，3H)，3.55(m，2H)，3.00(dd，2H)，1.80(m，2H)，1.30(m，3H)LC/MS(MH+)446实施例175N-{2-[1-(4-氰基苄基)-1H-咪唑-5-基]}乙基-N-(2-甲氧基吡啶-5-基)硫代氨基甲酰基-2-丁烯胺1H-NMR(CDCl3)δ8.00(m，1H)，7.67(d，2H)，7.57(s，1H)，7.20(d，2H)，7.05(s，1H)，6.80(d，1H)，5.57(d，2H)，3.98(dd+s，5H)，3.55(m，2H)，3.00(dd，2H)，1.80(m，2H)，1.30(m，3H)LC/MS(MH+)447实施例176N-{2-[1-(4-氰基苄基)-1H-咪唑-5-基]}乙基-N-(4-氟苯基)硫代氨基甲酰基环己基甲胺
向制备实施例31制备的N-{2-[1-(4-氰基苄基)-1H-咪唑-5-基]}乙基-环己基甲胺(14mg，0.043mmol)的二氯甲烷(1ml)溶液中加入4-氟苯基异硫氰酸酯溶液(0.5M在二氯甲烷中的溶液，86ul，0.043mmol)。在室温下搅拌6小时后，反应混合物通过短硅胶柱色谱纯化(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇＝20/1，v/v)，得到标题化合物(14mg)。1H-NMR(CDCl3)δ7.60(d，2H)，7.50(s，1H)，7.23(m，3H)，7.00-7.20(m，4H)，6.95(s，1H)，5.45(s，2H)，3.95(dd，2H)，3.35(d，2H)，2.92(dd，2H)，1.80(m，5H)，1.25(m，4H)，1.00(m，2H)LC/MS(MH+)476实施例177-179
将制备实施例31制备的N-{2-[1-(4-氰基苄基)-1H-咪唑-5-基]}乙基-环己基甲胺与相应的异硫氰酸酯在与实施例176所描述的相同条件下反应，得到标题化合物。实施例177N-{2-[1-(4-氰基苄基)-1H-咪唑-5-基]}乙基-N-(4-甲基苯基)硫代氨基甲酰基-环己基甲胺1H-NMR(CDCl3)δ7.60(d，2H)，7.50(m，2H)，7.07-7.24(m，7H)，6.95(s，1H)，5.45(s，2H)，3.95(dd，2H)，3.35(d，2H)，2.92(dd，2H)，2.37(s，3H)，1.80(m，5H)，1.25(m，4H)，1.00(m，2H)LC/MS(MH+)472实施例178N-{2-[1-(4-氰基苄基)-1H-咪唑-5-基]}乙基-N-(3-三氟甲基-苯基)硫代氨基甲酰基-环己基甲胺1H-NMR(CDCl3)δ7.50-7.65(m，7H)，7.40(s，1H)，7.15(d，2H)，6.95(s，1H)，5.45(s，2H)，3.95(dd，2H)，3.40(d，2H)，2.92(dd，2H)，2.37(s，3H)，1.80(m，5H)，1.25(m，4H)，1.00(m，2H)LC/MS(MH+)526实施例179N-{2-[1-(4-氰基苄基)-1H-咪唑-5-基]}乙基-N-(2-苯基乙基)硫代氨基甲酰基-环己基甲胺1H-NMR(CDCl3)δ7.65(d，2H)，7.55(s，1H)，7.15-7.40(m，7H)，6.95(s，1H)，5.50(s，2H)，5.30(t，1H)，3.95(q，2H)，3.82(dd，2H)，2.97(t，4H)，2.82(dd，2H)，1.70(m，3H)，1.50(m，2H)，1.25(m，2H)，1.10(m，2H)，0.70(m，2H)LC/MS(MH+)486实施例180N-{2-[1-(4-氰基苄基)-1H-咪唑-5-基]}乙基-N-(3-氯苯基)硫代氨基甲酰基-异丁胺
向制备实施例28制备的N-{2-[1-(4-氰基苄基)-1H-咪唑-5-基]}乙基-异丁胺(12mg，0.043mmol)的二氯甲烷(1ml)溶液中加入3-氯苯基异硫氰酸酯溶液(0.5M在二氯甲烷中的溶液，86ul，0.043mmol)。将混合物在室温下搅拌3小时。反应混合物通过短硅胶柱色谱纯化(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇＝20/1，v/v)，得到标题化合物(13mg)。1H-NMR(CDCl3)δ7.60(d，2H)，7.42(s，1H)，7.10-7.30(m，7H)，6.95(s，1H)，5.47(s，2H)，3.95(dd，2H)，3.37(d，2H)，2.95(dd，2H)，2.10(m，1H)，1.05(d，6H)LC/MS(MH+)452实施例181N-{2-[1-(4-氰基苄基)-1H-咪唑-5-基]}乙基-N-(2-苯基乙基)硫代氨基甲酰基-异丁胺
将制备实施例28制备的N-{2-[1-(4-氰基苄基)-1H-咪唑-5-基]}乙基-异丁胺与苯乙基异硫氰酸酯在与实施例180所描述的相同条件下反应，得到标题化合物。1H-NMR(CDCl3)δ7.61(d，2H)，7.50(s，1H)，7.10-7.40(m，6H)，6.95(s，1H)，5.47(s，2H)，3.77-3.98(m，4H)，2.95(t，4H)，2.80(dd，2H)，1.80(m，1H)，0.75(d，6H)LC/MS(MH+)446实施例182N-{2-[1-(4-氰基苄基)-1H-咪唑-5-基]}乙基-N-(4-氯苯基)硫代氨基甲酰基丙胺
向制备实施例32制备的N-{2-[1-(4-氰基苄基)-1H-咪唑-5-基]}乙基-丙胺(12mg，0.044mmol)的二氯甲烷(1ml)溶液中加入4-氯苯基异硫氰酸酯溶液(0.5M在二氯甲烷中的溶液，86ul，0.043mmol)。在室温下搅拌3小时后，反应混合物通过短硅胶柱色谱纯化(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇＝20/1，v/v)，得到标题化合物(12mg)。1H-NMR(CDCl3)δ7.62(dd，2H)，7.55(s，1H)，7.10-7.40(m，7H)，6.97(m，1H)，5.50(m，2H)，3.97(dd，2H)，3.37(m，1H)，2.95(dd，2H)，2.15(m，1H)，1.00(m，5H)LC/MS(MH+)438实施例183-184
将制备实施例32制备的N-{2-[1-(4-氰基苄基)-1H-咪唑-5-基]}乙基-丙胺与相应的异硫氰酸酯在与实施例182所描述的相同条件下反应，得到标题化合物。实施例183N-{2-[1-(4-氰基苄基)-1H-咪唑-5-基]}乙基-N-(3-氯-4-甲基苯基)硫代氨基甲酰基-丙胺1H-NMR(CDCl3)δ7.50-7.70(m，8H)，7.15(m，2H)，6.97(s，1H)，5.50(m，2H)，3.97(dd，2H)，3.37(m，1H)，2.95(dd，2H)，2.15(m，1H)，1.00(m，5H)LC/MS(MH+)472实施例184N-{2-[1-(4-氰基苄基)-1H-咪唑-5-基]}乙基-N-(4-三氟甲基-苯基)硫代氨基甲酰基-丙胺1H-NMR(CDCl3)δ7.65(d，2H)，7.55(s，1H)，7.10-7.40(m，7H)，6.97(s，1H)，5.50(m，2H)，3.97(dd，2H)，3.37(m，1H)，2.95(dd，2H)，2.15(m，1H)，1.00(m，5H)LC/MS(MH+)488实施例185N-{2-[1-(4-氰基苄基)-1H-咪唑-5-基]}乙基-N-(3-氯苯基)硫代氨基甲酰基戊胺
向制备实施例29制备的N-{2-[1-(4-氰基苄基)-1H-咪唑-5-基]}乙基-戊胺(13mg，0.043mmol)的二氯甲烷(1ml)溶液中加入3-氯苯基异硫氰酸酯溶液(0.5M在二氯甲烷中的溶液，86ul，0.043mmol)。在室温下搅拌1小时后，反应混合物通过短硅胶柱色谱纯化(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇＝20/1，v/v)，得到标题化合物(13mg)。1H-NMR(CDCl3)δ7.65(d，2H)，7.55(s，1H)，7.10-7.40(m，7H)，6.97(s，1H)，5.50(s，2H)，3.95(dd，2H)，3.50(t，2H)，2.95(dd，2H)，1.40(m，4H)，0.95(m，5H)LC/MS(MH+)466实施例186N-{2-[1-(4-硝基苄基)-1H-咪唑-5-基]}乙基-N-(3-氯苯基)硫代氨基甲酰基-2-三氟甲基苄胺
向制备实施例33制备的N-{2-[1-(4-硝基苄基)-1H-咪唑-5-基]}乙基-2-三氟甲基苄胺(12mg，0.03mmol)的二氯甲烷(1ml)溶液中加入3-氯苯基异硫氰酸酯溶液(0.5M在二氯甲烷中的溶液，60ul，0.03mmol)。在室温下搅拌2小时后，反应混合物通过短硅胶柱色谱纯化(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇＝20/1，v/v)，得到标题化合物(15mg)。1H-NMR(CDCl3)δ8.18(d，2H)，7.80(d，1H)，7.65(t，1H)，7.50(m，2H)，7.32(t，2H)，7.20(m，5H)，7.08(d，1H)，6.92(s，1H)，5.50(s，2H)，5.00(s，2H)，4.00(dd，2H)，3.00(dd，2H)LC/MS(MH+)574实施例187-188
将制备实施例33制备的N-{2-[1-(4-硝基苄基)-1H-咪唑-5-基]}乙基-2-三氟甲基-苄胺与相应的异硫氰酸酯在与实施例186所描述的相同条件下反应，得到标题化合物。实施例187N-{2-[1-(4-硝基苄基)-1H-咪唑-5-基]}乙基-N-(4-甲氧基苯基)硫代氨基甲酰基-2-三氟甲基苄胺1H-NMR(CDCl3)δ8.18(d，2H)，7.78(d，1H)，7.62(t，1H)，7.50(m，2H)，7.35(d，1H)，7.20(d，2H)，7.08(d，3H)，6.80(t，3H)，5.50(s，2H)，5.00(s，2H)，4.01(dd，2H)，3.80(s，3H)，3.01(dd，2H)LC/MS(MH+)570实施例188N-{2-[1-(4-硝基苄基)-1H-咪唑-5-基]}乙基-N-(2-甲氧基吡啶-5-基)硫代氨基甲酰基-2-三氟甲基苄胺1H-NMR(CDCl3)δ8.18(d，2H)，7.82(d，1H)，7.78(d，1H)，7.62(t，1H)，7.50(m，3H)，7.35(d，2H)，7.20(d，2H)，6.90(s，1H)，6.72(d，1H)，5.50(s，2H)，5.00(s，2H)，4.01(dd，2H)，3.90(s，3H)，3.01(dd，2H)LC/MS(MH+)571实施例189N-{2-[1-(4-硝基苄基)-1H-咪唑-5-基]}乙基-N-(3-氯-4-甲基-苯基)硫代氨基甲酰基-2，3-二氯苄胺
向制备实施例34制备的N-{2-[1-(4-硝基苄基)-1H-咪唑-5-基]}乙基-2，3-二氯苄胺(12mg，0.03mmol)的二氯甲烷(1ml)溶液中加入3-氯-4-甲基苯基异硫氰酸酯溶液(0.5M在二氯甲烷中的溶液，60ul，0.03mmol)。将混合物在室温下搅拌2小时。该混合物通过短硅胶柱色谱纯化(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇＝20/1，v/v)，得到标题化合物(17mg)。1H-NMR(CDCl3)δ8.20(d，2H)，7.55(m，3H)，7.35(t，1H)，7.22(d，4H)，7.00-7.15(m，2H)，6.91(s，1H)，5.55(s，2H)，4.95(s，2H)，4.00(dd，2H)，3.03(dd，2H)，2.40(s，3H)LC/MS(MH+)588实施例190-194
将制备实施例34制备的N-{2-[1-(4-硝基苄基)-1H-咪唑-5-基]}乙基-2，3-二氯苄胺与相应的异硫氰酸酯在与实施例189所描述的相同条件下反应，得到标题化合物。实施例190N-{2-[1-(4-硝基苄基)-1H-咪唑-5-基]}乙基-N-(3-氯苯基)硫代氨基甲酰基-2，3-二氯苄胺1H-NMR(CDCl3)δ8.20(d，2H)，7.60(m，1H)，7.52(s，1H)，7.35(m，2H)，7.22(m，5H)，7.15(t，2H)，6.91(s，1H)，5.55(s，2H)，4.90(s，2H)，4.00(dd，2H)，3.03(dd，2H)LC/MS(MH+)574实施例191N-{2-[1-(4-硝基苄基)-1H-咪唑-5-基]}乙基-N-(4-氯苯基)硫代氨基甲酰基-2，3-二氯苄胺1H-NMR(CDCl3)δ8.20(d，2H)，7.55(m，3H)，7.35(m，3H)，7.10-7.25(m，5H)，6.91(s，1H)，5.55(s，2H)，4.90(s，2H)，4.00(dd，2H)，3.03(dd，2H)LC/MS(MH+)574实施例192N-{2-[1-(4-硝基苄基)-1H-咪唑-5-基]}乙基-N-(3-氟苯基)硫代氨基甲酰基-2，3-二氯苄胺1H-NMR(CDCl3)δ8.20(d，2H)，7.55(s，3H)，7.20-7.40(m，4H)，7.10(m，2H)，6.95(d，2H)，6.91(s，1H)，5.55(s，2H)，4.90(s，2H)，4.00(dd，2H)，3.03(dd，2H)LC/MS(MH+)558实施例193N-{2-[1-(4-硝基苄基)-1H-咪唑-5-基]}乙基-N-(4-甲氧基苯基)硫代氨基甲酰基-2，3-二氯苄胺1H-NMR(CDCl3)δ8.20(d，2H)，7.55(d+s，2H)，7.20-7.35(m，4H)，7.20(d，2H)，7.12(m，3H)，6.91(m，3H)，5.55(s，2H)，4.90(s，2H)，4.00(dd，2H)，3.80(s，3H)，3.03(dd，2H)LC/MS(MH+)570实施例194N-{2-[1-(4-硝基苄基)-1H-咪唑-5-基]}乙基-N-(2-甲氧基吡啶-5-基)-硫代氨基甲酰基-2，3-二氯苄胺1H-NMR(CDCl3)δ8.20(d，2H)，7.85(d，1H)，7.70(s，1H)，7.55(m，2H)，7.48(s，1H)，7.35(t，1H)，7.22(d，2H)，7.12(d，1H)，6.85(s，1H)，6.76(d，1H)，5.55(s，2H)，4.90(s，2H)，4.03(dd，2H)，3.90(s，3H)，3.03(dd，2H)LC/MS(MH+)571实施例195N-{2-[1-(4-氰基苄基)-1H-咪唑-5-基]}乙基-N-(4-甲氧基苯基)硫代氨基甲酰基-(α-甲基-3-氯)苄胺
向制备实施例35制备的N-{2-[1-(4-氰基苄基)-1H-咪唑-5-基]}乙基-(α-甲基-3-氯)苄胺(10mg，0.027mmol)的二氯甲烷(1ml)溶液中加入4-甲氧基苯基异硫氰酸酯溶液(0.5M在二氯甲烷中的溶液，54ul，0.027mmol)。在室温下搅拌6小时后，反应混合物通过短硅胶柱色谱纯化(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇＝20/1，v/v)，得到标题化合物(13mg，91％)。1H-NMR(CDCl3)δ6.81-7.60(m，14H)，5.84(dd，1H)，5.28(s，2H)，3.80(s，3H)，3.67(m，2H)，2.76(m，2H)，1.66(d，3H)LC/MS(MH+)530实施例196-197
将制备实施例35制备的N-{2-[1-(4-氰基苄基)-1H-咪唑-5-基]}乙基-(α-甲基-3-氯)苄胺与相应的异硫氰酸酯在与实施例195所描述的相同条件下反应，得到标题化合物。实施例196N-{2-[1-(4-氰基苄基)-1H-咪唑-5-基]}乙基-N-(2-甲氧基吡啶-5-基)-硫代氨基甲酰基-(α-甲基-3-氯)苄胺1H-NMR(CDCl3)δ6.71-7.88(m，13H)，5.82(dd，1H)，5.28(s，2H)，3.91(s，3H)，3.79(m，2H)，2.77(m，2H)，1.67(d，3H)LC/MS(MH+)531实施例197N-{2-[1-(4-氰基苄基)-1H-咪唑-5-基]}乙基-N-(4-氟苯基)硫代氨基甲酰基(α-甲基-3-氯)苄胺1H-NMR(CDCl3)δ6.80-7.60(m，14H)，5.81(dd，1H)，5.29(s，2H)，3.78(m，2H)，2.77(m，2H)，1.65(d，3H)LC/MS(MH+)518实施例198N-{2-[1-(4-氰基苄基)-1H-咪唑-5-基]}乙基-N-(4-甲氧基苯基)硫代氨基甲酰基-(α-甲基-3-氟)苄胺
向制备实施例36制备的N-{2-[1-(4-氰基苄基)-1H-咪唑-5-基]}乙基-(α-甲基-3-氟)苄胺(10mg，0.026mmol)的二氯甲烷(1ml)溶液中加入4-甲氧基苯基异硫氰酸酯溶液(0.5M在二氯甲烷中的溶液，54ul，0.027mmol)。在室温下搅拌6小时后，反应混合物通过短硅胶柱色谱纯化(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇＝20/1，v/v)，得到标题化合物(10mg)。1H-NMR(CDCl3)δ6.81-7.60(m，14H)，5.79(dd，1H)，5.31(s，2H)，3.80(s，3H)，3.74(m，2H)，2.78(m，2H)，1.67(d，3H)LC/MS(MH+)514实施例199-201
将制备实施例36制备的N-{2-[1-(4-氰基苄基)-1H-咪唑-5-基]}乙基-(α-甲基-3-氟)-苄胺与相应的异硫氰酸酯在与实施例198所描述的相同条件下反应，得到标题化合物。实施例199N-{2-[1-(4-氰基苄基)-1H-咪唑-5-基]}乙基-N-(2-甲氧基吡啶-5-基)硫代氨基甲酰基-(α-甲基-3-氟)苄胺1H-NMR(CDCl3)δ6.69-7.73(m，13H)，5.79(dd，1H)，5.33(s，2H)，3.92(s，3H)，3.81(m，2H)，2.79(m，2H)，1.68(d，3H)LC/MS(MH+)515实施例200N-{2-[1-(4-氰基苄基)-1H-咪唑-5-基]}乙基-N-(4-氯苯基)硫代氨基甲酰基-(α-甲基-3-氟)苄胺1H-NMR(CDCl3)δ6.81-7.58(m，14H)，5.77(dd，1H)，5.28(s，2H)，3.79(m，2H)，2.79(m，2H)，1.65(d，3H)LC/MS(MH+)518实施例201N-{2-[1-(4-氰基苄基)-1H-咪唑-5-基]}乙基-N-(4-甲基苯基)硫代氨基甲酰基-(α-甲基-3-氟)苄胺1H-NMR(CDCl3)δ6.79-7.59(m，14H)，5.80(dd，1H)，5.34(s，2H)，3.79(m，2H)，2.79(m，2H)，2.35(s，3H)，1.66(d，3H)LC/MS(MH+)498实施例202N-{2-[1-(4-氰基苄基)-1H-咪唑-5-基]}乙基-N-[(4-甲氧基苯基)-N′-甲基]硫代氨基甲酰基-2-三氟甲基苄胺<步骤1>N-(4-甲氧基苯基)-N-甲基硫代氨基甲酰氯
将N-甲基-对甲氧基苯胺(5.13g，37.4mmol)和NaH(60％，1.65g，41.1mmol)的无水四氢呋喃(100ml)悬浮液回流5小时。在室温下，向反应混合物中滴加三甲基甲硅烷基氯(4.06g，37.4mmol)，然后，将混合物回流1小时。滤出不溶物，真空浓缩滤液。真空蒸馏残余物，得到(4-甲氧基苯基)-甲基-三甲基甲硅烷基胺的黄色油状物(5.95g，76％)。在-100￠J下，向硫光气(1.61ml，21.1mmol)的无水正己烷(40ml)溶液中加入(4-甲氧基苯基)-甲基-三甲基甲硅烷基胺(5.95g，76％)并将反应混合物搅拌1小时。滤出不溶物，真空浓缩滤液，得到标题化合物。Rf＝0.5(乙酸乙酯/正己烷＝1/3，v/v)<步骤2>N-{2-[1-(4-氰基苄基)-1H-咪唑-5-基]}乙基-N-[(4-甲氧基苯基)-N′-甲基]硫代氨基甲酰基-2-三氟甲基苄胺
将制备实施例1制备的N-{2-[1-(4-氰基苄基)-1H-咪唑-5-基]}乙基-2-三氟甲基苄胺和N-(4-甲氧基苯基)-N-甲基硫代氨基甲酰氯的二氯甲烷溶液回流24小时。真空浓缩反应混合物，残余物通过硅胶柱色谱纯化，得到淡黄色的标题化合物。Rf＝0.5(二氯甲烷/甲醇＝10/1，v/v)1H-NMR(CDCl3)δ6.76-7.60(m，14H)，5.08(s，2H)，4.65(s，2H)，3.77(s，3H)，3.65(m，2H)，3.42(s，3H)，2.66(m，2H)实施例203N-{2-[1-(4-氰基苄基)-1H-咪唑-5-基]}乙基-N-(3-氯苯基)硫代氨基甲酰基-2-甲基苯胺
向制备实施例46制备的N-{2-[1-(4-氰基苄基)-1H-咪唑-5-基]}乙基-2-甲基苯胺(20mg，0.063mmol)的二氯甲烷(1ml)溶液中加入3-氯苯基异硫氰酸酯溶液(0.5M在二氯甲烷中的溶液，126ul)。将混合物在35℃下加热24小时。反应混合物通过短硅胶柱色谱纯化(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇＝20/1，v/v)，得到标题化合物(14.7mg)。1H-NMR(CDCl3)δ7.57-7.66(m，3H)，7.45-7.48(m，3H)，7.15-7.42(m，6H)，6.90(s，1H)，6.82(s，1H)，5.54(dd，2H)，4.59-4.74(m，1H)，3.63-3.78(m，1H)，2.96-3.08(m，2H)，2.28(s，3H)LC/MS(MH+)486实施例204-205
