CN1437596A - 苯基哌嗪基衍生物 - Google Patents

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K·安德森
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Abstract

本发明涉及具有式(I)的一类新的取代苯基哌嗪基衍生物，其中X、Z、Y、U、V、Alk、W、R1、R2、R3、R11、R12、R13、n、m和虚线如说明书所定义。本发明的化合物是多巴胺D4受体配体，因此可用于治疗某些精神和神经疾病包括精神病。

Description

苯基哌嗪基衍生物
发明领域
本发明涉及具有多巴胺D4受体亲和性的一类新型取代苯基哌嗪基衍生物。所述化合物在某些精神和神经疾病包括精神病的治疗中是有用的。
发明背景
多巴胺D4受体属于多巴胺D2亚科受体，它被认为与神经镇静药的抗精神病作用有关。已知主要经D2受体的拮抗作用表现出效果的神经镇静药物的副作用是由于D2受体在大脑的纹状体区域的拮抗作用所致。但是，多巴胺D4受体主要位于纹状体以外的脑区，这意味着多巴胺D4受体的拮抗作用将不具有锥体束外的副作用。这已经被抗精神病药氯扎平(其对于D4具有比对于D2受体更高的亲和性)所证明，并且没有锥体束外的副作用(Van Tol等，Nature 1991，350，610；Hadley Medicinal Research Reviews 1996，16，507-526，以及Sanner Exp.Opin.Ther.Patents 1998，8，383-393)。
已经证实一些被假定为选择性D4受体拮抗剂的D4配体(L-745，879和U-101958)具有抗精神病的可能(Mansbach等，Psychopharmacology 1998，135，194-200)。但是，最近报导了这些化合物在各种体外效能测定中是部分D4受体激动剂(Gazi等，Br.J.Pharmacol.1998，124，889-896，Gazi等，Br.J.Pharmacol.1999，128，613-620)。而且，据显示，有效的抗精神病药氯扎平是沉默拮抗剂(Gazi等，Br.J.Pharmacol.1999，128，613-620)。
因此，为部分D4受体激动剂或拮抗剂的D4配体可能具有抵抗精神病的有益效果。
多巴胺D4拮抗剂对于认知缺陷的治疗也是有用的(Jentsch等，Psychopharmacology 1999，142，78-84)。
已经证明多巴胺D4拮抗剂对于减轻由L-多巴治疗帕金森病引起的运动障碍是有用的(Tahar等，Eur.J.Pharmacol.2000，399，183-186)。
多巴胺D3受体也属于多巴胺D2亚科受体，它们优先位于大脑边缘区(Sokoloff等，Nature，1990，347， 146-151)，如伏隔核(nucleusaccumbens)，在这些部位的多巴胺受体阻断与抗精神病作用相关(Willner Int.Clinical Psychopharmacology 1997，12，297-308)。另外，已经报导了精神分裂症患者大脑的缘部分D3受体的水平升高(Gurevich等，Arch.Gen.Psychiatry 1997，54，225-32)。因此，D3受体拮抗剂可以提供潜在的有效抗精神病治疗效果，而没有主要通过阻断D2受体发挥作用的传统抗精神病药物的锥体束外的副作用(Shafer等，Psychopharmacology 1998，135，1-16；Schwartz等，Brain ResearchReviews 2000，31，277-287)。
此外，D3受体阻断对前额叶皮质产生轻微刺激作用(Merchant等，Cerebral Cortex 1996，6，561-570)，这对于抵抗与精神分裂症相关的负向症状和认知缺陷具有有益的作用。而且，多巴胺D3拮抗剂可以逆转由D2拮抗剂引起的EPS(Millan等，Eur.J.Pharmacol.1997，321，R7-R9)，并且不会引起催乳激素的变化(Reavill等，J.Pharmacol.Exp.Ther.2000，294，1154-4465)。因此，抗精神病药物的D3拮抗特性将减轻负向症状和认知缺陷，改善有关EPS和激素变化的副作用类型。
此外，认为多巴胺D3激动剂可用于治疗精神分裂症(Wustow等，Current Pharmaceutical Design 1997，3，391-404)。
在WO 9420497、WO 9422839、WO 9421630、WO 9424104、WO9909025、WO 9529911、WO 9625414、US 5700802和J.Med.Chem.1996，39(19)，1941-2中描述了一些多巴胺D4配体，它们可以用下示通式描述：其中Het为3-吡咯并[2，3-b]吡啶基、2-苯并咪唑基、3-吲唑基、2-吲哚基、3-苯并呋喃基、咪唑并[1，2-a]吡啶基、3-呋[2，3-b]吡啶基和3-苯并呋喃基，Ar为任选取代的苯基。
WO 9604250涉及某些具有多巴胺能活性的1-(3-哌嗪基丙基或3-哌啶基丙基)苯并咪唑。
本发明提供一类新型的多巴胺D4配体。
本发明的许多化合物对于多巴胺D3受体也具有亲和性，如上所述，抗精神病药物的多巴胺D3拮抗特性可以减轻精神分裂症的负向症状和认知缺陷，改进副作用类型。
本发明的一些化合物对于5-HT受体如5-HT1A和5-HT2A受体和/或5-HT转运蛋白(transporter)也具有亲和性。
发明概述
因此，本发明涉及具有式I的新化合物及其酸加成盐，
Figure A0081920200062
其中
X为N、NR、CR、O或S，Z和Y选自N和CR，R为氢、C1-6烷基或酰基；条件是X、Y和Z中的至少一个为杂原子；
U为CR4或N；
V为C、CH或N，当X为C时，发自X的虚线表示一个键，而当X为N或CH时，不表示键；
Alk为C1-6烷基；
W为一个式-NR14R15的环，其中R14和R15同与之相连的氮原子一起形成5-6元环，该环可以含另外一个选自N、O和S的杂原子，并且可以被选自卤素、三氟甲基、硝基、氰基、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷基磺酰基、羟基、羟基-C1-6烷基、氨基、C1-6烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基、酰基、氨基羰基、C1-6烷基氨基羰基和二(C1-6烷基)氨基羰基的取代基取代一次或多次；或者W为苯氧基或苯硫基(phenylsulfanyl)、亚乙二氧基和亚甲二氧基，所述苯氧基或苯硫基可以被选自卤素、三氟甲基、硝基、氰基、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷基磺酰基、羟基、羟基-C1-6烷基、氨基、C1-6烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基、酰基、氨基羰基、C1-6烷基氨基羰基和二(C1-6烷基)氨基羰基的取代基取代一次或多次。
