CN1455663A - 包含极性氟化分子的新型气雾剂制剂 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种倾向用于吸入的稳定的药物气雾剂制剂。该制剂包含活性物质、气雾剂推进剂、极性氟化分子和赋形剂。所优选的推进剂是HFA 134a或HFA 227或它们的混合物。

Description

包含极性氟化分子的新型气雾剂制剂
本发明涉及一种通过吸入来用于药物活性物质给药的药物气雾剂制剂。
以压力来计量剂量的吸入器(pMDI)在现有技术中是已知的。包含混悬液制剂的pMDI长期以来一直存在的问题包括混悬液的乳状液分层、药物混悬液变粗、药物的絮凝作用以及粘附到配药装置上。
现在已经令人吃惊的发现，这些问题可以用一种包含极性氟化分子与适宜赋形剂的新型药物制剂来克服。本发明的制剂改善了气雾剂药物混悬液的特性，即增加了相分离(乳状液分层或沉降)的时间、可生成细混悬液、减少颗粒在容器壁上的粘附并抑制了颗粒的絮凝作用。
因此，本发明第一方面提供了一种包含药物、气雾剂推进剂、极性氟化分子以及可溶解于该极性氟化分子中的赋形剂的药物制剂。
可用于本发明制剂的适宜药物包括能通过吸入途径来进行给药的所有药物，例如甾族化合物、肽、低核苷酸、小的有机分子等等，特别是这些能经过pMDI进行给药的这些药物。该类药物不限制仅为那些用于治疗呼吸疾病的药物，包括那些适于通过经鼻进行递送和喷雾递送的药物。
在优选的实施方案中，本发明为用于局部或全身给药的包含氟化分子以及以推进剂或推进剂混合物形式的赋形剂的一种或多种生物活性分子的经肺或经鼻给药提供了稳定的分散体。
该生物活性剂可以选自任何治疗或诊断剂。例如，其可以选自抗变态反应药、支气管扩张药、支气管收缩药、肺部的肺表面活性剂、止痛剂、抗生素、白三烯(leukotrine)抑制剂或拮抗剂、抗胆碱药、肥大细胞抑制剂、抗组胺药、抗炎药、抗肿瘤药、麻醉剂、抗结核药、显影剂、心血管药、酶、甾族化合物、基因物质、病毒媒介物、反义物质、蛋白质、肽以及它们的组合物。
进行本发明的制备所用的特定药物的实例包括莫米他松、异丙托溴铵、噻托铵(tiotropium)及其盐、沙美特罗(salemeterol)、丙酸氟替卡松、倍氯米松双丙酸酯、瑞普特罗、克伦特罗、罗氟奈德和盐、萘多罗米、色甘酸钠、氟尼缩松、布地奈德、福莫特罗延胡索酸盐二水合物、SymbicortTM(布地奈德和福莫特罗)、ViozanTM、3-[2-(4-羟基-2-氧-3H-1，3-苯并噻唑-7-基)乙基氨基]-N-[2-[2-(4-甲基苯基)乙氧基]乙基]丙烷磺胺、叔丁喘宁、硫酸叔丁喘宁、沙丁胺醇碱和硫酸盐、非诺特罗、3-[2-(4-羟基-2-氧-3H-1，3-苯并噻唑-7-基)乙基氨基]-N-[2-[2-(4-甲基苯基)乙氧基]乙基]丙烷磺胺盐酸盐。上述所有化合物都可以是游离碱的形式或现有技术中已知的可药用盐的形式。
合适的气雾剂推进剂包括在现有技术中已知的那些推进剂，如氢氟烷推进剂，包括1，1，1，2-四氟乙烷(P134a)或1，1，1，2，3，3，3-七氟丙烷(P227)。优选的推进剂包括P134a或P227或P134a和P227的混合物，特别是二者的密度匹配的混合物。
适宜的极性氟化分子包括可从公司如Apollo chemicals和Fluorochem买到的那些极性氟化分子。优选地，该极性氟化分子是可药用的并且是无毒和无刺激性的物质。适宜的极性氟化分子能以足够的量与推进剂进行溶混，并且能增溶该赋形剂。虽然该氟化分子也可以是固体，但该氟化分子优选地在室温下是液体。优选地，该极性氟化分子是直链，更优选的是带有一个短碳链的直链。最优选地，该极性氟化分子具有氧官能团，即包含含氧基团，这种基团包括氟化醇、醚、羧酸、酯、醛和酮、胺及其混合物，和任何其它带有氧基官能团的氟化化合物。
适宜的极性氟化分子的实例包括：正-丁基五氟丙酸酯、乙基全氟代正-月桂酸酯、Fluorinert(FC-75)、2，2，3，3，3五氟丙基甲基醚、甲基全氟代癸酸酯、2H全氟代5，8，11-三甲基-3，6，9，12-四氟丙基醚、Fluorad(FC-430)、1，1，2，2，四氟乙基2，2，3，3四氟丙基醚、1H，1H，2H，2H全氟代辛-1-醇、4，4，4三氟丁-1-醇、Fomblin(MF402)、Fomblin(ZDOL)、全氟代庚酸酐、甲基全氟代2，5，8，11-四甲基3，6，9，12，四氧杂十五烷酸酯、N，N-二乙基-2，3，3，3四氟丙酰胺、乙基11H-全氟代十一烷酸酯、1H，1H，2H，3H，3H全氟代-1，2-壬二醇、1H，1H，全氟代壬-1-醇、Aflunox(606，1406，2507，6008，14013)、烯丙基七氟丁酸酯、烯丙基七氟异丙基醚、烯丙基1，1，2，3，3，3-六氟丙基醚、烯丙基全氟代庚酸酯、烯丙基全氟代辛酸酯、烯丙基1H，1H全氟代辛基醚、烯丙基全氟代戊酸酯，4-氨基-2，2-二氟丁酸、2-氨基-3-氟丁酸、4-氨基-2-氟丁酸、2-氨基-4-亚氨基七氟戊-2-烯、2-氨基-4，4，4-三氟丁酸、3-氨基-4，4，4-三氟丁酸、1，1-双(二乙基氨基)四氟-1-丙烯、双(七氟异丙基)酮、双(六氟异丙基)马来酸酯、双(六氟异丙基)衣康酸酯、双[2-碘-3-(全氟代辛基)丙基己二酸酯、双(全氟代(pefluoro)辛基)衣康酸酯、双(全氟代辛基)马来酸酯、双(2，2，2-三氟乙基)衣康酸酯、双(2，2，2-三氟乙基)马来酸酯、1H，1H-2，5-双(三氟甲基)-3，6-二氧杂十一氟壬醇、3，3-双(三氟甲基)-3-羟基丙酸、2，2双(三氟甲基)丙酸、正-丁基-1，1，2，2-四氟乙基醚、正-丁基三氟醋酸酯、叔-丁基三氟醋酸酯、1，1，1，5，5，6，6，7，7，7-十氟-2，4-庚二酮、1H，1H，6H-十氟(Decfluoro)己-1-醇、2H，3H十氟戊烷、二乙基二氟丙二酸酯、2，2-二氟乙醇、2，2-二氟乙基醋酸酯、2，2-二氟乙基胺(ethyalamine)、DL-4，4-二氟谷氨酸、2，2-二氟丙二酰胺、二氟甲基，2，2，3，3，3-五氟丙基醚、二氟甲基2，2，2-三氟乙基醚、二氟甲基2，2，2-三氟乙基醚、1，3-二氟-2-丙醇、二甲基六氟戊二酸酯、二甲基八氟己二酸酯、二甲基全氟代壬二酸酯、二甲基全氟代-1，10-癸烷二羧酸酯、二甲基全氟代癸二酸酯、二甲基全氟代辛二酸酯、二甲基四氟琥珀酸酯、二甲基2，2，2-三氟丙酰基甲醇、4-乙氧基-1，1，2-三氟丁-1-烯、乙基3-氨基-4，4，4-三氟巴豆酸酯、乙基乙氧基亚甲基-3-氧代-4，4，4-三氟丁酸酯、乙基4-氟-3-甲基-2-戊烯酸酯、乙基2-氟丙酸酯、乙基七氟丁酸酯、乙基七氟丁酰基醋酸酯、乙基3-羟基-4，4，4-三氟丁酸酯、乙基2-甲基-3羟基-4，4，4-三氟丁酸酯、乙基五氟丙酸酯、乙基全氟代庚酸酯、包括所有如CnF2n+1CO2CH2CH3，n＝4至16(在CF链中可有一些H取代，以及双键)的化合物在内的乙基全氟代-正-月桂酸酯、乙基全氟代-正-月桂酸酯、乙基7H-全氟代庚酸酯、乙基全氟代壬酸酯、乙基9H全氟代壬酸酯、乙基全氟代辛酸酯、乙基全氟代戊酸酯、乙基5H-全氟代戊酸酯、乙基11H-全氟代十一烷酸酯、乙基1，1，2，2-四氟乙基醚、乙基4，4，4-三氟丁酸酯、乙基3-(三氟甲基)巴豆酸酯、乙基4，4，4-三氟-3-(三氟甲基)巴豆酸酯、Fluorinert(FC40，FC430，FC70，FC71，FC72，FC77，FC84，FC87，FC104，FC6001，FC6003)、DL-2-氟-3-丙氨酸、2-氟乙醇、D-赤型-4-氟谷氨酸、2-氟乙基异丁烯酸酯、DL-4-氟谷氨酸、L-赤型-4-氟谷氨酸、D-苏型-4-氟谷氨酸、DL-苏型-4，氟谷氨酸、L-苏型-4-氟谷氨酸、DL-赤型-4-氟谷氨酰胺(flutamine)、L赤型-4-氟谷氨酰胺、DL-苏型-4-氟谷氨酰胺、DL-赤型-4-氟异谷氨酰胺、L-赤型-4-氟异谷氨酰胺、DL-苏型-4-氟异谷氨酰胺、3-氟-DL-正亮氨酸、Flutec(PP1，PP2，PP3，PP9，PP10，PP11，PP25，PP50)、Fomblin(M，Y(L-Vac)，Y(H-Vac)，Z15，MF402，ZDOL)、Galden(HT70，HT85，HT90，HT100，HT110，HT135，HT200，HT230，HT250，HT270)、1H，1H七氟丁-1-醇、1H，1H-七氟丁基醋酸酯、七氟丁酰胺、七氟丁酸、七氟丁酸酐、4，4，5，5，6，6，6-七氟己酸、4，4，5，5，6，6，6-七氟己-1-醇、4，4，5，5，6，6，6-七氟己-2-烯-1-醇、七氟异丙基(siopropyl)甲基醚、1，1，1，3，5，5，5-七氟戊烷-2，4-二酮、七氟戊-2-醇、2-七氟丙氧基-2，3，3，3-四氟丙-1-醇、七氟丙基甲基醚、七氟丙基1，2，2，2-四氟乙基醚、七氟丙基三氟乙烯基醚、2，2，3，4，4，4-六氟丁-1-醇、2，2，3，3，4，4-六氟丁-1-醇、2，2，3，4，4，4-六氟丁基二氟甲基醚、2，2，3，4，4，4-六氟丁基异丁烯酸酯、六氟戊二酰胺、六氟戊二酸、六氟异丙醇、1，1，1，3，3，3-六氟异丙基丙烯酸酯、单-六氟异丙基衣康酸酯、单-六氟异丙基马来酸酯、1，1，1，3，3，3-六氟异丙基异丁烯酸酯、六氟异丙基甲基醚、六氟异丙基尿烷-N-乙基异丁烯酸酯、六氟亮氨酸、六氟-2-甲基异丙醇；六氟-1，5-戊烷二醇、3，3，4，5，5，5-六氟戊-2-醇、1，1，2，3，3，3-六氟丙基乙基醚、1，1，2，3，3，3-六氟丙基甲基醚、4，4，4，6，6，6-六氟-4-(三氟甲基)己-1-醇、4，5，5，6，6，6-六氟-4-(三氟甲基)己-2-烯酸、4，5，5，6，6，6-六氟-4-(三氟甲基)己-2-烯-1-醇、六氟-DL-缬氨酸、异丙基三氟醋酸酯、N-甲基双(七氟丁酰胺)、甲基七氟丁酸酯、甲基七氟丙基酮、甲基2，2，3，3，4，4-六氟丁酸酯、甲基2-羟基-2-(三氟甲基)戊-4-烯酸酯、N-甲基-N，甲氧基三氟乙酰胺、甲基九氟丁基醚、甲基九氟丁基酮、甲基2，2，3，3，4，4，5，5-八氟戊酸酯、甲基五氟丁-3-烯酸酯、甲基五氟丙酸酯、甲基五氟丙酰醋酸酯、甲基全氟代癸酸酯、甲基全氟代月桂酸酯、甲基全氟代庚酸酯、甲基7H-全氟代庚酸酯、甲基全氟代棕榈酸酯、甲基全氟代(2-甲基-3-氧杂己酸酯)、甲基全氟代壬酸酯、甲基全氟代硬脂酸酯、甲基全氟代十五烷酸酯、甲基全氟代十四烷酸酯、甲基全氟代-2，5，8，11-四甲基-3，6，9，12-四氧杂十五烷酸酯、甲基全氟代十三烷酸酯、甲基全氟代十一烷酸酯、甲基2，3，3，3-四氟丙酸酯、甲基三氟醋酸酯、甲基4，4，4-三氟乙酰基醋酸酯、2-甲基-4，4，4-三氟丁醇、甲基4，4，4，-三氟巴豆酸酯、甲基2-(三氟甲基)-3，3，3-三氟丙酸酯、甲基三氟丙烯酸酯、甲基三氟丙酮酸酯、(九氟-正-丁基)环氧化物、2-(九氟丁基)乙基丙烯酸酯、2-(九氟丁基)乙基异丁烯酸酯、6-(九氟丁基)己醇、3-(九氟丁基)-2-羟基丙基丙烯酸酯、3-(九氟-正-丁基)丙-2-烯醇、3-(九氟-正-丁基)-1，2-丙烯氧化物、1H，1H，2H，2H-九氟己-1-醇、1H，1H-九氟戊-1-醇、2，2，3，3，4，4，5，5-八氟-1，6-己二醇、2，2，3，3，4，4，5，5-八氟己烷-1，6-二丙烯酸酯、2，2，3，3，4，4，5，5-八氟己烷-1，6-二异丁烯酸酯(diamethacrylate)、3，3，4，4，5，5，6，6-八氟-1，8-辛二醇、1H，1H，1H-八氟戊-1-醇、2，2，3，3，4，4，5，5-八氟-1，6-己二醇、1，1，1，2，2-五氟丁-2-醇、1，1，1，2，2-五氟-6，6-二甲基-3，5-庚二酮、6-(五氟乙基)己-1-醇、4，4，5，5，5-五氟戊-1-醇、2，2，3，3，3-五氟丙-1-醇、五氟丙醛水合物、五氟丙醛甲基半缩醛、五氟丙酰胺、2，2，3，3，3-五氟丙基丙烯酸酯、2，2，3，3，3-五氟丙基异丁烯酸酯、2，2，3，3，3-五氟丙基甲基醚、2，2，3，3，3-五氟丙基1，1，2，2-四氟乙基醚、1H，1H，10H，10H-全氟代-1，10-癸二醇、1H，1H-全氟代癸-1-醇、1H，1H