将制备实施例46制备的N-{2-[1-(4-氰基苄基)-1H-咪唑-5-基]}乙基-2-甲基苯基-胺与相应的异硫氰酸酯在与实施例203所描述的相同条件下反应，得到标题化合物。实施例204N-{2-[1-(4-氰基苄基)-1H-咪唑-5-基]}乙基-N-(4-氯苯基)硫代氨基甲酰基-2-甲基苯胺1H-NMR(CDCl3)δ7.57-7.65(m，3H)，7.39-7.49(m，3H)，7.15-7.37(m，6H)，6.90(s，1H)，6.79(s，1H)，5.54(dd，2H)，4.59-4.74(m，1H)，3.63-3.78(m，1H)，2.96-3.07(m，2H)，2.28(s，3H)LC/MS(MH+)486实施例205N-{2-[1-(4-氰基苄基)-1H-咪唑-5-基]}乙基-N-(4-甲基苯基)硫代氨基甲酰基-2-甲基苯胺1H-NMR(CDCl3)δ7.59-7.65(m，4H)，7.36-7.46(m，3H)，7.16-7.28(m，6H)，6.91(s，1H)，6.76(s，1H)，5.56(dd，2H)，4.59-4.74(m，1H)，3.65-3.80(m，1H)，2.98-3.09(m，2H)，2.36(s，3H)，2.30(s，3H)LC/MS(MH+)466实施例206N-{3-[1-(4-氰基苄基)-1H-咪唑-5-基]}丙基-N-(3-氯-4-甲基-苯基)硫代氨基甲酰基-2-三氟甲基苄胺
向制备实施例37制备的N-{3-[1-(4-氰基苄基)-1H-咪唑-5-基]}丙基-2-三氟甲基苄胺(264mg，0.66mmol)的二氯甲烷(10ml)溶液中加入3-氯-4-甲基苯基异硫氰酸酯(110mg，0.66mmol)的二氯甲烷溶液。在室温下搅拌1小时后，真空浓缩溶液。残余物通过硅胶柱色谱纯化(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇＝20/1，v/v)，得到标题化合物(364mg，95％)。1H-NMR(CDCl3)δ6.83-7.76(m，13H)，5.17(s，2H)，5.03(s，2H)，3.85(t，2H)，2.42(t，2H)，2.13(s，3H)，2.06(m，2H)LC/MS(MH+)582实施例207-241
将制备实施例37制备的N-{3-[1-(4-氰基苄基)-1H-咪唑-5-基]}丙基-2-三氟甲基-苄胺与相应的异硫氰酸酯在与实施例206所描述的相同条件下反应，得到标题化合物。实施例207N-{3-[1-(4-氰基苄基)-1H-咪唑-5-基]}丙基-N-(3-氯苯基)硫代氨基甲酰基-2-三氟甲基苄胺1H-NMR(CDCl3)δ6.83-7.76(m，14H)，5.17(s，2H)，5.03(s，2H)，3.85(t，2H)，2.42(t，2H)，2.06(m，2H)LC/MS(MH+)568实施例208N-{3-[1-(4-氰基苄基)-1H-咪唑-5-基]}丙基-N-(4-氯苯基)硫代氨基甲酰基-2-三氟甲基苄胺1H-NMR(CDCl3)δ6.83-7.76(m，14H)，5.17(s，2H)，5.03(s，2H)，3.85(t，2H)，2.42(t，2H)，2.06(m，2H)LC/MS(MH+)568实施例209N-{3-[1-(4-氰基苄基)-1H-咪唑-5-基]}丙基-N-(2，4-二氯苯基)-硫代氨基甲酰基-2-三氟甲基苄胺1H-NMR(CDCl3)δ6.83-7.90(m，13H)，5.17(s，2H)，5.03(s，2H)，3.85(t，2H)，2.42(t，2H)，2.06(m，2H)LC/MS(MH+)602实施例210N-{3-[1-(4-氰基苄基)-1H-咪唑-5-基]}丙基-N-(3-氟苯基)硫代氨基甲酰基-2-三氟甲基苄胺1H-NMR(CDCl3)δ6.83-7.76(m，14H)，5.17(s，2H)，5.03(s，2H)，3.85(t，2H)，2.42(t，2H)，2.06(m，2H)LC/MS(MH+)552实施例211N-{3-[1-(4-氰基苄基)-1H-咪唑-5-基]}丙基-N-(4-氟苯基)硫代氨基甲酰基-2-三氟甲基苄胺1H-NMR(CDCl3)δ6.83-7.76(m，14H)，5.17(s，2H)，5.03(s，2H)，3.85(t，2H)，2.42(t，2H)，2.06(m，2H)LC/MS(MH+)552实施例212N-{3-[1-(4-氰基苄基)-1H-咪唑-5-基]}丙基-N-(3-羟基-4-甲氧基-苯基)硫代氨基甲酰基-2-三氟甲基苄胺1H-NMR(CDCl3)δ6.70-7.77(m，13H)，5.20(s，2H)，5.01(s，2H)，3.90(t，2H)，3.87(s，3H)，2.42(t，2H)，2.06(m，2H)LC/MS(MH+)580实施例213N-{3-[1-(4-氰基苄基)-1H-咪唑-5-基]}丙基-N-(4-甲氧基苯基)-硫代氨基甲酰基-2-三氟甲基苄胺1H-NMR(CDCl3)δ6.83-7.76(m，14H)，5.17(s，2H)，5.03(s，2H)，3.85(t，2H)，3.79(s，3H)，2.42(t，2H)，2.06(m，2H)LC/MS(MH+)564实施例214N-{3-[1-(4-氰基苄基)-1H-咪唑-5-基]}丙基-N-(2-甲氧基吡啶-5-基)硫代氨基甲酰基-2-三氟甲基苄胺1H-NMR(CDCl3)δ6.70-7.81(m，13H)，5.17(s，2H)，5.03(s，2H)，3.88(s，3H)，3.87(t，2H)，2.42(t，2H)，2.06(m，2H)LC/MS(MH+)565实施例215N-{3-[1-(4-氰基苄基)-1H-咪唑-5-基]}丙基-N-(2-甲基苯基)硫代氨基甲酰基-2-三氟甲基苄胺1H-NMR(CDCl3)δ6.83-7.76(m，14H)，5.17(s，2H)，5.03(s，2H)，3.85(t，2H)，2.42(t，2H)，2.09(m，2H)，2.04(s，3H)LC/MS(MH+)548实施例216N-{3-[1-(4-氰基苄基)-1H-咪唑-5-基]}丙基-N-(4-甲基苯基)硫代氨基甲酰基-2-三氟甲基苄胺1H-NMR(CDCl3)δ6.83-7.76(m，14H)，5.17(s，2H)，5.03(s，2H)，3.85(t，2H)，2.42(t，2H)，2.32(s，3H)，2.06(m，2H)LC/MS(MH+)548实施例217N-{3-[1-(4-氰基苄基)-1H-咪唑-5-基]}丙基-N-苯基硫代氨基甲酰基-2-三氟甲基苄胺1H-NMR(CDCl3)δ6.83-7.76(m，15H)，5.17(s，2H)，5.03(s，2H)，3.85(t，2H)，2.42(t，2H)，2.08(m，2H)LC/MS(MH+)534实施例218N-{3-[1-(4-氰基苄基)-1H-咪唑-5-基]}丙基-N-(3-三氟甲基-苯基)硫代氨基甲酰基-2-三氟甲基苄胺1H-NMR(CDCl3)δ6.83-7.76(m，14H)，5.17(s，2H)，5.03(s，2H)，3.85(t，2H)，2.42(t，2H)，2.06(m，2H)LC/MS(MH+)602实施例219N-{3-[1-(4-氰基苄基)-1H-咪唑-5-基]}丙基-N-(4-三氟甲基-苯基)硫代氨基甲酰基-2-三氟甲基苄胺1H-NMR(CDCl3)δ6.83-7.76(m，14H)，5.17(s，2H)，5.03(s，2H)，3.85(t，2H)，2.42(t，2H)，2.06(m，2H)LC/MS(MH+)602实施例220N-{3-[1-(4-氰基苄基)-1H-咪唑-5-基]}丙基-N-(4-乙酰基苯基)硫代氨基甲酰基-2-三氟甲基苄胺LC/MS(MH+)576实施例221N-{3-[1-(4-氰基苄基)-1H-咪唑-5-基]}丙基-N-(4-苄氧基苯基)-硫代氨基甲酰基-2-三氟甲基苄胺LC/MS(MH+)640实施例222N-{3-[1-(4-氰基苄基)-1H-咪唑-5-基]}丙基-N-(3-溴苯基)硫代氨基甲酰基-2-三氟甲基苄胺LC/MS(MH+)612实施例223N-{3-[1-(4-氰基苄基)-1H-咪唑-5-基]}丙基-N-(4-溴苯基)硫代氨基甲酰基-2-三氟甲基苄胺1H-NMR(CDCl3)δ7.75-7.35(m，9H)，7.1(m，5H)，6.85(s，1H)，5.15(s，1H)，5.05(s，1H)，3.85(t，2H)，2.4(t，2H)，2.1(m，2H)LC/MS(MH+)612实施例224N-{3-[1-(4-氰基苄基)-1H-咪唑-5-基]}丙基-N-(3-氯-6-甲氧基-对己基)硫代氨基甲酰基-2-三氟甲基苄胺LC/MS(MH+)598实施例225N-{3-[1-(4-氰基苄基)-1H-咪唑-5-基]}丙基-N-(3-硝基-4-氯-苯基)硫代氨基甲酰基-2-三氟甲基苄胺1H-NMR(CDCl3)δ7.90-7.40(m，11H)，7.10(dd，2H)，6.80(s，1H)，5.15(s，2H)，5.10(s，2H)，3.85(t，2H)，2.45(t，2H)，2.05(m，2H)LC/MS(MH+)612实施例226N-{3-[1-(4-氰基苄基)-1H-咪唑-5-基]}丙基-N-(4-氰基苯基)硫代氨基甲酰基-2-三氟甲基苄胺LC/MS(MH+)559实施例227N-{3-[1-(4-氰基苄基)-1H-咪唑-5-基]}丙基-N-(正戊基)硫代氨基甲酰基-2-三氟甲基苄胺LC/MS(MH+)528实施例228N-{3-[1-(4-氰基苄基)-1H-咪唑-5-基]}丙基-N-(4-N″，N″-二甲基-氨基萘-1-基)硫代氨基甲酰基-2-三氟甲基苄胺LC/MS(MH+)627实施例229N-{3-[1-(4-氰基苄基)-1H-咪唑-5-基]}丙基-N-(4-乙氧羰基-苯基)硫代氨基甲酰基-2-三氟甲基苄胺1H-NMR(CDCl3)δ8.00(dd，2H)，7.80-7.30(m，10)，7.10(dd，2H)，6.85(8，1H)，5.15(s，2H)，5.05(s，2H)，4.35(m，2H)，3.85(t，2H)，2.45(t，2H)，2.10(m，2H)1.35(t，3H)LC/MS(MH+)606实施例230N-{3-[1-(4-氰基苄基)-1H-咪唑-5-基]}丙基-N-(4-甲硫基苯基)硫代氨基甲酰基-2-三氟甲基苄胺LC/MS(MH+)580实施例231N-{3-[1-(4-氰基苄基)-1H-咪唑-5-基]}丙基-N-(萘-1-基)硫代氨基甲酰基-2-三氟甲基苄胺1H-NMR(CDCl3)δ7.85-7.25(m，17H)，7.05(dd，2H)，6.85(s，1H)，5.15(s，2H)，3.95(t，2H)，2.45(t，2H)，2.15(m，2H)LC/MS(MH+)584实施例232N-{3-[1-(4-氰基苄基)-1H-咪唑-5-基]}丙基-N-(四氢呋喃-2-基甲基)-硫代氨基甲酰基-2-三氟甲基苄胺1H-NMR(CDCl3)δ7.65-7.15(m，9H)，6.90(s，1H)，5.8(m，1H)，5.15(s，2H)，4.95(s，1H)，3.90-3.50(m，7H)，2.40(t，2H)，2.00-1.80(m，6H)LC/MS(MH+)542实施例233N-{3-[1-(4-氰基苄基)-1H-咪唑-5-基]}丙基-N-(3-苯基丙基)硫代氨基甲酰基-2-三氟甲基苄胺1H-NMR(CDCl3)δ7.70-7.05(m，14H)，6.90(s，1H)，5.25(m，1H)，5.20(s，1H)，4.90(s，1H)，3.75(t，2H)，3.6(m，2H)，2.5-2.35(m，4H)，2.00-1.80(m，4H)LC/MS(MH+)576实施例234N-{3-[1-(4-氰基苄基)-1H-咪唑-5-基]}丙基-N-(正丁基)硫代氨基甲酰基-2-三氟甲基苄胺LC/MS(MH+)514实施例235N-{3-[1-(4-氰基苄基)-1H-咪唑-5-基]}丙基-N-环己基硫代氨基甲酰基-2-三氟甲基苄胺LC/MS(MH+)540实施例236N-{3-[1-(4-氰基苄基)-1H-咪唑-5-基]}丙基-N-环辛基硫代氨基甲酰基-2-三氟甲基苄胺1H-NMR(CDCl3)δ7.70-7.40(m，8H)，7.25-7.15(m，2H)，6.90(s，1H)，5.20(s，2H)，4.80(s，2H)，4.50(m，1H)，3.90(t，2H)，2.45(t，2H)，2.05(m，2H)，1.80(m，4H)，1.45(m，10H)LC/MS(MH+)568实施例237N-{3-[1-(4-氰基苄基)-1H-咪唑-5-基]}丙基-N-环丙基硫代氨基甲酰基-2-三氟甲基苄胺1H-NMR(CDCl3)δ7.75-7.40(m，7H)，7.15(dd，1H)，6.90(s，1H)，5.45(s，1H)，5.20(s，2H)，4.80(s，2H)，3.80(t，2H)，3.00(m，1H)，2.40(t，2H)，2.00(m，2H)，0.80(m，2H)，0.40(m，2H)LC/MS(MH+)498实施例238N-{3-[1-(4-氰基苄基)-1H-咪唑-5-基]}丙基-N-乙氧羰基硫代氨基甲酰基-2-三氟甲基苄胺1H-NMR(CDCl3)δ7.70-7.30(m，8H)，7.15(dd，2H)，6.90(s，1H)，5.60(s，2H)，5.20(s，2H)，4.90(s，2H)，3.85(t，2H)，2.25(t，2H)，2.00(m，2H)，1.70(t，3H)LC/MS(MH+)530实施例239N-{3-[1-(4-氰基苄基)-1H-咪唑-5-基]}丙基-N-异丁基硫代氨基甲酰基-2-三氟甲基苄胺LC/MS(MH+)514实施例240N-{3-[1-(4-氰基苄基)-1H-咪唑-5-基]}丙基-N-(3-甲氧基丙基)硫代氨基甲酰基-2-三氟甲基苄胺1H-NMR(CDCl3)δ7.70-7.35(m，6H)，7.15(dd，2H)，6.9(s，1H)，6.65(m，1H)，5.15(s，1H)，4.9(s，1H)，3.70(m，2H)，3.40(t，2H)，2.95(s，3H)，2.40(t，2H)，2.00(m，2H)，1.75(m，2H)LC/MS(MH+)530实施例241N-{3-[1-(4-氰基苄基)-1H-咪唑-5-基]}丙基-N-[(2-吗啉-4-基)-乙基]硫代氨基甲酰基-2-三氟甲基苄胺1H-NMR(CDCl3)δ7.75-7.15(m，8H)，6.90(s，1H)，6.30(br，1H)，5.20(s，2H)，4.80(s，2H)，3.90(t，2H)，3.55(m，2H)，3.20(m，4H)，2.25(m，4H)，2.20(m，4H)，2.05(m，2H)LC/MS(MH+)571实施例242N-{3-[1-(4-氰基苄基)-1H-咪唑-5-基]}丙基-N-(4-氟苯基)硫代氨基甲酰基-2，3-二氯苄胺
向制备实施例38制备的N-{3-[1-(4-氰基苄基)-1H-咪唑-5-基]}丙基-2，3-二氯苄胺(10mg，0.025mmol)的二氯甲烷(1m1)溶液中加入4-氟苯基异硫氰酸酯溶液(0.5M在二氯甲烷中的溶液，50ul，0.025mmol)。在室温下搅拌2小时后，反应混合物通过短硅胶柱色谱纯化(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇＝20/1，v/v)，得到标题化合物(13mg，96％)。1H-NMR(CDCl3)δ7.65(dd，2H)，7.50(m，2H)，7.25(m，2H)，7.20-6.95(m，7H)，6.85(s，1H)，5.15(s，2H)，4.90(s，2H)，3.90(t，2H)，2.45(t，2H)，2.05(m，2H)LC/MS(MH+)552实施例243-249
将制备实施例38制备的N-{3-[1-(4-氰基苄基)-1H-咪唑-5-基]}丙基-2，3-二氯-苄胺与相应的异硫氰酸酯在与实施例242所描述的相同条件下反应，得到标题化合物。实施例243N-{3-[1-(4-氰基苄基)-1H-咪唑-5-基]}丙基-N-(3-氯-4-甲基-苯基)硫代氨基甲酰基-2，3-二氯苄胺LC/MS(MH+)582实施例244N-{3-[1-(4-氰基苄基)-1H-咪唑-5-基]}丙基-N-(3-氯苯基)硫代氨基甲酰基-2，3-二氯苄胺LC/MS(MH+)568实施例245N-{3-[1-(4-氰基苄基)-1H-咪唑-5-基]}丙基-N-(3-氟苯基)硫代氨基甲酰基-2，3-二氯苄胺LC/MS(MH+)552实施例246N-{3-[1-(4-氰基苄基)-1H-咪唑-5-基]}丙基-N-(4-甲氧基苯基)-硫代氨基甲酰基-2，3-二氯苄胺LC/MS(MH+)564实施例247N-{3-[1-(4-氰基苄基)-1H-咪唑-5-基]}丙基-N-(2-甲氧基吡啶-5-基)硫代氨基甲酰基-2，3-二氯苄胺LC/MS(MH+)565实施例248N-{3-[1-(4-氰基苄基)-1H-咪唑-5-基]}丙基-N-(4-甲基苯基)硫代氨基甲酰基-2，3-二氯苄胺1H-NMR(CDCl3)δ7.60(dd，2H)，7.50(dd，2H)，7.30-7.00(m，9H)，6.85(s，1H)，5.20(s，2H)，4.90(s，2H)，3.90(t，2H)，2.45(t，2H)，2.35(s，3H)，2.10(m，2H)LC/MS(MH+)548实施例249N-{3-[1-(4-氰基苄基)-1H-咪唑-5-基]}丙基-N-(3-三氟甲基-苯基)硫代氨基甲酰基-2，3-二氯苄胺1H-NMR(CDCl3)δ7.62(dd，2H)，7.45(m，7H)，7.25(m，1H)，7.15(m，3H)，6.85(s，1H)，5.15(s，2H)，4.95(s，2H)，3.90(t，2H)，2.45(t，2H)，2.10(m，2H)LC/MS(MH+)602实施例250-256
将制备实施例39制备的N-{3-[1-(4-氰基苄基)-1H-咪唑-5-基]}丙基-3-氯苄胺与相应的异硫氰酸酯在与实施例242所描述的相同条件下反应，得到标题化合物。实施例250N-{3-[1-(4-氰基苄基)-1H-咪唑-5-基]}丙基-N-(3-氯苯基)硫代氨基甲酰基-3-氯苄胺1H-NMR(CDCl3)δ7.60(d+s，3H)，7.32(s，2H)，7.02-7.28(m，9H)，6.91(s，1H)，5.20(s，2H)，4.82(s，2H)，3.85(t，2H)，2.43(t，2H)，2.07(m，2H)LC/MS(MH+)534实施例251N-{3-[1-(4-氰基苄基)-1H-咪唑-5-基]}丙基-N-(4-氯苯基)硫代氨基甲酰基-3-氯苄胺1H-NMR(CDCl3)δ7.60(dd，2H)，7.50(s，1H)，7.35-7.25(m，5H)，7.10(m，6H)，6.90(s，1H)，5.15(s，2H)，4.85(s，2H)，3.90(t，2H)，2.42(t，2H)，2.05(m，2H)LC/MS(MH+)534实施例252N-{3-[1-(4-氰基苄基)-1H-咪唑-5-基]}丙基-N-(4-甲氧基苯基)-硫代氨基甲酰基-3-氯苄胺LC/MS(MH+)530实施例253N-{3-[1-(4-氰基苄基)-1H-咪唑-5-基]}丙基-N-(2-甲氧基吡啶-5-基)硫代氨基甲酰基-3-氯苄胺LC/MS(MH+) 531实施例254N-{3-[1-(4-氰基苄基)-1H-咪唑-5-基]}丙基-N-(2-甲基苯基)硫代氨基甲酰基-3-氯苄胺1H-NMR(CDCl3)δ7.62(dd，2H)，7.50(s，1H)，7.35-7.10(m，10H)，6.90(s，1H)，6.80(s，1H)，5.15(s，2H)，4.82(s，2H)，3.95(t，2H)，2.45(t，2H)，2.05(m，2H)，2.00(s，3H)LC/MS(MH+)514实施例255N-{3-[1-(4-氰基苄基)-1H-咪唑-5-基]}丙基-N-(3-氯-4-甲基-苯基)硫代氨基甲酰基-3-氯苄胺LC/MS(MH+)548实施例256N-{3-[1-(4-氰基苄基)-1H-咪唑-5-基]}丙基-N-(3-氟苯基)硫代氨基甲酰基-3-氯苄胺LC/MS(MH+)518实施例257-262
将制备实施例40制备的N-{3-[1-(4-氰基苄基)-1H-咪唑-5-基]}丙基-2-甲基苄胺与相应的异硫氰酸酯在与实施例242所描述的相同条件下反应，得到标题化合物。实施例257N-{3-[1-(4-氰基苄基)-1H-咪唑-5-基]}丙基-N-(3-氯-4-甲基-苯基)硫代氨基甲酰基-2-甲基苄胺1H-NMR(CDCl3)δ7.60(d+s，3H)，7.28(m，3H)，7.02-7.20(m，5H)，6.85-7.00(m，3H)，5.20(s，2H)，4.70(s，2H)，3.95(t，2H)，2.45(t，2H)，2.30(d，6H)，2.07(m，2H)LC/MS(MH+)528实施例258N-{3-[1-(4-氰基苄基)-1H-咪唑-5-基]}丙基-N-(4-氟苯基)硫代氨基甲酰基-2-甲基苄胺1H-NMR(CDCl3)δ7.60(d，3H)，7.28(m，4H)，6.80-7.20(m，8H)，5.20(s，2H)，4.70(s，2H)，3.97(t，2H)，2.45(t，2H)，2.30(s，3H)，2.07(m，2H)LC/MS(MH+)498实施例259N-{3-[1-(4-氰基苄基)-1H-咪唑-5-基]}丙基-N-(4-甲基苯基)硫代氨基甲酰基-2-甲基苄胺1H-NMR(CDCl3)δ7.60(d，3H)，7.24(d，4H)，7.10(m，4H)，6.85-7.02(m，4H)，5.20(s，2H)，4.67(s，2H)，3.95(t，2H)，2.45(t，2H)，2.30(d，6H)，2.07(m，2H)LC/MS(MH+)494实施例260N-{3-[1-(4-氰基苄基)-1H-咪唑-5-基]}丙基-N-(3-氯苯基)硫代氨基甲酰基-2-甲基苄胺LC/MS(MH+)514实施例261N-{3-[1-(4-氰基苄基)-1H-咪唑-5-基]}丙基-N-(3-氟苯基)硫代氨基甲酰基-2-甲基苄胺LC/MS(MH+)498实施例262N-{3-[1-(4-氰基苄基)-1H-咪唑-5-基]}丙基-N-(2-甲氧基吡啶-5-基)硫代氨基甲酰基-2-甲基苄胺LC/MS(MH+)511实施例263-266
