CN1476830A - 茶多酚软胶囊及其制备工艺 - Google Patents

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Abstract

一种茶多酚软胶囊，其包括囊心物和囊壳。其囊心物按重量百分比含有：5～60％的茶多酚、0～20％大豆磷脂、0～2％的维生素E、0～15％的囊化稳定剂和余量的稀释剂。其囊壳按原料重量百分比含有35～45％的明胶、0～3％的聚乙二醇400、18～22％的增塑剂、0.08～0.11％的防腐剂、0～1％的遮蔽剂、0～0.35％的色素、0～0.1％的矫味剂和余量的水。上述茶多酚软胶囊的制备工艺包括囊壳制备、囊心物制备和软胶囊压制。本发明茶多酚软胶囊，产品质量稳定，相对其它剂型其生物利用度更高、吸收更好，在临床剂量条件下是安全的，具有降血脂、抗癌、抗自由基氧化、抗动脉粥样硬化、促进VitC的吸收，防治坏血病等作用。

Description

茶多酚软胶囊及其制备工艺
                               技术领域
本发明涉及用于降血脂、抗癌及抗自由基氧化有关的疾病和症状的一种茶多酚软胶囊及其制备工艺。
                               背景技术
茶叶是仅次于水而被广泛消费的饮料，作为传统饮料在我国己有千年历史，是名符其实的“传统国饮”，主要有绿茶、红茶和乌龙茶。近30年来国内外科研工作者对茶叶进行了广泛研究，发现茶叶有防止紫外线照射、抗氧化、抗肿瘤、抗动脉粥样硬化、强心、抗心律失常、防治脑缺血再灌注损伤、抗龋护齿、抑菌等多种药理作用，起作用的主要成分是茶多酚。
茶多酚是一种新型的天然食品抗氧化剂，它具有优良的抗氧化、抗幅射、抗突变和抗动脉粥样硬化等多种生物活性。茶多酚类化合物的生物活性、保健功能、药效机理等方面的研究已受到国内外医学界、药学界和茶学界的极大关注。有关研究表明茶多酚具有如下药效：(1)抗肿瘤、抗突变、预防癌症。(2)增强微血管强韧性、降低血压和血糖、预防肝脏及冠状动脉粥样硬化。(3)对病原菌及病毒的生长发育起抑制和杀灭作用。(4)缓和肠胃紧张、防炎止泻和利尿作用。(5)促进VitC的吸收、防治坏血病。(6)抗脂质过氧化，对衰老有调控效应。(7)重金属盐和生物碱中毒的抗解剂。
茶多酚具有强大的治疗、保健功能，现在已用于食品、药品、化妆品行业，仅限于片剂、颗粒剂、硬胶囊剂等固体中使用。茶多酚在溶液中不稳定，因此多制成固体制剂，但固体制剂都存在生物利用度低、口感差等缺陷。
                              发明内容
本发明提供了一种用于降血脂、抗癌及抗自由基氧化有关的疾病和症状的茶多酚软胶囊，其质量稳定，安全，使用方便。本发明还提供了一种茶多酚软胶囊制备工艺。
本发明的技术方案之一是这样来实现的：一种茶多酚软胶囊，包括囊心物和囊壳，其囊心物按重量百分比含有：5～60％的茶多酚、0～20％大豆磷脂、0～2％的维生素E、0～15％的囊化稳定剂和余量的稀释剂。
本发明的技术方案之二是这样来实现的：一种茶多酚软胶囊，包括囊心物和囊壳，其囊心物按重量百分比含有：5～60％的茶多酚、2～20％大豆磷脂、0.5～2％的维生素E、0～15％的囊化稳定剂和余量的稀释剂。