R1、R2、R3、R4、R11、R12和R13选自氢、卤素、三氟甲基、硝基、氰基、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷基磺酰基、羟基、羟基-C1-6烷基、氨基、C1-6烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基、酰基、氨基羰基、C1-6烷基氨基羰基和二(C1-6烷基)氨基羰基，
n为1或2，m为1、2、3、4、5或6。
在本发明的一个实施方案中，W为任选取代的吗啉基、哌啶基或吡咯烷基，特别是任选取代的吗啉基。
在本发明的另一个实施方案中，W为任选取代的苯氧基或苯硫基。
在本发明的一个具体实施方案中，Alk为甲基。
在本发明的另一个具体实施方案中，U为C，X为NR，Y为CH，Z为C，由此形成的吲哚经3位与分子的其余部分相连。
根据另一个实施方案，本发明涉及其中m为3、4、5或6的式I化合物。
已经发现本发明的化合物表现出对多巴胺D4受体的亲和性，并且许多这种化合物也都具有对多巴胺D3受体的亲和性。因此认为本发明的化合物对于治疗精神病，包括精神分裂症的正向(positive)症状和负向(negative)症状是有用的。
而且，发现许多这种化合物对于含血清素的受体也表现出亲和性和/或具有5-HT重摄取抑制效果。
这些化合物对于治疗由含血清素系统失衡引起的疾病可能是有用的，所述疾病包括情感障碍，如泛化性焦虑症、极度焦虑症、强迫性障碍、抑郁症和攻击行为。
在多巴胺D4和5-HT受体和/或5-HT转运蛋白上具有联合效果的化合物对于其它在精神分裂症患者中所看到的精神病学症状，如抑郁和焦虑症状可能具有更有益的改进效果。
另一方面，本发明提供一种药用组合物，它包含与一种或多种药学上可接受的载体或稀释剂结合的至少一种以上定义的式I化合物或其药学上可接受的酸加成盐。
再一方面，本发明提供以上定义的式I化合物或其酸加成盐在制备用于治疗上述疾病的药物制剂中的应用。
发明详述
通式I的一些化合物以其旋光异构体存在，这些旋光异构体也包括在本发明中。
术语C1-6烷基指具有1-6(包括1和6)个碳原子的支链或无支链烷基，如甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、1-丁基、2-丁基、2-甲基-2-丙基和2-甲基-1-丙基。
与此相似，C2-6链烯基和C2-6炔基分别表示具有2-6个碳原子的这类基团，分别包括一个双键和三键，如乙烯基、丙烯基、丁烯基、乙炔基、丙炔基和丁炔基。
本文中所用的术语酰基指甲酰基或C1-6烷基羰基。
术语C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基、C1-6烷基氨基羰基和二(C1-6烷基)氨基羰基、羟基-C1-6烷基、C1-6烷基羰基等表示其中C1-6烷基如上定义的这些基团。
卤素表示氟、氯、溴或碘。
优选式-NR14R15的环为饱和环，其中R14和R15同与之相连的氮原子一起形成5-6元碳原子环，该环可以含另外一个选自N、O和S的杂原子。
本发明的优选化合物选自：
1-(2-甲基-3-[3-(二甲基氨基)苯氧基]苯基)-4-[3-(1H-吲哚-3-基)-丙基]哌嗪，
1-[3-(1H-吲哚-3-基)-丙基]-4-[2-甲基-3-(吗啉-4-基)-苯基]哌嗪，
1-[2-甲基-3-(吗啉-4-基)苯基]-4-[4-(1H-吲哚-3-基)丁基]哌嗪，
1-[2-甲基-3-(吗啉-4-基)苯基]-4-[3-(5-氟-1H-吲哚-3-基)丙基]哌嗪，
1-[2-甲基-3-(吗啉-4-基)苯基]-4-[4-(5-氟-1H-吲哚-3-基)丁基]哌嗪，
1-[3-(5-氯-1H-吲哚-3-基)丙基]-4-[2-甲基-3-(吗啉-4-基)苯基]哌嗪，
1-{3-[3-(二乙基氨基)苯氧基]-2-甲基苯基}-4-[3-(5-氟-1H-吲哚-3-基)丙基]哌嗪，
1-[2-甲基-3-(3，4，5-三甲氧基苯氧基)苯基]-4-[3-(5-氟-1H-吲哚-3-基)丙基]哌嗪，
1-{3-[3-(二乙基氨基)苯氧基]-2-甲基苯基}-4-[3-(5-氯-1H-吲哚-3-基)丙基]哌嗪，
1-{3-[3-(二乙基氨基)苯氧基]-2-甲基苯基}-4-[3-(5，7-二氟-1H-吲哚-3-基)丙基]哌嗪，
1-[2-甲基-3-(3，4，5-三甲氧基苯氧基)苯基]-4-[3-(5-氯-1H-吲哚-3-基)丙基]哌嗪，
1-{3-[3-(二乙基氨基)苯氧基]-2-甲基苯基}-4-[3-(1H-吲哚-3-基)丙基]哌嗪，
1-[3-(2，6-二甲基吗啉-4-基)-2-甲基苯基]-4-[3-(5-氟-1H-吲哚-3-基)丙基]-1，4-二氮杂环庚烷(diazepane)，
1-{3-[3-(二甲基氨基)苯氧基]-2-甲基苯基}-4-[3-(5-氟-1H-吲哚-3-基)丙基]哌嗪，
1-[3-(1，3-苯并二氧戊环-5-基氧基)-2-甲基苯基]-4-[3-(1H-吲哚-3-基)丙基]哌嗪，
1-[3-(2，6-二甲基吗啉-4-基)-2-甲基苯基]-4-[3-(5-氟-1H-吲哚-3-基)丙基]哌嗪，
1-{3-[3-(二乙基氨基)苯氧基]-2-甲基苯基}-4-[4-(5-氟-1H-吲哚-3-基)丁基]哌嗪，
1-[3-(吗啉-4-基)-2-甲基苯基]-4-[3-(5-氯-1H-吲哚-3-基)丙基]哌嗪，
1-{3-[3-(二甲基氨基)苯氧基]-2-甲基苯基}-4-[3-(5-氯-1H-吲哚-3-基)丙基]哌嗪，
(S)-1-[3-(2-羟基甲基吡咯烷-1-基)-2-甲基苯基]-4-[3-(1H-吲哚-3-基)丙基]哌嗪，
(S)-1-[3-(2-羟基甲基吡咯烷-1-基)-2-甲基苯基]-4-[3-(5-氟-1H-吲哚-3-基)丙基]哌嗪，
1-[3-(1，3-苯并二氧戊环-5-基氧基)-2-甲基苯基]-4-[3-(5-氟-1H-吲哚-3-基)丙基]哌嗪，
1-{3-[3-(二甲基氨基)苯氧基]-2-甲基苯基}-4-[4-(5，7-二氟-1H-吲哚-3-基)丁基]哌嗪，
(S)-1-[3-(2-羟基甲基吡咯烷-1-基)-2-甲基苯基]-4-[3-(5，7-二氟-1H-吲哚-3-基)丙基]哌嗪，
1-[3-(1，3-苯并二氧戊环-5-基氧基)-2-甲基苯基]-4-[3-(5，7-二氟-1H-吲哚-3-基)丙基]哌嗪，
1-[3-(2，6-二甲基吗啉-4-基)-2-甲基苯基]-4-[3-(1H-吲哚-3-基)丙基]-1，4-二氮杂环庚烷，
1-[3-(2，6-二甲基吗啉-4-基)-2-甲基苯基]-4-[3-(5，7-二氟-1H-吲哚-3-基)丙基]哌嗪，
1-{3-[3-(二乙基氨基)苯氧基]-2-甲基苯基}-4-[3-(5，7-二氟-1H-吲哚-3-基)丙基]-1，4-二氮杂环庚烷，
1-{3-[3-(二甲基氨基)苯氧基]-2-甲基苯基}-4-[3-(1H-吲哚-3-基)丙基]-1，4-二氮杂环庚烷，