将制备实施例41制备的N-{3-[1-(4-氰基苄基)-1H-咪唑-5-基]}丙基-(萘-1-基)-甲胺与相应的异硫氰酸酯在与实施例242所描述的相同条件下反应，得到标题化合物。实施例263N-{3-[1-(4-氰基苄基)-1H-咪唑-5-基]}丙基-N-(3-氟苯基)硫代氨基甲酰基-(萘-1-基)甲胺1H-NMR(CDCl3)δ7.90(m，3H)，7.60-7.45(m，6H)，7.30-7.00(m，6H)，6.85(m，3H)，5.25(s，2H)，5.15(s，2H)，3.95(t，2H)，2.45(t，2H)，2.10(m，2H)LC/MS(MH+)534实施例264N-{3-[1-(4-氰基苄基)-1H-咪唑-5-基]}丙基-N-(2-甲氧基吡啶-5-基)硫代氨基甲酰基(萘-1-基)甲胺LC/MS(MH+)547实施例265N-{3-[1-(4-氰基苄基)-1H-咪唑-5-基]}丙基-N-(3-氯-4-甲基-苯基)硫代氨基甲酰基-(萘-1-基)甲胺LC/MS(MH+)564实施例266N-{3-[1-(4-氰基苄基)-1H-咪唑-5-基]}丙基-N-(4-甲氧基苯基)-硫代氨基甲酰基-(萘-1-基)甲胺1H-NMR(CDCl3)δ7.82-8.00(m，3H)，7.45-7.68(m，6H)，7.24-7.38(m，2H)，7.02-7.18(m，5H)，6.80-6.95(m，2H)，5.28(s，2H)，5.17(s，2H)，4.00(t，2H)，3.80(s，3H)，2.45(t，2H)，2.30(d，6H)，2.10(m，2H)LC/MS(MH+)546实施例267N-{4-[1-(4-氰基苄基)-1H-咪唑-5-基]}丁基-N-(4-氯苯基)硫代氨基甲酰基-2-三氟甲基苄胺
向制备实施例42制备的N-{4-[1-(4-氰基苄基)-1H-咪唑-5-基]}丁基-2-三氟甲基苄胺(15mg，0.036mmol)的二氯甲烷(1ml)溶液中加入4-氯苯基异硫氰酸酯溶液(0.5M在二氯甲烷中的溶液，100ul，0.05mmol)。在室温下搅拌2小时后，反应混合物通过短硅胶柱色谱纯化(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇＝20/1，v/v)，得到标题化合物(18.3mg)。1H-NMR(CDCl3)δ7.74(d，1H)，7.60-7.64(m，3H)，7.41-7.51(m，3H)，7.24-7.30(m，2H)，7.07-7.18(m，4H)，6.83(s，1H)，5.13(s，2H)，5.09(s，2H)，3.81(t，2H)，2.43(t，2H)，1.78-1.86(m，2H)，1.56-1.63(m，2H)LC/MS(MH+)582实施例268-270
将制备实施例42制备的N-{4-[1-(4-氰基苄基)-1H-咪唑-5-基]}丁基-2-三氟甲基-苄胺与相应的异硫氰酸酯在与实施例267所描述的相同条件下反应，得到标题化合物。实施例268N-{4-[1-(4-氰基苄基)-1H-咪唑-5-基]}丁基-N-(4-氟苯基)硫代氨基甲酰基-2-三氟甲基苄胺1H-NMR(CDCl3)δ7.74(d，1H)，7.60-7.67(m，3H)，7.42-7.51(m，3H)，6.96-7.20(m，6H)，6.84(s，1H)，5.14(s，2H)，5.09(s，2H)，3.82(t，2H)，2.43(t，2H)，1.75-1.86(m，2H)，1.56-1.67(m，2H)LC/MS(MH+)566实施例269N-{4-[1-(4-氰基苄基)-1H-咪唑-5-基]}丁基-N-(4-甲氧基苯基)硫代氨基甲酰基-2-三氟甲基苄胺1H-NMR(CDCl3)δ7.71(d，1H)，7.58-7.65(m，3H)，7.42-7.46(m，3H)，7.03-7.10(m，5H)，6.82-6.86(m，2H)，5.12(s，2H)，5.08(s，2H)，3.83-3.75(m，5H)，2.41(t，2H)，1.73-1.88(m，2H)，1.55-1.65(m，2H)LC/MS(MH+)578实施例270N-{4-[1-(4-氰基苄基)-1H-咪唑-5-基]}丁基-N-(2-甲氧基吡啶-5-基)硫代氨基甲酰基-2-三氟甲基苄胺1H-NMR(CDCl3)δ7.83(d，1H)，7.73(d，1H)，7.59-7.66(m，3H)，7.42-7.51(m，3H)，7.22(s，1H)，7.09(d，2H)，6.81(s，1H)，6.71(d，1H)，5.13(s，4H)，3.90(s，3H)，3.82(t，2H)，2.42(t，2H)，1.75-1.89(m，2H)，1.56-1.67(m，2H)LC/MS(MH+)579实施例271N-[1-(4-氰基苄基)-1H-咪唑-5-基]甲基-N-(4-甲氧基苯基)硫代氨基甲酰基-2-三氟甲基苄胺
向制备实施例43制备的N-[1-(4-氰基苄基)-1H-咪唑-5-基]甲基-2-三氟甲基苄胺(10mg，0.027mmol)的二氯甲烷(1ml)溶液中加入4-甲氧基苯基异硫氰酸酯溶液(0.5M在二氯甲烷中的溶液，65ul)。在室温下搅拌1小时后，反应混合物通过短硅胶柱色谱纯化(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇＝20/1，v/v)，得到标题化合物(14mg)。1H-NMR(CDCl3)δ7.40-7.80(m，6H)，7.20(d，1H)，7.05(m，3H)，6.85(m，5H)，5.60(s，2H)，5.40(s，2H)，4.55(s，2H)，3.80(s，3H)LC/MS(MH+)536实施例272-273
将制备实施例43制备的N-[1-(4-氰基苄基)-1H-咪唑-5-基]甲基-2-三氟甲基-苄胺与相应的异硫氰酸酯在与实施例271所描述的相同条件下反应，得到标题化合物。实施例272N-[1-(4-氰基苄基)-1H-咪唑-5-基]甲基-N-(4-硝基苯基)硫代氨基甲酰基-2-三氟甲基苄胺1H-NMR(CDCl3)δ8.10(d，2H)，7.50-7.70(m，5H)，7.35(m，3H)，6.95-7.15(m，5H)，5.45(s，2H)，5.20(s，2H)，4.75(s，2H)LC/MS(MH+)551实施例273N-[1-(4-氰基苄基)-1H-咪唑-5-基]甲基-N-(2-氯苯基)硫代氨基甲酰基-2-三氟甲基苄胺1H-NMR(CDCl3)δ7.40-7.75(m，6H)，7.20(m，3H)，7.05(m，5H)，6.85(d，1H)，5.60(s，2H)，5.40(s，2H)，4.60(s，2H)LC/MS(MH+)540实施例274N-{2-[1-(4-氰基苄基)-1H-咪唑-5-基]}乙酰基-N-(4-甲氧基苯基)硫代氨基甲酰基-2-三氟甲基苄胺
在78￠J下，向NaH(24.1mg，0.6mmol)的二甲基甲酰胺(5ml)悬浮液中加入制备实施例44制备的N-{2-[1-(4-氰基苄基)-1H-咪唑-5-基]}乙酰基-2-三氟甲基苄胺(200mg，0.5mmol)。在相同的温度下搅拌10分钟后，向该混合物中加入4-甲氧基苯基异硫氰酸酯(81mg，0.5mmol)。将反应混合物在室温下放置24小时并用乙酸乙酯萃取。有机层用水洗涤并用无水硫酸钠干燥，真空浓缩。残余物用乙醇重结晶，得到标题化合物(109mg，38％)。Rf＝0.4(二氯甲烷/甲醇＝20/1，v/v)1H-NMR(CDCl3)δ7.46-7.74(m，7H)，6.91-7.10(m，6H)，6.83(s，1H)，5.06-5.11(m，4H)，3.87(s，3H)，3.25(s，2H)LC/MS(MH+)564实施例275N-{2-[1-(4-氰基苄基)-1H-咪唑-5-基]}乙酰基-N-(2-甲氧基吡啶-5-基)硫代氨基甲酰基-2-三氟甲基苄胺
将制备实施例44制备的N-{2-[1-(4-氰基苄基)-1H-咪唑-5-基]}乙酰基-2-三氟甲基苄胺与2-甲氧基吡啶-5-基异硫代氰酸酯在与实施例274所描述的相同条件下反应，得到标题化合物。Rf＝0.4(二氯甲烷/甲醇＝20/1，v/v)1H-NMR(CDCl3)δ11.52(s，1H)，7.88(s，1H)，7.45-7.72(m，7H)，7.26-7.31(m，2H)，7.07(d，2H)，6.82(s，1H)，5.09(s，2H)，5.05(d，2H)，3.98(s，3H)，3.26(s，2H)LC/MS(MH+)565实施例276N-{3-[1-(4-氰基苄基)-1H-咪唑-5-基]}丙酰基-N-(4-甲氧基苯基)-硫代氨基甲酰基-2-三氟甲基苄胺
在-40￠J下，向NaH(60％，40.1mg，1.00mmol)的二甲基甲酰胺(8ml)悬浮液中加入制备实施例45制备的N-{3-[1-(4-氰基苄基)-1H-咪唑-5-基]}丙酰基-2-三氟甲基苄胺(345mg，0.84mmol)。向反应混合物中加入4-甲氧基苯基异硫氰酸酯(136mg，0.84mmol)的二甲基甲酰胺(1ml)溶液并在相同的温度下搅拌30分钟。在室温下搅拌3小时后，反应混合物用乙酸乙酯萃取。有机层用水洗涤并用无水硫酸钠干燥，真空浓缩。残余物用乙醇重结晶得到标题化合物(115mg，24％)。1H-NMR(CDCl3)δ7.48-7.66(m，6H)，7.33-7.37(m，1H)，7.06(d，2H)，6.86(d，2H)，6.68(s，1H)，5.23(s，2H)，5.15(s，2H)，3.76(s，3H)，2.84(t，2H)，2.67(t，2H)LC/MS(MH+)578实施例277N-{2-[1-(4-氰基苄基)-1H-咪唑-5-基]}乙基-N-[(3-氯-4-甲基-苯基)-S-甲基]异硫代氨基甲酰基-2-三氟甲基苄胺
向实施例16制备的N-{2-[1-(4-氰基苄基)-1H-咪唑-5-基]}乙基-N-(3-氯-4-甲基苯基)硫代氨基甲酰基-2-三氟甲基苄胺(173mg，0.304mmol)的二氯甲烷(2ml)溶液中加入碘甲烷(129mg，0.912mmol)。将混合物在室温下搅拌24小时。真空浓缩反应混合物，残余物通过硅胶柱色谱纯化(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇＝40/1，v/v)，得到标题化合物(64mg，36％)。Rf＝0.3(二氯甲烷/甲醇＝20/1，v/v)1H-NMR(CDCl3)δ7.74(d，1H)，7.50(m，4H)，7.40(m，2H)，7.12(d，1H)，6.90(m，4H)，6.72(dd，1H)，5.26(s，2H)，5.00(s，2H)，3.52(dd，2H)，2.92(dd，2H)，2.40(s，3H)，1.90(s，3H)LC/MS(MH+)582实施例278-281
将实施例17、实施例1、实施例2、实施例3制备的化合物与碘甲烷在与实施例277所描述的相同条件下反应，得到标题化合物。实施例278N-{2-[1-(4-氰基苄基)-1H-咪唑-5-基]}乙基-N-(苄基-S-甲基)-异硫代氨基甲酰基-2-三氟甲基苄胺Rf＝0.35(二氯甲烷/甲醇＝20/1，v/v)LC/MS(MH+)548实施例279N-{2-[1-(4-氰基苄基)-1H-咪唑-5-基]}乙基-N-[(4-甲氧基苯基)-S-甲基]异硫代氨基甲酰基-2-三氟甲基苄胺Rf＝0.35(二氯甲烷/甲醇＝20/1，v/v)1H-NMR(CDCl3)δ7.88(d，1H)，7.33-7.72(m，6H)，7.23(s，1H)，6.88-7.07(m，4H)，6.82(s，1H)，5.26(s，2H)，4.97(s，2H)，3.83(s，3H)，3.45(t，3H)，2.83(t，2H)，1.82(s，3H)LC/MS(MH+)564实施例280N-{2-[1-(4-氰基苄基)-1H-咪唑-5-基]}乙基-N-[(2-甲氧基吡啶-5-基)-S-甲基]异硫代氨基甲酰基-2-三氟甲基苄胺Rf＝0.30(二氯甲烷/甲醇＝20/1，v/v)1H-NMR(CDCl3)δ7.72-7.76(m，2H)，7.43-7.61(m，5H)，7.19-7.38(m，3H)，6.96(d，2H)，6.72(d，1H)，5.24(s，2H)，5.02(s，2H)，3.94(s，3H)，3.53(t，3H)，2.79(t，2H)，1.82(s，3H)LC/MS(MH+)565实施例281N-{2-[1-(4-氰基苄基)-1H-咪唑-5-基]}乙基-N-[(4-甲基苯基)-S-甲基]异硫代氨基甲酰基-2-三氟甲基苄胺Rf＝0.35(二氯甲烷/甲醇＝20/1，v/v)1H-NMR(CDCl3)δ7.68(d，1H)，7.34-7.68(m，6H)，7.06(d，2H)，6.88-6.92(m，2H)，6.77(d，2H)，5.23(s，2H)，4.98(s，2H)，3.47(t，3H)，2.82(t，2H)，2.34(s，3H)，1.82(s，3H)LC/MS(MH+)548实施例282N-{2-[1-(4-氰基苄基)-1H-咪唑-5-基]}乙基-N-[(3-氯-4-甲基-苯基)-S-甲基]异硫代氨基甲酰基-2，3-二氯苄胺
向实施例47制备的N-{2-[1-(4-氰基苄基)-1H-咪唑-5-基]}乙基-N-(3-氯-4-甲基苯基)硫代氨基甲酰基-2，3-二氯苄胺(24.9mg，0.048mmol)的二氯甲烷(1ml)溶液中加入碘甲烷(34.1mg，0.24mmol)。将混合物在室温下搅拌24小时。真空浓缩反应混合物，残余物通过硅胶柱色谱纯化(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇＝40/1，v/v)，得到标题化合物(9.8mg，36％)。Rf＝0.3(二氯甲烷/甲醇＝20/1，v/v)LC/MS(MH+)582实施例283-284
将实施例55、实施例41制备的化合物与碘甲烷在与实施例282所描述的相同条件下反应，得到标题化合物。实施例283N-{2-[1-(4-氰基苄基)-1H-咪唑-5-基]}乙基-N-[(4-氟苯基)-S-甲基]异硫代氨基甲酰基-2，3-二氯苄胺Rf＝0.35(二氯甲烷/甲醇＝20/1，v/v)1H-NMR(CDCl3)δ7.41-7.54(m，3H)，7.19-7.26(m，2H)，7.01-7.09(m，2H)，6.90-6.99(m，4H)，6.76-6.82(m，2H)，5.25(s，2H)，4.84(s，2H)，3.52(t，2H)，2.81(m，2H)，1.81(s.3H)LC/MS(MH+)552实施例284N-{2-[1-(4-氰基苄基)-1H-咪唑-5-基]}乙基-N-[(4-甲氧基苯基)-S-甲基]异硫代氨基甲酰基-2，3-二氯苄胺Rf＝0.35(二氯甲烷/甲醇＝20/1，v/v)1H-NMR(CDCl3)δ7.48-7.52(m，3H)，7.40-7.47(m，1H)，7.19-7.27(m，2H)，7.07-7.11(m，1H)，6.86-6.92(m，3H)，6.75-6.82(m，4H)，5.27(s，2H)，4.85(s，2H)，3.82(s，3H)，3.52(t，2H)，2.82(t，2H)，1.82(s，3H)LC/MS(MH+)563实施例285N-{2-[1-(4-氰基苄基)-1H-咪唑-5-基]}乙基-N-[(3-氯-4-甲基-苯基)-S-甲基]异硫代氨基甲酰基-3-氯苄胺
向实施例63制备的N-{2-[1-(4-氰基苄基)-1H-咪唑-5-基]}乙基-N-(3-氯-4-甲基苯基)硫代氨基甲酰基-3-氯苄胺(24.9mg，0.048mmol)的二氯甲烷(1ml)溶液中加入碘甲烷(34.1mg，0.24mmol)。将混合物在室温下搅拌24小时。真空浓缩反应混合物，残余物通过硅胶柱色谱纯化(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇＝40/1，v/v)，得到标题化合物(9.8mg，36％)。Rf＝0.3(二氯甲烷/甲醇＝20/1，v/v)LC/MS(MH+)548实施例286-288
将实施例60、实施例66、实施例67制备的化合物与碘甲烷在与实施例285所描述的相同条件下反应，得到标题化合物。实施例286N-{2-[1-(4-氰基苄基)-1H-咪唑-5-基]}乙基-N-[(3-氟苯基)-S-甲基]异硫代氨基甲酰基-3-氯苄胺Rf＝0.35(二氯甲烷/甲醇＝20/1，v/v)1H-NMR(CDCl3)δ7.52-7.57(m，2H)，7.13-7.34(m，5H)，6.92-6.96(m，3H)，6.57-6.77(m，4H)，5.24(s，2H)，4.79(s，2H)，3.58(t，2H)，2.78(t，2H)，1.86(s，3H)LC/MS(MH+)518实施例287N-{2-[1-(4-氰基苄基)-1H-咪唑-5-基]}乙基-N-[(4-甲氧基苯基)-S-甲基]异硫代氨基甲酰基-3-氯苄胺Rf＝0.35(二氯甲烷/甲醇＝20/1，v/v)1H-NMR(CDCl3)δ7.49-7.53(m，3H)，7.24-7.35(m，4H)，7.12-7.16(m，1H)，6.79-6.96(m，6H)，5.23(s，2H)，4.77(s，2H)，3.82(s，3H)，3.54(t，2H)，2.73(t，2H)，1.85(s，3H)LC/MS(MH+)530实施例288N-{2-[1-(4-氰基苄基)-1H-咪唑-5-基]}乙基-N-[(2-甲氧基吡啶-5-基)-S-甲基]异硫代氨基甲酰基-3-氯苄胺Rf＝0.30(二氯甲烷/甲醇＝20/1，v/v)LC/MS(MH+)531实施例289N-{2-[1-(4-氰基苄基)-1H-咪唑-5-基]}乙基-N-[(3-氯-4-甲基苯基)-S-甲基]异硫代氨基甲酰基-3-氟苄胺
向实施例76制备的N-{2-[1-(4-氰基苄基)-1H-咪唑-5-基]}乙基-N-(3-氯-4-甲基苯基)硫代氨基甲酰基-3-氟苄胺(38.3mg，0.27mmol)的二氯甲烷(1ml)溶液中加入碘甲烷(38.3mg，0.27mmol)。将混合物在室温下搅拌24小时。真空浓缩反应混合物，残余物通过硅胶柱色谱纯化(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇＝40/1，v/v)，得到标题化合物(10.9mg，38％)。Rf＝0.3(二氯甲烷/甲醇＝20/1，v/v)LC/MS(MH+)532实施例290-292
将实施例77、实施例78、实施例81制备的化合物与碘甲烷在与实施例289所描述的相同条件下反应，得到标题化合物。实施例290N-{2-[1-(4-氰基苄基)-1H-咪唑-5-基]}乙基-N-[(3-氯苯基)-S-甲基]异硫代氨基甲酰基-3-氟苄胺Rf＝0.35(二氯甲烷/甲醇＝20/1，v/v)1H-NMR(CDCl3)δ7.49-7.56(m，3H)，7.17-7.33(m，3H)，6.92-7.01(m，3H)，6.74-6.89(m，5H)，5.24(s，2H)，4.78(s，2H)，3.52(t，2H)，2.71(t，2H)，1.83(s，3H)LC/MS(MH+)518实施例291N-{2-[1-(4-氰基苄基)-1H-咪唑-5-基]}乙基-N-[(4-甲氧基苯基)-S-甲基]异硫代氨基甲酰基-3-氟苄胺Rf＝0.35(二氯甲烷/甲醇＝20/1，v/v)1H-NMR(CDCl3)δ7.51-7.54(m，3H)，7.16-7.19(m，2H)，6.79-7.05(m，9H)，5.26(s，2H)，4.77(s，2H)，3.83(s，3H)，3.53(t，2H)，2.74(t，2H)，1.82(s，3H)LC/MS(MH+)514实施例292N-{2-[1-(4-氰基苄基)-1H-咪唑-5-基]}乙基-N-[(3-三氟甲基-苯基)-S-甲基]异硫代氨基甲酰基-3-氟苄胺Rf＝0.35(二氯甲烷/甲醇＝20/1，v/v)LC/MS(MH+)552实施例293N-{2-[1-(4-氰基苄基)-1H-咪唑-5-基]}乙基-N-[(3-氯-4-甲基-苯基)-S-甲基]异硫代氨基甲酰基-2，3-二氟苄胺
向实施例47制备的N-{2-[1-(4-氰基苄基)-1H-咪唑-5-基]}乙基-N-(3-氯-4-甲基苯基)硫代氨基甲酰基-2，3-二氟苄胺(28.0mg，0.052mmol)的二氯甲烷(1ml)溶液中加入碘甲烷(36.9mg，0.26mmol)。将混合物在室温下搅拌24小时。真空浓缩反应混合物，残余物通过硅胶柱色谱纯化(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇＝40/1，v/v)，得到标题化合物(9.15mg，32％)。Rf＝0.3(二氯甲烷/甲醇＝20/1，v/v)LC/MS(MH+)550实施例294-297
将实施例94、实施例92、实施例96、实施例97制备的化合物与碘甲烷在与实施例293所描述的相同条件下反应，得到标题化合物。实施例294N-{2-[1-(4-氰基苄基)-1H-咪唑-5-基]}乙基-N-[(3-氯苯基)-S-甲基]-异硫代氨基甲酰基-2，3-二氟苄胺Rf＝0.35(二氯甲烷/甲醇＝20/1，v/v)1H-NMR(CDCl3)δ7.48-7.58(m，3H)，6.72-7.23(m，10H)，5.24(s，2H)，4.83(s，2H)，3.53(t，2H)，2.76(t，2H)，1.86(s，3H)LC/MS(MH+)536实施例295N-{2-[1-(4-氰基苄基)-1H-咪唑-5-基]}乙基-N-[(3-氟苯基)-S-甲基]异硫代氨基甲酰基-2，3-二氟苄胺Rf＝0.35(二氯甲烷/甲醇＝20/1，v/v)1H-NMR(CDCl3)δ7.50-7.57(m，3H)，6.92-7.22(m，6H)，6.52-6.75(m，4H)，5.23(s，2H)，4.84(s，2H)，3.53(t，2H)，2.77(t，2H)，1.86(s，3H)LC/MS(MH+)520实施例296N-{2-[1-(4-氰基苄基)-1H-咪唑-5-基]}乙基-N-[(4-甲氧基苯基)-S-甲基]异硫代氨基甲酰基-2，3-二氟苄胺Rf＝0.35(二氯甲烷/甲醇＝20/1，v/v)LC/MS(MH+)532实施例297N-{2-[1-(4-氰基苄基)-1H-咪唑-5-基]}乙基-N-[(2-甲氧基吡啶-5-基)-S-甲基]异硫代氨基甲酰基-2，3-二氟苄胺Rf＝0.30(二氯甲烷/甲醇＝20/1，v/v)1H-NMR(CDCl3)δ7.68(d，1H)，7.55(d，2H)，7.50(s，1H)，6.92-7.18(m，7H)，6.68(d，1H)，5.21(s，2H)，4.83(s，2H)，3.96(s，3H)，3.56(t，2H)，2.76(t，2H)，1.84(s，3H)LC/MS(MH+)533实施例298N-{2-[1-(4-氰基苄基)-1H-咪唑-5-基]}乙基-N-[(3-氯-4-甲基-苯基)-S-甲基]异硫代氨基甲酰基-4-三氟甲基苄胺