，2H，2H-全氟代癸-1-醇、1H，1H，2H，2H-全氟代癸烷硫醇、1H，1H，2H，2H-全氟代癸基丙烯酸酯、1H，1H，2H，2H-全氟代癸基异丁烯酸酯、3-(全氟代-正-癸基)丙-2-烯醇、3-(全氟代-正-癸基)-1，2-丙烯氧化物、1H，1H-全氟代-(3，7-二甲基辛-1-醇)、2H-全氟代-(5，8-二甲基-3，6，9-三氧杂十二烷)、1H，1H，12H，12H-全氟代-1，12-十二烷二醇、1H，1H-全氟代十二烷-1-醇、1H，1H，2H，2H-全氟代十二烷-1-醇、1H，1H，2H，2H-全氟代十二烷基丙烯酸酯、1H，1H，2H，2H-全氟代十二烷基异丁烯酸酯、7H-全氟代庚醛、7H-全氟代-1，1-庚二醇、全氟代庚酸酐、1H，1H-全氟代庚-1-醇、1H，1H，7H-全氟代庚-1-醇、全氟代庚氧基(heptoxy)聚(丙氧基)丙烯酸酯、全氟代庚氧基聚(丙氧基)异丁烯酸酯、1H，1H，7H-全氟代庚基异丁烯酸酯、1H，1H-全氟代十六烷-1-醇、3全氟代己基-2-羟基丙基异丁烯酸酯、2-(全氟代-正-己基)乙醛二甲基缩醛、3-全氟代己基-2-羟基丙基丙烯酸酯、3-全氟代己基-2羟基丙基异丁烯酸酯、3-(全氟代己基)丙-1-醇、3-(全氟代-正-己基)丙-2-烯醇、3-(全氟代-正-己基)-1，2-丙烯氧化物、11-(全氟代-正-己基)十一醇、11-(全氟代-正-己基)十一碳-10-烯醇、6，(全氟代异丙基(siopropyl))己-1-醇、3-(全氟代-3-甲基丁基)-2-羟基丙基丙烯酸酯、3-(全氟代-3-甲基丁基)-2-羟基丙基异丁烯酸酯，1H，1H，2H，2H-全氟代-9-甲基癸-1-醇、2-(全氟代-9-甲基癸基)乙基丙烯酸酯、2H-全氟代-5-甲基-3，6-二氧杂壬烷、1H，1H，2H，2H-全氟代-11-甲基十二烷-1-醇、全氟代-(2-甲基庚-3-烯-5-酮)、1H，1H，2H，2H，全氟代-5-甲基己-1-醇、2-(全氟代-5-甲基己基)乙基丙烯酸酯、2(全氟代-5-甲基己基)乙基异丁烯酸酯、3-(全氟代-5-甲基己基)-2-羟基丙基丙烯酸酯、3-(全氟代-5-甲基己基)-2-羟基丙基异丁烯酸酯、1H，1H，2H，2H，-全氟代-7-甲基辛-1-醇、2-(全氟代-7-甲基辛基)乙基丙烯酸酯、2-(全氟代-7-甲基辛基)乙基异丁烯酸酯、6-(全氟代-7-甲基辛基)己醇、3-(全氟代-7-甲基辛基)-2-羟基丙基丙烯酸酯、3-(全氟代-7-甲基辛基)-2-羟基丙基异丁烯酸酯、1H，1H，2H，3H，3H-全氟代-1，2-壬二醇、1H，1H，9H，9H-全氟代-1，9-壬二醇、1H，1H-全氟代壬-1-醇、1H，1H，9H-全氟代壬-1-醇、1H，1H，9H-全氟代壬-1-烯、1H，1H，9H-全氟代壬基丙烯酸酯、1H，2H，9H-全氟代壬基异丁烯酸酯、1H，1H-全氟代十八烷-1-醇、1H，1H，8H，8H-全氟代-1，8-辛二醇、正-全氟代辛酸铵盐、1H，1H-全氟代辛-1-醇、1H，1H，2H，2H全氟代辛-1-醇、1H，1H，8H-全氟代辛-1-醇、全氟代辛氧基-聚(异丁氧基)-2-氯丙氧基-1，2-丙基二丙烯酸酯、2-(全氟代-正-辛基)乙醛、2-(全氟代-正-辛基)乙醛二乙基醋酸酯、全氟代辛基丙烯酸酯、1H，1H-全氟代辛基丙烯酸酯、1H，1H，2H，2H-全氟代辛基丙烯酸酯、6-(全氟代辛基)己醇、3-(全氟代辛基)-2-羟基丙基丙烯酸酯、3-(全氟代辛基)-2-羟基丙基异丁烯酸酯、单-全氟代辛基衣康酸酯、单-全氟代辛基马来酸酯、全氟代辛基异丁烯酸酯、1H，1H-全氟代辛基异丁烯酸酯、3-(全氟代辛基)丙醇、3-(全氟代辛基)丙-2-烯醇、11-(全氟代(pefluoro)-正-辛基)十一碳-10-烯-1-醇、1H，1H，5H，5H-全氟代戊基-1，5-二异丁烯酸酯、全氟代(pefluoro)聚醚直链&PFO-XR75、全氟代癸二酸、1H，1H-全氟代十四烷-1-醇、1H，1H，13H-全氟代十三烷-1-醇、全氟代-2-三氟甲基-4-氧杂壬烷、全氟代-(3，5，5-三甲基己)酸、1H，1H-全氟代(3，5，5-三甲基己-1-醇)、2H-全氟代(5，8，11-三甲基-3，6，9，12-四氧杂十四烷)、1H，1H，2H，3H，3H-全氟代-1，2-十一烷二醇、全氟代十一烷酸、1H，1H-全氟代十一烷-1-醇、1H，1H，11H-全氟代十一烷-1-醇、1H，1H，11H-全氟代十一烷基丙烯酸酯、1H，1H，11H-全氟代十一烷基异丁烯酸酯、聚全氟代乙二醇二丙烯酸酯、聚全氟代乙二醇二异丁烯酸酯、七氟丁酸钠、五氟丙酸钠、2，2，3，3-四氟-1，4-丁烷二丙烯酸酯、2，2，3，3-四氟1，4，丁烷二异丁烯酸酯、1，1，3，3-四氟二甲基醚、1，1，2，2-四氟乙基2，2，3，3-四氟丙基醚、1，1，2，2，四氟乙基2，2，2-三氟乙基醚、1，1，2，2-四氟乙基-2，2，2-三氟乙基醚、1，2，2，2-四氟乙基三氟甲基醚、4，5，5，5-四氟-4-(七氟丙氧基)戊酸、4，5，5，5-四氟-4-(七氟丙氧基)戊-1-醇、四氟琥珀酸、4，5，5，5-四氟-4-(三氟甲氧基)戊-1-醇、4，5，5，5-四氟-4-(三氟甲基)戊-1-醇、4，5，5，5-四氟-4-(三氟甲基)戊-2-烯-1-醇、N-(N-三氟乙酰基-L-半胱氨酰)甘氨酸甲基酯、DL-3，3，3-三氟-2-丙氨酸、4，4，4-三氟丁-1-醇、1，1，1-三氟丁-2-酮、4，4，4-三氟丁-2-酮、4，4，4-三氟丁-2-烯-1-醇、1，1，2-三氟-2-氯乙基-2，2，2-三氟乙基醚、4，4，4-三氟巴豆酰胺、4，4，4-三氟-3，3-二甲氧基丁醇、2，2，2-三氟乙醇、2，2，2-三氟乙基丁酸酯、1，2，2-三氟乙基三氟甲基醚、1，1，1-三氟-2，4-己二酮、β-三氟甲基巴豆酸、DL-2-(三氟甲基)亮氨酸、DL-2-(三氟甲基)正亮氨酸、DL-2-(三氟甲基)正缬氨酸、2-(三氟甲基)丙-2-醇、6，6，6-三氟正亮氨酸、5，5，5-三氟正缬氨酸、1，1，1-三氟丙-2-醇、3，3，3-三氟丙-1-醇、1，1，1-三氟-2-丙基醋酸酯、4，4，4-三氟-3-(三氟甲基)丁-1-醇、2-烯丙基六氟异丙醇(siopropanol)、丁基二氟醋酸酯、正-丁基五氟丙酸酯、叔-丁基五氟丙酸酯、N，N-二乙基-2，3，3，3-四氟丙酰胺、2，2-二氟乙基三氟甲基醚、1-(乙氧基)九氟丁烷，3-氟丙-1-醇、3H-七氟-2，2，4，4-四羟基戊烷、2，2，3，3，4，4-六氟-1，5-戊基二丙烯酸酯、1，1，2，3，3，3-六氟丙基2，2，2-三氟乙基醚、甲基2，2-二氟-3-氧代戊酸酯、甲基2-甲氧基四氟丙酸酯、甲基全氟代-2，5，8，11-四甲基-3，6，9，12四氧杂十五烷酸酯、甲基3，3，3-三氟-DL-乳酸酯、3，3，4，4，4-五氟丁-2-酮、五氟二甲基(diemethyl)醚、五氟乙基甲基醚、2，2，3，3，3-五氟丙基三氟甲基醚、2-(全氟代烷基)乙醇、全氟代烯丙基氟硫酸盐、全氟代-2，5，8，11，14，17，20-七甲基-3，6，9，12，15，18-六氧杂二十一烷酰氟化物、单-全氟代辛基衣康酸酯、2H-全氟代-5，8，11，14，17-五甲基-3，6，9，12，15，18-六氧杂二十一烷、全氟代聚醚二腈、聚氟聚乙烯丙烯酸酯、聚氟聚乙烯异丁烯酸酯、2，2，2-三氟乙基三氟甲基醚、全氟代萘烷(Perflurodecaline)、全氟代辛基溴化物、二-氯-辛基溴化物和1H，1H，5H-八氟-1-戊醇。
优选该氟化极性分子是正-丁基五氟丙酸酯、乙基全氟代正-月桂酸酯、Fluorinert(FC-75)、2，2，3，3，3-五氟丙基甲基醚、甲基全氟代癸酸酯、2H-全氟代-5，8，11-三甲基-3，6，9，12-四氟丙基醚、Fluorad(FC-430)、1，1，2，2-四氟乙基-2，2，3，3-四氟丙基醚、1H，1H，2H，2H-全氟代辛-1-醇、4，4，4三氟丁-1-醇、Fomblin(MF402)、Fomblin(ZDOL)、全氟代庚酸酐、甲基全氟代2，5，8，11-四甲基3，6，9，12-四氧杂十五烷酸酯、N，N-二乙基-2，3，3，3-四氟丙酰胺、乙基11H-全氟代十一烷酸酯、1H，1H，2H，3H，3H-全氟代-1，2-壬二醇、1H，1H-全氟代壬-1-醇或1，1，2，2-四氟乙基2，2，2-三氟乙基醚。
更优选的氟化分子是1H，1H，2H，2H-全氟代辛-1-醇和1，1，2，2-四氟乙基2，2，2-三氟乙基醚。
在该制剂中所用的赋形剂可以是一种表面活性剂或一种聚合物以及它们的组合物，尤其优选共聚物。该赋形剂可溶解于该极性氟化分子或可以与该极性氟化分子进行混溶。适宜的赋形剂包括：
Acrylidone 1005、Crodesta F160、甲氧基PEG胺、甲氧基PEG羧甲基、4臂PEG、胆酸、MYRJ 52 P、APG-810-XL、APG-1014-XL、Glucopon 215、Glucopon 600、Brij 52、黄原胶、水杨酸、D-Lacotose单水合物、α乳糖单水合物、蛋黄卵磷脂、Carrageean、Sokalan CO5、Eudragit RLPO、Eudragit RSPO、Eudragit E100、Eudragit S100、Eudragit L100、聚(DL-丙交酯共乙交酯)、Gantrez S-97 BF、GantrezAN-119、Gantrez AN-169、肉豆蔻酸、聚(丙交酯EO丙交酯)、聚(甲基异丁烯酸酯-β-环氧乙烷)、乳糖、羧甲基纤维素钠盐、1-O-正-辛基βD吡喃葡萄糖苷、AOT DI-CF4H、二辛基-磺基琥珀酸钠盐(AOT)、Phospholipon 100、Crodesta F10、Crodesta SL 40、APG 3399、甲氧基-PEG-DSPE MW 2000、甲氧基-PEG-DSPE MW 5000、N十二烷基βD麦芽糖苷、N辛基βD吡喃葡萄糖苷、α环糊精、β环糊精水合物、β环糊精、γ环糊精水合物、γ环糊精、γ环糊精水合物、脱氧胆酸、牛磺胆酸、D-甘露醇、聚(甲基异丁烯酸酯)、Montanov 202、Montanov 68 EC、正十二烷基βD吡喃葡萄糖苷、N癸基βD吡喃葡萄糖苷、正癸基βD吡喃麦芽糖苷、Glucamate DOE-120、Glucate SS、Glucamate SSE-20、Glucam DOE-120、Glucam P10、Glucam E20、Glucam P20 disteared、Glucam P20、Glucquat 125、Brij 30、Brij96、Crodasinic LS 30、Crossential L99、共聚物VC 713、共聚物958、Glucopon 650  EC、α生育酚、PVP K30、K25以及PlasdoneK-29/32、PEG 600和1000、三-臂聚(乙二醇)、以乳糖为基础的化合物(例如聚(丙交酯-共乙交酯)、乳糖醇、乳糖、以纤维素为基础的化合物(例如羧甲基纤维素、纤维素、羟丙基纤维素)、脂肪酸(例如蓖麻油)、PEG及其衍生物(例如星状PEG)、糖化合物(例如烷基聚葡萄糖苷、甲基葡萄糖苷、蔗糖酯，如Berol AG6202、Glucopon化学范围、Montanov 68、Montanov 202、Grilloten LSE87、Crodesta化学范围)、聚(环氧乙烷)化合物(例如以羟基结尾的三-臂聚环氧乙烷、以羟基结尾的八-臂聚环氧乙烷、以羧基结尾的八-臂聚环氧乙烷、4臂星状聚环氧乙烷、聚(甲基异丁烯酸酯b-环氧乙烷)、聚(叔-丁基异丁烯酸酯-b-环氧乙烷)、聚(丙交酯-环氧乙烷丙交酯三嵌段共聚物)、以Ω-二丙烯酰基(Diacrylonyl)结尾的聚(丙交酯-环氧乙烷-丙交酯)三嵌段共聚物、聚(内酯-β-环氧乙烷-β-内酯)三嵌段共聚物、聚(环氧乙烷-β-己内酯)、也被称为PEO-PPO共聚物的聚(环氧乙烷-β-氧化丙烯)、也被称为PMMA-PEO共聚物的聚(甲基异丁烯酸酯-β-环氧乙烷)。另外的实例还包括枸橼酸、二丁基癸二酸酯、乙二胺四乙酸、甘油单油酸酯&单硬脂酸酯、Glycofinol、Crodamol化学范围、麦芽糖醇、麦芽糖糊精、三甘油酯、聚异丁烯酸酯、聚氧乙烯烷基醚、枸橼酸钠二水合物、山梨醇、Mirj和Brij化学范围、Pluronic化学范围、Acrylidone 1005、具有不同氟化程度的氟化AOT、胆酸、共聚物958、共聚物VC713、Crossential L99、Crodasinic LS30、AOT钠盐、Phospholipon 100H、水杨酸(Salycilic acid)、Sokalan CO5、聚(丙交酯共乙交酯)、聚(乙烯-β-甲基异丁烯酸酯)、聚(乙烯-β-2-乙烯基吡啶)、聚(乙烯-β-4-乙烯基吡啶)、聚(甲基异丁烯酸酯-β-丙烯酸钠)、聚(甲基异丁烯酸酯-β-异丁烯酸钠)、PEG衍生物化合物(氨基酸-PEG、羧基-PEG共聚物、甲氧基PEG胺、甲氧基PEG羧甲基、支化的PEG 4臂、星状PEG、PEG-PLA-PEG三嵌段共聚物等等)、糖支化的环糊精衍生物、PEO环糊精衍生物、以及Dendrimer-PEO-Dendrimer三嵌段-共聚物。