1-{3-[3-(二甲基氨基)苯氧基]-2-甲基苯基}-4-[3-(5，7-二氟-1H-吲哚-3-基)丙基]哌嗪，
1-[3-(吗啉-4-基)-2-甲基苯基]-4-[3-(5-氟-1H-吲哚-3-基)丙基]-1，4-二氮杂环庚烷，
1-{3-[3-(二乙基氨基)苯氧基]-2-甲基苯基}-4-[4-(5-氯-1H-吲哚-3-基)丁基]哌嗪，
1-[3-(1，3-苯并二氧戊环-5-基氧基)-2-甲基苯基]-4-[3-(5-氟-1H-吲哚-3-基)丙基]-1，4-二氮杂环庚烷，
1-{3-[3-(二乙基氨基)苯氧基]-2-甲基苯基}-4-[4-(5，7-二氟-1H-吲哚-3-基)丁基]哌嗪，
1-{3-[3-(吗啉-4-基)苯氧基]-2-甲基苯基}-4-[3-(5-氟-1H-吲哚-3-基)丙基]-1，4-二氮杂环庚烷，
(S)-1-[3-(2-羟基甲基吡咯烷-1-基)-2-甲基苯基]-4-[3-(5-氯-1H-吲哚-3-基)丙基]哌嗪，
1-[3-(1，3-苯并二氧戊环-5-基氧基)-2-甲基苯基]-4-[3-(5-氯-1H-吲哚-3-基)丙基]-1，4-二氮杂环庚烷，和
1-[3-(2，6-二甲基吗啉-4-基)-2-甲基苯基]-4-[3-(5，7-二氟-1H-吲哚-3-基)丙基]-1，4-二氮杂环庚烷
以及它们的药学上可接受的酸加成盐。
本发明化合物的酸加成盐可以是与非毒性酸形成的药学上可接受的盐。此类有机盐的例子有与马来酸、富马酸、苯甲酸、抗坏血酸、丁二酸、草酸、双亚甲基水杨酸、甲磺酸、乙二磺酸、乙酸、丙酸、酒石酸、水杨酸、柠檬酸、葡糖酸、乳酸、苹果酸、扁桃酸、肉桂酸、柠康酸、天冬氨酸、硬脂酸、棕榈酸、衣康酸、乙醇酸、对氨基苯甲酸、谷氨酸、苯磺酸和茶碱乙酸以及8-卤代茶碱如8-溴代茶碱形成的盐。此类无机盐的例子有与盐酸、氢溴酸、硫酸、氨基磺酸、磷酸和硝酸形成的盐。
本发明的化合物可以如下制备：
a)还原式II化合物的羰基
其中R1-R3、R11-R13、Alk、U、V、X、Y、Z、W、n、m和虚线如前定义；
b)用式IV的试剂将式III的胺烷基化
其中R1-R3、R11-R13、alk、U、V、X、Y、Z、W、n、m和虚线如前定义，G为适当的离去基团，如卤素、甲磺酸根或甲苯磺酸根；
c)用式V的试剂对式III的胺进行还原烷基化
其中R1-R3、R11-R13、alk、U、V、X、Y、Z、W、n、m和虚线如前定义，E为醛基或活化的羧酸基团；
d)还原式VI化合物的酰胺基团
Figure A0081920200133
其中R1-R3、R11-R13、alk、U、V、X、Y、Z、W、n、m和虚线如前定义；
e)使下式(VII)的化合物与下式(VIII)的化合物反应，
其中R11-R13、alk、W、V、n、m和虚线如前定义，Q(OH)2为任选取代的乙二醇或丙二醇或结合二醇的聚合物，
其中R1-R3和U如上定义。
优选方法a)的还原在0℃至回流温度、在铝烷或氢化铝锂的存在下在惰性有机溶剂如二乙醚或四氢呋喃中进行。式(II)的原料化合物通常通过用适当取代的(吲哚-3-基)-1-氧代烷基卤化物对式III的胺进行烷基化来制备。适当取代的(吲哚-3-基)-1-氧代烷基卤化物可以通过文献如Bergman，J.等，Tetrahedron 1990，46，6061中所述方法合成；或者以标准操作如Houben Weyl，Methoden der organischen Chemie(有机化学方法)，Georg Thieme-Verlag，Stuttgart；Organic Reactions，JohnWiley & Sons，Inc.New York合成，即在已知并适合这种反应的反应条件下。
方法b)的烷基化可以方便地在惰性有机溶剂如适当的沸腾醇或酮中进行，优选存在有机或无机碱(碳酸钾、二异丙基乙基胺或三乙胺)。或者，所述烷基化可以在固定的温度(不同于沸点)下、在一种上述溶剂或二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基亚砜(DMSO)或N-甲基吡咯烷-2-酮(NMP)中进行，优选存在碱。
关键中间体如式III的胺可以通过如实施例和下述反应流程所述进行制备：用所需的亲核试剂连续取代适当的六氟磷酸η6-1，3-二氯-2-烷基苯基-η5-环戊二烯基铁(II)，之后对铁离子解络，并除去保护基团。其中R11-R13、n、alk和W如上定义，Cp为环戊二烯基，R0为适当的保护基团如乙氧基、甲氧基或2-甲基-2-丙氧基-羰基或苄基，或适当的固体载体如Merrifield树脂或固体载体上的氨基甲酸酯基团如wang树脂基氨基甲酸酯连接器(Zaragoza Tetrahedron Lett.1995，36，8677-8678)。
式(X)的六氟磷酸η6-1，3-二氯-2-烷基苯基-η5-环戊二烯基铁(II)可以由可买到的二茂铁和1，3-二氯-2-烷基苯根据类似于文献(如Pearson等，J.Org.Chem.1994，59，4561)所述的方法制备。式(IX)的单取代环状二胺可以由可买到的原料通过本领域技术人员已知的方法制备。使用适当的碱如碳酸钾在升高的温度下、非质子溶剂(如无水四氢呋喃)中使式(IX)的单取代环状二胺与六氟磷酸η6-1，3-二氯甲苯-η5-环戊二烯基铁(II)反应。随后通过使用适当的碱(如碳酸钾)或者在反应之前用碱(如氢化钠)使式WH(W如上定义)的亲核试剂脱质子化，使上述形成的式(XI)的单氯衍生物与WH的亲核试剂在非质子溶剂(如无水四氢呋喃)中反应。在根据文献方法(Pearson等，J.Org.Chem.1996，61，1297-1305)进行的解络之后，用本领域技术人员已知的方法脱保护或者根据文献方法(Zaragoza Tetrahedron Lett.1995，36，8677-8678和Conti等，Tetrahedron Lett.1997，38，2915-2918)从固体载体上解离得到所需的式III的仲胺。
式WH的亲核试剂是可以买到的，或者是由本领域技术人员已知的方法或文献方法(Guillaumet和Hretani J.Heterocyclic Chem.1989，26，193-196，1989)制备的。
式IV的中间体是可以买到的，或者是由本领域技术人员已知的方法或文献方法制备的。能够进行烷基化的式IV的卤代烷基吲哚可以通过文献方法(Crooks等，J.Med.Chem.1983，26，1470，或类似于例如Brodfuethere等，J.Org.Chem.1997，62，9192和Anelli等，J.Org.Chem.1987，52，2559所述的方法)制备。
方法c)的还原烷基化通过标准文献方法进行。所述反应可以分两步进行，即通过标准方法经羧酸氯化物或者使用偶联剂(如二环己基碳二酰亚胺)将式III的衍生物与式V的试剂偶联，之后用氢化铝锂或铝烷将产生的酰胺还原。所述反应也可以通过标准单罐(one-pot)法进行。式V的羧酸或醛是可以买到的或者文献中所述的。
方法d)的酰胺基团的还原最方便地用氢化铝锂或铝烷在惰性有机溶剂(如四氢呋喃或二乙醚)中、0℃至回流温度下进行。