向实施例105制备的N-{2-[1-(4-氰基苄基)-1H-咪唑-5-基]}乙基-N-(3-氯-4-甲基苯基)硫代氨基甲酰基-4-三氟甲基苄胺(27.8mg，0.049mmol)的二氯甲烷(1ml)溶液中加入碘甲烷(34.8mg，0.25mmol)。将混合物在室温下搅拌24小时。真空浓缩反应混合物，残余物通过硅胶柱色谱纯化(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇＝40/1，v/v)，得到标题化合物(10.5mg，37％)。Rf＝0.3(二氯甲烷/甲醇＝20/1，v/v)LC/MS(MH+)582实施例299-301
将实施例109、实施例103、实施例107制备的化合物与碘甲烷在与实施例298所描述的相同条件下反应，得到标题化合物。实施例299N-{2-[1-(4-氰基苄基)-1H-咪唑-5-基]}乙基-N-[(3-氟苯基)-S-甲基]异硫代氨基甲酰基-4-三氟甲基苄胺Rf＝0.35(二氯甲烷/甲醇＝20/1，v/v)1H-NMR(CDCl3)δ7.62(d，2H)，7.50-7.58(m，3H)，7.37(d，2H)，7.17-7.28(m，2H)，6.88-7.83(m，2H)，6.54-6.73(m，3H)，5.21(s，2H)，4.83(s，2H)，3.52(t，2H)，2.74(t，2H)，1.86(s，3H)LC/MS(MH+)552实施例300N-{2-[1-(4-氰基苄基)-1H-咪唑-5-基]}乙基-N-[(4-氟苯基)-S-甲基]异硫代氨基甲酰基-4-三氟甲基苄胺Rf＝0.35(二氯甲烷/甲醇＝20/1，v/v)LC/MS(MH+)552实施例301N-{2-[1-(4-氰基苄基)-1H-咪唑-5-基]}乙基-N-[(4-甲氧基苯基)-S-甲基]异硫代氨基甲酰基-4-三氟甲基苄胺Rf＝0.35(二氯甲烷/甲醇＝20/1，v/v)1H-NMR(CDCl3)δ7.60(d，2H)，7.51-7.53(m，3H)，7.38(d，2H)，6.79-7.92(m，7H)，5.23(s，2H)，4.82(s，2H)，3.83(s，3H)，3.55(t，2H)，2.75(t，2H)，1.86(s，3H)LC/MS(MH+)564实施例302N-{2-[1-(4-氰基苄基)-1H-咪唑-5-基]}乙基-N-[(2-甲氧基吡啶-5-基)-S-甲基]硫代氨基甲酰基-(萘-1-基)甲胺
向实施例108制备的N-{2-[1-(4-氰基苄基)-1H-咪唑-5-基]}乙基-N-(2-甲氧基吡啶-5-基)硫代氨基甲酰基-(萘-1-基)甲胺(27.0mg，0.051mmol)的二氯甲烷(1ml)溶液中加入碘甲烷(36.0mg，0.25mmol)。将混合物在室温下搅拌24小时。真空浓缩反应混合物，残余物通过硅胶柱色谱纯化(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇＝40/1，v/v)，得到标题化合物(10.0mg，36％)。Rf＝0.3(二氯甲烷/甲醇＝20/1，v/v)1H-NMR(CDCl3)δ7.85(m，2H)，7.76(m，2H)，7.50(m，2H)，7.40(m，4H)，7.20(m，2H)，6.75(m，4H)，5.20(s，2H)，5.06(s，2H)，3.90(s，3H)，3.50(dd，2H)，2.60(dd，2H)，1.82(s，3H)LC/MS(MH+)547实施例303N-{3-[1-(4-氰基苄基)-1H-咪唑-5-基]}丙基-N-[(2-甲氧基吡啶-5-基)-S-甲基]硫代氨基甲酰基-2-三氟甲基苄胺
向实施例214制备的N-{3-[1-(4-氰基苄基)-1H-咪唑-5-基]}丙基-N-(2-甲氧基吡啶-5-基)硫代氨基甲酰基-2-三氟甲基苄胺(150mg，0.27mmol)的二氯甲烷(1ml)溶液中加入碘甲烷(156mg，1.10mmol)。将混合物在室温下搅拌24小时。真空浓缩反应混合物，残余物通过硅胶柱色谱纯化(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇＝40/1，v/v)，得到标题化合物(60mg，38％)。Rf＝0.3(二氯甲烷/甲醇＝20/1，v/v)1H-NMR(CDCl3)δ7.75(d，1H)，7.60(m，4H)，7.48(s，1H)，7.38(t，3H)，7.22(dd，1H)，7.05(d，2H)，6.87(s，1H)，6.67(d，1H)，5.12(s，2H)，4.98(s，2H)，3.90(s，3H)，3.45(t，2H)，2.35(t，2H)，1.95(m，2H)，1.86(s，3H)LC/MS(MH+)579实施例304-306
将实施例213、实施例207、实施例210制备的化合物与碘甲烷在与实施例303所描述的相同条件下反应，得到标题化合物。实施例304N-{3-[1-(4-氰基苄基)-1H-咪唑-5-基]}丙基-N-[(4-甲氧基苯基)-S-甲基]异硫代氨基甲酰基-2-三氟甲基苄胺Rf＝0.35(二氯甲烷/甲醇＝20/1，v/v)1H-NMR(CDCl3)δ7.32-7.70(m，6H)，7.04(d，2H)，6.85(m，5H)，5.12(s，2H)，4.98(s，2H)，3.80(s，3H)，3.45(t，2H)，2.35(t，2H)，1.95(m，2H)，1.86(s，3H)LC/MS(MH+)578实施例305N-{3-[1-(4-氰基苄基)-1H-咪唑-5-基]}丙基-N-[(3-氯苯基)-S-甲基]异硫代氨基甲酰基-2-三氟甲基苄胺Rf＝0.35(二氯甲烷/甲醇＝20/1，v/v)1H-NMR(CDCl3)δ7.51-7.64(m，4H)，7.28-7.45(m，3H)，7.14-7.23(m，1H)，7.04(d，2H)，6.80-6.96(m，4H)，5.13(s，2H)，4.96(s，2H)，3.43(t，2H)，2.14(t，2H)，1.95-2.03(m，2H)，1.84(s，3H)LC/MS(MH+)582实施例306N-{3-[1-(4-氰基苄基)-1H-咪唑-5-基]}丙基-N-[(3-氟苯基)-S-甲基]异硫代氨基甲酰基-2-三氟甲基苄胺Rf＝0.35(二氯甲烷/甲醇＝20/1，v/v)1H-NMR(CDCl3)δ7.50-7.68(m，4H)，7.36-7.42(m，3H)，7.16-7.24(m，1H)，7.03(d，2H)，6.84(s，1H)，6.62-6.73(m，3H)，5.08(s，2H)，4.94(s，2H)，3.46(t，2H)，2.16(t，2H)，1.93-1.97(m，2H)，1.87(s，3H)LC/MS(MH+)566实施例307N-{3-[1-(4-氰基苄基)-1H-咪唑-5-基]}丙基-N-[(3-氯-4-甲基苯基)-S-甲基]异硫代氨基甲酰基-2，3-二氯苄胺
向实施例243制备的N-{3-[1-(4-氰基苄基)-1H-咪唑-5-基]}丙基-N-(3-氯-4-甲基苯基)硫代氨基甲酰基-2，3-二氯苄胺(26.5mg，0.046mmol)的二氯甲烷(1ml)溶液中加入碘甲烷(32.6mg，0.230mmol)。将混合物在室温下搅拌24小时。真空浓缩反应混合物，残余物通过硅胶柱色谱纯化(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇＝40/1，v/v)，得到标题化合物(8.5mg，31％)。Rf＝0.3(二氯甲烷/甲醇＝20/1，v/v)LC/MS(MH+)596实施例308-311
将实施例244、实施例245、实施例247制备的化合物与碘甲烷在与实施例307所描述的相同条件下反应，得到标题化合物。实施例308N-{3-[1-(4-氰基苄基)-1H-咪唑-5-基]}丙基-N-[(3-氯苯基)-S-甲基]异硫代氨基甲酰基-2，3-二氯苄胺Rf＝0.35(二氯甲烷/甲醇＝20/1，v/v)1H-NMR(CDCl3)δ7.62(d，2H)，7.54(s，1H)，7.08-7.28(m，6H)6.90-6.97(m，2H)，6.89(dd，1H)，5.15(s，2H)，4.92(s，2H)，3.49(t，2H)，2.16(t，2H)，1.90-1.97(m，2H)，1.84(s，3H)LC/MS(MH+)582实施例309N-{3-[1-(4-氰基苄基)-1H-咪唑-5-基]}丙基-N-[(3-氟苯基)-S-甲基]异硫代氨基甲酰基-2，3-二氯苄胺Rf＝0.35(二氯甲烷/甲醇＝20/1，v/v)LC/MS(MH+)566实施例310N-{3-[1-(4-氰基苄基)-1H-咪唑-5-基]}丙基-N-[(4-甲氧基苯基)-S-甲基]异硫代氨基甲酰基-2，3-二氯苄胺Rf＝0.35(二氯甲烷/甲醇＝20/1，v/v)1H-NMR(CDCl3)δ7.62(d，2H)，7.57(s，1H)，7.44(d，1H)，7.06-7.13(m，4H)，6.83-6.95(m，5H)，5.13(s，2H)，4.92(s，2H)，3.79(s，3H)，3.47(t，2H)，2.17(t，2H)，1.91-1.98(m，2H)，1.84(s，3H)LC/MS(MH+)578实施例311N-{3-[1-(4-氰基苄基)-1H-咪唑-5-基]}丙基-N-[(2-甲氧基吡啶-5-基)-S-甲基]异硫代氨基甲酰基-2，3-二氯苄胺Rf＝0.35(二氯甲烷/甲醇＝20/1，v/v)1H-NMR(CDCl3)δ7.71(s，1H)，7.73(d，2H)，7.57(s，1H)，7.42(d，1H)，7.06-7.30(m，5H)，6.95(s，1H)，6.68(dd，1H)，5.14(s，2H)，4.92(s，2H)，3.91(s，3H)，3.52(t，2H)，2.18(t，2H)，1.91-1.98(m，2H)，1.83(s，3H)LC/MS(MH+)579实施例312N-{3-[1-(4-氰基苄基)-1H-咪唑-5-基]}丙基-N-[(3-氯-4-甲基苯基)-S-甲基]异硫代氨基甲酰基-3-氯苄胺
向实施例255制备的N-{3-[1-(4-氰基苄基)-1H-咪唑-5-基]}丙基-N-(3-氯-4-甲基苯基)硫代氨基甲酰基-3-氯苄胺(27.2mg，0.049mmol)的二氯甲烷(1ml)溶液中加入碘甲烷(35.1mg，0.248mmol)。将混合物在室温下搅拌24小时。真空浓缩反应混合物，残余物通过硅胶柱色谱纯化(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇＝40/1，v/v)，得到标题化合物(10.6mg，38％)。Rf＝0.3(二氯甲烷/甲醇＝20/1，v/v)LC/MS(MH+)562实施例313-317
将实施例250、实施例251、实施例256、实施例252、实施例253制备的化合物与碘甲烷在与实施例312所描述的相同条件下反应，得到标题化合物。实施例313N-{3-[1-(4-氰基苄基)-1H-咪唑-5-基]}丙基-N-[(3-氯苯基)-S-甲基]异硫代氨基甲酰基-3-氯苄胺Rf＝0.35(二氯甲烷/甲醇＝20/1，v/v)1H-NMR(CDCl3)δ7.62(d，2H)，7.54(d，2H)，7.23-7.32(m，3H)，7.03-7.18(m，4H)，6.76-6.95(m，4H)，5.08(s，2H)，4.69(s，2H)，3.44(t，2H)，2.09(t，2H)，1.83(s，3H)，1.81-1.87(m，2H)LC/MS(MH+)548实施例314N-{3-[1-(4-氰基苄基)-1H-咪唑-5-基]}丙基-N-[(4-氯苯基)-S-甲基]异硫代氨基甲酰基-3-氯苄胺Rf＝0.35(二氯甲烷/甲醇＝20/1，v/v)LC/MS(MH+)548实施例315N-{3-[1-(4-氰基苄基)-1H-咪唑-5-基]}丙基-N-[(3-氟苯基)-S-甲基]异硫代氨基甲酰基-3-氯苄胺Rf＝0.35(二氯甲烷/甲醇＝20/1，v/v)1H-NMR(CDCl3)δ7.62(d，2H)，7.53(d，2H)，7.24-7.30(m，3H)，7.03-7.21(m，4H)，6.96(s，1H)，6.59-6.70(m，3H)，5.07(s，2H)，4.71(s，2H)，3.43(t，2H)，2.23(t，2H)，1.83(s，3H)，1.81-1.86(m，2H)LC/MS(MH+)532实施例316N-{3-[1-(4-氰基苄基)-1H-咪唑-5-基]}丙基-N-[(4-甲氧基苯基)-S-甲基]异硫代氨基甲酰基-3-氯苄胺Rf＝0.35(二氯甲烷/甲醇＝20/1，v/v)1H-NMR(CDCl3)δ7.61(d，2H)，7.52(d，2H)，7.26-7.31(m，3H)，7.10-7.16(m，1H)，7.07(d，2H)，6.83-6.91(m，5H)，5.06(s，2H)，4.70(s，2H)，3.79(s，3H)，3.43(t，2H)，2.30(t，2H)，1.83(s，3H)，1.78-1.81(m，2H)LC/MS(MH+)544实施例317N-{3-[1-(4-氰基苄基)-1H-咪唑-5-基]}丙基-N-[(2-甲氧基吡啶-5-基)-S-甲基]异硫代氨基甲酰基-3-氯苄胺Rf＝0.35(二氯甲烷/甲醇＝20/1，v/v)1H-NMR(CDCl3)δ7.75(d，1H)，7.62(d，2H)，7.50(s，1H)，7.19-7.29(m，4H)，7.06-7.15(m，3H)，6.90(s，1H)，6.69(d，1H)，5.10(s，2H)，4.73(s，2H)，3.93(s，3H)，3.49(t，2H)，2.34(t，2H)，1.94(s，3H)，1.62-1.90(m，2H)LC/MS(MH+)545实施例318N-{3-[1-(4-氰基苄基)-1H-咪唑-5-基]}丙基-N-[(3-氯-4-甲基苯基)-S-甲基]异硫代氨基甲酰基-2-甲基苄胺
向实施例257制备的N-{3-[1-(4-氰基苄基)-1H-咪唑-5-基]}丙基-N-(3-氯-4-甲基苯基)硫代氨基甲酰基-2-甲基苄胺(29.1 mg，0.055mmol)的二氯甲烷(1ml)溶液中加入碘甲烷(39mg，0.275mmol)。将混合物在室温下搅拌24小时。真空浓缩反应混合物，残余物通过硅胶柱色谱纯化(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇＝40/1，v/v)，得到标题化合物(9.5mg，32％)。Rf＝0.3(二氯甲烷/甲醇＝20/1，v/v)LC/MS(MH+)542实施例319-321
将实施例260、实施例261、实施例262制备的化合物与碘甲烷在与实施例318所描述的相同条件下反应，得到标题化合物。实施例319N-{3-[1-(4-氰基苄基)-1H-咪唑-5-基]}丙基-N-[(3-氯苯基)-S-甲基]异硫代氨基甲酰基-2-甲基苄胺Rf＝0.35(二氯甲烷/甲醇＝20/1，v/v)1H-NMR(CDCl3)δ7.62(d，2H)，7.53(s，1H)，7.04-7.31(m，7H)，6.91-6.95(m，4H)，5.10(s，2H)，4.74(s，2H)，3.43(t，2H)，2.24-2.33(m，5H)，1.86(s，3H)，1.81-1.85(m，2H)LC/MS(MH+)528实施例320N-{3-[1-(4-氰基苄基)-1H-咪唑-5-基]}丙基-N-[(3-氟苯基)-S-甲基]异硫代氨基甲酰基-2-甲基苄胺Rf＝0.35(二氯甲烷/甲醇＝20/1，v/v)1H-NMR(CDCl3)δ7.62(d，2H)，7.52(s，1H)，7.05-7.23(m，7H)，6.88(s，1H)，6.62-6.72(m，3H)，5.08(s，2H)，4.72(s，2H)，3.42(t，2H)，2.25-2.31(m，5H)，1.88(s，3H)，1.82-1.87(m，2H)LC/MS(MH+)512实施例321N-{3-[1-(4-氰基苄基)-1H-咪唑-5-基]}丙基-N-[(2-甲氧基吡啶-5-基)-S-甲基]异硫代氨基甲酰基-2-甲基苄胺Rf＝0.35(二氯甲烷/甲醇＝20/1，v/v)LC/MS(MH+)525实施例322N-{3-[1-(4-氰基苄基)-1H-咪唑-5-基]}丙基-N-[(4-甲氧基苯基)-S-甲基]异硫代氨基甲酰基-2-甲基苄胺<步骤1>N-{3-[1-(4-氰基苄基)-1H-咪唑-5-基]}丙基-N-(4-甲氧基苯基)硫代氨基甲酰基-2-甲基苄胺
将制备实施例40制备的N-{3-[1-(4-氰基苄基)-1H-咪唑-5-基]}丙基-2-甲基苄胺与4-甲氧基苯基异硫氰酸酯在与实施例242所描述的相同条件下反应，得到标题化合物。<步骤2>N-{3-[1-(4-氰基苄基)-1H-咪唑-5-基]}丙基-N-[(4-甲氧基苯基)-S-甲基]异硫代氨基甲酰基-2-甲基苄胺
将<步骤1>制备的化合物与碘甲烷在与实施例318所描述的相同条件下反应，得到标题化合物。Rf＝0.35(二氯甲烷/甲醇＝20/1，v/v)1H-NMR(CDCl3)δ7.60(d，2H)，7.52(s，1H)，7.12-7.22(m，4H)，7.05(d，2H)，6.85-6.91(m，5H)，5.06(s，2H)，4.73(s，2H)，3.79(s，3H)，3.43(t，2H)，2.26-2.33(m，5H)，1.80-1.87(m，5H)LC/MS(MH+)524实施例323N-{3-[1-(4-氰基苄基)-1H-咪唑-5-基]}丙基-N-[(3-氯-4-甲基苯基)-S-甲基]异硫代氨基甲酰基-(萘-1-基)甲胺
向实施例265制备的N-{3-[1-(4-氰基苄基)-1H-咪唑-5-基]}丙基-N-(3-氯-4-甲基苯基)硫代氨基甲酰基-(萘-1-基)甲胺(30mg，0.053mmol)的二氯甲烷(1ml)溶液中加入碘甲烷(60mg，0.43mmol)。将混合物在室温下搅拌24小时。真空浓缩反应混合物，残余物通过硅胶柱色谱纯化(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇＝40/1，v/v)，得到标题化合物(11mg，37％)。Rf＝0.3(二氯甲烷/甲醇＝20/1，v/v)LC/MS(MH+)578实施例324-326
将实施例263、实施例266、实施例264制备的化合物与碘甲烷在与实施例323所描述的相同条件下反应，得到标题化合物。实施例324N-3-[1-(4-氰基苄基)-1H-咪唑-5-基]}丙基-N-[(3-氟苯基)-S-甲基]异硫代氨基甲酰基-(萘-1-基)甲胺Rf＝0.35 (二氯甲烷/甲醇＝20/1，v/v)LC/MS(MH+)548实施例325N-{3-[1-(4-氰基苄基)-1H-咪唑-5-基]}丙基-N-[(4-甲氧基苯基)-S-甲基]异硫代氨基甲酰基-(萘-1-基)甲胺1H-NMR(CDCl3)δ7.81-8.06(m，3H)，7.43-7.62(m，5H)，7.30-7.38(m，3H)，6.83-7.07(m，6H)，5.23(s，2H)，5.03(s，2H)，3.93(s，3H)，3.43(t，2H)，2.24(t，2H)，1.87(s，3H)，1.78-1.85(m，2H)LC/MS(MH+)560实施例326N-{3-[1-(4-氰基苄基)-1H-咪唑-5-基]}丙基-N-[(2-甲氧基吡啶-5-基)-S-甲基]异硫代氨基甲酰基-(萘-1-基)甲胺Rf＝0.35(二氯甲烷/甲醇＝20/1，v/v)1H-NMR(CDCl3)δ7.81-8.03(m，3H)，7.42-7.62(m，6H)，7.28-7.35(m，3H)，7.03(d，2H)，6.84(s，1H)，6.72(d，1H)，5.22(s，2H)，5.01(s，2H)，3.92(s，3H)，3.46(t，2H)，2.24(t，2H)，1.91(s，3H)，1.781-1.89(m，2H)LC/MS(MH+)561实施例327N-{2-[1-(4-氰基苄基)-1H-咪唑-5-基]}乙基-N-[(3-氯-4-甲基苯基)-S-甲基]异硫代氨基甲酰基-2-三氟甲基苄胺·HCl
在冰浴下，向实施例277制备的N-{2-[1-(4-氰基苄基)-1H-咪唑-5-基]}乙基-N-[(3-氯-4-甲基苯基)-S-甲基]异硫代氨基甲酰基-2-三氟甲基苄胺(200mg，0.34mmol)的乙酸乙酯(10ml)溶液中通入HCl气体3分钟。将反应混合物倾入乙醚(100ml)中并过滤所得到的固体，得到标题化合物(200mg，95.1％)。Rf＝0.35(二氯甲烷/甲醇＝20/1，v/v)1H-NMR(CD3OD-d4)δ9.12(s，1H)，7.60-7.90(m，6H)，7.55(m，2H)，7.40(q，4H)，5.65(s，2H)，5.20(s，2H)，4.10(dd，2H)，3.10(dd，2H)，2.40(s，3H)，2.20(s，3H)实施例328N-{2-[1-(4-氰基苄基)-1H-咪唑-5-基]}乙基-N-[(2-甲氧基吡啶-5-基)-S-甲基]异硫代氨基甲酰基-2-三氟甲基苄胺·2HCl