优选的赋形剂是以PEG为基础的。优选的赋形剂包括甲氧基-PEG-DSPE MW 5000、Eudragit E100、Glucamate DOE 120、甲氧基-PEG-DSPE MW 2000、Acrylidone 1005、Crodesta F160、甲氧基PEG胺、甲氧基PEG羧甲基、4臂PEG、胆酸、MYRJ 52P、APG-810-XL、APG-1014-XL、Glucopon 215、Glucopon 600、Brij 52、黄原胶、水杨酸、D-Lacotose单水合物、α乳糖单水合物、蛋黄卵磷脂、Carrageean、Sokalan CO5、Eudragit RLPO、Eudragit RSPO、EudragitE100、Eudragit S 100、Eudragit L 100、聚(DL-丙交酯共乙交酯)、Gantrez S-97 BF、Gantrez AN-119、Gantrez AN-169、肉豆蔻酸、聚(丙交酯EO丙交酯)、聚(甲基异丁烯酸酯-β-环氧乙烷)、乳糖、羧基甲基纤维素钠盐、1-O-正-辛基βD吡喃葡萄糖苷、AOT DI-CF4H、二辛基-磺基琥珀酸钠盐(AOT)、Phospholipon 100、Crodesta F10、Crodesta SL 40、APG 3399、甲氧基-PEG-DSPE MW 2000、甲氧基-PEG-DSPE MW 5000、N十二烷基βD麦芽糖苷、N辛基βD吡喃葡萄糖苷、α环糊精、β环糊精水合物、β环糊精、γ环糊精水合物、γ环糊精、γ环糊精水合物、脱氧胆酸、牛磺胆酸、D-甘露醇、聚(甲基异丁烯酸酯)、Montanov 202、Montanov 68 EC、正十二烷基βD吡喃葡萄糖苷、N癸基βD吡喃葡萄糖苷、正癸基βD吡喃麦芽糖苷、Glucamate DOE-120、Glucate SS、Glucamate SSE-20、Glucam DOE120、Glucam P10、Glucam E20、Glucam P20 disteared、Glucam P20、Glucquat 125、Brij 30、Brij 96、Crodasinic LS 30、CrossentialL99、共聚物VC 713、共聚物958、Glucopon 650 EC、α生育酚、PVP K30、K25以及Plasdone K-29/32、PEG 600和1000、三臂聚(乙二醇)。
最优选的赋形剂是甲氧基-PEG-DSPE MW 5000、Eudragit E100、Glucamate DOE 120或甲氧基-PEG-DSPE MW 2000。
这里所提及的氟化分子和赋形剂的等级是仅仅只是一种指示性的等级，其对本发明的范围没有限制作用，优选该氟化分子和赋形剂是可药用的。
在本发明的制剂中可根据需要包含其它的组分，例如其它的助溶剂、稳定剂、表面活性剂、润滑剂、赋形剂、防腐剂、缓冲剂、抗氧剂、甜味剂、吸水剂、填充剂、以及掩味剂。
本发明的制剂可以通过例如将该氟化极性分子与赋形剂进行混合，然后向该混合物中加入药物粉末来进行制备。然后向该药物浆液中加入推进剂，再将所得的制剂按等分量用任何公知的方法分散在特定的适于通过鼻或肺进行药物递送的pMDI中，例如在压力下(在加压下加入推进剂)或通过冷式灌装(在低于推进剂沸点的温度下加入推进剂)来进行。为了获得所需的粒度分布或特定的表面性质，可以对该药物活性组分进行加工。例如在混合前可以通过常规的方法来将该药物活性组分微粉化，或者可以在混合后，通过常规的方法来将药物活性组分的混合物微粉化。
该氟化极性分子的适宜浓度为0.0001％至55％重量/重量，更优选地为0.1％至25％，并且最优选地为0.3％至15％。赋形剂的浓度适宜地为0.001％至1％，优选0.01％至1％。
本发明的制剂所用的pMDI装置优选地包括用适宜的计量阀进行密封的金属罐，例如铝罐。也可以使用塑料罐和玻璃罐。适宜的罐、被涂布的罐如用氟聚合物进行了涂布的罐、以及计量阀在现有技术中是已知的。
本发明的药物制剂可用于治疗局部和全身疾病，并且可以经由例如上和下呼吸道来进行给药，包括经鼻给药的途径。本发明还提供了如这里所定义的用于治疗的药物气雾剂制剂；该药物气雾剂制剂用于制造经由呼吸道给药来治疗疾病的药物的应用；以及一种用于治疗需要进行治疗的患者的方法，该方法包括给所说的患者使用治疗有效量的本发明的药物气雾剂制剂。期望用本药物气雾剂制剂来治疗在呼吸道中的炎症性疾病，例如哮喘、鼻炎、慢性阻塞性肺病、肺泡炎、毛细支气管炎和支气管炎。
本发明的药学制剂还可用于许多其它的非呼吸道疾病的全身给药，例如癌症、疼痛控制、麻醉、感染、接种疫苗等等。
本发明另一方面还提供了一种极性氟化分子与赋形剂一起用于减少该药物气雾剂的沉降和乳状液分层的应用和它们一起合用以易于获得包含具有其中所分散的药物微粒的氢氟烷推进剂的极细的稳定的混悬液的应用。
另一方面，本发明还提供了一种如这里所描述的用于治疗的药物气雾剂。本发明还提供了一种对需要进行治疗的患者进行治疗的方法，该方法包括给所说的病人使用治疗有效量的这里所描述的药物气雾剂制剂。本发明特别是提供了一种治疗哮喘、鼻炎和慢性阻塞性肺病的方法。
现在将用下面的非限制性的实施例来对本发明进行说明。实施例的选择
为了选择新型的制剂组合物，进行了一系列的试验。为了选择适宜的氟化化合物，对其在推进剂HFA 134a和HFA 227中的溶解性或溶混性进行了试验(对于要在制剂中起适宜作用的氟化添加剂而言，这是必不可少的)。随后，在一种氟化液体中(1H，1H，2H，2H全氟代辛-1-醇，缩写为4HPFOH)对所选择的赋形剂的溶解性进行试验。最后，在与推进剂可溶混的氟化液体中对9种赋形剂(甲氧基-PEG-DSPE MW2000、甲氧基-PEG-DSPE MW 5000、Glucamate DOE 120、胆酸、APG3399、AOT DI-HCF6、10正辛基βD吡喃葡萄糖苷、4臂PEG、和EudragitE100)进行试验。
在下面的部分中对这一研究的结果进行了报告。粘附照片见附图。2.1在推进剂中氟化分子的溶混性和溶解性
对于该新型气雾剂制剂中所用的氟化化合物而言，优选地其在所需浓度下必须完全可溶混或溶解于该推进剂中。这也包含着在推进剂混合物中的完全溶混性。
在一个清洁的PET小瓶中对该氟化的化学品进行称重。然后，将该小瓶压紧，然后向其中加压灌装一种推进剂直至获得所需的总重。
在HFA 227和134a中的溶混性和溶解性被列于表1中。括号中的值表示了在进行测试时的浓度。因此，浓度低于这些限度的溶液是单相的溶液。所引用的浓度不是上限。对于该氟化化合物而言，优选其在高浓度下是可溶混的或可溶解的。在Fluorad化合物的情况中(C＝9.09％ w/w)，发现该液体在9.09％ w/w下不溶。但是这并不能排除其在较低的浓度下可溶混的可能性，因此仍然可用于本发明的目的。
           名称                   溶混性或溶解性
    HFA-134a     HFA-227
乙基全氟代正-十二碳酸酯     是(C＜9.24％w/w)     是(C＜41.15％w/w)
Fluorinert(FC-75)     是(C＜55.87％w/w)     是(C＜50.94％w/w)
2，2，3，3，3五氟丙基甲基醚     是(C＜42.63％w/w)     是(C＜33.49％w/w)
甲基全氟代癸酸盐     是(C＜42.63％w/w)     是(C＜39.40％w/w)
2H全氟代-5，8，11-三甲基-3，6，9，12-四氟丙基醚     是(C＜43.49％w/w)     是(C＜35.36％w/w)
Fluorad(FC-430)     不是(C＝9.09％w/w)     是(C＜10.62％w/w)
1，1，2，2-四氟乙基2，2，3，3四氟丙基醚     是(C＜40.30％w/w)     是(C＜41.72％w/w)
1H，1H，2H，2H全氟代辛-1-醇(4HPFOH)     是(C＜7.30％w/w)     是(C＜5.17％w/w)
4，4，4三氟丁-1-醇     是(C＜4.43％w/w)     是(C＜4.63％w/w)
Fomblin MF 402     是(C＜9.96％w/w)     是(C＜9.93％w/w)
Fomblin ZDOL     是(C＜9.93％w/w)     是(C＜10.04％w/w)
全氟代庚酸酐     是(C＜9.89％w/w)     是(C＜9.13％w/w)
甲基全氟代2，5，9，11-四甲基3，6，9，12四氧杂十五烷酸酯     是(C＜10.37％w/w)     是(C＜8.90％w/w)
N，N-二乙基-2，3，3，3四氟丙酰胺     是(C＜9.96％w/w)     是(C＜9.2％w/w)
乙基11H-全氟代十一烷酸酯     是(C＜4.93％w/w)     是(C＜4.43％w/w)
1H，1H，2H，3H，3H全氟代-1，2-壬二醇     是(C＜4.84％w/w)     是(C＜3.71％w/w)
1H，1H，全氟代壬-1-醇     是(C＜4.55％w/w)     是(C＜4.15％w/w)
正-丁基五氟丙酸酯     是(C＝11.93％w/w)     是(C＜10.96％w/w)
表1：氟化分子在推进剂中的溶混性或溶解性
在该化学制品列表中列出了的但在随后的表中没有出现的分子没有表现出与其它的化合物同等的溶解性，因此在本实施例部分并没有被包括进来。但是，在较低的浓度下它们仍然可用于本发明的范围内，并且不能排出其可作为有潜力的体系的可能性。2.2所选择的赋形剂在4HPFOH中的溶解性
所进行的第二种试验是评估一些赋形剂在4HPFOH中的溶解性(或在液体样品情况中的溶混性)。
在带有螺旋纹的塑料帽的小玻璃瓶中将该赋形剂称重。以所需的浓度向其中加入4HPFOH，然后用聚四氟乙烯带子和螺旋帽对该小瓶进行密封。对该样品进行超声和加热以加速该赋形剂的溶解。然后，将该小瓶冷却。随后对其进行观察以评估其溶解性(所得结果见表2)。2.3一系列赋形剂在氟化体系中的溶解性
最后进行的确定合适的赋形剂清单的试验是评估前面赋形剂中的一些在可溶混的或可溶解的氟化液体中的溶解性。对于这一目的而言，选择的是甲氧基-PEG-DSPE MW 2000、甲氧基-PEG-DSPE MW 5000、Glucamate DOE 120、Eudragit E100、胆酸、APG 3399、DI-HCF6、10正辛基βD吡喃葡萄糖苷、和4臂PEG。
溶解性的测定是通过在一个玻璃小瓶中称量赋形剂、按重量加入氟化液体并用聚四氟乙烯带子和螺旋帽对该小瓶进行密封来进行的。然后将该样品进行加热并进行超声以加速溶解，然后让其冷却。对该冷样品进行目测。(除非特别说明)该溶液的浓度为1％w/w。因此，被记录为不溶的化合物实际上是在1％w/w下不溶，但是可能具有较低的溶解度。选择1％w/w的限度是随意的。
对溶解性的观测结果见下面的表3、4和5。可溶解的化合物可以在该新型制剂中被用作赋形剂。例如在甲氧基-PEG-DSPE MW 2000的情况中，有5种氟化分子可以以至少1％w/w的浓度与该赋形剂合用，对于另外3种氟化分子则可在较低的浓度下使用。
名称   浓度％w/w   溶解性或溶混性