方法e)的吲哚的形成如下进行：通过式VII的缩醛与式VIII的芳基肼反应形成相应的腙，随后通过Fischer吲哚合成将腙转化为吲哚。优选使用路易斯酸催化剂(优选氯化锌或氟化硼)或者质子酸(优选硫酸或磷酸)在适当的溶剂(如乙酸或乙醇)中、在升高的温度下以单罐法进行所述合成顺序。
用式IX的单取代环状二胺作为关键中间体，如上述反应流程所示制备式VII的缩醛，式IX中R0为
Figure A0081920200171
使用上述用于方法b的条件，通过式XII的缩醛
Figure A0081920200172
对环状二胺进行烷基化来制备式IX的关键中间体。
式XII的结合了缩醛的聚合物用对甲苯磺酸作为催化剂、在升高的温度下、在适当的溶剂如甲苯中，通过可以买到的2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基-甲氧基甲基聚苯乙烯与式Cl-(CH2)m+1CHO的醛的反应制备。以类似于Normant等，Tetrahedron 1994，50(40)，11665所述的方法制备4-氯丁醛、5-氯戊醛和6-氯己醛。或者，使用用于上述方法b的烷基化的反应条件，用式XIII的缩醛对式III的仲胺进行烷基化制备式VII的缩醛。实验部分
所有实验均在氮气的正压下进行。
在Büchi SMP-20仪器上测量熔点，所测数据是未修正的。在来自VG Biotech，Fisons Instruments的Quattro MS-MS系统上得到质谱。在配备有离子喷射源和Shimadzu LC-8A/SLC-10A LC系统的PE SciexAPI 150EX仪器上得到分析LC-MS数据。所述LC条件(50×4.6mmYMC ODS-A，粒径为5μm)为在7分钟内以2mL/分钟的流速用水/乙腈/三氟乙酸(90∶10∶0.05)-水/乙腈/三氟乙酸(10∶90∶0.03)进行的线性梯度洗脱。由UV迹线(254nm)的积分确定纯度。保留时间Rt以分钟计。在相同的仪器上进行制备LC-MS-分离。所述LC条件(50×20mmYMC ODS-A，粒径5μm)为在7分钟内以22.7mL/分钟的流速用水/乙腈/三氟乙酸(80∶20∶0.05)-水/乙腈/三氟乙酸(10∶90∶0.03)进行的线性梯度洗脱。通过分流(split-flow)MS检测进行分步收集。在BrukerAvance DRX500仪器、500.13MHz下或在Bruker AC 250仪器、250.13MHz下记录1H NMR光谱。使用氘代氯仿(99.8％D)或二甲基亚砜作为溶剂。用TMS作为内标。化学位移值以ppm值表示。使用下述缩写表示多种NMR信号：s＝单峰，d＝双重峰，t＝三重峰，q＝四重峰，qui＝五重峰，h＝七重峰，dd＝双双峰，dt＝双三重峰，dq＝双四重峰，tt＝三重三重峰，m＝多重峰，b＝宽单峰。通常省略对应于酸性质子的NMR信号。通过Karl Fischer滴定确定结晶化合物中水的含量。标准后处理步骤是指用指示的有机溶剂从适当的水溶剂中萃取，干燥合并的有机萃取物(无水MgSO4或Na2SO4)、过滤和真空蒸发溶剂。对于柱层析来说，使用Kieselgel 60型、230-400目ASTM硅胶。对于离子交换层析来说，使用下述材料：来自Varian Mega Bond Elut的SCX-柱(1g)，220776号Chrompack催化剂。使用前用10％乙酸的甲醇(3mL)溶液对SCX-柱进行预调节。对于反相层析来说，使用下述材料：来自Varian Mega Bond Elut的C-18柱(1g)，220508号Chrompack催化剂。使用前用甲醇(3mL)和水(3mL)对C-18柱进行预调节。对于由放射引起的解络来说，使用来自Philipps的紫外光源(300W)。
中间体的制备
A.芳基哌嗪的制备
六氟磷酸η 6 -1，3-二氯甲苯-η 5 -环戊二烯基铁(II)
将二茂铁(167g)、无水三氯化铝(238g)和铝粉(24g)悬浮在1，3-二氯甲苯(500mL)中，并在氮气气氛下加热至110℃持续5小时。将混合物冷却至室温，在冰浴上冷却的同时，极小心地逐小份加入水(1000mL)。加入庚烷(500mL)和二乙醚(500mL)，将混合物在室温下搅拌30分钟。用二乙醚(3×300mL)萃取混合物。向剩余的水相中逐小份加入六氟磷酸铵水溶液(60g，在50mL水中)，使产物在室温下沉淀过夜。过滤出沉淀物，并进行干燥得到150g(39％)为淡绿色粉末的产物。
1-[2-甲基-3-(吗啉-4-基)苯基]哌嗪
将六氟磷酸η6-1，3-二氯甲苯-η5-环戊二烯基铁(II)(21.3g)溶解在无水THF(400mL)中。加入吗啉(8.7mL)和无水碳酸钾(13.8g)，在氮气、室温下将混合物搅拌72小时。加入无水哌嗪(21.5g)，将混合物加热至回流24持续小时。将混合物冷却至室温，通过硅藻土过滤，真空蒸发。将褐色固体再次溶解于乙腈(250mL)和浓氨水(50mL)的混合物中，之后用500w卤灯照射3天。将混合物通过硅藻土过滤，真空蒸发挥发性溶剂。将油状残余物再悬浮于水(50mL)中，过滤出产物，干燥并在丙酮/庚烷中再结晶。
类似地制备下述哌嗪：
1-[3-(2，6-二甲基吗啉-4-基)-2-甲基苯基]哌嗪
六氟磷酸η 6 -[1-(3-氯-2-甲基苯基)-4-乙氧羰基哌嗪]-η 5 -环戊二烯 基铁(II)
将六氟磷酸η6-1，3-二氯甲苯-η5-环戊二烯基铁(II)(25.6g)和无水碳酸钾(16.6g)悬浮于无水THF(600mL)中。在氮气、室温下滴加入1-乙氧羰基哌嗪(19g)，将混合物在氮气、30℃下搅拌72小时。将混合物通过硅藻土过滤，真空浓缩至约100mL，在剧烈搅拌下将其加入到无水二乙醚(1000mL)中。通过过滤收集到淡绿色沉淀，真空干燥得到50g产物(95％)。
1-(3-[3-(二甲基氨基)苯氧基]-2-甲基苯基)哌嗪
将氢化钠(0.6g)悬浮于无水THF(20mL)中。逐小份加入3-(二甲基氨基)苯酚(1.8g)(注意：释放出氢气)并将混合物在室温下搅拌15分钟。加入六氟磷酸η6-[1-(3-氯-2-甲基苯基)-4-乙氧羰基哌嗪]-η5-环戊二烯基铁(II)(5.5g)，将混合物在室温下搅拌24小时。真空蒸发挥发性溶剂，将固体残余物再次溶解于乙腈(200mL)和浓氨水(50mL)中。将产生的混合物用500w卤灯照射3天。将混合物通过硅藻土过滤，真空蒸发挥发性溶剂。将褐色胶状物在浓盐酸中回流下沸腾24小时，冷却至室温，并加入到400g冰中。通过加入浓氢氧化钠(80mL)使所述混合物呈碱性，收集沉淀的产物，在真空下干燥得到3.5g(95％)标题化合物。
类似地制备下述哌嗪：
1-(2-甲基-3-[3-(二乙基氨基)苯氧基]苯基)哌嗪
1-[2-甲基-3-(3，4，5-三甲氧基苯氧基)苯基]哌嗪
B.卤代烷基吲哚的制备
3-(3-溴丙基)-1H-吲哚
如Crooks等，J.Med.Chem.1983，26，1470所述进行制备。
3-(4-溴丁基)-1H-吲哚
如Crooks等，J.Med.Chem.1983，26，1470所述进行制备。