在冰浴下，向实施例280制备的N-{2-[1-(4-氰基苄基)-1H-咪唑-5-基]}乙基-N-[(2-甲氧基吡啶-5-基)-S-甲基]异硫代氨基甲酰基-2-三氟甲基苄胺(1.20g，2.10mmol)的乙酸乙酯(10ml)溶液中通入HCl气体3分钟。将反应混合物倾入乙醚(100ml)中并过滤所得到的固体，得到标题化合物(1.15g)。Rf＝0.35(二氯甲烷/甲醇＝20/1，v/v)1H-NMR(CD3OD-d4)δ9.10(s，1H)，8.25(m，1H)，8.07(dd，1H)，7.80(d，1H)，7.59-7.79(m，4H)，7.55(d，1H)，7.40(d，2H)，7.22(d，1H)，5.68(s，2H)，5.20(s，2H)，4.12(s，3H)，4.05(dd，2H)，3.15(dd，2H)，2.18(s，3H)实施例329N-{2-[1-(4-氰基苄基)-1H-咪唑-5-基]}乙基-N-[(4-氟苯基)-S-甲基]异硫代氨基甲酰基-2，3-二氯苄胺·HCl
在冰浴下，向实施例283制备的N-{2-[1-(4-氰基苄基)-1H-咪唑-5-基]}乙基-N-[(4-氟苯基)-S-甲基]异硫代氨基甲酰基-2，3-二氯苄胺(455mg，0.824mmol)的二氯甲烷(30ml)溶液中通入HCl气体3分钟。真空浓缩反应混合物，残余物用二氯甲烷重结晶得到标题化合物(356mg，75％)。Rf＝0.35(二氯甲烷/甲醇＝20/1，v/v)1H-NMR(DMSO-d6+TFA-d)δ7.76-8.12(m，3H)，7.62-7.68(m，2H)，7.41-7.45(m，3H)，7.25-7.39(m，4H)，5.66(s，2H)，5.04(s，2H)，3.91(t，2H)，3.07(t，2H)，1.98(s，3H)实施例330N-{2-[1-(4-氰基苄基)-1H-咪唑-5-基]}乙基-N-[(4-甲氧基苯基)-S-甲基]异硫代氨基甲酰基-2，3-二氯苄胺·HCl
在冰浴下，向实施例284制备的N-{2-[1-(4-氰基苄基)-1H-咪唑-5-基]}乙基-N-[(4-甲氧基苯基)-S-甲基]异硫代氨基甲酰基-2，3-二氯苄胺(226mg，0.400mmol)的二氯甲烷(20ml)溶液中通入HCl气体5分钟。真空浓缩反应混合物，残余物用二氯甲烷固化，得到标题化合物(216mg，90％)。Rf＝0.35(二氯甲烷/甲醇＝20/1，v/v)1H-NMR(DMSO-d6+TFA-d)δ9.29(s，1H)，7.74-7.81(m，3H)，7.65(d，1H)，7.38-7.45(m，4H)，7.03-7.36(m，2H)，7.00(d，2H)，5.63(s，2H)，5.05(s，2H)，3.92(t，2H)，3.77(s，3H)，3.05(t，2H)，2.03(s，3H)实施例331N-{2-[1-(4-氰基苄基)-1H-咪唑-5-基]}乙基-N-[(2-甲氧基吡啶-5-基)-S-甲基]异硫代氨基甲酰基-2，3-二氯苄胺·2HCl<步骤1>N-{2-[1-(4-氰基苄基)-1H-咪唑-5-基]}乙基-N-[(2-甲氧基吡啶-5-基)-S-甲基]异硫代氨基甲酰基-2，3-二氯苄胺
将实施例42制备的化合物与碘甲烷在与实施例282所描述的相同条件下反应，得到标题化合物。<步骤2>N-{2-[1-(4-氰基苄基)-1H-咪唑-5-基]}乙基-N-[(2-甲氧基吡啶-5-基)-S-甲基]异硫代氨基甲酰基-2，3-二氯苄胺·2HCl
在冰浴下，向<步骤1>制备的N-{2-[1-(4-氰基苄基)-1H-咪唑-5-基]}乙基-N-[(2-甲氧基吡啶-5-基)-S-甲基]异硫代氨基甲酰基-2，3-二氯苄胺(325mg，0.547mmol)的二氯甲烷(25ml)溶液中通入HCl气体3分钟。真空浓缩反应混合物，用二氯甲烷洗涤残余物。将所得到的固体溶解在甲醇(4ml)中并将溶液倾入乙醚(100ml)中。过滤所得到的固体，得到标题化合物(304mg，89％)。Rf＝0.35(二氯甲烷/甲醇＝20/1，v/v)1H-NMR(DMSO-d6+TFA-d)δ9.31(s，1H)，8.08(d，1H)，7.71-7.81(m，3H)，7.63-7.68(m，2H)，7.32-7.45(m，4H)，6.94(d，1H)，5.66(s，2H)，5.04(s，2H)，3.88(s，3H)，3.82-3.87(m，2H)，3.08(t，2H)，2.03(s，3H)实施例332N-{3-[1-(4-氰基苄基)-1H-咪唑-5-基]}丙基-N-[(4-甲氧基苯基)-S-甲基]异硫代氨基甲酰基-3-氯苄胺·HCl
在冰浴下，向实施例316制备的N-{3-[1-(4-氰基苄基)-1H-咪唑-5-基]}丙基-N-[(4-甲氧基苯基)-S-甲基]异硫代氨基甲酰基-3-氯苄胺(500mg，0.919mmol)的二氯甲烷(25ml)溶液中通入HCl气体5分钟。真空浓缩反应混合物，得到标题化合物(532mg，95％)。Rf＝0.35(二氯甲烷/甲醇＝20/1，v/v)1H-NMR(DMSO-d6)δ6.98-9.38(m，14H)，5.65(s，2H)，5.10(s，2H)，3.80(m，2H)，3.75(s，3H)，2.60(m，2H)，2.09(s，3H)，2.01(m，2H)实施例333N-{3-[1-(4-氰基苄基)-1H-咪唑-5-基]}丙基-N-[(2-甲氧基吡啶-5-基)-S-甲基]异硫代氨基甲酰基-3-氯苄胺·2HCl
在冰浴下，向实施例317制备的N-{3-[1-(4-氰基苄基)-1H-咪唑-5-基]}丙基-N-[(2-甲氧基吡啶-5-基)-S-甲基]异硫代氨基甲酰基-3-氯苄胺(500mg，0.917mmol)的二氯甲烷(25ml)溶液中通入HCl气体5分钟。真空浓缩反应混合物，得到标题化合物(566mg，98％)。Rf＝0.35(二氯甲烷/甲醇＝20/1，v/v)1H-NMR(DMSO-d6)δ6.92-9.38(m，13H)，5.66(s，2H)，5.17(s，2H)，3.94(s，3H)，3.82(m，2H)，2.60(m，2H)，2.13(s，3H)，2.02(m，2H)实施例334N-{3-[1-(4-氰基苄基)-1H-咪唑-5-基]}丙基-N-[(2-甲氧基吡啶-5-基)-S-甲基]异硫代氨基甲酰基-3-氯苄胺·2草酸
向实施例317制备N-{3-[1-(4-氰基苄基)-1H-咪唑-5-基]}丙基-N-[(2-甲氧基吡啶-5-基)-S-甲基]异硫代氨基甲酰基-3-氯苄胺(500mg，0.92mmol)的乙醇(10ml)溶液中加入草酸(230mg，1.84mmol)并将反应混合物在室温下搅拌2小时。加入乙醚(100ml)并过滤所得到的固体，得到标题化合物(570mg，85.4％)。Rf＝0.35(二氯甲烷/甲醇＝20/1，v/v)1H-NMR(DMSO-d6)δ8.60(s，1H)，7.95(d，2H)，7.60(s，1H)，7.10-7.40(m，8H)，6.75(d，1H)，5.45(s，2H)，4.73(s，2H)，3.80(s，3H)，3.45(t，2H)，2.45(t，2H)，1.95(s，3H)，1.80(t，2H)实施例335N-{3-[1-(4-氰基苄基)-1H-咪唑-5-基]}丙基-N-[(2-甲氧基吡啶-5-基)-S-甲基]异硫代氨基甲酰基-3-氯苄胺·2甲磺酸
向实施例317制备的N-{3-[1-(4-氰基苄基)-1H-咪唑-5-基]}丙基-N-[(2-甲氧基吡啶-5-基)-S-甲基]异硫代氨基甲酰基-3-氯苄胺(500mg，0.92mmol)的乙醇(10ml)溶液中加入甲磺酸(119ul，1.84mmol)并将反应混合物在室温下搅拌2小时。加入乙醚(100ml)并将所得到的固体用二氯甲烷重结晶，得到标题化合物(370mg，50.9％)。Rf＝0.35(二氯甲烷/甲醇＝20/1，v/v)1H-NMR(DMSO-d6)δ9.20(s，1H)，8.05(s，1H)，7.88(d，2H)，7.65(m，2H)，7.40(m，5H)，7.25(m，1H)，6.92(d，1H)，5.60(s，2H)，5.00(s，2H)，3.85(s，3H)，3.65(t，2H)，2.55(t，2H)，2.35(s，6H)，2.15(s，3H)，1.98(t，2H)实施例336N-{3-[1-(4-氰基苄基)-1H-咪唑-5-基]}丙基-N-[(2-甲氧基吡啶-5-基)-S-甲基]异硫代氨基甲酰基-3-氯苄胺·2马来酸
向实施例317制备的N-{3-[1-(4-氰基苄基)-1H-咪唑-5-基]}丙基-N-[(2-甲氧基吡啶-5-基)-S-甲基]异硫代氨基甲酰基-3-氯苄胺(100mg，0.18mmol)的乙醇(1ml)溶液中加入马来酸(43mg，0.36mmol)并将反应混合物在室温下搅拌2小时。真空浓缩反应溶液并用乙醚洗涤固体，得到标题化合物(100mg，71.5％)。Rf＝0.35(二氯甲烷/甲醇＝20/1，v/v)1H-NMR(DMSO-d6)δ9.10(bs，1H)，7.90(d，2H)，7.60(s，1H)，7.30-7.50(m，5H)，7.20(t，2H)，6.75(d，1H)，6.20(s，4H)，5.60(s，2H)，4.70(s，2H)，3.80(s，3H)，3.45(t，2H)，2.50(t，2H)，1.95(s，3H)，1.85(t，2H)实施例337N-{3-[1-(4-氰基苄基)-1H-咪唑-5-基]}丙基-N-[(2-甲氧基吡啶-5-基)-S-甲基]异硫代氨基甲酰基-3-氯苄胺·2苹果酸
向实施例317制备的N-{3-[1-(4-氰基苄基)-1H-咪唑-5-基]}丙基-N-[(2-甲氧基吡啶-5-基)-S-甲基]异硫代氨基甲酰基-3-氯苄胺(100mg，0.18mmol)的乙醇(1ml)溶液中加入苹果酸(50mg，0.36mmol)，并将反应混合物在室温下搅拌2小时。真空浓缩反应溶液并用乙醚洗涤固体，得到标题化合物(100mg，68.3％)。Rf＝0.35(二氯甲烷/甲醇＝20/1，v/v)1H-NMR(DMSO-d6)δ7.95(s，1H)，7.85(d，2H)，7.60(s，1H)，7.10-7.40(m，7H)，6.90(s，1H)，6.75(d，1H)，5.35(s，2H)，4.70(s，2H)，4.25(t，2H)，3.80(s，3H)，3.40(t，2H)，2.35-2.70(m，6H)，1.95(s，3H)，1.80(t，2H)实施例338N-{3-[1-(4-氰基苄基)-1H-咪唑-5-基]}丙基-N-[(2-甲氧基吡啶-5-基)-S-甲基]异硫代氨基甲酰基-3-氯苄胺·2丙二酸
向实施例317制备的N-{3-[1-(4-氰基苄基)-1H-咪唑-5-基]}丙基-N-[(2-甲氧基吡啶-5-基)-S-甲基]异硫代氨基甲酰基-3-氯苄胺(100mg，0.18mmol)的乙醇(1ml)溶液中加入丙二酸(36mg，0.36mmol)并将反应混合物在室温下搅拌2小时。将反应溶液真空浓缩并用乙醚洗涤固体，得到标题化合物(100mg，73.8％)。Rf＝0.35(二氯甲烷/甲醇＝20/1，v/v)1H-NMR(DMSO-d6)δ8.20(s，1H)，7.85(d，2H)，7.60(d，1H)，7.10-7.40(m，7H)，7.05(s，1H)，6.75(d，1H)，5.40(s，2H)，4.70(s，2H)，3.80(s，3H)，3.45(t，2H)，3.20(s，4H)，2.40(t，2H)，1.95(s，3H)，1.80(t，2H)实施例339N-{3-[1-(4-氰基苄基)-1H-咪唑-5-基]}丙基-N-[(2-甲氧基吡啶-5-基)-S-甲基]异硫代氨基甲酰基-3-氯苄胺·2酒石酸
向实施例317制备的N-{3-[1-(4-氰基苄基)-1H-咪唑-5-基]}丙基-N-[(2-甲氧基吡啶-5-基)-S-甲基]异硫代氨基甲酰基-3-氯苄胺(100mg，0.18mmol)的乙醇(1ml)溶液中加入酒石酸(53mg，0.36mmol)并将反应混合物在室温下搅拌2小时。真空浓缩反应溶液并用乙醚洗涤固体，得到标题化合物(100mg，65.7％)。Rf＝0.35(二氯甲烷/甲醇＝20/1，v/v)1H-NMR(CD3OD-d4)δ8.50(s，1H)，7.78(d，2H)，7.60(d，1H)，7.20-7.40(m，8H)，6.78(d，1H)，5.45(s，2H)，4.78(s，2H)，4.48(s，4H)，3.87(s，3H)，3.55(t，2H)，2.50(t，2H)，1.90(s，5H)实施例340N-{3-[1-(4-氰基苄基)-1H-咪唑-5-基]}丙基-N-[(2-甲氧基吡啶-5-基)-S-甲基]异硫代氨基甲酰基-3-氯苄胺·2柠檬酸
向实施例317制备的N-{3-[1-(4-氰基苄基)-1H-咪唑-5-基]}丙基-N-[(2-甲氧基吡啶-5-基)-S-甲基]异硫代氨基甲酰基-3-氯苄胺(100mg，0.18mmol)的乙醇(1ml)溶液中加入柠檬酸(62mg，0.36mmol)并将反应混合物在室温下搅拌2小时。真空浓缩反应溶液并用乙醚洗涤固体，得到标题化合物(100mg，58.9％)。Rf＝0.35(二氯甲烷/甲醇＝20/1，v/v)1H-NMR(DMSO-d6)δ8.05(s，1H)，7.82(d，2H)，7.58(d，1H)，7.10-7.40(m，7H)，6.95(s，1H)，6.70(d，1H)，5.38(s，2H)，4.70(s，2H)，3.80(s，3H)，3.55(t，2H)，2.70(q，8H)，2.40(t，2H)，1.95(s，3H)，1.80(t，2H)实施例341N-{3-[1-(4-氰基苄基)-1H-咪唑-5-基]}丙基-N-[(2-羟基吡啶-5-基)-S-甲基]异硫代氨基甲酰基-3-氯苄胺
将实施例333制备的N-{3-[1-(4-氰基苄基)-1H-咪唑-5-基]}丙基-N-[(2-甲氧基吡啶-5-基)-S-甲基]异硫代氨基甲酰基-3-氯苄胺·2HCl(2.93g，4.74mmol)的6N-HCl(20ml)溶液在室温下搅拌24小时。用饱和NaHCO3溶液中和反应混合物，有机层用无水硫酸钠干燥。真空浓缩溶液，残余物通过硅胶柱色谱纯化(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇＝40/1，v/v)，得到标题化合物(135mg)。1H-NMR(DMSO-d6)δ7.60(d，1H)，7.48(s，1H)，7.17-7.35(m，4H)，6.99-7.08(m，4H)，6.87(s，1H)，6.55(d，1H)，5.08(s，2H)，4.67(s，2H)，3.44(t，2H)，2.30(t，2H)，2.02(s，3H)，1.85(m，2H)实施例342N-{3-[1-(4-氰基苄基)-1H-咪唑-5-基]}丙基-N-[(2-甲氧基吡啶-5-基)-S-(1-丙基)]异硫代氨基甲酰基-2-三氟甲基苄胺
向实施例214制备的N-{3-[1-(4-氰基苄基)-1H-咪唑-5-基]}丙基-N-(2-甲氧基吡啶-5-基)硫代氨基甲酰基-2-三氟甲基苄胺(30mg，0.053mmol)的甲醇(1ml)溶液中加入1-碘丙烷(45.2mg，0.266mmol)。将混合物在室温下搅拌24小时。真空浓缩反应混合物，残余物通过硅胶柱色谱纯化(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇＝40/1，v/v)，得到标题化合物(10mg，31％)。Rf＝0.35(二氯甲烷/甲醇＝20/1，v/v)1H-NMR(CDCl3)δ7.75-7.76(m，1H)，7.49-7.70(m，5H)，7.35-7.43(m，2H)，7.21-7.27(m，1H)，7.08(d，2H)，6.90(s，1H)，6.68(d，1H)，5.11(s，2H)，5.00(s，2H)，3.93(s，3H)，3.51(t，2H)，2.32-2.40(m，2H)，2.26(t，2H)，1.91-1.98(m，2H)，1.23-1.44(m，2H)，0.77(t，3H)实施例343-346
将实施例214制备的N-{3-[1-(4-氰基苄基)-1H-咪唑-5-基]}丙基-N-(2-甲氧基吡啶-5-基)硫代氨基甲酰基-2-三氟甲基苄胺与相应的烷基或烯丙基碘衍生物在与实施例342所描述的相同条件下反应，得到标题化合物。实施例343N-{3-[1-(4-氰基苄基)-1H-咪唑-5-基]}丙基-N-[(2-甲氧基吡啶-5-基)-S-(1-丁基)]异硫代氨基甲酰基-2-三氟甲基苄胺收率＝26％Rf＝0.35(二氯甲烷/甲醇＝20/1，v/v)1H-NMR(CDCl3)δ7.75-7.76(m，1H)，7.49-7.69(m，5H)，7.35-7.42(m，2H)，7.19-7.27(m，1H)，7.07(d，2H)，6.90(s，1H)，6.67(d，1H)，5.10(s，2H)，4.99(s，2H)，3.92(s，3H)，3.51(t，2H)，2.24-2.39(m，4H)，1.90-1.97(m，2H)，1.25-1.36(m，2H)，1.13-1.20(m，2H)，0.77(t，3H)实施例344N-{3-[1-(4-氰基苄基)-1H-咪唑-5-基]}丙基-N-[(2-甲氧基吡啶-5-基)-S-(1-戊基)]异硫代氨基甲酰基-2-三氟甲基苄胺收率＝32％Rf＝0.35(二氯甲烷/甲醇＝20/1，v/v)1H-NMR(CDCl3)δ7.75-7.76(m，1H)，7.49-7.69(m，5H)，7.35-7.42(m，2H)，7.20-7.27(m，1H)，7.07(d，2H)，6.89(s，1H)，6.68(d，1H)，5.11(s，2H)，5.00(s，2H)，3.92(s，3H)，3.51(t，2H)，2.24-2.39(m，4H)，1.90-1.97(m，2H)，1.26-1.37(m，2H)，1.12-1.14(m，4H)，0.81(t，3H)实施例345N-{3-[1-(4-氰基苄基)-1H-咪唑-5-基]}丙基-N-[(2-甲氧基吡啶-5-基)-S-(1-己基)]异硫代氨基甲酰基-2-三氟甲基苄胺收率＝26％Rf＝0.35(二氯甲烷/甲醇＝20/1，v/v)1H-NMR(CDCl3)δ7.74-7.75(m，1H)，7.49-7.69(m，5H)，7.34-7.41(m，2H)，7.20-7.27(m，1H)，7.06(d，2H)，6.88(s，1H)，6.67(d，1H)，5.10(s，2H)，4.99(s，2H)，3.92(s，3H)，3.50(t，2H)，2.23-2.38(m，4H)，1.90-1.97(m，2H)，1.21-1.32(m，4H)，1.12-1.17(m，4H)，0.83(t，3H)实施例346N-{3-[1-(4-氰基苄基)-1H-咪唑-5-基]}丙基-N-[(2-甲氧基吡啶-5-基)-S-烯丙基]异硫代氨基甲酰基-2-三氟甲基苄胺收率＝29％Rf＝0.35(二氯甲烷/甲醇＝20/1，v/v)1H-NMR(CDCl3)δ7.77-7.79(m，1H)，7.51-7.69(m，5H)，7.36-7.42(m，2H)，7.23-7.29(m，1H)，7.07(d，2H)，6.90(s，1H)，6.70(d，1H)，5.45-5.68(m，1H)，5.11(s，2H)，5.04(s，2H)，4.99(s，2H)，3.93(s，3H)，3.50(t，2H)，2.94(d，2H)，2.35(t，2H)，1.90-1.97(m，2H)实施例347N-{3-[1-(4-氰基苄基)-1H-咪唑-5-基]}丙基-N-[(2-甲氧基吡啶-5-基)-S-苄基]异硫代氨基甲酰基-2-三氟甲基苄胺
向实施例214制备的N-{3-[1-(4-氰基苄基)-1H-咪唑-5-基]}丙基-N-(2-甲氧基吡啶-5-基)硫代氨基甲酰基-2-三氟甲基苄胺(30mg，0.053mmol)的甲醇(1ml)溶液中加入苄基溴(45.5mg，0.266mmol)。将混合物在室温下搅拌24小时。真空浓缩反应混合物，残余物通过硅胶柱色谱纯化(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇＝40/1，v/v)，得到标题化合物(3.3mg)。Rf＝0.35(二氯甲烷/甲醇＝20/1，v/v)1H-NMR(CDCl3)δ7.83(s，1H)，7.53-7.61(m，1H)，7.19-7.46(m，7H)，6.99-7.03(m，5H)，6.82(s，1H)，6.69(d，1H)，5.04(s，2H)，4.78(s，2H)，3.91(s，3H)，3.45(s，2H)，3.32(t，2H)，2.23(t，2H)，1.72-1.78(m，2H)实施例348-352