上述稀释剂为花生油、豆油、红花油、沙棘油、茶油、色拉油、聚乙二醇400、玉米油等中的一种或一种以上。
上述囊化稳定剂为蜂蜡、羊脂、甲基纤维素、乙基纤维素、聚乙二醇单硬脂酸脂、吐温-80、聚乙二醇1000～6000、泊洛沙姆188～407中的一种或一种以上。
上述囊壳按原料重量百分比含有35～45％的明胶、0～3％的聚乙二醇400、18～22％的增塑剂、0.08～0.11％的防腐剂、0～1％的遮蔽剂、0～0.35％的色素、0～0.1％的矫味剂和余量的水。
上述增塑剂是甘油、山梨醇中的一种或一种以上。
上述防腐剂是对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸乙酯、对羟基苯甲酸丙酯、对羟基苯甲酸丁酯中的一种或一种以上。
上述遮蔽剂是二氧化钛、硫酸钡、氧化铁、沉降碳酸钙中的一种或一种以上。
上述色素是柠檬黄、苋菜红、胭脂红、可可棕、炭黑、果绿中的一种或一种以上。
上述矫味剂是乙基香兰醛、香精油、薄荷脑中的一种或一种以上。
本发明的技术方案之三是这样来实现的：上述茶多酚软胶囊的制备工艺，其包括囊壳制备、囊心物制备和软胶囊压制，其中：
囊壳制备：将所需量的水、增塑剂、聚乙二醇400、防腐剂加入具有搅拌减压装置的夹层不锈钢锅内搅拌均匀，做为第一液体；将所需量的明胶加入到盛有第一液体的不锈钢夹层锅内，温度控制在室温不断减压搅拌，待明胶粒膨胀后加热至50～80℃使明胶粒全部融溶；在搅拌状态下加入所需量的遮蔽剂、色素，继续减压搅拌30～120分钟；均匀融溶液过滤，将滤液保温静置或减压脱气待用；
囊心物制备：将稀释剂加热至25～85℃，加入大豆磷脂、稳定剂混合均匀；待温度降至25～35℃时，加入维生素E搅拌均匀；将茶多酚加入混合液中搅拌均匀并使降至室温，过胶体磨放置使脱气；
软胶囊压制：将囊心物放入储液糟中，使用旋转模压法压制软胶囊；然后进行洗丸、干燥、包装得到茶多酚软胶囊。
本发明茶多酚软胶囊，产品质量稳定，相对其它剂型其生物利用度更高、吸收更好，在临床剂量条件下是安全的，具有降血脂、抗癌、抗自由基氧化、抗动脉粥样硬化、促进VitC的吸收，防治坏血病等作用。
                                具体实施方式
本发明不受下述实施例的限制，可根据上述本发明的技术方案和实际情况来确定具体的实施方式。
实施例1，该茶多酚软胶囊的囊壳按重量百分比含有：明胶为35％，聚乙二醇400为2.5％，甘油为18％，对羟基苯甲酸甲酯为0.08％，水为44.42％；该茶多酚软胶囊的囊心物按原料重量百分比含有：茶多酚为10％，聚乙二醇400为79％，丙二醇为8％，聚乙二醇1000为3％。
实施例2，该茶多酚软胶囊的囊壳按重量百分比含有：明胶为45％，甘油为22％，对羟基苯甲酸乙酯为0.11％，二氧化钛为1％，柠檬黄为0.35％，乙基香兰醛为0.07％，水为31.47％；该茶多酚软胶囊的囊心物按原料重量百分比含有：茶多酚为50％，维生素E为2％，茶油为40％，蜂蜡为5％，聚乙二醇单硬脂酸脂为3％。
实施例3，该茶多酚软胶囊的囊壳按重量百分比含有：明胶为40％，甘油为12％，山梨醇为8％，对羟基苯甲酸甲酯为0.08％，对羟基苯甲酸丙酯为0.02％，硫酸钡为0.5％，苋菜红为0.1％，香精油为0.05％，水为39.25％；该茶多酚软胶囊的囊心物按原料重量百分比含有：茶多酚为30％，大豆磷脂为10％，维生素E为1％，红花油为53％，蜂蜡为4％，吐温-80为2％。