Arlacel P135 USA     1.00     是
4臂PEG     1.02     是
Brij 30     1.06     是
Brij 52     0.99     是
Brij 96     1.2     是
胆酸     0.11     是
Crossential L99     1.21     是
脱氧胆酸     0.90     是
DI-CF4H     0.11     是
DI HCF2     0.98     是
DI HCF6     0.95     是
二辛基-磺基琥珀酸钠盐     0.096     是
十二烷基三甲基溴化铵     1.00     是
Eudragit E100     0.99     是
Eudragit RSPO     1.01     是
Glucamate DOE-120     1.16     是
Glucam E20     1.24     是
Glucam P20 disteared     1.18     是
Glucam P20     1.31     是
Glucquat 125     1.12     是
甲氧基PEG胺     1     是
甲氧基PEG丙酸     1.02     是
甲氧基PEG羧甲基     0.99     是
甲氧基-PEG-DSPE MW 2000     1.45     是
PEG-600     1.17     是
PEG 1000     0.98     是
MYRJ 52P     0.99     是
N辛基βD吡喃葡萄糖苷     0.11     是
壬基三甲基溴化铵     0.96     是
PVP K-25     0.95     是
PVP K-30     1     是
Plasdone K-29/32     1.08     是
三-臂聚(乙二醇)     0.99     是
表2：所选择的赋形剂在4HPFOH中的溶解性
甲氧基-PEG-DSPE MW2000 甲氧基-PEG-DSPE MW5000   GlucamateDOE 120
Fluorad     否     是     是
1，1，2，2-四氟乙基2，2，3，3四氟丙基醚     是     是     是
Fomblin MD 402     是     是     是
Fomblin ZDOL     是     是     否
全氟代庚酸酐     否     是     是
甲基全氟代2，5，9，11-四甲基3，6，9，12四氧杂十五烷酸酯     是     否     是
N，N-二乙基-2，3，3，3四氟丙酰胺     否     否     是
1，1，2，2四氟乙基2，2，2三氟乙基醚     是     是     是
表3在1％w/w浓度的氟化体系中赋形剂的溶解性
   胆酸   APG 3399     DI-HCF6
Fluorad     否     否     是
1，1，2，2-四氟乙基2，2，3，3四氟丙基醚     否     否     否
Fomblin MD 402     否     否     是
Fomblin ZDOL     否     否     否
全氟代庚酸酐     是     是     是
甲基全氟代2，5，9，11-四甲基3，6，9，12四氧杂十五烷酸酯     是     否     是
N，N-二乙基-2，3，3，3四氟丙酰胺     否     否     是
1，1，2，2四氟乙基2，2，2三氟乙基醚     否     否     是(0.1％w/w)
表4除非特别说明，是在1％w/w浓度的氟化体系中赋形剂的溶解性
 10正辛基βD吡喃葡萄糖苷   4臂PEG   EudragitE100
    Fluorad     否     否     否
1，1，2，2-四氟乙基2，2，3，3四氟丙基醚 未进行试验     是     是
Fomblin MD 402     是     是     是
Fomblin ZDOL     是     是     是
全氟代庚酸酐     是     是     是
甲基全氟代2，5，9，11-四甲基3，6，9，12四氧杂十五烷酸酯     否     是     否
N，N-二乙基-2，3，3，3四氟丙酰胺     否     是     是
1，1，2，2四氟乙基2，2，2三氟乙基醚     否     是     是
表5在1％w/w浓度的氟化体系中赋形剂的溶解性
从这些结果可以设计出一种形成新型制剂的适宜的赋形剂组合物。3所选择的实施例3.1实施例和对照的列表
从前面表的结果中共计可以得到至少2 9种新型的制剂，并且从前面所列的化学药品中可以制得更多。特别对下面的组合进行了评估：
1-在HFA 227中的布地奈德与甲氧基-PEG-DSPE MW 5000和4HPFOH
2-在HFA 134a中的布地奈德与甲氧基-PEG-DSPE MW 5000和4HPFOH
3-在HFA 227中的福莫特罗延胡索酸盐二水合物与甲氧基-PEG-DSPE MW 5000和4HPFOH
4-在HFA 134a中的福莫特罗延胡索酸盐二水合物与甲氧基-PEG-DSPE MW 5000和4HPFOH
5-在HFA 227中的布地奈德与Eudragit E100和4HPFOH
6-在HFA 227中的布地奈德与Glucamate DOE 120和4HPFOH
7-在HFA 227中的布地奈德与甲氧基-PEG-DSPE MW 2000和4HPFOH
8-在HFA 227中的福莫特罗延胡索酸盐二水合物与甲氧基-PEG-DSPE MW 2000和4HPFOH
9-在HFA 227中的硫酸叔丁喘宁与甲氧基-PEG-DSPE MW 2000和4HPFOH
10-在HFA 227中的3-[2-(4-羟基-2-氧代-3H-1，3-苯并噻唑-7-基)乙基氨基]N-[2-[2-(4-甲基苯基)乙氧基)乙基]丙磺胺与甲氧基-PEG-DSPE MW 2000和4HPFOH
11-在HFA 227中的福莫特罗延胡索酸盐二水合物与GlucamateDOE 120和1，1，2，2四氟乙基2，2，2三氟乙基醚
制备一系列对照样品以便于直接与该新型制剂进行比较，这些对照样品是：
1-在HFA 227中的福莫特罗延胡索酸盐二水合物
2-在HFA 134a中的福莫特罗延胡索酸盐二水合物
3-在HFA 227和137a混合物中的福莫特罗延胡索酸盐二水合物与PEG 1000和PVP K25
4-在HFA 227中的硫酸叔丁喘宁
5-在HFA 134a中的硫酸叔丁喘宁
6-在HFA 227中的硫酸叔丁喘宁与PEG 600和PVP K30
7-在HFA 227中的布地奈德
8-在HFA 134a中的布地奈德
9-在HFA 227中的布地奈德与PEG 1000和PVP K25
10-在HFA 227中的3-[2-(4-羟基-2-氧代-3H-1，3-苯并噻唑-7-基)乙基氨基]-N-[2-[2-(4-甲基苯基)乙氧基)乙基]丙磺胺
11-在HFA 134a中的3-[2-(4-羟基-2-氧代-3H-1，3-苯并噻唑-7-基)乙基氨基]-N-[2-[2-(4-甲基苯基)乙氧基)乙基]丙磺胺
12-在HFA 227中的3-[2-(4-羟基-2-氧代-3H-1，3-苯并噻唑-7-基)乙基氨基]-N-[2-[2-(4-甲基苯基)乙氧基)乙基]丙磺胺与PEG600和PVP K30
所用的所有药物材料都进行了微粉化。3.2样品制备
用于粘附和乳状液分层试验的样品是在一个带有连续阀的清洁的PET小瓶中进行制备的。将该赋形剂和氟化分子进行混合并将该药物称重加入到该小瓶中。然后将该氟化分子和赋形剂的混合物加入到该药物中。一旦手动地将该连续阀压紧，则在加压的条件下通过该阀加入所需重量的推进剂。将该样品超声处理至少15分钟，并在进行观测前使其静置以进行时间最多为12小时的平衡。然后对该样品进行评估并将其保存在标准的实验室条件下。
用于测定粒度的样品是以类似的方式在12ml的铝罐中进行制备的。然后将该罐刺穿并将其内容物转移到测量池中。
实施例5至11是以6种不同的浓度进行制备的以便于研究组分浓度的影响。3.3样品浓度
实施例浓度如下。
实施例1
布地奈德：0.125％ w/w
甲氧基-PEG-DSPE MW 5000：0.320％ w/w
4HPFOH：31.7％ w/w
HFA 227：至100％ w/w
实施例2
布地奈德：0.174％ w/w
甲氧基-PEG-DSPE MW 5000：0.286％ w/w
4HPFOH：28.4％ w/w
HFA 134a：至100％ w/w
实施例3
福莫特罗延胡索酸盐二水合物：0.154％ w/w
甲氧基-PEG-DSPE MW 5000：0.320％ w/w
4HPFOH：32.2％ w/w
HFA 227：至100％ w/w
实施例4
福莫特罗延胡索酸盐二水合物：0.220％ w/w
甲氧基-PEG-DSPE MW 5000：0.317％ w/w
4HPFOH：31.5％ w/w
HFA 134a：至100％ w/w
实施例5
制备6种混悬液
   样品号            在HFA 227中的浓度：(％w/w)
    布地奈德 Eudragit E 100     4HPFOH
    5.1     0.250     0.151     17.7
    5.2     0.245     0.055     6.38
    5.3     0.234     0.545     11.5
    5.4     0.251     0.183     2.97
    5.5     0.264     1.28     20.8
    5.6     0.253     1.12     11.3
实施例6
制备6种混悬液
  样品号          在HFA 227中的浓度：(％w/w)
    布地奈德     GlucamateDOE-120     4HPFOH
    6.1     0.262     0.166     18.3
    6.2     0.267     0.062     6.88
    6.3     0.255     1.12     11.3
    6.4     0.264     1.33     21.2
    6.5     0.262     0.569     12.1
    6.6     0.256     0.192     3.05
实施例7
制备6种混悬液
  样品号                在HFA 227中的浓度：(％w/w)
   布地奈德   甲氧基-PEG-DSPE MW 2000     4HPFOH
    7.1     0.239     0.193     17.1
    7.2     0.260     0.078     6.9
    7.3     0.249     0.966     11.1
    7.4     0.25     1.13     20.0
    7.5     0.26     0.519     12.1
    7.6     0.255     0.172     3.06
实施例8
制备6种混悬液
  样品号            在HFA 227中的浓度：(％w/w)
福莫特罗延胡索酸盐二水合物   甲氧基-PEG-DSPE MW 2000     4HPFOH
    8.1     0.017     0.174     17.3
    8.2     0.0174     0.069     6.85
    8.3     0.0169     1.04     11.9
    8.4     0.0174     0.171     3.04
    8.5     0.0172     0.521     12.0
    8.6     0.0176     1.19     21.1
实施例9
制备6种混悬液
  样品号             在HFA 227中的浓度：(％w/w)