3-(3-氯丙基)-5-氟-1H-吲哚
将5-氯-1-戊醇(16.2mL)溶解于冷却至0℃的5mM 2，2，6，6-四甲基哌啶-1-基氧基(速度)的二氯甲烷(240mL)冷溶液中。向混合物中加入溴化钾(24mL，0.5M，在水中)。将碳酸氢钠(24g)溶解于次氯酸钠水溶液(500mL，0.3M)中，并在剧烈搅拌下、5℃一次性加入所述混合物。将混合物在5℃下搅拌20分钟，分离二氯甲烷相，用二氯甲烷(200mL)萃取水相。合并有机相并真空蒸发挥发性溶剂，得到为透明油的5-氯戊醛(16g)。将5-氯戊醛悬浮于水(100mL)中，与甲苯(800mL)一起加入4-氟苯基肼盐酸盐(19.5g)，将混合物在室温下搅拌15分钟。加入85％磷酸(100mL)，将混合物在回流下沸腾2小时。将混合物冷却至室温，收集甲苯相并用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，干燥(MgSO4)并在真空下蒸发挥发性溶剂。通过在硅胶上的快速层析(洗脱液乙酸乙酯∶庚烷；1∶4)纯化油状残余物，得到为橙色油的标题化合物(14g，56％)。
类似地制备下述吲哚：
3-(4-氯丁基)-5-氟-1H-吲哚
C.固体载体上的中间体的制备
2-(4-氯丁基)-1，3-二氧戊环-4-基甲氧基甲基聚苯乙烯
向2L圆底烧瓶中装入2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基甲氧基甲基聚苯乙烯(90g，72mmol，可以作为(±)-1-(2，3-异亚丙基)丙三醇聚苯乙烯从Calbiochem-Novabiochem获得，01-64-0291号催化剂)。之后顺序加入甲苯(900mL)、对甲苯磺酸一水合物(5.0g，26mmol)、硫酸钠(25g)以及易于获得的5-氯戊醛(25.5g，211mmol)，将混合物在回流下沸腾12小时。用迪安斯达克装置代替回流冷凝器，将混合物在回流下再沸腾3小时。将反应混合物冷却至60℃后，过滤出树脂并用甲苯(200mL)、四氢呋喃/吡啶(1∶1，200mL)、四氢呋喃/水/吡啶(10∶10∶1，200mL)、甲醇(200mL)、水(200mL)、四氢呋喃(200mL)、二氯甲烷(200mL)、甲醇(3×200mL)和二氯甲烷(3×200mL)洗涤。真空干燥树脂(55℃，12小时)得到标题化合物(97g)。
类似地制备下述化合物：
2-(3-氯丙基)-1，3-二氧戊环-4-基甲氧基甲基聚苯乙烯
2-(5-氯戊基)-1，3-二氧戊环-4-基甲氧基甲基聚苯乙烯
本发明化合物的制备
实施例1
1-(2-甲基-3-[3-(二甲基氨基)苯氧基]苯基)-4-[3-(1H-吲哚-3-基)-丙 基]哌嗪(1a)
在无水乙腈中混合3-(3-溴丙基)-1H-吲哚(2g)、碳酸钾(1.8g)和1-(3-[3-(二甲基氨基)苯氧基]-2-甲基苯基)哌嗪(2g)，并在回流下沸腾5小时。冷却至室温后，加入硅胶(7g)，真空蒸发挥发性溶剂。通过在硅胶上的快速层析(洗脱液为乙酸乙酯∶庚烷∶三乙胺(49∶49∶2))纯化所述化合物。将含所述化合物的流分合并，真空浓缩。在乙腈中重结晶得到2g(66％)为白色晶体的标题化合物。
Mp104-105℃。1H-NMR(DMSO-d6)：1.80-1.70(m，2H)；2.15(s，3H)；240(t，2H)；2.70(t，2H)；2.90-2.80(m，8H)；3.35(s，6H)；6.03(d，1H)；6.30(s，1H)；6.43(m，1H)；6.55(d，1H)；6.85(d，1H)；7.10-6.95(m，5H)；7.35(d，1H)；7.50(d，1H)；10.75(br.s，1H).分析(C30H36N4O)，计算值C：76.89，H：7.74，N：11.95；实测值C：76.95，H：7.75，N：12.01.Ms m/z：469.3(MH+)
类似地制备下述化合物：
1-[3-(1H-吲哚-3-基)丙基]-4-[2-甲基-3-(吗啉-4-基)-苯基]哌嗪(1b)
Mp 112-113℃。1H-NMR(DMSO-d6)：1.80-1.70(m，2H)；2.20(s，3H)；2.40(t，2H)；2.50(m，4H)；2.70(t，2H)；2.90-2.80(m，8H)；3.70(m，4H)；6.70(m，2H)；7.10-6.95(m，4H)；7.35(d，1H)；7.50(d，1H)；10.75(br.s，1H).分析(C26H34N4O，1/2H2O)，计算值C：73.03，H：8.25，N：13.10；实测值C：72.67，H：7.94，N：13.03.Ms m/z：419.3(MH+)
1-[2-甲基-3-(吗啉-4-基)苯基]-4-[4-(1H-吲哚-3-基)丁基]哌嗪(1c)
Mp111-113℃。1H-NMR(DMSO-d6)：1.60-1.50(m，2H)；1.80-1.70(m，2H)；2.20(s，3H)；2.40(t，2H)；2.50(m，4H)；2.70(t，2H)；2.90-2.80(m，8H)；3.70(m，4H)；6.70(m，2H)；7.10-6.95(m，4H)；7.30(d，1H)；7.50(d，1H)；10.75(br.s，1H).分析(C27H36N4O)，计算值C：74.96，H：8.39，N：12.95；实测值C：74.52，H：8.34，N：13.02.Ms m/z：433.6(MH+)
1-[2-甲基-3-(吗啉-4-基)苯基]-4-[3-(5-氟-1H-吲哚-3-基)丙基]哌嗪(1d)，
(44％)Mp212-215℃。1H-NMR(DMSO-d6)：2.20(m，2H)；2.30(s，3H)；2.70(t，2H)；3.0-2.90(m，4H)；3.30(m，8H)；3.50(m，2H)；3.85(m，4H)；6.90-6.65(m，3H)；7.17(m，1H)；7.35-7.25(m，3H)；10.75(br.s，1H).分析(C26H33FN4O，3HCl)，计算值C：57.20，H：6.65，N：10.26；实测值C：56.81，H：6.92，N：9.96.Ms m/z：437.4(MH+)
1-[2-甲基-3-(吗啉-4-基)苯基]-4-[4-(5-氟-1H-吲哚-3-基)丁基]哌嗪(1e)
Mp112-114℃。1H-NMR(DMSO-d6)：1.60-1.50(m，2H)；1.80-1.70(m，2H)；2.20(s，3H)；2.35(t，2H)；2.50(m，4H)；2.70(t，2H)；2.80(m，8H)；3.75(m，4H)；6.70(m，2H)；6.85(m，1H)；7.10(t，1H)；7.20(s，1H)；7.25(m，1H)；7.30(m，1H)；10.75(br.s，1H).分析(C27H35FN4O)，计算值C：71.97，H：7.83，N：12.43；实测值C：70.71，H：7.91，N：12.28.Ms m/z：451.5(MH+)
1-[3-(5-氯-1H-吲哚-3-基)丙基]-4-[2-甲基-3-(吗啉-4-基)-苯基]哌嗪(1d)