将实施例214制备的N-{3-[1-(4-氰基苄基)-1H-咪唑-5-基]}丙基-N-(2-甲氧基吡啶-5-基)硫代氨基甲酰基-2-三氟甲基苄胺与相应的苄基溴衍生物在与实施例347所描述的相同条件下反应，得到标题化合物。实施例348N-{3-[1-(4-氰基苄基)-1H-咪唑-5-基]}丙基-N-[(2-甲氧基吡啶-5-基)-S-(2-氰基苄基)]异硫代氨基甲酰基-2-三氟甲基苄胺Rf＝0.35(二氯甲烷/甲醇＝20/1，v/v)1H-NMR(CDCl3)δ7.80(s，1H)，7.51-7.62(m，4H)，7.40-7.45(m，2H)，7.21-7.33(m，3H)，7.02-7.15(m，4H)，6.78(s，1H)，6.68(dd，1H)，5.07(s，2H)，4.81(s，2H)，3.90(s，3H)，3.67(s，2H)，3.37(t，2H)，2.28(t，2H)，1.75-1.83(m，2H)实施例349N-{3-[1-(4-氰基苄基)-1H-咪唑-5-基]}丙基-N-[(2-甲氧基吡啶-5-基)-S-(3-氰基苄基)]异硫代氨基甲酰基-2-三氟甲基苄胺Rf＝0.35(二氯甲烷/甲醇＝20/1，v/v)1H-NMR(CDCl3)δ7.84(d，1H)，7.58-7.68(m，2H)，7.42-7.52(m，2H)，7.24-7.38(m，6H)，7.05-7.09(m，4H)，6.87(s，1H)，6.73(d，1H)，5.10(s，2H)，4.82(s，2H)，3.96(s，3H)，3.48(s，2H)，3.40(t，2H)，2.30(t，2H)，1.79-1.85(m，2H)实施例350N-{3-[1-(4-氰基苄基)-1H-咪唑-5-基]}丙基-N-[(2-甲氧基吡啶-5-基)-S-(4-氰基苄基)]异硫代氨基甲酰基-2-三氟甲基苄胺Rf＝0.35(二氯甲烷/甲醇＝20/1，v/v)1H-NMR(CDCl3)δ7.85(s，1H)，7.26-7.68(m，8H)，7.00-7.14(m，6H)，6.89(s，1H)，6.73(d，1H)，5.09(s，2H)，4.83(s，2H)，3.96(s，3H)，3.49(s，2H)，3.39(t，2H)，2.29(t，2H)，1.79-1.86(m，2H)实施例351N-{3-[1-(4-氰基苄基)-1H-咪唑-5-基}乙基-N-[(2-甲氧基吡啶-5-基)-S-(4-硝基苄基)]异硫代氨基甲酰基-2-三氟甲基苄胺收率＝30％Rf＝0.35(二氯甲烷/甲醇＝20/1，v/v)1H-NMR(CDCl3)δ8.03(d，2H)，7.85(d，1H)，7.66(s，1H)，7.61(d，2H)，7.50(s，1H)，7.30-7.39(m，3H)，7.16(d，2H)，7.05(d，2H)，6.93-7.00(m，1H)，6.87(s，1H)，6.73(d，1H)，5.08(s，2H)，4.83(s，2H)，3.95(s，3H)，3.53(s，2H)，3.40(t，2H)，2.29(t，2H)，1.78-1.86(m，2H)实施例352N-{3-[1-(4-氰基苄基)-1H-咪唑-5-基]}丙基-N-[(2-甲氧基吡啶-5-基)-S-(3-甲氧基苄基)]异硫代氨基甲酰基-2-三氟甲基苄胺收率＝26％Rf＝0.35(二氯甲烷/甲醇＝20/1，v/v)1H-NMR(CDCl3)δ7.86(d，1H)，7.57-7.65(m，3H)，7.26-7.49(m，4H)，7.03-7.19(m，4H)，6.86(s，1H)，6.61-6.75(m，4H)，5.08(s，2H)，4.83(s，2H)，3.96(s，3H)，3.74(s，3H)，3.46(s，2H)，3.38(t，2H)，2.27(t，2H)，1.75-1.84(m，2H)实施例353N-{3-[1-(4-氰基苄基)-1H-咪唑-5-基]}丙基-N-(2-甲氧基吡啶-5-基)硫代氨基甲酰基-2-三氟甲基苄胺·2HCl
在冰浴下，向实施例214制备的N-{3-[1-(4-氰基苄基)-1H-咪唑-5-基}丙基-N-(2-甲氧基吡啶-5-基)硫代氨基甲酰基-2-三氟甲基苄胺(500mg.0.90mmol)的二氯甲烷(5ml)溶液中通入HCl气体3分钟。将反应溶液倾入乙醚(50ml)中并过滤所得到的固体，得到标题化合物(150mg，97％)。Rf＝0.30(二氯甲烷/甲醇＝20/1，v/v)1H-NMR(CD3OD)δ7.39-9.05(m，13H)，5.60(s，2H)，5.29(s，2H)，4.11(s，3H)，3.80(t，2H)，2.64(t，2H)，2.07(m，2H)实施例354N-{3-[1-(4-氰基苄基)-1H-咪唑-5-基]}丙基-N-(2-甲氧基吡啶-5-基)硫代氨基甲酰基-2-三氟甲基苄胺·柠檬酸
向实施例214制备的N-{3-[1-(4-氰基苄基)-1H-咪唑-5-基]}丙基-N-(2-甲氧基吡啶-5-基)硫代氨基甲酰基-2-三氟甲基苄胺(100mg，0.18mmol)的乙醇(1ml)溶液中加入柠檬酸(69mg，0.36mmol)并将反应混合物在室温下搅拌4小时。加入乙醚(5ml)并过滤所得到的固体，得到标题化合物(100mg，58.7％)。Rf＝0.30(二氯甲烷/甲醇＝20/1，v/v)1H-NMR(DMSO-d6)δ9.38(s，1H)，8.00(m，2H)，7.50-7.80(m，6H)，7.35(d，1H)，7.7.27(d，2H)，6.90(s，1H)，6.83(d，1H)，5.38(s，2H)，5.24(s，2H)，3.90(s，3H)，3.65(t，2H)，2.75(q，4H)，2.42(t，2H)，1.95(p，2H)实施例355N-{3-[1-(4-氰基苄基)-1H-咪唑-5-基]}丙基-N-(2-甲氧基吡啶-5-基)硫代氨基甲酰基-2-三氟甲基苄胺·马来酸
向实施例214制备N-{3-[1-(4-氰基苄基)-1H-咪唑-5-基]}丙基-N-(2-甲氧基吡啶-5-基)硫代氨基甲酰基-2-三氟甲基苄胺(100mg，0.18mmol)的乙醇(1ml)溶液中加入马来酸(42mg，0.36mmol)并将反应混合物在室温下搅拌4小时。加入乙醚(5ml)并过滤所得到的固体，得到标题化合物(100mg，58.9％)。Rf＝0.30(二氯甲烷/甲醇＝20/1，v/v)1H-NMR(DMSO-d6)δ9.38(s，1H)，8.85(s，1H)，8.00(s，1H)，7.50-7.80(m，6H)，7.45(s，2H)，7.41(s，1H)，7.37(d，1H)，6.83(d，1H)，6.15(s，2H)，5.52(s，2H)，5.24(s，2H)，3.90(s，3H)，3.70(t，2H)，2.50(t，2H)，2.00(p，2H)实施例356N-{3-[1-(4-氰基苄基)-1H-咪唑-5-基]}丙基-N-(2-甲氧基吡啶-5-基)硫代氨基甲酰基-2-三氟甲基苄胺·苹果酸
向实施例214制备的N-{3-[1-(4-氰基苄基)-1H-咪唑-5-基]丙基-N-(2-甲氧基吡啶-5-基)硫代氨基甲酰基-2-三氟甲基苄胺(100mg，0.18mmol)的乙醇(1ml)溶液中加入苹果酸(49mg，0.36mmol)并将反应混合物在室温下搅拌4小时。加入乙醚(5ml)并过滤所得到的固体，得到标题化合物(100mg，58.9％)。Rf＝0.30(二氯甲烷/甲醇＝20/1，v/v)1H-NMR(DMSO-d6)δ9.38(s，1H)，8.00(s，1H)，7.50-7.80(m，7H)，7.35(d，1H)，7.25(d，2H)，6.82(d+s，2H)，5.35(s，2H)，5.24(s，2H)，4.30(t，1H)，3.90(s，3H)，3.70(t，2H)，2.50-2.70(m，4H)，2.43(t，2H)，1.97(p，2H)实施例357N-{3-[1-(4-氰基苄基)-1H-咪唑-5-基]}丙基-N-(2-甲氧基吡啶-5-基)硫代氨基甲酰基-2-三氟甲基苄胺·丙二酸
向实施例214制备的N-{3-[1-(4-氰基苄基)-1H-咪唑-5-基]}丙基-N-(2-甲氧基吡啶-5-基)硫代氨基甲酰基-2-三氟甲基苄胺(100mg，0.18mmol)的乙醇(1ml)溶液中加入丙二酸(37mg，0.36mmol)并将反应混合物在室温下搅拌4小时。加入乙醚(5ml)并过滤所得到的固体，得到标题化合物(100mg，59.9％)。Rf＝0.30(二氯甲烷/甲醇＝20/1，v/v)1H-NMR(DMSO-d6)δ9.38(s，1H)，8.00(m，2H)，7.50-7.80(m，6H)，7.35(d，1H)，7.27(d，2H)，6.92(s，1H)，6.82(d，1H)，5.38(s，2H)，5.24(s，2H)，3.90(s，3H)，3.70(t，2H)，3.20(s，2H)，2.43(t，2H)，1.97(p，2H)实施例358N-{3-[1-(4-氰基苄基)-1H-咪唑-5-基]}丙基-N-(2-甲氧基吡啶-5-基)硫代氨基甲酰基-2-三氟甲基苄胺·2甲磺酸
向实施例214制备的N-{3-[1-(4-氰基苄基)-1H-咪唑-5-基]}丙基-N-(2-甲氧基吡啶-5-基)硫代氨基甲酰基-2-三氟甲基苄胺(100mg，0.18mmol)的乙醇(1ml)溶液中加入甲磺酸(23ul，0.36mmol)并将反应混合物在室温下搅拌4小时。加入乙醚(5ml)并过滤所得到的固体，得到标题化合物(100mg，60.9％)。Rf＝0.30(二氯甲烷/甲醇＝20/1，v/v)1H-NMR(DMSO-d6)δ9.42(s，1H)，9.26(s，1H)，8.05(s，1H)，7.90(d，2H)，7.62-7.82(m，4H)，7.42-7.62(m，3H)，7.35(d，1H)，6.90(d，1H)，5.60(s，2H)，5.24(s，2H)，3.90(s，3H)，3.70(t，2H)，2.43(t，2H)，2.61(s，6H)，2.00(p，2H)实施例359N-{3-[1-(4-氰基苄基)-1H-咪唑-5-基]}丙基-N-(2-甲氧基吡啶-5-基)硫代氨基甲酰基-2-三氟甲基苄胺·草酸
向实施例214制备的N-{3-[1-(4-氰基苄基)-1H-咪唑-5-基]}丙基-N-(2-甲氧基吡啶-5-基)硫代氨基甲酰基-2-三氟甲基苄胺(100mg，0.18mmol)的乙醇(1ml)溶液中加入草酸(45mg，0.36mmol)并将反应混合物在室温下搅拌4小时。用乙醚(5ml)处理反应溶液并过滤所得到的固体，得到标题化合物(100mg，59.9％)。Rf＝0.30(二氯甲烷/甲醇＝20/1，v/v)1H-NMR(DMSO-d6)δ9.40(s，1H)，8.43(m，1H)，8.00(s，1H)，7.50-7.90(m，6H)，7.35(d，3H)，7.20(d，1H)，6.82(d，1H)，5.45(s，2H)，5.24(s，2H)，3.90(s，3H)，3.70(t，2H)，2.43(t，2H)，2.00(p，2H)实施例360N-{3-[1-(4-氰基苄基)-1H-咪唑-5-基]}丙基-N-(2-甲氧基吡啶-5-基)硫代氨基甲酰基-2-三氟甲基苄胺·酒石酸
向实施例214制备的N-{3-[1-(4-氰基苄基)-1H-咪唑-5-基]}丙基-N-(2-甲氧基吡啶-5-基)硫代氨基甲酰基-2-三氟甲基苄胺(100mg，0.18mmol)的乙醇(1ml)溶液中加入酒石酸(54mg，0.36mmol)并将反应混合物在室温下搅拌4小时。用乙醚(5ml)处理反应溶液并过滤所得到的固体，得到标题化合物(100mg，58.9％)。Rf＝0.30(二氯甲烷/甲醇＝20/1，v/v)1H-NMR(DMSO-d6)δ9.40(s，1H)，8.02(s，1H)，7.50-7.90(m，7H)，7.35(d，1H)，7.25(d，2H)，6.82(s+d，2H)，5.38(s，2H)，5.27(s，2H)，4.38(s，2H)，3.90(s，3H)，3.70(t，2H)，2.43(t，2H)，2.00(p，2H)实施例361N-{3-[1-(4-氰基苄基)-1H-咪唑-5-基]}丙基-N-(2-甲氧基吡啶-5-基)硫代氨基甲酰基-2-三氟甲基苄胺·2乙酸
向实施例214制备的N-{3-[1-(4-氰基苄基)-1H-咪唑-5-基]}丙基-N-(2-甲氧基吡啶-5-基)硫代氨基甲酰基-2-三氟甲基苄胺(100mg，0.18mmol)的乙醇(1ml)溶液中加入乙酸(21mg，0.36mmol)并将反应混合物在室温下搅拌4小时。用乙醚(5ml)稀释反应溶液并过滤所得到的固体，得到标题化合物(100mg，61.4％)。Rf＝0.30(二氯甲烷/甲醇＝20/1，v/v)1H-NMR(DMSO-d6)δ9.40(s，1H)，8.02(s，1H)，7.50-7.90(m，7H)，7.35(d，1H)，7.25(d，2H)，6.82(s+d，2H)，5.38(s，2H)，5.27(s，2H)，4.38(s，2H)，3.90(s，3H)，3.70(t，2H)，2.43(t，2H)，2.00(p，2H)，1.98(s，6H)
实施例中所制备化合物的结构显示于表I至III。
                       表I.(硫代氨基甲酰基衍生物)
Figure A0081341901751
  实施例   n       R1        R2       R3
    1   2   4-氰基苄基   2-三氟甲基苄基   4-甲氧基苯基
    2   2   4-氰基苄基   2-三氟甲基苄基   2-甲氧基吡啶-5-基
    3   2   4-氰基苄基   2-三氟甲基苄基   2-甲氧基吡啶-5-基(2HCl)
    4   2   4-氰基苄基   2-三氟甲基苄基   烯丙基
    5   2   4-氰基苄基   2-三氟甲基苄基   异丁基
    6   2   4-氰基苄基   2-三氟甲基苄基   2-甲氧基乙基
    7   2   4-氰基苄基   2-三氟甲基苄基   3-乙氧基丙基
    8   2   4-氰基苄基   2-三氟甲基苄基   丁基
    9   2   4-氰基苄基   2-三氟甲基苄基   环戊基
    10   2   4-氰基苄基   2-三氟甲基苄基   环己基
    11   2   4-氰基苄基   2-三氟甲基苄基   3-氟苯基
    12   2   4-氰基苄基   2-三氟甲基苄基   2-甲氧基苯基
    13   2   4-氰基苄基   2-三氟甲基苄基   4-甲基苯基
    14   2   4-氰基苄基   2-三氟甲基苄基   4-硝基苯基
    15   2   4-氰基苄基   2-三氟甲基苄基   3-三氟甲基苯基
    16   2   4-氰基苄基   2-三氟甲基苄基   3-氯-4-甲基苯基
    17   2   4-氰基苄基   2-三氟甲基苄基   苄基
    18   2   4-氰基苄基   2-三氟甲基苄基   2-苯基苯基
    19   2   4-氰基苄基   2-三氟甲基苄基   2-氯苯基
    20   2   4-氰基苄基   2-三氟甲基苄基   2-(N，N-二甲基氨基)乙基
    21   2   4-氰基苄基   2-三氟甲基苄基   4-三氟甲氧基苯基
    22   2   4-氰基苄基   2-三氟甲基苄基   3-羟基-4-甲氧基苯基
    23   2  4-氰基苄基   2-三氟甲基苄基   4-甲硫基苯基
    24   2  4-氰基苄基   2-三氟甲基苄基   1-萘基
    25   2  4-氰基苄基   2-三氟甲基苄基   2，2-二甲基-3，3-二甲基丁基
    26   2  4-氰基苄基   2-三氟甲基苄基   2-苯基乙基
    27   2   4-氰基苄基   2-三氟甲基苄基   苯基
    28   2   4-氰基苄基   2-三氟甲基苄基   叔丁基
    29   2   4-氰基苄基   2-三氟甲基苄基   丁基
    30   2   4-氰基苄基   2-三氟甲基苄基   丙基
                                      表I.(续)
Figure A0081341901761
  实施例   n       R1         R2       R3
    31   2   4-氰基苄基   2-三氟甲基苄基   乙基
    32   2   4-氰基苄基   2-三氟甲基苄基   金刚烷基
    33   2   4-氰基苄基   2-三氟甲基苄基   甲基
    34   2   4-氰基苄基   2-三氟甲基苄基   4-羟基苯基
    35   2   4-氰基苄基   2-三氟甲基苄基   苯甲酰基
    36   2   4-氰基苄基   2-三氟甲基苄基   2-嘧啶基
    37   2   4-氰基苄基   2-三氟甲基苄基   1-哌啶子基
    38   2   4-氰基苄基   2-三氟甲基苄基   4-吗啉代
    39   2   4-氰基苄基   2-三氟甲基苄基   4-甲基-1-哌嗪基
    41   2   4-氰基苄基   2，3-二氯苄基   4-甲氧基苯基
    42   2   4-氰基苄基   2，3-二氯苄基   2-甲氧基吡啶-5-基
    43   2   4-氰基苄基   2，3-二氯苄基   3-氟苯基
    44   2   4-氰基苄基   2，3-二氯苄基   4-氯苯基
    45   2   4-氰基苄基   2，3-二氯苄基   4-甲基苯基
    46   2   4-氰基苄基   2，3-二氯苄基   4-硝基苯基
    47   2   4-氰基苄基   2，3-二氯苄基   3-氯-4-甲基苯基
    48   2   4-氰基苄基   2，3-二氯苄基   3-氯苯基
    49   2   4-氰基苄基   32，-二氯苄基   4-甲硫基苯基
    50   2   4-氰基苄基   2，3-二氯苄基   环己基
    51   2   4-氰基苄基   2，3-二氯苄基   乙氧羰基
    52   2   4-氰基苄基   2，3-二氯苄基   2-萘基
    53   2   4-氰基苄基   2，3-二氯苄基   苯基
    54   2   4-氰基苄基   2，3-二氯苄基   2-甲基苯基
    55   2   4-氰基苄基   2，3-二氯苄基   4-氟苯基
    56   2   4-氰基苄基   2-氯苄基   4-氯苯基
    57   2.   4-氰基苄基   2-氯苄基   3-氯-4-甲基苯基
    58   2   4-氰基苄基   2-氯苄基   4-甲氧基苯基
    59   2   4-氰基苄基   2-氯苄基   2-甲氧基吡啶-5-基
    60   2   4-氰基苄基   3-氯苄基   3-氟苯基
                                      表I.(续)
Figure A0081341901771
  实施例   n       R1    R2    R3
    61   2  4-氰基苄基 3-氯苄基 4-溴苯基
    62   2  4-氰基苄基 3-氯苄基 4-甲基苯基
    63   2  4-氰基苄基 3-氯苄基 3-氯-4-甲基苯基
    64   2  4-氰基苄基 3-氯苄基 3-氯苯基
    65   2  4-氰基苄基 3-氯苄基 4-三氟甲基苯基
    66   2  4-氰基苄基 3-氯苄基 4-甲氧基苯基
    67   2  4-氰基苄基 3-氯苄基 2-甲氧基吡啶-5-基
    68   2  4-氰基苄基 2-氟苄基 3-氟苯基
    69   2  4-氰基苄基 2-氟苄基 4-甲基苯基
    70   2  4-氰基苄基 2-氟苄基 3-氯-4-甲基苯基
    71   2  4-氰基苄基 2-氟苄基 4-甲硫基苯基
    72   2  4-氰基苄基 2-氟苄基 4-甲氧基苯基
    73   2  4-氰基苄基 2-氟苄基 2-甲氧基吡啶-5-基
    74   2  4-氰基苄基 3-氟苄基 4-氟苯基
    75   2  4-氰基苄基 3-氟苄基 4-甲基苯基
    76   2  4-氰基苄基 3-氟苄基 3-氯-4-甲基苯基
    77   2  4-氰基苄基 3-氟苄基 3-氯苯基
    78   2  4-氰基苄基 3-氟苄基 4-甲氧基苯基
    79   2  4-氰基苄基 3-氟苄基 2-甲氧基吡啶-5-基
    80   2  4-氰基苄基 3-氟苄基 4-甲硫基苯基
    81   2  4-氰基苄基 3-氟苄基 3-三氟甲基苯基
    82   2  4-氰基苄基 2-甲基苄基 3-氯-4-甲基苯基
    83   2  4-氰基苄基 2-甲基苄基 4-氟苯基
    84   2  4-氰基苄基 2-甲基苄基 3-氟苯基
    85   2  4-氰基苄基 2-甲基苄基 4-甲基苯基
    86   2  4-氰基苄基 2-甲基苄基 3-三氟甲基苯基
    87   2  4-氰基苄基 2-甲基苄基 3-氯苯基
    88   2  4-氰基苄基 2-甲基苄基 4-甲氧基苯基
    89   2  4-氰基苄基 2-甲基苄基 2-甲氧基吡啶-5-基
    90   2  4-氰基苄基 2，3-二氟苄基 3-氟苯基
                                      表I.(续)
实施例   n     R1        R2      R3
  91   2   4-氰基苄基   2，3-二氟苄基   4-氟苯基
  92   2   4-氰基苄基   2，3-二氟苄基   4-甲基苯基
  93   2   4-氰基苄基   2，3-二氟苄基   3-氯-4-甲基苯基
  94   2   4-氰基苄基   2，3-二氟苄基   3-氯苯基
  95   2   4-氰基苄基   2，3-二氟苄基   4-三氟甲基苯基
  96   2   4-氰基苄基   2，3-二氟苄基   4-甲氧基苯基
  97   2   4-氰基苄基   2，3-二氟苄基   2-甲氧基吡啶-5-基
  98   2   4-氰基苄基   2，6-二氟苄基   4-甲基苯基
  99   2   4-氰基苄基   2，6-二氟苄基   4-氟苯基
  100   2   4-氰基苄基   2，6-二氟苄基   3-氯-4-甲基苯基
  101   2   4-氰基苄基   2，6-二氟苄基   4-甲氧基苯基
  102   2   4-氰基苄基   2，6-二氟苄基   2-甲氧基吡啶-5-基
  103   2   4-氰基苄基   4-三氟甲基苄基   4-氟苯基
  104   2   4-氰基苄基   4-三氟甲基苄基   4-氯苯基
  105   2   4-氰基苄基   4-三氟甲基苄基   3-氯-4-甲基苯基
  106   2   4-氰基苄基   4-三氟甲基苄基   3-氯苯基
  107   2   4-氰基苄基   4-三氟甲基苄基   4-甲氧基苯基
  108   2   4-氰基苄基   4-三氟甲基苄基   2-甲氧基吡啶-5-基
  109   2   4-氰基苄基   4-三氟甲基苄基   3-氟苯基
  110   2   4-氰基苄基   (1-甲基-1H-吡咯-2-基)甲基   3-氟苯基