  硫酸叔丁喘宁   甲氧基-PEG-DSPE MW 2000     4HPFOH
    9.1     0.282     0.165     16.4
    9.2     0.312     0.047     4.7
    9.3     0.288     0.71     8.2
    9.4     0.299     1.154     20.9
    9.5     0.295     0.51     11.8
    9.6     0.294     0.169     3.06
实施例10
制备6种混悬液
    样品号                 在HFA 227中的浓度：(％w/w)
3-[2-(4-羟基-2-氧代-3H-1，3-苯并噻唑-7-基)乙基氨基]-N-[2-[2-(4-甲基苯基)乙氧基)乙基]丙磺胺    甲氧基-PEG-DSPEMW 2000     4HPFOH
    10.1       0.043     0.209     18.5
    10.2       0.045     0.082     7.2
    10.5       0.043     1.021     11.7
    10.6       0.043     1.163     20.7
    10.7       0.043     0.521     12.1
    10.8       0.042     0.170     3.03
实施例11
制备6种混悬液
    样品号              在HFA 227中的浓度：(％w/w)
 福莫特罗延胡索酸盐二水合物     GlucamateDOE-120  1，1，2，2-四氟乙基-2，2，2-三氟乙基醚
    11.1     0.017     0.063     6.98
    11.2     0.017     0.159     18.4
    11.3     0.016     0.198     3.16
    11.4     0.016     0.587     12.1
    11.5     0.017     1.10     12.1
    11.6     0.017     1.3     22.2
对照1
福莫特罗延胡索酸盐二水合物：0.0167％ w/w
HFA 227：至100％ w/w
对照2
福莫特罗延胡索酸盐二水合物：0.0167％ w/w
HFA 134a：至100％ w/w
对照3
福莫特罗延胡索酸盐二水合物：0.0167％ w/w
PEG 1000：0.1％ w/w
PVP K25：0.001％ w/w
HFA 227：25％ w/w
HFA 134a：至100％ w/w
对照4
硫酸叔丁喘宁：0.300％ w/w
HFA 227：至100％ w/w
对照5
硫酸叔丁喘宁：0.3％ w/w
HFA 134a：至100％ w/w
对照6
硫酸叔丁喘宁：0.299％ w/w
PEG 600：0.03％ w/w
PVP K30：0.005％ w/w
HFA 227：至100％ w/w
对照7
布地奈德：0.260％ w/w
HFA 227：至100％ w/w
对照8
布地奈德：0.259％ w/w
HFA 134a：至100％ w/w
对照9
布地奈德：0.259％ w/w
PEG 1000：0.3％ w/w
PVP K25：0.001％ w/w
HFA 227：至100％ w/w
对照10
3-[2-(4-羟基-2-氧代-3H-1，3-苯并噻唑-7-基)乙基氨基]-N-[2-[2-(4-甲基苯基)乙氧基)乙基]丙磺胺：0.427％ w/w
HFA 227：至100％ w/w
对照11
3-[2-(4-羟基-2-氧代-3H-1，3-苯并噻唑-7-基)乙基氨基]-N-[2-[2-(4-甲基苯基)乙氧基)乙基]丙磺胺：0.428％ w/w
HFA 134a：至100％ w/w
对照12
3-[2-(4-羟基-2-氧代-3H-1，3-苯并噻唑-7-基)乙基氨基]-N-[2-[2-(4-甲基苯基)乙氧基)乙基]丙磺胺：0.428％ w/w
PEG 600：0.3％ w/w
PVP K30：0.0025％ w/w
HFA 227：至100％ w/w4实施例的评估
该新型的制剂在减少药物对于罐壁的粘附、减少相分离的时间并使得该混悬液保持很细的分散方面特别有用。所以进行了3组试验：罐壁粘附的评估、乳状液分层或沉降速度的评估以及该分散体的粒度测定。将所得结果与对照样品的特性进行比较。
还进行了进一步的试验以测量该药物在氟化液体(所选择的实施例是4HPFOH)中的溶解度并检查该药物在4HPFOH中的降解作用。4.1药物粘附程度的评估
药物对罐壁的粘附是通过视觉来进行评估的，并且将其用数码相机进行记录。在储藏2天后对在PET小瓶中制备的样品进行观测。将其进行振摇以使该评分层的乳状层或沉降层重新分散。在这一步中，很重要的是注意到用HFA 227所制备的样品将倾向于乳状液分层并且表现出一些药物粘附，而用HFA 134a制备的样品倾向于沉降，因为其在顶部空间显示出非常少的粘附。将该PET小瓶在一个黑色的背景下进行倾斜并且在一些情况中在进行照相前使之沉降。在横贯该小瓶的环上可以看出药物粘附的水平。如果没有这样的一个环表明没有粘附。粘附照片可参见相应于所制备的一系列样品的图。带有参照照片的对照样品也被整理如图。
这些照片有利的证明了该新型制剂的益处。可列出两种类型的药物粘附。首先是顶部空间的粘附，在这种情况中颗粒分散在整个的顶部空间区域中(例如对照6)。其次是在推进剂-气体界面上的粘附，这种情况被称为环粘附(例如实施例7.4)。在所有的对照中，两种类型的粘附都存在。但是，在新型的制剂中，在除5.6、7.2、10.2和10.6的情况外的所有情况中都没有出现第一种类型的粘附。即使在这些被除外的情况中，其粘附程度也十分有限。在实施例的一些情况中的确存在环粘附，但是这种粘附非常弱(例如7.2和7.4)。
用HFA 134a所制备的样品一般优于用HFA 227所制备的样品。正如前面所提及的那样，这主要是由于其密度的差异。如果在界面上没有出现颗粒，并且仍然被液体所浸润，则其不易粘附在顶部空间中和形成一个干环或表面涂层。
还很有意思地注意到对于134a样品而言，与倾向于形成粗粒的对照相比(例如参见对照2和3中的颗粒)，该新型制剂形成一种乳状的混悬液，即细混悬液。此外，该新型的制剂比对照样品更稳定，这一点可以从大多数实施例的乳状外观看出来。这些样品的乳状液分层的时间比放置小瓶和进行拍照所需的时间(约两分钟)长。在很多对照品的情况中都不存在这种情况。
必须将布地奈德实施例1、2、5、6和7与对照7、8和9(布地奈德样品)进行对比。对于所有的实施例而言，该新型制剂都显著减少了药物在罐壁上的粘附量。在除实施例5.6和7.2外的所有情况中，在罐壁上用肉眼都看不到药物。即使在实施例5.6和7.2的情况中，该粘附也远远少于对照样品中发生的粘附。也有在罐壁上可以看到颗粒的小环的情况，但是即使这种情况与对照比起来也是极小的。
必须将福莫特罗延胡索酸盐二水合物实施例3、4、8和11与对照1，2和3进行比较。必须将系列9中的硫酸叔丁喘宁实施例与对照4、5和6进行比较。须将系列10中的3-[2-(4-羟基-2-氧代-3H-1，3-苯并噻唑-7-基)乙基氨基]-N-[2-[2-(4-甲基苯基)乙氧基)乙基]丙磺胺实施例与对照10、11和12进行比较。与描述布地奈德的情况相似，与其各自的对照例相比，所有这些体系都表明显著地改善了样品的性能。4.2新型制剂相分离动力学的评估
用目测和OSCAR技术(光学混悬液特性)对该新型制剂的相分离动力学进行了评估。OSCAR技术记录了一个样品在两个不同高度下的作为时间的函数的浊度。可以在原位，在清洁的PET小瓶中对样品进行研究。
以有规律的间隔来对所选择的样品进行拍照以提供缓慢的相分离动力学的证据。用HFA 227所制备的样品出现乳状液分层，而用HFA134a所制备的样品由于在颗粒和推进剂之间的密度差异而发生沉降。
没有加入稳定剂的药物混悬液用了几秒至几分钟的时间就完全失去了稳定性。而该新型制剂用更长的时间才发生相分离。平均用了两个小时才形成分离的固相层。与其它HFA制剂的性能相比，其显著改善了制剂的性能，并且这是这种新型制剂的一个主要优点。
用OSCAR技术对实施例1、2、3和4进行了研究。在所有这四种情况中，可察觉的乳状液分层都在半个小时以后才发生。对于实施例4而言，该种情况在3小时后才发生。这超出了用其它的制剂时通常所观察到的时间长度，尤其是与在几分钟内就发生了乳状液分层的对照样品相比。
用肉眼研究了其它的实施例。对所有样品在振摇后马上和在振摇后一小时进行拍照。标题为“在振摇后”的照片应被理解为在对该系列的第一个小瓶的振摇后一分钟内至一点五分钟时进行拍照所得的照片。该体系在一小时时是稳定的，并且在远远超出该限度的时间内仍保持稳定，在有些情况种可以持续稳定两天。但是，对照样品具有显著降低的稳定性，平均在振摇后半小时内都发生了乳状液分层。不稳定程度取决于添加剂的浓度。所有的混悬液在所研究的浓度范围内都具有改善的稳定性。4.3新型制剂的细度评估
用Mastersizer X在原位对所选择的新型制剂进行粒度测定以证明不存在絮凝作用。Mastersizer X是一种由Malvern研制开发的激光衍射粒度测定装置。其配有一种压力池组件以便于能完成在推进剂中的混悬液的粒度测量。用前面在乳状液分层和粘附部分所描述的方法在带有连续阀门的12ml铝罐中制备样品。然后，用特意设计的罐钻孔器将这些小罐刺穿并将其内容物转移到测量室中。对4种药物进行了研究，即福莫特罗延胡索酸盐二水合物、布地奈德、硫酸叔丁喘宁和3-[2-(4-羟基-2-氧代-3H-1，3-苯并噻唑-7-基)乙基氨基]-N-[2-[2-(4-甲基苯基)乙氧基)乙基]丙磺胺。所有的药物都被微粉化。它们是在HFA 227中用甲氧基-PEG-DSPE MW 2000和4HPFOH配制的。此外，对福莫特罗延胡索酸盐二水合物在位于HFA 227中的GlucamateDOE-120和1，1，2，2-四氟乙基-2，2，2-三氟乙基醚中测定大小。然后，将所得结果与用相同的药物在参照的HFA制剂中所得的粒度测量结果进行比较。粒度测量的结果概括地列于下表中。福莫特罗延胡索酸盐二水合物样品
对新型制剂的两个实施例中的福莫特罗延胡索酸盐二水合物测定粒径大小。第一种制剂是以在HFA 227中的甲氧基-PEG-DSPE MW 2000和4HPFOH的组合物为基础的。第二种是以在HFA 227中的GlucamateDOE-120和1，1，2，2-四氟乙基-2，2，2-三氟乙基醚组合物为基础的。用作参照的HFA制剂是以在HFA 134a和HFA 227混合物中的PEG 1000和PVP K25混合物为基础的。对粒度测定数据的处理是用米氏理论来完成的。在米氏理论中所需的折射指数值是已知的(对于第一种新型制剂而言)或者近似等于纯推进剂值(第二种新型制剂和参照HAF制剂)。实验浓度列于表6.1，粒度测定的结果列于表6.2。
  第一种新型制剂   第二种新型制剂     参照HFA制剂
 甲氧基-PEG-DSPE MW2000-0.171％ w/w4HPFOH-3.053％ w/wFFD-0.0174％ w/wHFA 227至100％ w/w  Glucamate DOE-120-1.25％ w/w1，1，2，2-四氟乙基-2，2，2-三氟乙基醚-21.3％ w/wFFD-0.049％ w/wHFA 227至100％ w/w  PEG 1000-0.099％ w/wPVP K25-0.00099％w/wFFD-0.0167％ w/wHFA 134a-75.12％ w/wHFA 227-24.77％ w/w
表6.1用Mastersizer X测定粒度的福莫特罗延胡索酸盐二水合物(FFD)样品的浓度
  样品   D(v，0.1)   D(v，0.5)   D(v，0.9)    D[4，3]   D[3，2]   峰   跨度
  第一种新型制剂     1.27     2.2     3.52     2.35     1.93   1   1.022