1H-NMR(DMSO-d6)：1.85-1.75(m，2H)；2.23(s，3H)；2.40(t，2H)；2.55(m，4H)；2.70(t，2H)；2.80(m，4H)；2.85(m，4H)；3.75(m，4H)；6.75(m，2H)；7.05(m，1H)；7.10(m，1H)；7.25(s，1H)；7.30(d，1H)；7.55(s，1H)；10.95(br.s，1H).Ms m/z：453.5(MH+)
实施例21-{3-[3-(二乙基氨基)苯氧基]-2-甲基苯基}-4-[3-(5-氟-1H-吲哚-3-基)丙 基]哌嗪(2a)
将2-(3-氯丁基)-1，3-二氧戊环-4-基甲氧基甲基聚苯乙烯(70g，90.3mmol)悬浮在无水N，N-二甲基甲酰胺(700mL)中。加入碘化钠(68g，452mmol)之后加入二异丙基乙基胺(232mL，1.36mol)和哌嗪(117g，1.36mol)。将反应混合物在搅拌、80℃下加热12小时。冷却至室温后，过滤出树脂并用N，N-二甲基甲酰胺(3×500mL)、甲醇(3×500mL)、四氢呋喃(3×500mL)洗涤，之后再用甲醇和四氢呋喃(各250mL，5次)洗涤。最后，将树脂用二氯甲烷(3×500mL)洗涤，真空干燥(25℃，36小时)得到几乎无色的树脂(76g)。
将所得树脂的一部分(12.8g，16.6mmol)悬浮于无水四氢呋喃/N，N-二甲基甲酰胺的5∶1混合物(150mL)中。加入六氟磷酸η6-2，6-二氯甲苯-η5-环戊二烯基铁(II)(12.5g，29.3mmol)，之后加入碳酸钾(8.8g，63.7mmol)。将反应混合物在60℃搅拌12小时。冷却至室温后，过滤出树脂并用四氢呋喃(2×100mL)、水(2×50mL)、四氢呋喃(2×100mL)、甲醇(2×50mL)、二氯甲烷(2×100mL)、甲醇(2×50mL)洗涤。最后，将树脂用二氯甲烷(3×100mL)洗涤，真空干燥(25℃，36小时)得到暗橙色的树脂(17.5g)。
在室温下向3-(二乙基氨基)-苯酚(1.1g，6.8mmol)的四氢呋喃(25mL)溶液中小心地加入纯氢化钠(6.2mmol)(注意：氢气的产生)。不再产生氢气后将混合物再搅拌30分钟。随后，加入一部分上述获得的树脂(1.1g，0.94mmol)，将混合物在40℃下搅拌12小时。冷却至室温后，过滤出树脂并用四氢呋喃(2×25mL)、四氢呋喃/水(1∶1，2×25mL)、N，N-二甲基甲酰胺(2×25mL)、水(2×25mL)、甲醇(3×25mL)、四氢呋喃(3×25mL)洗涤，随后再用甲醇和四氢呋喃(各25mL，5次)洗涤。最后，将树脂用二氯甲烷(3×25mL)洗涤，真空干燥(25℃，12小时)。
将所得树脂的一部分(200mg，0.15mmol)和0.5M 1，10-菲咯啉在吡啶/水的3∶1混合物(10mL)中的溶液置于透光的反应管中。将悬浮液涡旋并用可见光照射12小时。解络步骤的显著特征是在照射期间液相出现加强的红色。过滤出树脂并用甲醇(2×10mL)、水(2×10mL)和四氢呋喃(3×10mL)洗涤，直至洗涤液无色(约5次)。重复照射步骤，直到解络完成(约4次)。解络完成之后，将树脂用二氯甲烷(3×10mL)洗涤，真空干燥(25℃，12小时)。
将得到的树脂(154mg，0.15mmol)和4-氟苯基肼盐酸盐(35mg，0.21mmol)在反应管中混合。加入0.5M无水氯化锌的乙酸溶液(1.5mL)，将反应管密封。将反应混合物在70℃下搅拌12小时。冷却至室温后，将反应混合物过滤，用二甲亚砜(1.5mL)洗涤残余的树脂。向合并的滤液中小心地加入饱和碳酸钠水溶液(1.5mL)(注意：二氧化碳的产生)。将溶液装入经预调节的反相C-18柱。该柱用水(4mL)洗涤，所述产物用甲醇(4.5mL)洗脱。蒸发出挥发性溶剂后，经制备反相HPLC层析纯化粗产物。随后将产生的溶液装入经预调节的离子交换柱。该柱用甲醇(4mL)和乙腈(4mL)洗涤，之后用4N氨的甲醇溶液(4.5mL)洗脱产物。蒸发出挥发性溶剂得到为黄色油的标题化合物(5mg，9.7μmol)。LC/MS(m/z)515(MH+)，Rt＝3.46，纯度：82％。
类似地制备下述化合物：
1-[2-甲基-3-(3，4，5-三甲氧基苯氧基)苯基]-4-[3-(5-氟-1H-吲哚-3-基)丙基]哌嗪(2b)：LC/MS(m/z)534(MH+)，RT＝4.34，纯度：84％。
1-{3-[3-(二乙基氨基)苯氧基]-2-甲基苯基}-4-[3-(5-氯-1H-吲哚-3-基)丙基]哌嗪(2c)：LC/MS(m/z)531(MH+)，RT＝3.62，纯度：80％。
1-{3-[3-(二乙基氨基)苯氧基]-2-甲基苯基}-4-[3-(5，7-二氟-1H-吲哚-3-基)丙基]哌嗪(2d)：LC/MS(m/z)533(MH+)，RT＝3.56，纯度：71％。
1-[2-甲基-3-(3，4，5-三甲氧基苯氧基)苯基]-4-[3-(5-氯-1H-吲哚-3-基)丙基]哌嗪(2e)：LC/MS(m/z)550(MH+)，RT＝4.51，纯度：77％。
1-{3-[3-(二乙基氨基)苯氧基]-2-甲基苯基}-4-[3-(1H-吲哚-3-基)丙基]哌嗪(2f)：LC/MS(m/z)497(MH+)，RT＝3.28，纯度：74％。
1-[3-(2，6-二甲基吗啉-4-基)-2-甲基苯基]-4-[3-(5-氟-1H-吲哚-3-基)丙基]-1，4-diazepan(2g)：LC/MS(m/z)479(MH+)，RT＝4.29，纯度：91％。
1-{3-[3-(二甲基氨基)苯氧基]-2-甲基苯基}-4-[3-(5-氟-1H-吲哚-3-基)丙基]哌嗪(2h)：LC/MS(m/z)487(MH+)，RT＝3.71，纯度：83％。
1-[3-(1，3-苯并二氧戊环-5-基氧基)-2-甲基苯基]-4-[3-(1H-吲哚-3-基)丙基]哌嗪(2i)：LC/MS(m/z)470(MH+)，RT＝440，纯度：77％。
1-[3-(2，6-二甲基吗啉-4-基)-2-甲基苯基]-4-[3-(5-氟-1H-吲哚-3-基)丙基]哌嗪(2j)：LC/MS(m/z)465(MH+)，RT＝4.14，纯度：81％。
1-{3-[3-(二乙基氨基)苯氧基]-2-甲基苯基}-4-[4-(5-氟-1H-吲哚-3-基)丁基]哌嗪(2k)：LC/MS(m/z)5295(MH+)，RT＝3.50，纯度：70％。
1-[3-(吗啉-4-基)-2-甲基苯基]-4-[3-(5-氯-1H-吲哚-3-基)丙基]哌嗪(2l)：LC/MS(m/z)453(MH+)，RT＝3.97，纯度：84％。
1-{3-[3-(二甲基氨基)苯氧基]-2-甲基苯基}-4-[3-(5-氯-1H-吲哚-3-基)丙基]哌嗪(2m)：LC/MS(m/z)503(MH+)，RT＝3.96，纯度：87％。
(S)-1-[3-(2-羟基甲基吡咯烷-1-基)-2-甲基苯基]-4-[3-(1H-吲哚-3-基)丙基]哌嗪(2o)：LC/MS(m/z)433(MH+)，RT＝2.33，纯度：85％。