  111   2   4-氰基苄基   (1-甲基-1H-吡咯-2-基)甲基   4-氯苯基
  112   2   4-氰基苄基   (1-甲基-1H-吡咯-2-基)甲基   3-氯苯基
  113   2   4-氰基苄基   (1-甲基-1H-吡咯-2-基)甲基   4-甲氧基苯基
  114   2   4-氰基苄基   (1-甲基-1H-吡咯-2-基)甲基   2-甲氧基吡啶-5-基
  115   2   4-氰基苄基   (1H-吲哚-3-基)甲基   4-氟苯基
  116   2   4-氰基苄基   (1H-吲哚-3-基)甲基   3-氯苯基
  117   2   4-氰基苄基   (1H-吲哚-3-基)甲基   2-苯基乙基
  118   2   4-氰基苄基   (1H-吲哚-3-基)甲基   4-甲氧基苯基
  119   2   4-氰基苄基   (1H-吲哚-3-基)甲基   2-甲氧基吡啶-5-基
  120   2   4-氰基苄基   (6-甲基-吡啶-2-基)甲基   3-氟苯基
                                       表I.(续)
Figure A0081341901791
  实施例   n     R1             R2        R3
    121   2   4-氰基苄基   (6-甲基-吡啶-2-基)甲基   3-氯-4-甲基苯基
    122   2   4-氰基苄基   (6-甲基-吡啶-2-基)甲基   3-氯苯基
    123   2   4-氰基苄基   (6-甲基-吡啶-2-基)甲基   4-甲硫基苯基
    124   2   4-氰基苄基   (6-甲基-吡啶-2-基)甲基   4-甲氧基苯基
    125   2   4-氰基苄基   (6-甲基-吡啶-2-基)甲基   2-甲基吡啶-5-基
    126   2   4-氰基苄基   (2-氯-吡啶-3-基)甲基   3-氟苯基
    127   2   4-氰基苄基   (2-氯-吡啶-3-基)甲基   3-氯-4-甲基苯基
    128   2   4-氰基苄基   (2-氯-吡啶-3-基)甲基   3-三氟甲基苯基
    129   2   4-氰基苄基   (1-甲基-1H-吲哚-3-基)甲基   3-氟苯基
    130   2   4-氰基苄基   (1-甲基-1H-吲哚-3-基)甲基   3-氯-4-甲基苯基
    131   2   4-氰基苄基   (1-甲基-1H-吲哚-3-基)甲基   3-氯苯基
    132   2   4-氰基苄基   (3-氯-吡啶-4-基)甲基   4-氯苯基
    133   2   4-氰基苄基   (3-氯-吡啶-4-基)甲基   3-氯-4-甲基苯基
    134   2   4-氰基苄基   (3-氯-吡啶-4-基)甲基   2-甲氧基吡啶-5-基
    135   2   4-氰基苄基   (2，6-二氯吡啶-3-基)甲基   3-氟苯基
    136   2   4-氰基苄基   (2，6-二氯吡啶-3-基)甲基   3-氯-4-甲基苯基
    137   2   4-氰基苄基   (2，6-二氯吡啶-3-基)甲基   3-三氟甲基苯基
    138   2   4-氰基苄基   (2，6-二氯吡啶-3-基)甲基   4-甲氧基苯基
    139   2   4-氰基苄基   (2，6-二氯吡啶-3-基)甲基   2-甲氧基吡啶5-基
    140   2   4-氰基苄基   (5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)甲基   3-氟苯基
    141   2   4-氰基苄基   (5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)甲基   4-甲基苯基
    142   2   4-氰基苄基   (5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)甲基   3-氯苯基
    143   2   4-氰基苄基   (5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)甲基   4-甲氧基苯基
    144   2   4-氰基苄基   (5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)甲基   2-甲氧基吡啶-5-基
    145   2   4-氰基苄基   (2-甲基-1H-吲哚-3-基)甲基   3-氟苯基
    146   2   4-氰基苄基   (喹啉-4-基)甲基   3-氯-4-甲基苯基
    147   2   4-氰基苄基   (喹啉-4-基)甲基   2-苯基乙基
    148   2   4-氰基苄基   (喹啉-4-基)甲基   2-甲氧基吡啶-5-基
    149   2   4-氰基苄基   (6-氯吡啶-2-基)甲基   3-氯-4-甲基苯基
    150   2   4-氰基苄基   (1-萘基)甲基   3-氟苯基
                                       表I.(续)
Figure A0081341901801
实施例   n     R1        R2      R3
  151   2   4-氰基苄基   (1-萘基)甲基   4-甲基苯基
  152   2   4-氰基苄基   (1-萘基)甲基   3-氯-4-甲基苯基
  153   2   4-氰基苄基   (I-萘基)甲基   3-氯苯基
  154   2   4-氰基苄基   (1-萘基)甲基   4-甲氧基苯基
  155   2   4-氰基苄基   (1-萘基)甲基   2-甲基吡啶-5-基
  156   2   甲基   2-三氟甲基苄基   3-氯-4-甲基苯基
  157   2   甲基   2，3-二氯苄基   3-氟苯基
  158   2   甲基   2，3-二氯苄基   4-三氟甲基苯基
  159   2   甲基   2，3-二氯苄基   2-甲氧基吡啶-5-基
  160   2   (3，4-亚甲二氧基)苄基   2-三氟甲基苄基   3-氯-4-甲基苯基
  161   2   (3，4-亚甲二氧基)苄基   2-三氟甲基苄基   4-氟苯基
  162   2   (3，4-亚甲二氧基)苄基   2-三氟甲基苄基   4-甲基苯基
  163   2   (3，4-亚甲二氧基)苄基   2-三氟甲基苄基   4-三氟甲基苯基
  164   2   (3，4-亚甲二氧基)苄基   2 3-二氯苄基   4-氯苯基
  165   2   (3，4-亚甲二氧基)苄基   2，3-二氯苄基   3-氟苯基
  166   2   (3，4-亚甲二氧基)苄基   2，3-二氯苄基   4-氟苯基
  167   2   (3，4-亚甲二氧基)苄基   2，3-二氯苄基   3-羟基-4-甲氧基苯基
  168   2   (3，4-亚甲二氧基)苄基   2，3-二氯苄基   4-甲基苯基
  169   2   (3，4-亚甲二氧基)苄基   2，3-二氯苄基   苯基
  170   2   4-氰基苄基   丁基   3-氯-4-甲基苯基
  171   2   4-氰基苄基   丁基   2，4-二甲氧基苯基
  172   2   4-氰基苄基   丁基   2-甲氧基吡啶-5-基
  173   2   4-氰基苄基   2-丁烯基   4-甲基苯基
  174   2   4-氰基苄基   2-丁烯基   4-甲氧基苯基
  175   2   4-氰基苄基   2-丁烯基   2-甲氧基吡啶-5-基
  176   2   4-氰基苄基   环己基甲基   4-氟苯基
  177   2   4-氰基苄基   环己基甲基   4-氟苯基
  178   2   4-氰基苄基   环己基甲基   3-三氟甲基苯基
  179   2   4-氰基苄基   环己基甲基   2-苯基乙基
  180   2   4-氰基苄基   异丁基   3-氯苯基
                                 表I.(续)
Figure A0081341901811
实施例   n       R1     R2     R3
  181   2   4-氰基苄基 异丁基 2-苯基乙基
  182   2   4-氰基苄基 丙基 4-氯苯基
  183   2   4-氰基苄基 丙基 3-氯-4-甲基苯基
  184   2   4-氰基苄基 丙基 4-三氟甲基苯基
  185   2   4-氰基苄基 戊基 3-氯苯基
  186   2   4-硝基苄基 2-三氟甲基苄基 3-氯苯基
  187   2   4-硝基苄基 2-三氟甲基苄基 4-甲氧基苯基
  188   2   4-硝基苄基 2-三氟甲基苄基 2-甲氧基吡啶-5-基
  189   2   4-硝基苄基 2，3-二氯苄基 3-氯-4-甲基苯基
  190   2   4-硝基苄基 2，3-二氯苄基 3-氯苯基
  191   2   4-硝基苄基 2，3-二氯苄基 4-氯苯基
  192   2   4-硝基苄基 2，3-二氯苄基 3-氟苯基
  193   2   4-硝基苄基 2，3-二氯苄基 4-甲氧基苯基
  194   2   4-硝基苄基 2，3-二氯苄基 2-甲氧基吡啶
  195   2   4-氰基苄基 α-甲基-(3-氯)苄基 4-甲氧基苯基
  196   2   4-氰基苄基 α-甲基-(3-氯)苄基 2-甲氧基吡啶-5-基
  197   2   4-氰基苄基 α-甲基-(3-氯)苄基 4-氟苯基
  198   2   4-氰基苄基 α-甲基-(3-氟)苄基 4-甲氧基苯基
  199   2   4-氰基苄基 α-甲基-(3-氟)苄基 2-甲氧基吡啶-5-基
  200   2   4-氰基苄基 α-甲基-(3-氟)苄基 4-氯苯基
  201   2   4-氰基苄基 α-甲基-(3-氟)苄基 4-甲基苯基
  203   2   4-氰基苄基 2-甲基苯基 3-氯苯基
  204   2   4-氰基苄基 2-甲基苯基 4-氯苯基
  205   2   4-氰基苄基 2-甲基苯基 4-甲基苯基
  206   3   4-氰基苄基 2-三氟甲基苄基 3-氯-4-甲基苯基
  207   3   4-氰基苄基 2-三氟甲基苄基 3-氯苯基
  208   3   4-氰基苄基 2-三氟甲基苄基 4-氯苯基
  209   3   4-氰基苄基 2-三氟甲基苄基 2，4-二氯苯基
  210   3   4-氰基苄基 2-三氟甲基苄基 3-氟苯基
                                 表I.(续)
Figure A0081341901821
  实施例   n     R1         R2           R3
    211   3   4-氰基苄基   2-三氟甲基苄基   4-氟苯基
    212   3   4-氰基苄基   2-三氟甲基苄基   3-羟基-4-甲基苯基
    213   3   4-氰基苄基   2-三氟甲基苄基   4-甲氧基苯基
    214   3   4-氰基苄基   2-三氟甲基苄基   2-甲氧基吡啶-5-基
    215   3   4-氰基苄基   2-三氟甲基苄基   2-甲基苯基
    216   3   4-氰基苄基   2-三氟甲基苄基   4-甲基苯基
    217   3   4-氰基苄基   2-三氟甲基苄基   苯基
    218   3   4-氰基苄基   2-三氟甲基苄基   3-三氟甲基苯基
    219   3   4-氰基苄基   2-三氟甲基苄基   4-三氟甲基苯基
    220   3   4-氰基苄基   2-三氟甲基苄基   4-乙酰基苯基
    221   3   4-氰基苄基   2-三氟甲基苄基   4-苄氧基苯基
    222   3   4-氰基苄基   2-三氟甲基苄基   3-溴苯基
    223   3   4-氰基苄基   2-三氟甲基苄基   4-溴苯基
    224   3   4-氰基苄基   2-三氟甲基苄基   3-氯-6-甲基苯基
    225   3   4-氰基苄基   2-三氟甲基苄基   3-硝基-4-氯苯基
    226   3   4-氰基苄基   2-三氟甲基苄基   4-氰基苯基
    227   3   4-氰基苄基   2-三氟甲基苄基   戊基
    228   3   4-氰基苄基   2-三氟甲基苄基   4-N，N-二甲基氨基-萘-1-基
    229   3   4-氰基苄基   2-三氟甲基苄基   4-乙氧羰基苯基
    230   3   4-氰基苄基   2-三氟甲基苄基   4-甲硫基苯基
    231   3   4-氰基苄基   2-三氟甲基苄基   1-萘基
    232   3   4-氰基苄基   2-三氟甲基苄基   四氢呋喃-2-基甲基
    233   3   4-氰基苄基   2-三氟甲基苄基   3-苯基丙基
    234   3   4-氰基苄基   2-三氟甲基苄基   丁基
    235   3   4-氰基苄基   2-三氟甲基苄基   环己基
    236   3   4-氰基苄基   2-三氟甲基苄基   环辛基
    237   3   4-氰基苄基   2-三氟甲基苄基   环丙基
    238   3   4-氰基苄基   2-三氟甲基苄基   乙氧羰基
    239   3   4-氰基苄基   2-三氟甲基苄基   异丁基
    240   3   4-氰基苄基   2-三氟甲基苄基   3-甲氧基丙基
                                 表I.(续)
Figure A0081341901831
  实施例   n       R1        R2       R3
    241   3   4-氰基苄基   2-三氟甲基苄基   2-吗啉-4-基乙基
    242   3   4-氰基苄基   2，3-二氯苄基   4-氟苯基
    243   3   4-氰基苄基   2，3-二氯苄基   3-氯-4-甲基苯基
    244   3   4-氰基苄基   2，3-二氯苄基   3-氯苯基
    245   3   4-氰基苄基   2，3-二氯苄基   3-氟苯基
    246   3   4-氰基苄基   2，3-二氯苄基   4-甲氧基苯基
    247   3   4-氰基苄基   2，3-二氯苄基   2-甲氧基吡啶-5-基
    248   3   4-氰基苄基   2，3-二氯苄基   4-甲基苯基
    249   3   4-氰基苄基   2，3-二氯苄基   3-三氟甲基苯基
    250   3   4-氰基苄基   3-氯苄基   3-氯苯基
    251   3   4-氰基苄基   3-氯苄基   4-氯苯基
    252   3   4-氰基苄基   3-氯苄基   4-甲氧基苯基
    253   3   4-氰基苄基   3-氯苄基   2-甲氧基吡啶-5-基
    254   3   4-氰基苄基   3-氯苄基   2-甲基苯基
    255   3   4-氰基苄基   3-氯苄基   3-氯-4-甲基苯基
    256   3   4-氰基苄基   3-氯苄基   3-氟苯基
    257   3   4-氰基苄基   2-甲基苄基   3-氯-4-甲基苯基
    258   3   4-氰基苄基   2-甲基苄基   4-氟苯基
    259   3   4-氰基苄基   2-甲基苄基   4-甲基苯基
    260   3   4-氰基苄基   2-甲基苄基   3-氯苯基
    261   3   4-氰基苄基   2-甲基苄基   3-氟苯基
    262   3   4-氰基苄基   2-甲基苄基   2-甲氧基吡啶-5-基
    263   3   4-氰基苄基   (1-萘基)甲基   3-氟苯基
    264   3   4-氰基苄基   (1-萘基)甲基   2-甲氧基吡啶-5-基
    265   3   4-氰基苄基   (1-萘基)甲基   3-氯-4-甲基苯基
    266   3   4-氰基苄基   (1-萘基)甲基   4-甲氧基苯基
    267   4   4-氰基苄基   2-三氟甲基苄基   4-氯苯基
    268   4   4-氰基苄基   2-三氟甲基苄基   4-氟苯基
    269   4   4-氰基苄基   2-三氟甲基苄基   4-甲氧基苯基
    270   4   4-氰基苄基   2-三氟甲基苄基   2-甲氧基吡啶-5-基
    271   1   4-氰基苄基   2-三氟甲基苄基   4-甲氧基苯基
    272   1   4-氰基苄基   2-三氟甲基苄基   4-硝基苯基
    273   1   4-氰基苄基   2-三氟甲基苄基   2-氯苯基
                 表II.(异硫代氨基甲酰基衍生物)
Figure A0081341901841
实施例   n    R6         R2        R5
  277   2   甲基   2-三氟甲基苄基   3-氯-4-甲基苯基
  278   2   甲基   2-三氟甲基苄基   苄基
  279   2   甲基   2-三氟甲基苄基   4-甲氧基苯基
  280   2   甲基   2-三氟甲基苄基   2-甲氧基吡啶-5-基
  281   2   甲基   2-三氟甲基苄基   4-甲基苯基
  282   2   甲基   2，3-二氯苄基   3-氯-4-甲基苯基
  283   2   甲基   2，3-二氯苄基   4-氟苯基
  284   2   甲基   2，3-二氯苄基   4-甲氧基苯基
  285   2   甲基   3-氯苄基   3-氯-4-甲基苯基
  286   2   甲基   3-氯苄基   3-氟苯基
  287   2   甲基   3-氯苄基   4-甲氧基苯基
  288   2   甲基   3-氯苄基   2-甲氧基吡啶-5-基
  289   2   甲基   3-氟苄基   3-氯-4-甲基苯基
  290   2   甲基   3-氟苄基   3-氯苯基
  291   2   甲基   3-氟苄基   4-甲氧基苯基
  292   2   甲基   3-氟苄基   3-三氟甲基苯基
  293   2   甲基   2，3-二氟苄基   3-氯-4-甲基苯基
  294   2   甲基   2，3-二氟苄基   3-氯苯基
  295   2   甲基   2，3-二氟苄基   3-氟苯基
  296   2   甲基   2，3-二氟苄基   4-甲氧基苯基
  297   2   甲基   2，3-二氟苄基   2-甲氧基吡啶-5-基
  298   2   甲基   4-三氟甲基苄基   3-氯-4-甲基苯基
  299   2   甲基   4-三氟甲基苄基   3-氟苯基
  300   2   甲基   4-三氟甲基苄基   4-氟苯基
  301   2   甲基   4-三氟甲基苄基   4-甲氧基苯基
  302   2   甲基   1-萘基甲基   2-甲氧基吡啶-5-基
  303   3   甲基   2-三氟甲基苄基   2-甲氧基吡啶-5-基
  304   3   甲基   2-三氟甲基苄基   4-甲氧基苯基
  305   3   甲基   2-三氟甲基苄基   3-氯苯基
  306   3   甲基   2-三氟甲基苄基   3-氟苯基
  307   3   甲基   2，3-二氯苄基   3-氯-4-甲基苯基
  308   3   甲基   2，3-二氯苄基   3-氯苯基
  309   3   甲基   2，3-二氯苄基   3-氟苯基
  310   3   甲基   2，3-二氯苄基   4-甲氧基苯基
                                      表.II(续)
实施例     n     R6      R2     R5
  311     3     甲基      2，3-二氯苄基     2-甲氧基吡啶-5-基
  312     3     甲基      3-氯苄基     3-氯-4-甲基苯基
  313     3     甲基      3-氯苄基     3-氯苯基
  314     3     甲基      3-氯苄基     4-氯苯基
  315     3     甲基      3-氯苄基     3-氟苯基
  316     3     甲基      3-氯苄基     4-甲氧基苯基
  317     3     甲基      3-氯苄基     2-甲氧基吡啶-5-基
  318     3     甲基      2-甲基苄基     3-氯-4-甲基苯基
  319     3     甲基      2-甲基苄基     3-氯苯基
  320     3     甲基      2-甲基苄基     3-氟苯基
  321     3     甲基      2-甲基苄基     2-甲氧基吡啶-5-基
  322     3     甲基      2-甲基苄基     4-甲氧基苯基
  323     3     甲基      (1-萘基)甲基     3-氯-4-甲基苯基