  第二种新型制剂     0.90     2.52     5.24     2.86     1.76   1   1.725
  参照HFA制剂     3.99     9.95     116.2     35.5     8.49   2   11.28
表6.2福莫特罗延胡索酸盐二水合物(FFD)的新型制剂和参照HFA制剂的粒度测定结果。大小用μm表示。跨度是[D(v，0.9)-D(v，0.1)]/D(v，0.5)。
该粒度测定结果表明在任何一种新型制剂中所配制的微粉化的FFD的粒度分布都比在参照HFA制剂中的窄，并且该颗粒具有更小的平均粒度。这是因为在新型制剂中的颗粒可以以单个颗粒的形式存在而不是以簇的形式存在。此外，该新型制剂是单分散。这将对pMDI的性能有一些影响，也预期离开阀的剂量应当更细小。很细小分散的混悬液是有效的混悬剂的一种良好的指标。通过加入赋形剂的确可以很好地稳定该混悬液。布地奈德样品
测定两种布地奈德制剂的粒度。新型制剂是以在HFA 227中的甲氧基-PEG-DSPE MW 2000和4HPFOH组合物为基础的。参照样品是用在HFA 227中的PEG 1000和PVP K25混合物来进行制备的。对所得粒度测定数据的处理是用米氏理论来完成的。在米氏理论中所必需的折射指数值是已知的(新型制剂)或者大约为推进剂值(参照制剂)。实验浓度被列于表7.1，所得粒度测定的结果被列于表7.2。
    新型制剂     参照HFA制剂
甲氧基-PEG-DSPE MW 2000-0.173％w/w4HPFOH-3.095％w/w布地奈德-0.253％w/wHFA 227至100％w/w  PEG 1000-0.299％w/wPVP K25-0.001％w/w布地奈德-0.256％w/wHFA 227至100％w/w
表7.1用Mastersizer X测定粒度的布地奈德样品的浓度
    样品   D(v，0.1)    D(v，0.5)   D(v，0.9)   D[4，3]   D[3，2]   峰     跨度
新型制剂     0.53     2.13     3.68     2.20     1.30   1     1.479
参照HFA制剂     7.33     33.5     87.5     41.7     15.1   1     2.395
表7.2布地奈德的新型制剂和参照HFA制剂的粒度测定结果。大小用μm表示。跨度为[D(v，0.9)-D(v，0.1)]/D(v，0.5)。
对于FFD而言，粒度测定结果表明在新型制剂中配制的微粉化的布地奈德比在参照制剂中具有更窄的粒径分布，该颗粒具有更小的平均粒度，并且该粒度分布是单分散。硫酸叔丁喘宁样品
测定两种硫酸叔丁喘宁样品的大小。新型制剂是以在HFA 227中的甲氧基-PEG-DSPE MW 2000和4HPFOH组合物为基础的。参照样品是用在HFA 227中的PEG 600和PVP K30混合物来进行制备的。对所得粒度测定数据的处理是用米氏理论来完成的。在米氏理论中所必需的折射指数是已知的(新型制剂)或者大约为推进剂值(参照制剂)。实验浓度被列于表8.1，所得粒度测定的结果被列于表8.2。
    新型制剂     参照HFA制剂
甲氧基-PEG-DSPE MW 2000-0.1743％ w/w4HPFOH-3.1126％ w/w硫酸叔丁喘宁-0.0831％ w/wHFA 227至100％ w/w  PEG 600-0.03％ w/wPVP K30-0.005％ w/w硫酸叔丁喘宁-0.0612％ w/wHFA 227至100％ w/w
表8.1用Mastersizer X测定粒度的硫酸叔丁喘宁样品的浓度
  样品   D(v，0.1)   D(v，0.5)   D(v，0.9)    D[4，3]   D[3，2]   峰   跨度
  新型制剂     1.46     3.96     2.73     4.53     2.73   1   1.696
  参照HFA制剂     5.68     13.6     40.4     23.1     10.6   1   2.543
表8.2硫酸叔丁喘宁的新型制剂和参照HFA制剂的粒度测定结果。大小用μm表示。跨度为[D(v，0.9)-D(v，0.1)]/D(v，0.5)。
与FFD和布地奈德的情况一样，该粒度测定结果表明在新型制剂中所配制的微粉化的硫酸叔丁喘宁比在参照制剂中具有更窄的粒度分布，颗粒集中在更小的平均粒度上，并且该粒度分布是单分散。3-[2-(4-羟基-2-氧代-3H-1，3-苯并噻唑-7-基)乙基氨基]-N-[2-[2-(4-甲基苯基)乙氧基)乙基]丙磺胺样品
测定两种3-[2-(4-羟基-2-氧代-3H-1，3-苯并噻唑-7-基)乙基氨基]-N-[2-[2-(4-甲基苯基)乙氧基)乙基]丙磺胺样品的粒度。新型制剂是以在HFA 227中的甲氧基-PEG-DSPE MW 2000和4HPFOH组合物为基础的。参照样品是用在HFA 227中的PEG 600和PVP K30混合物来进行制备的。对所得粒度测定数据的处理是用米氏理论来完成的。在米氏理论中所必需的折射指数是已知的(新型制剂)或者大约为推进剂值(参照制剂)。实验浓度被列于表9.1，所得粒度测定的结果被列于表9.2。
    新型制剂     参照HFA制剂
甲氧基-PEG-DSPE MW 2000-0.1743％w/w4HPFOH-3.1126％ w/w3-[2-(4-羟基-2-氧代-3H-1，3-苯并噻唑-7-基)乙基氨基]-N-[2-[2-(4-甲基苯基)乙氧基)乙基]丙磺胺-0.0831％ w/wHFA 227至100％ w/w  PEG 600-0.2941％ w/wPVP K30-0.0025％ w/w3-[2-(4-羟基-2-氧代-3H-1，3-苯并噻唑-7-基)乙基氨基]-N-[2-[2-(4-甲基苯基)乙氧基)乙基]丙磺胺-0.1009％w/wHFA 227至100％ w/w
表9.1用Mastersizer X测定粒度的3-[2-(4-羟基-2-氧代-3H-1，3-苯并噻唑-7-基)乙基氨基]-N-[2-[2-(4-甲基苯基)乙氧基)乙基]丙磺胺样品的浓度
  样品   D(v，0.1)   D(v，0.5)   D(v，0.9)     D[4，3]    D[3，2]    峰   跨度
  新型制剂     1.53     3.14     39.9     10.6     2.76    2   12.23
  参照HFA制剂     5.9     22.2     136.3     42.1     12.9    2   5.860
表8.2 3-[2-(4-羟基-2-氧代-3H-1，3-苯并噻唑-7-基)乙基氨基]-N-[2-[2-(4-甲基苯基)乙氧基)乙基]丙磺胺的新型制剂和参照HFA制剂的粒度测定结果。大小用μm表示。跨度为[D(v，0.9)-D(v，0.1)]/D(v，0.5)。
与FFD、布地奈德和硫酸叔丁喘宁的情况一样，该粒度测定结果表明在新型制剂中所配制的微粉化的3-[2-(4-羟基-2-氧代-3H-1，3-苯并噻唑-7-基)乙基氨基]-N-[2-[2-(4-甲基苯基)乙氧基)乙基]丙磺胺比在参照制剂中具有更窄的粒度分布，颗粒具有更小的平均粒度。虽然在这种情况中的粒度分布具有两个峰，但是以90μm为中心的峰可能是由对介质折射指数的虚幻部分的近似值而造成的，所以可能并不能代表该样品。正是这种肩峰导致了高跨度值。尽管如此，该粒度分布仍然比参照制剂中的粒度分布更窄并且更小。4.4更进一步的试验：在新型制剂中的药物化合物的溶解度
本发明涉及pMDI混悬液的制剂，但是并不排除溶液制剂的可能性。虽然多数药物化合物在该氟化体系中不溶，但是在一些情况中其可溶解药物。溶解度试验是用在4HPFOH中的4中不同药物来进行的：福莫特罗延胡索酸盐二水合物、布地奈德、硫酸叔丁喘宁和3-[2-(4-羟基-2-氧代-3H-1，3-苯并噻唑-7-基)乙基氨基]-N-[2-[2-(4-甲基苯基)乙氧基)乙基]丙磺胺。
通过称重，在密封的玻璃小瓶中制备药物混悬液。然后将该混悬液放置两天以使之达到平衡。首先用眼睛来对其进行评估，在可能溶解的情况中用UV-vis分光光度计来对其进行评估。然后将该溶液用0.2μm的PTFE过滤器进行过滤并用UV-vis分光光度计在280nm至350nm对其进行研究。制备一系列混悬液以能够使之达到饱和的程度。然后通过用吸收度对浓度作图来画出标准曲线。在标准曲线上的转折点处的斜率被看作是溶解度限度。对于各种药物而言，该实验至少进行3次。
福莫特罗延胡索酸盐二水合物、硫酸叔丁喘宁和3-[2-(4-羟基-2-氧代-3H-1，3-苯并噻唑-7-基)乙基氨基]-N-[2-[2-(4-甲基苯基)乙氧基)乙基]丙磺胺在4HPFOH中不溶。在C＝0.1ppm(w/w)下用眼睛可以看到相应药物的混悬液。在这种浓度下，在溶液中可以看到大量的颗粒。因此，它们各自的溶解度小于0.1ppm(w/w)，即该化合物可被看作是不溶的。但是，布地奈德在4HPFOH中的可溶解的。用UV-vis测得的其溶解度的限度为0.219％w/w至0.246％w/w。4.5更进一步的试验：药物化合物在新型制剂中的稳定性
对福莫特罗延胡索酸盐二水合物和布地奈德在4HPFOH中的稳定性进行了试验并将其与它们在乙醇中的稳定性进行比较。
将4种溶液在用聚四氟乙烯带子密封的玻璃小瓶中制备：在4HPFOH中的福莫特罗、在乙醇中的福莫特罗、在4HPFOH中的布地奈德和在乙醇中的布地奈德。在4HPFOH中的福莫特罗溶液的浓度为0.792％w/w，其在乙醇中的溶液的浓度为1.365％w/w。在4HPFOH中的布地奈德溶液的浓度为0.9315％w/w，其在乙醇中的溶液的浓度为1.215％w/w。
在存储3星期后，在福莫特罗溶液中高于0.01％的总的杂质水平对于乙醇溶液而言为0.782％，在4HPFOH中为0.245％。在布地奈德的情况中，杂质的水平在乙醇中为0.23％，在4HPFOH中为0.14％。
该杂质来源于在纯溶剂中药物分子的降解。因此，乙醇中的杂质总水平比该氟化体系中的杂质的总水平可多到高至3倍的量。因此，药物化合物在新型制剂中比在使用助溶剂的其它pMDI制剂中更稳定。这也是这种新型制剂的另一个显著优点。
附图说明
表示为实施例和对照所制备的样品的粘附照片的附图1-58如下：
图 实施例  图 实施例  图 实施例
 1  1  21  7.5  41  11.1
 2  2  22  7.6  42  11.2
 3  2  23  8.1  43  11.3
 4  4  24  8.2  44  11.4
 5  5.1  25  8.3  45  11.5
 6  5.2  26  8.4  46  11.6
 7  5.3  27  8.5  图  对照
 8  5.4  28  8.6  47  1
 9  5.5  29  9.1  48  2
 10  5.6  30  9.2  49  3
 11  6.1  31  9.3  50  4
 12  6.2  32  9.4  51  5
 13  6.3  33  9.5  52  6
 14  6.4  34  9.6  53  7
 15  6.5  35  10.1  54  8
 16  6.6  36  10.2  55  9
 17  7.1  37  10.5  56  10
 18  7.2  38  10.6  57  11
 19  7.3  39  10.7  58  12
 20  7.4  40  10.8

Claims (18)

1.一种包含药物、气雾剂推进剂、极性氟化分子和赋形剂的药物制剂。
2.如权利要求1所述的用于经肺或经鼻给药的药物制剂。
3.如权利要求1或2所述的药物气雾剂制剂，其中所说的药物选自抗变态反应药、支气管扩张药、支气管收缩剂、肺部的肺表面活性剂、止痛剂、抗生素、白三烯(leukotrine)抑制剂或拮抗剂、抗胆碱药、肥大细胞抑制剂、抗组胺药、抗炎剂、抗肿瘤药、麻醉剂、抗结核药、显影剂、心血管药物、酶、甾族化合物、基团物质、病毒媒介物、反义物质、蛋白质、肽以及它们的组合物。