(S)-1-[3-(2-羟基甲基吡咯烷-1-基)-2-甲基苯基]-4-[3-(5-氟-1H-吲哚-3-基)丙基]哌嗪(2p)：LC/MS(m/z)451.3(MH+)，RT＝2.50，纯度：81％。
1-[3-(1，3-苯并二氧戊环-5-基氧基)-2-甲基苯基]-4-[3-(5-氟-1H-吲哚-3-基)丙基]哌嗪(2q)：LC/MS(m/z)488(MH+)，RT＝4.48，纯度：98％。
1-{3-[3-(二甲基氨基)苯氧基]-2-甲基苯基}-4-[4-(5，7-二氟-1H-吲哚-3-基)丁基]哌嗪(2r)：LC/MS(m/z)519(MH+)，RT＝4.09，纯度：70％。
(S)-1-[3-(2-羟基甲基吡咯烷-1-基)-2-甲基苯基]-4-[3-(5，7-二氟-1H-吲哚-3-基)丙基]哌嗪(2s)：LC/MS(m/z)469(MH+)，RT＝2.67，纯度：75％。
1-[3-(1，3-苯并二氧戊环-5-基氧基)-2-甲基苯基]-4-[3-(5，7-二氟-1H-吲哚-3-基)丙基]哌嗪(2t)：LC/MS(m/z)506(MH+)，RT＝4.60，纯度：70％。
1-[3-(2，6-二甲基吗啉-4-基)-2-甲基苯基]-4-[3-(1H-吲哚-3-基)丙基]-1，4-二氮杂环庚烷(2v)：LC/MS(m/z)461(MH+)，RT＝4.20，纯度：83％。
1-[3-(2，6-二甲基吗啉-4-基)-2-甲基苯基]-4-[3-(5，7-二氟-1H-吲哚-3-基)丙基]哌嗪(2w)：LC/MS(m/z)483(MH+)，RT＝4.29，纯度：75％。
1-{3-[3-(二乙基氨基)苯氧基]-2-甲基苯基}-4-[3-(5，7-二氟-1H-吲哚-3-基)丙基]-1，4-二氮杂环庚烷(2x)：LC/MS(m/z)547(MH+)，RT＝3.61，纯度：76％。
1-{3-[3-(二甲基氨基)苯氧基]-2-甲基苯基}-4-[3-(1H-吲哚-3-基)丙基]-1，4-二氮杂环庚烷(2y)：LC/MS(m/z)483(MH+)，RT＝3.78，纯度：72％。
1-{3-[3-(二甲基氨基)苯氧基]-2-甲基苯基}-4-[3-(5，7-二氟-1H-吲哚-3-基)丙基]哌嗪(2z)：LC/MS(m/z)505(M+)，RT＝3.94，纯度：85％。
1-[3-(吗啉-4-基)-2-甲基苯基]-4-[3-(5-氟-1H-吲哚-3-基)丙基]-1，4-二氮杂环庚烷(2aa)：LC/MS(m/z)451(MH+)，RT＝3.82，纯度：88％。
1-{3-[3-(二乙基氨基)苯氧基]-2-甲基苯基}-4-[4-(5-氯-1H-吲哚-3-基)丁基]哌嗪(2ab)：LC/MS(m/z)545(MH+)，RT＝3.77，纯度：82％。
1-[3-(1，3-苯并二氧戊环-5-基氧基)-2-甲基苯基]-4-[3-(5-氟-1H-吲哚-3-基)丙基]-1，4-二氮杂环庚烷(2ac)：LC/MS(m/z)502(MH+)，RT＝4.56，纯度：75％。
1-{3-[3-(二乙基氨基)苯氧基]-2-甲基苯基}-4-[4-(5，7-二氟-1H-吲哚-3-基)丁基]哌嗪(2ad)：LC/MS(m/z)547(MH+)，RT＝3.69，纯度：87％。
1-{3-[3-(吗啉-4-基)苯氧基]-2-甲基苯基}-4-[3-(5-氟-1H-吲哚-3-基)丙基]-1，4-二氮杂环庚烷(2ae)：LC/MS(m/z)543(MH+)，RT＝4.45，纯度：75％。
(S)-1-[3-(2-羟基甲基吡咯烷-1-基)-2-甲基苯基]-4-[3-(5-氯-1H-吲哚-3-基)丙基]哌嗪(2af)：LC/MS(m/z)467(MH+)，RT＝2.75，纯度：70％。
1-[3-(1，3-苯并二氧戊环-5-基氧基)-2-甲基苯基]-4-[3-(5-氯-1H-吲哚-3-基)丙基]-1，4-二氮杂环庚烷(2ag)：LC/MS(m/z)504(MH+)，RT＝4.66，纯度：74％。
1-[3-(2，6-二甲基吗啉-4-基)-2-甲基苯基]-4-[3-(5，7-二氟-1H-吲哚-3-基)丙基]-1，4-二氮杂环庚烷(2ah)：LC/MS(m/z)497(MH+)，RT＝4.42，纯度：76％。药理学试验
以众所周知的可靠的方法来测试本发明的化合物。所述测试如下：
对3H-YM-09151-2与人多巴胺D4受体结合的抑制作用
通过该方法，在体外测试药物对[3H]YM-09151-2(0.06nM)与CHO-细胞中表达的人克隆多巴胺D4.2受体膜结合的抑制作用。所述方法为NEN Life Science Products，Inc.，technical date certificatePC2533-10/96的改进方法。结果以IC50值或在测试化合物的指示浓度下对3H-YM-09151-2的结合的抑制百分比列在下表1中。
对[3H]螺哌隆与人D3受体结合的抑制作用
通过该方法，在体外测试药物对[3H]螺哌隆(0.3nM)与CHO-细胞表达中的人克隆多巴胺D3受体膜结合的抑制作用。所述方法为R.G.MacKenzie等，Eur.J.Pharm.-Mol.Pharm.Sec.1994，266，79-85的改进方法。结果以IC50值或在测试化合物的指示浓度下对3H-螺哌隆的结合的抑制百分比列在下表1中。
化合物编号  D4-结合IC50(nM)  D3-结合IC50(nM)  化合物编号  D4-结合IC50(nM) D3-结合％抑制(在50nM)
1a  48  26  2g  26 在50nM时65％抑制
1b  5.9  220  2h  37 在50nM时77％抑制
1c  15  130  2i  35 在50nM时54％抑制
1d  7.3  45  2j  36 在50nM时57％抑制
1e  14  63  2k  40 在50nM时96％抑制
2a  5.4  10  2l  30 在50nM时40％抑制
2b  在50nM时98％抑制  6.8  2m  57 在50nM时74％抑制
2c  5.5  13  2o  52 在50nM时19％抑制
2d  12 在50nM时70％抑制 2p 在50nM时67％抑制 在50nM时54％抑制
2e  10 在50nM时71％抑制 2q 43 在50nM时61％抑制
2f  35 在50nM时70％抑制 2r 62 在50nM时90％抑制
2s  41 在50nM时36％抑制 2z 32 在50nM时59％抑制
2t  47 在50nM时54％抑制 2aa 在50nM时53％抑制 在50nM时40％抑制
2w  34 在50nM时43％抑制 2ab 在50nM时53％抑制 在50nM时83％抑制
2x  76 在50nM时66％抑制
表1：结合数据(以nM表示的IC50值或在50nM下的的结合的抑制％)
一般而言，已经发现本发明的化合物有效地抑制氚化YM-09151-2与多巴胺D4受体的结合。许多这些化合物也抑制[3H]-螺哌隆与多巴胺D3受体的结合。在Br.J.Pharmacol.1999，128，613-629中描述的功能测定中也测试了这些化合物。在该测试中，所述化合物在多巴胺D4受体上表现为部分激动剂或拮抗剂。