  324     3     甲基      (1-萘基)甲基     3-氟苯基
  325     3     甲基      (1-萘基)甲基     4-甲氧基苯基
  326     3     甲基      (1-萘基)甲基     2-甲氧基吡啶-5-基
  329     2     甲基      2，3-二氯苄基     4-氟苯基(HCl)
  330     2     甲基      2，3-二氯苄基     4-甲氧基苯基(HCl)
  331     2     甲基      2，3-二氯苄基     2-甲氧基吡啶-5-基(HCl)
  332     3     甲基      3-氯苄基     4-甲氧基苯基(HCl)
  333     3     甲基      3-氯苄基     2-甲氧基吡啶-5-基(2HCl)
  334     3     甲基      3-氯苄基     2-甲氧基吡啶-5-基(2草酸)
  335     3     甲基      3-氯苄基     2-甲氧基吡啶-5-基(2甲磺酸)
  336     3     甲基      3-氯苄基     2-甲氧基吡啶-5-基(2马来酸)
  337     3     甲基      3-氯苄基     2-甲氧基吡啶-5-基(2苹果酸)
  338     3     甲基      3-氯苄基     2-甲氧基吡啶-5-基(2丙二酸)
  339     3     甲基      3-氯苄基     2-甲氧基吡啶-5-基(2酒石酸)
  340     3     甲基      3-氯苄基     2-甲氧基吡啶-5-基(2柠檬酸)
  341     3     甲基      3-氯苄基     2-羟基吡啶-5-基
  342     3     1-丙基      2-三氟甲基苄基     2-甲氧基吡啶-5-基
  343     3     1-丁基      2-三氟甲基苄基     2-甲氧基吡啶-5-基
  344     3     1-戊基      2-三氟甲基苄基     2-甲氧基吡啶-5-基
  345     3     1-己基      2-三氟甲基苄基     2-甲氧基吡啶-5-基
  346     3     烯丙基      2-三氟甲基苄基     2-甲氧基吡啶-5-基
  347     3     苄基      2-三氟甲基苄基     2-甲氧基吡啶-5-基
  348     3     2-氰基苄基      2-三氟甲基苄基     2-甲氧基吡啶-5-基
  349     3     3-氰基苄基      2-三氟甲基苄基     2-甲氧基吡啶-5-基
  350     3     4-氰基苄基      2-三氟甲基苄基     2-甲氧基吡啶-5-基
  351     3     4-硝基苄基      2-三氟甲基苄基     2-甲氧基吡啶-5-基
  352     3     3-甲氧基苄基      2-三氟甲基苄基     2-甲氧基吡啶-5-基
              表III
实施例  n  R3
274  1  4-甲基苯基
275  1  2-甲氧基吡啶-5-基
276  2  4-甲氧基苯基
实施例202的化合物的结构
Figure A0081341901862
测试1：体外细胞生长抑制的测试
通过使用MTT比色分析来测定K-ras转化细胞的成活力，MTT比色分析基于MTT(3-(4，5-二甲基噻唑-2-基)-2，5-二苯基四唑鎓溴化物)被线粒体酶转化为MTT-甲鐕。简言之，将细胞以200个细胞/孔的密度分散到96-孔培养平板的100μl培养基中。在37￠J 5％CO2，100％相对湿度下培养24小时后，向适宜的孔中分散入100μl含化合物的培养基或含化合物载体的培养基。然后，在加入MTT试剂前，将培养平板培养4天。将MTT溶液(5mg/ml PBS)以0.5mg/ml的浓度加入各孔中。培养4小时后，小心地除去混合培养基和MTT溶液，然后，向各孔中加入100μl DMSO以溶解甲鐕。在570nm处，用微量培养平板读数器测定各孔的吸收度。测定平行三份进行。计算50％生长抑制(IC50)，以％T/C表示[(治疗细胞的吸收度/对照细胞的吸收度)×100]。
显示于表IV的化合物结果反映它们体外抑制K-ras转化细胞生长的能力。测试2：FPTase的体外抑制
用硫酸铵将牛脑细胞溶胶分级分离并将活性部分在Mono Q柱上进行离子交换层析，然后在聚丙烯酰胺葡聚糖S-200上进行硅胶过滤。将Ras蛋白底物K-ras4B在大肠杆菌中表达。为ras蛋白提供法尼基的供体为[3H]法尼焦磷酸(FPP)。标准反应混合物在50μl终体积中含下列浓度的成分：50mM HEPES pH7.5、5mM MgCl2、5mM二硫苏糖醇(DTT)、10μM ZnCl2、0.2％正辛基-β-D-吡喃葡糖苷和0.6μg K-ras4B。该混合物中还含有0.15μCi[3H]FPP(16.0Ci/mmol；Amersham Life Science)和1.5μg 部分纯化的法尼基-蛋白转移酶。
将试验化合物溶解在99.9％乙醇(EtOH)中。在1.5ml的effendorf试管中在37￠J下保温1小时后，通过加入90μl 4％的十二烷基硫酸钠(SDS)然后加入90μl 30％的三氯乙酸(TCA)终止反应。将所述试管在冰上放置45-60分钟，然后将沉淀转移到具有玻璃纤维C膜的Millipore多筛过滤96-板(Millipore Corp.)中。
使用多筛真空歧管过滤后，将孔用200μl 4％SDS/6％TCA洗涤一次并用200μl 6％TCA洗涤五次。除去底部的密封后，吸去过量的洗涤液，在使用多筛冲将滤器冲入6ml小瓶中前，让培养板干燥。冲入后，加入5ml闪烁液(Packard)并通过闪烁计数(BeckmanLS5801)测定放射性。在各药物浓度下重复所使用抑制剂的剂量-反应曲线，并通过Litchfield-Wilcoxon方法得到IC50估计值。
下表IV所显示的数据反映了试验化合物抑制ras法尼基化的能力。
            表IV.K-ras转化细胞生长和体外FPTase的抑制作用
化合物  IC50 a(nM)  IC50 b(nM) 化合物  IC50 a(nM)  IC50 b(nM)
实施例1  0.1  1.60 实施例2  0.2  2.40
实施例4  0.7  14.9 实施例5  1.1  20.0
实施例6  0.5  20.0 实施例7  2.1  20.0
实施例8  3.6  9.02 实施例11  0.2  1.27
实施例12  2.8  5.45 实施例13  1.2  2.26
实施例14  0.4  0.83 实施例16  0.1  0.46
实施例17  2.3  19.8 实施例18  12.3  5.70
实施例21  5.6  NTc 实施例22  0.4  4.69
实施例23  0.3  1.71 实施例24  9.7  2.91
实施例27  3.4  10.57 实施例29  200  13.65
实施例34  24.0  NT 实施例37  NT  14.31
实施例39  NT  20.0 实施例40  NT  11.14
实施例43  0.2  0.87 实施例44  0.1  NT
实施例47  0.6  0.80 实施例48  0.3  0.92
实施例49  0.1  0.62 实施例50  NT  2.32
实施例53  6.4  ＜20 实施例54  0.2  ＜20
实施例55  0.3  1.90 实施例57  0.8  0.48
实施例58  300  1.62 实施例59  0.4  1.33
实施例60  0.5  1.92 实施例61  4.3  NT
a：K-ras转化细胞生长抑制b：体外FPTase抑制NT：未测定
                           表IV.(续)
化合物  IC50 a(nM)  IC50 b(nM) 化合物  IC50 a(nM)  IC50 b(nm)
实施例63  2.3  1.30 实施例64  4.1  NTC
实施例66  0.1  0.94 实施例68  9.4  NT
实施例69  1.7  NT 实施例71  1.0  1.85
实施例72  2.0  3.70 实施例75  20.7  NT
实施例78  1.1  4.36 实施例79  2.0  5.33
实施例82  0.3  0.72 实施例83  16.0  NT
实施例85  4.8  NT 实施例87  0.1  0.72
实施例88  1.0  1.54 实施例89  0.2  1.45
实施例90  18.7  NT 实施例93  14.2  NT
实施例94  42.0  NT 实施例96  0.3  3.78
实施例97  1.4  3.30 实施例98  26.0  NT
实施例100  25.0  NT 实施例101  30.8  NT
实施例102  43.7  NT 实施例106  NT  0.65
实施例107  129.0  ＜10 实施例110  0.2  2.89
实施例111  0.3  2.73 实施例112  0.1  2.74
实施例113  0.3  NT 实施例114  0.2  3.66
实施例116  2.0  5.54 实施例117  52.0  ＜20
实施例118  13.0  ＜20 实施例119  19.0  ＜20
实施例120  NT  3.16 实施例121  NT  1.73
a：K-ras转化细胞生长抑制b：体外FPTase抑制NT：未测定
                         表IV.(续)
化合物  IC50 a(nM)  IC50 b(nM) 化合物  IC50 a(nM)  IC50 b(nM)
实施例122  NTC  2.18 实施例123  NT  1.42
实施例124  NT  4.59 实施例125  NT  3.53
实施例126  380.0  1.96 实施例127  220.0  0.83
实施例129  NT  3.83 实施例130  NT  2.00
实施例131  NT  2.41 实施例132  2260  0.12
实施例133  900  1.30 实施例135  380  1.13
实施例136  450  0.54 实施例138  540  0.22
实施例140  1010  1.85 实施例142  900  0.65
实施例143  750  1.27 实施例146  4150  2.11
实施例148  2800  0.08 实施例149  360  0.73
实施例150  560  0.73 实施例153  170  0.77
实施例154  190  0.40 实施例155  50  0.35
实施例159  NT  30.5 实施例160  3120  10.0
实施例163  1630  NT 实施例164  2310  NT
实施例165  1390  NT 实施例168  1230  NT
实施例169  2970  NT 实施例172  2110  NT
实施例175  1144  NT 实施例178  1750  NT
实施例182  22990  NT 实施例185  2430  NT
实施例186  NT  ＜10 实施例187  NT  8.8
a：K-ras转化细胞生长抑制b：体外FPTase抑制NT：未测定
                        表IV.(续)
化合物  IC50 a(nM)  IC50 b(nM) 化合物  IC50 a(nM)  IC50 b(nM)
实施例189  NTC  1.66 实施例190  NT  2.50
实施例192  NT  2.25 实施例194  NT  3.52
实施例197  900  ＜10 实施例200  1850  NT
实施例201  2680  NT 实施例202  1850  NT
实施例203  NT  ＜10 实施例206  430  0.15
实施例207  160  NT 实施例208  190  1.63
实施例210  160  NT 实施例211  530  NT
实施例213  80  0.90 实施例214  14.0  0.37
实施例215  540  1.76 实施例217  360  1.61
实施例220  310  0.27 实施例222  220  ＜10
实施例223  180  ＜10 实施例224  530  0.18
实施例225  50  ＜10 实施例227  1330  ＜10
实施例229  1230  0.51 实施例230  890  ＜10
实施例232  1780  ＜10 实施例236  0.06  ＜10
实施例237  3490  ＜10 实施例240  1.74  ＜10
实施例242  3530  0.63 实施例243  1540  0.72
实施例244  940  0.40 实施例245  1330  0.31
实施例246  270  0.16 实施例247  330  0.12
实施例250  1320  0.73 实施例252  80  0.42
a：K-ras转化细胞生长抑制b：体外FPTase抑制NT：未测定
                       表IV.(续)
化合物  IC50 a(nM)  IC50 b(nM) 化合物  IC50 a(nM)  IC50 b(nM)
实施例253  80  0.23 实施例254  2300  0.02
实施例255  440  0.35 实施例256  440  0.29
实施例258  880  ＜10 实施例260  880  0.66
实施例261  220  ＜10 实施例262  60  ＜10
实施例264  190  0.80 实施例266  1300  0.61
实施例267  3780  ＜10 实施例268  2460  ＜10
实施例270  1810  1.12 实施例271  NTC  ＜30
实施例273  NT  ＜30 实施例274  5300  ＜100
实施例276  2660  1.21 实施例277  2150  2.82
实施例279  100  ＜10 实施例280  40  0.81
实施例281  280  NT 实施例282  1060  ＜10
实施例283  30  ＜10 实施例284  10  0.32
实施例287  1940  ＜10 实施例288  1420  ＜10
实施例290  3390  ＜10 实施例291  2250  ＜10
实施例293  3400  ＜10 实施例295  1010  ＜10
实施例296  1390  ＜10 实施例299  2870  ＜10
实施例301  2970  ＜10 实施例302  440  1.42
实施例303  1190  1.51 实施例304  670  0.50
实施例305  860  ＜10 实施例307  490  ＜10
a：K-ras转化细胞生长抑制b：体外FPTase抑制NT：未测定
                          表IV.(续)
化合物  IC50 a(nM) IC50 b(nM) 化合物  IC50 a(nM)  IC50 b(nM)
实施例308  470 ＜10 实施例309  460  ＜10
实施例310  80 ＜10 实施例311  20  0.20
实施例313  590 ＜10 实施例315  20  0.38
实施例316  5.0 0.21 实施例317  8.4  0.24
实施例319  560 ＜10 实施例320  210  ＜10
实施例322  150 ＜10 实施例324  580  ＜10
实施例325  220 ＜10 实施例326  130  ＜10
实施例328  NT 4.74 实施例330  NT  0.39
实施例331  NT 0.69 实施例332  NT  0.20
实施例333  1.6 0.30 实施例341  NT  0.15
实施例342  NT 0.97 实施例343  NT  0.66
实施例344  NT 2.76 实施例345  NT  ＞10
实施例346  NT 0.71 实施例347  NT  1.84
实施例349  NT 2.37 实施例350  NT  2.11
实施例351  NT 1.07 实施例352  NT  6.76
a：K-ras转化细胞生长抑制b：体外FPTase抑制NT：未测定
表IV结果证明，本发明的分子式(I)的化合物具有有效的抑制K-ras转化细胞生长的活性和有效地抑制FPTase的能力。测试3：K-ras4B加工的抑制
将用致癌人K-ras4B转染的NIH3T3细胞放在6-孔培养平板中并培养至细胞浓度达到105个/孔。将细胞用载体或试验化合物(0.1、1、10μM)处理48小时。将细胞洗涤并在4￠J下在1ml溶解缓冲液(1XPBS(磷酸盐缓冲盐水)、1％Triton X-100、1mM苯基甲基磺酰氟、25μg/ml亮异蛋白酶肽、16μg/ml苄脒·HCl、1mg/ml Sigma-104磷酸盐底物)中溶解1小时。将溶胞产物澄清(10000rpm，4￠J15分钟)，将等量的蛋白在4￠J下用抗-ras抗体-琼脂糖珠(OP01A，Oncogene Science)免疫沉淀2小时。在15％SDS-PAGE上分离免疫沉淀的蛋白，将其转移到Hybond-ECL(Amersham Corp.)中，并使用抗-K-ras抗体(OP24，Oncogene Science)免疫印迹。抗体反应通过使用过氧化物酶缀合的山羊抗鼠IgG和增强的化学发光检测系统(ECL，Amersham Corp.)显示。
翻译后修饰对电泳淌度具有不同的作用。加工的ras蛋白迁移比其未处理的对应物略快。因此，比较与异戊二烯化和非异戊二烯化K-ras蛋白相对应的带的强度来测定异戊二烯基向蛋白转移的抑制。表V所显示的有效的化合物的结果反映了抑制K-ras4B加工的能力。
表V.本发明的化合物加工K-ras4B的抑制
化合物  抑制作用 化合物  抑制作用
实施例214  610nMa 实施例253  48％b
实施例311  47％b 实施例315  50％b
实施例328  55％b 实施例331  54％b
实施例332  360nMa 实施例333  400nMa
a：IC50；b：在10μM下的抑制作用
从表V的结果确定，本发明的分子式(I)的化合物具有抑制K-ras4B加工的能力。
尽管已描述和说明了本发明的实施方案，但显然在不背离本发明的实质的前提下，可以对其进行各种改变和修饰，本发明仅受权利要求范围的限制。

Claims (5)

1.分子式(I)的化合物或其药学可接受的盐：其中，
A为-(CH2)n-或-(CH2)n-C(＝O)-，n为1至4的整数；B为
Figure A0081341900022
R1为C1-4烷基或任选地具有一个或多个选自氰基、硝基和亚甲二氧基的环取代基的苄基；
R2为C1-5烷基；C2-5链烯基；C5-7环烷基甲基；C1-3烷基苯基；选自苄基、α-甲基苄基、萘基甲基、吡咯基甲基、吡啶基甲基、吲哚基甲基和喹啉基甲基的含环基团，它们各自任选地具有一个或多个选自C1-3烷基、卤素、C1-3烷氧基和三氟甲基的环取代基；
R3为C1-10烷基；C2-5链烯基；C3-8环烷基；金刚烷基；C1-5-烷氧基-C1-5-烷基；单或二-C1-5-烷基氨基-C1-5-烷基；C1-5烷氧羰基；苯基-C1-5-烷基；四氢呋喃基-C1-5-烷基；选自吡啶基、嘧啶基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基和吗啉基-C1-5-烷基的含氮杂环基，它们各自任选地由C1-3烷基或C1-3烷氧基取代；选自苯基、萘基和苯甲酰基的含芳环基团，它们各自任选地具有一个或多个选自C1-5烷基、C1-5烷氧基、C1-5烷硫基、单或二-C1-5-烷基氨基、三氟甲基、苄氧基、羟基、卤素、氰基、硝基、C1-5烷氧羰基、乙酰基和苯基的环取代基；
R4为氢或C1-4烷基；
R5为任选地具有一个或多个选自卤素、C1-5烷基、C1-5烷氧基和三氟甲基的取代基的苯基；苄基；或任选地由羟基或甲氧基取代的吡啶基；并且
R6为C1-10烷基、C2-5链烯基或者任选地具有一个或多个选自C1-5烷氧基、氰基和硝基的环取代基的苄基。
2.权利要求1的化合物，其中
R1为任选地由氰基、硝基或亚甲二氧基取代的苄基；
R2为任选地由卤素、C1-5烷基或三氟甲基取代的苄基；
R3为C1-3烷氧基吡啶基；或任选地由卤素、C1-5烷基、C1-5烷氧基、三氟甲基、羟基、C1-5烷硫基或C1-5烷氧羰基取代的苯基；并且
R6为C1-10烷基。
3.制备分子式(I-1)的化合物的方法，所述方法包括将分子式(XXXII)的化合物与分子式(XXXIII)或(XXXIV)的化合物反应：
Figure A0081341900031
(R3)-N＝C＝S                 (XXXIII)
(R3)(R4)-N-C(＝S)-Cl        (XXXIV)其中，A、R1、R2、R3和R4具有与权利要求1中定义的相同的含义。
4.制备分子式(I-2)的化合物的方法，所述方法包括将分子式(If)的化合物与分子式(XXXV)的化合物反应：
Figure A0081341900041
R6-X                      (XXXV)其中R1、R2、R5、R6和A具有与权利要求1中定义的相同的含义；并且X为卤素。
5.用于抑制ras-转化细胞生长的药物组合物，其包含治疗有效量的作为活性成分的权利要求1中定义的化合物或盐，以及药学可接受的载体。
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