4.如权利要求1至3所述的药物气雾剂制剂，其中所说的药物选自布地奈德、福莫特罗、SymbicortTM(布地奈德和福莫特罗)、ViozanTM、3-[2-(4-羟基-2-氧代-3H-1，3-苯并噻唑-7-基)乙基氨基]-N-[2-[2-(4-甲基苯基)乙氧基)乙基]丙磺胺、叔丁喘宁、沙丁胺醇碱和硫酸盐、非诺特罗、或3-[2-(4-羟基-2-氧代-3H-1，3-苯并噻唑-7-基)乙基氨基]-N-[2-[2-(4-甲基苯基)乙氧基]乙基]丙烷磺胺以及它们可药用的盐。
5.如权利要求1至4中任意一项所述的药物气雾剂制剂，其中所说的推进剂是氟化分子。
6.如权利要求1至5中任意一项所述的药物气雾剂制剂，其中所说的推进剂是HFA 134a或HFA 227或HFA 134a和HFA 227的混合物。
7.如权利要求1至6中任意一项所述的药物气雾剂制剂，其中所说的极性氟化分子在室温下是液体。
8.如权利要求1至7中任意一项所述的药物气雾剂制剂，其中所说的极性氟化分子选自：
正丁基五氟丙酸酯、乙基全氟代正-月桂酸酯、Fluorinert(FC-75)、2，2，3，3，3五氟丙基甲基醚、甲基全氟代癸酸酯、2H全氟代-5，8，11-三甲基-3，6，9，12-四氟丙基醚、Fluorad(FC-430)、1，1，2，2，四氟乙基2，2，3，3四氟丙基醚、1H，1H，2H，2H全氟代辛-1-醇、4，4，4三氟丁-1-醇、Fomblin(MF 402)、Fomblin(ZDOL)、全氟代庚酸酐、甲基全氟代2，5，8，11-四甲基3，6，9，12，四氧杂十五烷酸酯、N，N-二乙基2，3，3，3四氟丙酰胺、乙基11H-全氟代十一烷酸酯、1H，1H，2H，3H，3H全氟代-1，2-壬二醇、1H，1H，全氟代壬-1-醇、Aflunox(606，1406，2507，6008，14013)、烯丙基七氟丁酸酯、烯丙基七氟异丙基醚、烯丙基1，1，2，3，3，3-六氟丙基醚、烯丙基全氟代庚酸酯、烯丙基全氟代辛酸酯、烯丙基1H，1H全氟代辛基醚、烯丙基全氟代戊酸酯、4-氨基-2，2-二氟丁酸、2-氨基-3-氟丁酸、4-氨基-2-氟丁酸、2-氨基-4-亚氨基七氟戊-2-烯、2-氨基-4，4，4-三氟丁酸、3-氨基-4，4，4-三氟丁酸、1，1-双(二乙基氨基)四氟-1-丙烯、双(七氟异丙基)酮、双(六氟异丙基)马来酸酯、双(六氟异丙基)衣康酸酯、双[2-碘-3-(全氟代辛基)丙基己二酸酯、双(全氟代辛基)衣康酸酯、双(全氟代辛基)马来酸酯、双(2，2，2-三氟乙基)衣康酸酯、双(2，2，2-三氟乙基)马来酸酯、1H，1H-2，5-双(三氟甲基)-3，6-二氧杂十一氟壬醇、3，3-双(三氟甲基)-3羟基丙酸、2，2双(三氟甲基)丙酸、正-丁基-1，1，2，2-四氟乙基醚、正-丁基三氟醋酸酯、叔-丁基三氟醋酸酯、1，1，1，5，5，6，6，7，7，7-十氟-2，4-庚二酮、1H，1H，6H-十氟己-1-醇、2H，3H-十氟戊烷、二乙基二氟丙二酸酯、2，2-二氟乙醇、2，2-二氟乙基醋酸酯、2，2-二氟乙基胺、DL-4，4-二氟谷氨酸、2，2-二氟丙二酰胺、二氟甲基-2，2，3，3，3-五氟丙基醚、二氟甲基2，2，2-三氟乙基醚、二氟甲基2，2，2-三氟乙基醚、1，3-二氟-2-丙醇、二甲基六氟戊二酸酯、二甲基八氟己二酸酯、二甲基全氟代壬二酸酯、二甲基全氟代-1，10-癸烷二羧酸酯、二甲基全氟代癸二酸酯、二甲基全氟代辛二酸酯、二甲基四氟琥珀酸酯、二甲基2，2，2-三氟丙酰基甲醇、4-乙氧基-1，1，2-三氟丁-1-烯、乙基3-氨基-4，4，4-三氟巴豆酸酯、乙基乙氧基亚甲基-3-氧代-4，4，4-三氟丁酸酯、乙基4-氟-3-甲基-2-戊烯酸酯、乙基2-氟丙酸酯、乙基七氟丁酸酯、乙基七氟丁酰基醋酸酯、乙基3-羟基-4，4，4-三氟丁酸酯、乙基2-甲基-3羟基-4，4，4-三氟丁酸酯、乙基五氟丙酸酯、乙基全氟代庚酸酯、包括如CnF2n+1CO2CH2CH3，n＝4至16的所有化合物在内的乙基全氟代-正-月桂酸酯(在CF链上可有一些H取代基，以及双键)、乙基全氟代-正月桂酸酯、乙基7H-全氟代庚酸酯、乙基全氟代壬酸酯、乙基9H全氟代壬酸酯、乙基全氟代辛酸酯、乙基全氟代戊酸酯、乙基5H-全氟代戊酸酯、乙基11H-全氟代十一烷酸酯、乙基1，1，2，2-四氟乙基醚、乙基4，4，4-三氟丁酸酯、乙基3-(三氟甲基)巴豆酸酯、乙基4，4，4三氟-3-(三氟甲基)巴豆酸酯、Fluorinert(FC40，FC430，FC70，FC71，FC72，FC77，FC84，FC87，FC104，FC6001，FC6003)、DL-2-氟-3-丙氨酸、2-氟乙醇、D-赤型-4-氟谷氨酸、2-氟乙基异丁烯酸酯、DL-4-氟谷氨酸、L-赤型-4-氟谷氨酸、D-苏型-4-氟谷氨酸、DL-苏型-4-氟谷氨酸、L-苏型-4-氟谷氨酸、DL-赤型-4-氟谷氨酰胺、L赤型-4-氟谷氨酰胺、DL-苏型-4-氟谷氨酰胺、DL-赤型-4-氟异谷氨酰胺、L-赤型-4-氟-异谷氨酰胺、DL-苏型-4-氟-异谷氨酰胺、3-氟-DL-正亮氨酸、Flutec(PP1，PP2，PP3，PP9，PP10，PP11，PP25，PP50)、Fomblin(M，Y(L-Vac)，Y(H-Vac)，Z15，MF402，ZDOL)、Galden(HT70，HT85，HT90，HT100，HT110，HT135，HT200，HT230，HT250，HT270)、1H，1H七氟丁-1-醇、1H，1H-七氟丁基醋酸酯、七氟丁酰胺、七氟丁酸、七氟丁酸酐、4，4，5，5，6，6，6-七氟己酸、4，4，5，5，6，6，6七氟己-1-醇、4，4，5，5，6，6，6-七氟己-2-烯-1-醇、七氟异丙基甲基醚、1，1，1，3，5，5，5-七氟戊烷-2，4-二酮、七氟戊-2-醇、2-七氟丙氧基-2，3，3，3-四氟丙-1-醇、七氟丙基甲基醚、七氟丙基1，2，2，2-四氟乙基醚、七氟丙基三氟乙烯基醚、2，2，3，4，4，4-六氟丁-1-醇、2，2，3，3，4，4-六氟丁-1-醇、2，2，3，4，4，4-六氟丁基二氟甲基醚、2，2，3，4，4，4-六氟丁基异丁烯酸酯、六氟戊二酰胺、六氟戊二酸、六氟异丙醇、1，1，1，3，3，3六氟异丙基丙烯酸酯、单-六氟异丙基衣康酸酯、单-六氟异丙基马来酸酯、1，1，1，3，3，3-六氟异丙基异丁烯酸酯、六氟异丙基甲基醚、六氟异丙基尿烷-N-乙基异丁烯酸酯、六氟亮氨酸、六氟-2-甲基异丙醇、六氟-1，5-戊烷二醇、3，3，4，5，5，5-六氟戊-2-醇、1，1，2，3，3，3-六氟丙基乙基醚、1，1，2，3，3，3六氟丙基甲基醚、4，4，4，6，6，6-六氟-4-(三氟甲基)己-1-醇、4，5，5，6，6，6-六氟4-(三氟甲基)己-2-烯酸、4，5，5，6，6，6-六氟-4-(三氟甲基)己-2-烯-1-醇、六氟-DL-缬氨酸、异丙基三氟醋酸酯、N，甲基双(七氟丁酰胺)、甲基七氟丁酸酯、甲基七氟丙基酮、甲基2，2，3，3，4，4-六氟丁酸酯、甲基2-羟基-2-(三氟甲基)戊-4-烯酸酯、N-甲基-N，甲氧基三氟乙酰胺、甲基九氟丁基醚、甲基九氟丁基酮、甲基2，2，3，3，4，4，5，5八氟戊酸酯、甲基五氟丁-3-烯酸酯、甲基五氟丙酸酯、甲基五氟丙酰醋酸酯、甲基全氟代癸酸酯、甲基全氟代月桂酸酯、甲基全氟代庚酸酯、甲基7H-全氟代庚酸酯、甲基全氟代棕榈酸酯、甲基全氟代(2-甲基-3-氧杂己酸酯)、甲基全氟代壬酸酯、甲基全氟代硬脂酸酯、甲基全氟代十五烷酸酯、甲基全氟代十四烷酸酯、甲基全氟代-2，5，8，11-四甲基-3，6，9，12四氧杂十五烷酸酯、甲基全氟代十三烷酸酯、甲基全氟代十一烷酸酯、甲基2，3，3，3-四氟丙酸酯、甲基三氟醋酸酯、甲基4，4，4三氟乙酰基醋酸酯、2-甲基-4，4，4-三氟丁醇、甲基4，4，4，-三氟巴豆酸酯、甲基2-(三氟甲基)3，3，3-三氟丙酸酯、甲基三氟丙烯酸酯、甲基三氟丙酮酸酯、(九氟-正-丁基)环氧化物、2-(九氟丁基)乙基丙烯酸酯、2-(九氟丁基)乙基异丁烯酸酯、6-(九氟丁基)己醇、3-(九氟丁基)-2-羟基丙基丙烯酸酯、3-(九氟-正-丁基)丙-2-烯醇、3-(九氟-正-丁基)-1，2-丙烯氧化物、1H，1H，2H，2H-九氟己-1-醇、1H，1H-九氟戊-1-醇、2，2，3，3，4，4，5，5-八氟-1，6-己二醇、2，2，3，3，4，4，5，5-八氟己烷-1，6-二丙烯酸酯、2，2，3，3，4，4，5，5-八氟己烷-1，6-二异丁烯酸酯、3，3，4，4，5，5，6，6-八氟-1，8辛二醇、1H，1H，1H-八氟戊-1-醇、2，2，3，3，4，4，5，5八氟-1，6-己二醇、1，1，1，2，2-五氟丁-2-醇、1，1，1，2，2-五氟-6，6-二甲基-3，5-庚二酮、6-(五氟乙基)己-1-醇、4，4，5，5，5-五氟戊-1-醇、2，2，3，3，3-五氟丙-1-醇、五氟丙醛水合物、五氟丙醛甲基半缩醛、五氟丙酰胺、2，2，3，3，3-五氟丙基丙烯酸酯、2，2，3，3，3-五氟丙基异丁烯酸酯、2，2，3，3，3-五氟丙基甲基醚、2，2，3，3，3-五氟丙基1，1，2，2-四氟乙基醚、1H，1H，10H，10H-全氟代-1，10-癸二醇、1H，1H-全氟代癸-1-醇、1H，1H，2H，2H-全氟代癸-1-醇、1H，1H，2H，2H-全氟代癸烷硫醇、1H，1H，2H，2H-全氟代癸基丙烯酸酯、1H，1H，2H，2H-全氟代癸基异丁烯酸酯、3-(全氟代-正-癸基)丙-2-烯醇、3(全氟代-正-癸基)-1，2-丙烯氧化物、1H，1H-全氟代-(3，7-二甲基辛-1-醇)、2H全氟代-(5，8-二甲基-3，6，9-三氧杂十二烷)、1H，1H，12H，12H-全氟代-1，12十二烷二醇、1H，1H-全氟代十二烷-1-醇、1H，1H，2H，2H-全氟代十二烷-1-醇、1H，1H，2H，2H-全氟代十二烷基丙烯酸酯、1H，1H，2H，2H-全氟代十二烷基异丁烯酸酯、7H-全氟代庚醛、7H-全氟代-1，1-庚二醇、全氟代庚酸酐、1H，1H-全氟代庚-1-醇、1H，1H，7H-全氟代庚-1-醇、全氟代庚氧基聚(丙氧基)丙烯酸酯、全氟代庚氧基聚(丙氧基)异丁烯酸酯、1H，1H，7H-全氟代庚基异丁烯酸酯、1H，1H-全氟代六癸-1-醇、3-全氟代己基-2-羟基丙基异丁烯酸酯、2-(全氟代-正-己基)乙醛二甲基缩醛、3-全氟代己基-2-羟基丙基丙烯酸酯、3-全氟代己基-2羟基丙基异丁烯酸酯、3-(全氟代己基)丙-1-醇、3-(全氟代-正-己基)丙-2-烯醇、3-(全氟代-正-己基)-1，2-丙烯氧化物、11-(全氟代-正-己基)十一醇、11-(全氟代-正-己基)十一碳-10-烯醇、6-(全氟代异丙基)己-1-醇、3-(全氟代-3-甲基丁基)-2-羟基丙基丙烯酸酯、3-(全氟代-3-甲基丁基)-2-羟基丙基异丁烯酸酯、1H，1H，2H，2H-全氟代-9-甲基癸-1-醇、2-(全氟代-9-甲基癸基)乙基丙烯酸酯、2H-全氟代-5-甲基-3，6-二氧杂壬烷、1H，1H，2H，2H全氟代-11-甲基十二烷-1-醇、全氟代-(2-甲基庚-3-烯-5-酮)、1H，1H，2H，2H，全氟代-5-甲基己-1-醇、2-(全氟代-5-甲基己基)乙基丙烯酸酯、2-(全氟代-5-甲基己基)乙基异丁烯酸酯、3-(全氟代-5-甲基己基)-2-羟基丙基丙烯酸酯、3-(全氟代-5-甲基己基)-2-羟基丙基异丁烯酸酯、1H，1H，2H，2H，-全氟代-7-甲基辛-1-醇、2-(全氟代-7-甲基辛基)乙基丙烯酸酯、2-(全氟代-7-甲基辛基)乙基异丁烯酸酯、6-(全氟代-7-甲基辛基)己醇、3-(全氟代-7-甲基辛基)-2-羟基丙基丙烯酸酯、3-(全氟代-7-甲基辛基)-2-羟基丙基异丁烯酸酯、1H，1H，2H，3H，3H-全氟代-1，2-壬二醇、1H，1H，9H，9H-全氟代-1，9壬二醇、1H，1H-全氟代壬-1-醇、1H，1H，9H-全氟代壬-1-醇、1H，1H，9H全氟代壬-1-烯、1H，1H，9H-全氟代壬基丙烯酸酯、1H，2H，9H-全氟代壬基异丁烯酸酯、1H，1H-全氟代十八烷-1-醇、1H，1H，8H，8H-全氟代-1，8-辛二醇、正-全氟代辛酸铵盐、1H，1H-全氟代辛-1-醇、1H，1H，2H，2H-全氟代辛-1-醇、1H，1H，8H-全氟代辛-1-醇、全