所述化合物对多巴胺D2受体仅有较小的亲和性或无亲和性。除了一些化合物具有5-HT重摄取抑制效果外，一些化合物抑制与含血清素受体的结合。
因此，认为本发明的化合物在治疗精神病、精神分裂症的正向和负向症状(positive and negative symptoms)和情感障碍如泛化性焦虑障碍、恐慌病、强迫性障碍、抑郁和攻击行为中是有用的。
本发明的药用组合物或根据本发明制备的药用组合物可以通过任何适当的途径给药，如以片剂、胶囊、粉剂、糖浆等形式口服，或者以注射溶液的形式非经肠给药。对于这种组合物的制备来说，可以使用本领域众所周知的方法，并且可以使用常用于本领域的药学上可接受的载体、稀释剂、赋形剂或其他添加剂。
本发明的化合物可以方便地以含约0.01-100mg所述化合物的单位剂型给药。
总的日剂量通常约0.05-500mg，最优选约0.1-50mg本发明的活性化合物。
配制实施例
本发明的药用制剂可以通过本领域常规方法制备。
例如：通过将活性成分与常规辅剂和/或稀释剂混合，之后在常规的压片机中压制所述混合物来制备片剂。辅剂或稀释剂的例子包括：玉米淀粉、马铃薯淀粉、滑石、硬脂酸镁、明胶、乳糖、树胶等。只要与活性成分相容，也可以使用任何其他辅剂或稀释剂，如着色剂、调味剂、防腐剂等。
可以将活性成分和可能的添加剂溶解在部分用于注射的溶剂(优选无菌水)中，将溶液调节至所需体积，对溶液进行灭菌，装入适当的安瓿或管形瓶中来制备注射溶液。可以加入任何适当的本领域常用添加剂，如张度剂、防腐剂、抗氧化剂等。
本发明的用于配制的处方的具体例子如下：
1)含以游离碱计算的5.0mg本发明化合物的片剂：
   活性化合物               5.0mg
   乳糖                     60mg
   玉米淀粉                 30mg
   羟丙基纤维素             2.4mg
   微晶纤维素               19.2mg
   A型交联羧甲基纤维素钠    2.4mg
   硬脂酸镁                 0.84mg
2)含以游离碱计算的0.5mg本发明化合物的片剂：
   活性化合物               0.5mg
   乳糖                     46.9mg
   玉米淀粉                 23.5mg
   聚乙烯基吡咯烷酮         1.8mg
   微晶纤维素               14.4mg
   A型交联羧甲基纤维素钠    1.8mg
   硬脂酸镁                 0.63mg
3)每毫升含下列物质的糖浆
   活性化合物               25mg
   山梨糖醇                 500mg
   羟丙基纤维素             15mg
   丙三醇                   50mg
   对羟基苯甲酸甲酯         1mg
   对羟基苯甲酸丙酯         0.1mg
   乙醇                     0.005ml
调味剂                 0.05mg
糖精钠                 0.5mg
水                     使达到1ml4)每毫升含下列物质的注射溶液：
活性化合物             0.5mg
山梨糖醇               5.1mg
乙酸                   0.05mg
糖精钠                 0.5mg
水                     使达到1ml

Claims (11)

1.一种具有下式的苯基哌嗪基衍生物及其酸加成盐：
Figure A0081920200021
其中
X为N、NR、CR、O或S，Z和Y选自N和CR，R为氢、烷基或酰基；条件是X、Y和Z中的至少一个为杂原子；
U选自CR4和N；
V为C、CH或N，当C为C时，发自V的虚线表示一个键，而当V为N或CH时，不表示键；
Alk为C1-6烷基；
W为一个式-NR14R15的环，其中R14和R15同与之相连的氮原子一起形成5-6元环，该环可以含另外一个选自N、O和S的杂原子，并且可以被选自卤素、三氟甲基、硝基、氰基、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷基磺酰基、羟基、羟基-C1-6烷基、氨基、C1-6烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基、酰基、氨基羰基、C1-6烷基氨基羰基和二(C1-6烷基)氨基羰基的取代基取代一次或多次；或者W为苯氧基或苯硫基、亚乙二氧基和亚甲二氧基，所述苯氧基或苯硫基可以被选自卤素、三氟甲基、硝基、氰基、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷基磺酰基、羟基、羟基-C1-6烷基、氨基、C1-6烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基、酰基、氨基羰基、C1-6烷基氨基羰基和二(C1-6烷基)氨基羰基的取代基取代一次或多次；
R1、R2、R3、R4、R11、R12和R13选自氢、卤素、三氟甲基、硝基、氰基、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷基磺酰基、羟基、羟基-C1-6烷基、氨基、C1-6烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基、酰基、氨基羰基、C1-6烷基氨基羰基和二(C1-6烷基)氨基羰基；
n为1或2；m为1、2、3、4、5或6。
2.权利要求1的化合物，其中W为任选取代的吗啉基、哌啶基或吡咯基。
3.权利要求2的化合物，其中W为任选取代的吗啉基。
4.权利要求1的化合物，其中W为任选取代的苯氧基或苯硫基。
5.权利要求1的化合物，其中U为C，X为NR，Y为CH，Z为C，由此形成的吲哚经3位与所述分子的其余部分相连。
6.权利要求1-5的化合物，其中V为N。
7.权利要求1-6的化合物，其中m为3、4、5或6。
8.权利要求1的化合物，其中Alk为甲基。
9.一种药用组合物，其特征在于包含权利要求1-8中任一项的化合物以及一种或多种药学上可接受的载体或稀释剂。
10.权利要求1-8中任一项的化合物在制备用于治疗精神病、精神分裂症的正向和负向症状以及情感障碍如泛化性焦虑症、恐慌病、强迫性障碍、抑郁和攻击行为的药物中的应用。
11.一种治疗精神病、精神分裂症的正向和负向症状以及情感障碍如泛化性焦虑症、恐慌病、强迫性障碍、抑郁和攻击行为的方法，它包括将权利要求1-8中任一项的化合物以治疗上可接受的量进行投药。
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