氟代辛氧基-聚(异丁氧基)-2-氯丙氧基-1，2-丙基二丙烯酸酯、2-(全氟代-正-辛基)乙醛、2-(全氟代-正-辛基)乙醛二乙基醋酸酯、全氟代辛基丙烯酸酯、1H，1H-全氟代辛基丙烯酸酯、1H，1H，2H，2H-全氟代辛基丙烯酸酯、6-(全氟代辛基)己醇、3-(全氟代辛基)-2-羟基丙基丙烯酸酯、3-(全氟代辛基)-2-羟基丙基异丁烯酸酯、单-全氟代辛基衣康酸酯、单-全氟代辛基马来酸酯、全氟代辛基异丁烯酸酯、1H，1H-全氟代辛基异丁烯酸酯、3-(全氟代辛基)丙醇、3-(全氟代辛基)丙-2-烯醇、11-(全氟代-正-辛基)十一碳-10-烯-1-醇、1H，1H，5H，5H-全氟代戊基-1，5-二异丁烯酸酯、全氟代聚醚直链&PFO-XR75、全氟代癸二酸、1H，1H-全氟代十四烷-1-醇、1H，1H，13H-全氟代十三烷-1-醇、全氟代-2-三氟甲基-4-氧杂壬烷、全氟代-(3，5，5三甲基己)酸、1H，1H-全氟代(3，5，5-三甲基己-1-醇)、2H-全氟代(5，8，11-三甲基-3，6，9，12-四氧杂十四烷)、1H，1H，2H，3H，3H-全氟代-1，2-十一烷二醇、全氟代十一烷酸、1H，1H-全氟代十一烷-1-醇、1H，1H，11H-全氟代十一烷-1-醇、1H，1H，11H-全氟代十一烷基丙烯酸酯、1H，1H，11H全氟代十一烷基异丁烯酸酯、聚全氟代乙二醇二丙烯酸酯、聚全氟代乙二醇二异丁烯酸酯、七氟丁酸钠、五氟丙酸钠、2，2，3，3-四氟-1，4-丁烷二丙烯酸酯、2，2，3，3-四氟1，4，丁烷二异丁烯酸酯、1，1，3，3-四氟二甲基醚、1，1，2，2四氟乙基2，2，3，3-四氟丙基醚、1，1，2，2，四氟乙基2，2，2三氟乙基醚、1，1，2，2四氟乙基2，2，2三氟乙基醚、1，2，2，2四氟乙基三氟甲基醚、4，5，5，5-四氟-4-(七氟丙氧基)戊酸、4，5，5，5-四氟-4-(七氟丙氧基)戊-1-醇、四氟琥珀酸、4，5，5，5-四氟-4-(三氟甲氧基)戊-1-醇、4，5，5，5四氟-4-(三氟甲基)戊-1-醇、4，5，5，5-四氟-4-(三氟甲基)戊-2-烯-1-醇、N-(N-三氟乙酰基-L-半胱氨酰)甘氨酸甲基酯、DL-3，3，3-三氟-2丙氨酸、4，4，4-三氟丁-1-醇、1，1，1-三氟丁-2-酮、4，4，4-三氟丁-2-酮、4，4，4-三氟丁-2-烯-1-醇、1，1，2-三氟-2-氯乙基2，2，2-三氟乙基醚、4，4，4-三氟巴豆酰胺、4，4，4-三氟-3，3-二甲氧基丁醇、2，2，2-三氟乙醇、2，2，2-三氟乙基丁酸酯、1，2，2-三氟乙基三氟甲基醚、1，1，1-三氟-2，4-己二酮、β-三氟甲基巴豆酸、DL-2-(三氟甲基)亮氨酸、DL-2-(三氟甲基)正亮氨酸、DL-2-(三氟甲基)正缬氨酸、2-(三氟甲基)丙-2-醇、6，6，6-三氟正亮氨酸、5，5，5-三氟正缬氨酸、1，1，1-三氟丙-2-醇、3，3，3-三氟丙-1-醇、1，1，1-三氟-2-丙基醋酸酯、4，4，4三氟-3-(三氟甲基)丁-1-醇、2-烯丙基六氟异丙醇(siopropyl)、丁基二氟醋酸酯、正-丁基五氟丙酸酯、叔-丁基五氟丙酸酯、N，N-二乙基-2，3，3，3-四氟丙酰胺、2，2-二氟乙基三氟甲基醚、1-(乙氧基)九氟丁烷、3-氟丙-1-醇、3H-七氟-2，2，4，4-四羟基戊烷、2，2，3，3，4，4-六氟-1，5-戊基二丙烯酸酯、1，1，2，3，3，3-六氟丙基2，2，2三氟乙基醚、甲基2，2-二氟-3-氧代戊酸酯、甲基2-甲氧基四氟丙酸酯、甲基全氟代-2，5，8，11-四甲基-3，6，9，12四氧杂十五烷酸酯、甲基3，3，3-三氟-DL-乳酸酯、3，3，4，4，4-五氟丁-2-酮、五氟二甲基醚、五氟乙基甲基醚、2，2，3，3，3-五氟丙基三氟甲基醚、2-(全氟代烷基)乙醇、全氟代烯丙基氟硫酸盐、全氟代-2，5，8，11，14，17，20-七甲基-3，6，9，12，15，18六氧杂二十一烷酰氟化物、单-全氟代辛基衣康酸酯、2H-全氟代-5，8，11，14，17-五甲基-3，6，9，12，15，18-六氧杂二十一烷、全氟代聚醚二腈、聚氟聚乙烯丙烯酸酯、聚氟聚乙烯异丁烯酸酯、2，2，2-三氟乙基三氟甲基醚、全氟代萘烷、全氟代辛基溴化物、二-氯-辛基溴化物或1H，1H，5H八氟-1-戊醇。
9.一种如前面任意一项权利要求所述的药物气雾剂制剂，其中所说的赋形剂是PEG共聚物。
10.一种如前面任意一项权利要求所述的药物气雾剂制剂，其中所说的赋形剂是PEG-磷脂。
11.一种如前面任意一项权利要求所述的药物气雾剂制剂，其中所说的赋形剂选自：
Acrylidone 1005、Crodesta F160、甲氧基PEG胺、甲氧基PEG羧甲基、4臂PEG、胆酸、MYRJ 52 P、APG-810-XL、APG-1014-XL、Glucopon 215、Glucopon 600、Brij 52、黄原胶、水杨酸、D-Lacotose单水合物、α乳糖单水合物、蛋黄卵磷脂、Carrageean、Sokalan CO5、Eudragit RLPO、Eudragit RSPO、Eudragit E100、Eudragit S100、Eudragit L100、聚(DL-丙交酯共乙交酯)、Gantrez S-97 BF、GantrezAN-119、Gantrez AN-169、肉豆蔻酸、聚(丙交酯EO丙交酯)、聚(甲基异丁烯酸酯-β-环氧乙烷)、乳糖、羧甲基纤维素钠盐、1-O-正-辛基βD吡喃葡萄糖苷、AOT DI-CF4H、二辛基-磺基琥珀酸钠盐(AOT)、Phospholipon 100、Crodesta F10、Crodesta SL 40、APG 3399、甲氧基-PEG-DSPE MW 2000、甲氧基-PEG-DSPE MW 5000、N十二烷基βD麦芽糖苷、N辛基βD吡喃葡萄糖苷、α环糊精、β环糊精水合物、β环糊精、γ环糊精水合物、γ环糊精、γ环糊精水合物、脱氧胆酸、牛磺胆酸、D-甘露醇、聚(甲基异丁烯酸酯)、Montanov 202、Montanov68 EC、正十二烷基βD吡喃葡萄糖苷、N癸基βD吡喃葡萄糖苷、正癸基βD吡喃麦芽糖苷、Glucamate DOE-120、Glucate SS、GlucamateSSE-20、Glucam DOE-120、Glucam P10、Glucam E20、Glucam P20disteared、Glucam P20、Glucquat 125、Brij 30、Brij 96、CrodasinicLS 30、Crossential L99、共聚物VC 713、共聚物958、Glucopon650、EC、α生育酚、PVP K30、K25和Plasdone K-29/32、PEG 600和1000、三-臂聚(乙二醇)、以乳糖为基础的化合物(例如聚(丙交酯-共乙交酯)、乳糖醇、乳糖、以纤维素为基础的化合物(例如羧甲基纤维素、纤维素、羟丙基纤维素)、脂肪酸(例如蓖麻油)、PEG和衍生物(例如星状PEG)、糖化合物(例如烷基聚葡萄糖苷、甲基葡萄糖苷、蔗糖酯、如Berol AG6202、Glucopon化学范围、Montanov 68、Montanov202、Grilloten LSE87、Crodesta 化学范围)、聚(环氧乙烷)化合物(例如以羟基结尾的三-臂聚环氧乙烷、以羟基结尾的八-臂聚环氧乙烷、以羧基结尾的八-臂聚环氧乙烷、4臂星状的聚环氧乙烷、聚(甲基异丁烯酸酯b-环氧乙烷)、聚(叔-丁基异丁烯酸酯-b-环氧乙烷)、聚(丙交酯-环氧乙烷丙交酯三嵌段共聚物)、以Ω-二丙烯酰基(Diacrylonyl)结尾的聚(丙交酯-环氧乙烷-丙交酯)三嵌段共聚物、聚(内酯-β-环氧乙烷-β-内酯)三嵌段共聚物、聚(环氧乙烷-β-己内酯)、也被称为PEO-PPO共聚物的聚(环氧乙烷-β-氧化丙烯)、也被称为PMMA-PEO共聚物的聚(甲基异丁烯酸酯-β-环氧乙烷)。进一步的实例包括枸橼酸、二丁基癸二酸酯、乙二胺四乙酸、甘油单油酸酯&单硬脂酸酯、Glycofinol、Crodamol化学范围、麦芽糖醇、麦芽糖糊精、三甘油酯、聚异丁烯酸酯、聚氧乙烯烷基醚、枸橼酸钠二水合物、山梨醇、Mirj和Brij化学范围、Pluronic化学范围、Acrylidone 1005、具有不同氟化度的氟化AOT、胆酸、共聚物958、共聚物VC713、Crossential L99、Crodasinic LS30、AOT钠盐、Phospholipon 100H、水杨酸、Sokalan CO5、聚(丙交酯共乙交酯)、聚(乙烯-β-甲基异丁烯酸酯)、聚(乙烯-β-2-乙烯基吡啶)、聚(乙烯-β-4-乙烯基吡啶)、聚(甲基异丁烯酸酯-β-丙烯酸钠)、聚(甲基异丁烯酸酯-β-异丁烯酸钠)、PEG衍生物化合物(氨基酸-PEG、羧基-PEG共聚物、甲氧基PEG胺、甲氧基PEG羧基甲基、支化的PEG 4臂、星状PEG、PEG-PLA-PEG三嵌段共聚物)、糖支化的环糊精衍生物、PEO环糊精衍生物、以及Dendrimer-PEO-Dendrimer三嵌段-共聚物、甲氧基-PEG-DSPE MW5000、Eudragit E100、Glucamate DOE 120、甲氧基-PEG-DSPE MW2000、Acrylidone 1005、Crodesta F160、甲氧基PEG胺、甲氧基PEG羧甲基、4臂PEG、胆酸、MYRJ 52 P、APG-810-XL、APG-1014-XL、Glucopon 215、Glucopon 600、Brij 52、黄原胶、水杨酸、D-Lacotose单水合物、α乳糖单水合物、蛋黄卵磷脂、Carrageean、Sokalan CO5、Eudragit RLPO、Eudragit RSPO、Eudragit E100、Eudragit S100、Eudragit L100、聚(DL-丙交酯共乙交酯)、Gantrez S-97 BF、GantrezAN-119、Gantrez AN-169、肉豆蔻酸、聚(丙交酯EO丙交酯)、聚(甲基异丁烯酸酯-β-环氧乙烷)、乳糖、羧基甲基纤维素钠盐、1-O-正-辛基βD吡喃葡萄糖苷、AOT-DI-CF4H、二辛基-磺基琥珀酸钠盐(AOT)、Phospholipon 100、Crodesta F10、Crodesta SL 40、APG 3399、甲氧基-PEG-DSPE MW 2000、甲氧基-PEG-DSPE MW 5000、N十二烷基βD麦芽糖苷、N辛基βD吡喃葡萄糖苷、α环糊精、β环糊精水合物、β环糊精、γ环糊精水合物、γ环糊精、γ环糊精水合物、脱氧胆酸、牛磺胆酸、D-甘露醇、聚(甲基异丁烯酸酯)、Montanov 202、Montanov68 EC、正十二烷基βD吡喃葡萄糖苷、N癸基βD吡喃葡萄糖苷、正癸基βD吡喃麦芽糖苷、Glucamate DOE-120、Glucate SS、GlucamateSSE-20、Glucam DOE120、Glucam P10、Glucam E20、Glucam P20disteared、Glucam P20、Glucquat 125、Brij 30、Brij 96、CrodasinicLS 30、Crossential L99、共聚物VC 713、共聚物958、Glucopon650 EC、α生育酚、PVP K30、K25和Plasdone K-29/32、PEG 600和1000、三-臂聚(乙二醇)。
12.由极性氟化分子与赋形剂联合用于减少药物气雾剂制剂的沉降和乳状液分层并获得一种包含氢氟烷推进剂的具有在其中分散的药物微粒的极细的稳定的混悬液的应用。
13.一种包含如权利要求1至11中任意一项所述的制剂的气雾剂罐。
14.如权利要求13所述的罐，其由金属制成。
15.如权利要求13或14所述的气雾剂罐，其中所说罐的内表面涂有氟聚合物。
16.如权利要求1至11中任意一项所述的药物气雾剂制剂用于治疗的应用。
17.在如权利要求1至11中任意一项所述的药物气雾剂制剂在治疗哮喘、鼻炎或慢性阻塞性肺病中的应用。
18.一种治疗需要进行治疗的患者的方法，该方法包括给所述的患者使用治疗有效量的如权利要求1至11中任意一项所述的药物气雾剂制剂。
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