实施例4，该茶多酚软胶囊的囊壳中按重量百分比含有：明胶为42％，聚乙二醇400为3％，山梨醇为19％，对羟基苯甲酸乙酯为0.09％，氧化铁为0.68％，可可棕为0.28％，薄荷为0.06％，水为34.89％；该茶多酚软胶囊的囊心物按原料重量百分比含有：茶多酚为15％，大豆磷脂为20％，维生素E为0.5％，豆油为51.5％，羊脂为5％，泊洛沙姆188为8％。
实施例5，该茶多酚软胶囊的囊壳中按重量百分比含有：明胶为39％，甘油为20％，对羟基苯甲酸丁酯为0.1％，沉降碳酸钙为0.78％，胭脂红为0.12％，香精油为0.01％，水为39.99％；该茶多酚软胶囊的囊心物按原料重量百分比含有：茶多酚为30％，维生素E为2％，玉米油为58.5％，丙二醇为2.5％，聚乙二醇6000为7％。
实施例6，该茶多酚软胶囊的囊壳中按重量百分比含有：明胶为40％，甘油为18％，对羟基苯甲酸甲酯为0.08％，对羟基苯甲酸丙酯为0.02％，二氧化钛为0.8％，炭黑为0.28％，水为40.82％；该茶多酚软胶囊的囊心物按原料重量百分比含有：茶多酚为34％，大豆磷脂为10％，维生素E为1.5％，沙棘油为49.1％，蜂蜡为5.4％。
实施例7，该茶多酚软胶囊的囊壳中按重量百分比含有：明胶为45％，聚乙二醇400为2％，甘油为18％，对羟基苯甲酸乙酯为0.1％，硫酸钡为0.75％，果绿为0.2％，水为33.95％；该茶多酚软胶囊的囊心物按原料重量百分比含有：茶多酚为20％，大豆磷脂为10％，维生素E为0.8％，红花油为22.4％，豆油为20％，色拉油为20％，甲基纤维素为6.8％。
实施例8，该茶多酚软胶囊的囊壳中按重量百分比含有：明胶为44％，甘油为20％，对羟基苯甲酸丁酯为0.08％，二氧化钛为0.65％，炭黑为0.18％，水为35.09％；该茶多酚软胶囊的囊心物按原料重量百分比含有：茶多酚为26％，大豆磷脂为8％，红花油为35％，茶油为25％，蜂蜡为6％。
实施例9，该茶多酚软胶囊的囊壳中按重量百分比含有：明胶为45％，甘油为21％，对羟基苯甲酸甲酯为0.08％，对羟基苯甲酸丙酯为0.02％，二氧化钛为0.76％，苋菜红为0.28％，乙基香兰醛为0.03％，薄荷脑为0.07％，水为32.76％；该茶多酚软胶囊的囊心物按原料重量百分比含有：茶多酚为5％，维生素E为2％，大豆磷脂为20％，色拉油为73％。
实施例10，该茶多酚软胶囊的囊壳中按重量百分比含有：明胶为44％，甘油为22％，对羟基苯甲酸乙酯为0.11％，二氧化钛为0.88％，可可棕为0.24％，香精油为0.04％，薄荷脑为0.04，水为32.69％；该茶多酚软胶囊的囊心物按原料重量百分比含有：茶多酚为60％，聚乙二醇400为37％，泊洛沙姆407为3％。
实施例11，该茶多酚软胶囊的囊壳中按重量百分比含有：明胶为40％，聚乙二醇400为2.5％，甘油为17％，对羟基苯甲酸丁酯为0.09％，硫酸钡为0.8％，炭黑为0.3％，水为39.31％；该茶多酚软胶囊的囊心物按原料重量百分比含有：茶多酚为25％，聚乙二醇400为60％，丙二醇为5％，聚乙二醇6000为10％。
实施例12，该茶多酚软胶囊的囊壳中按重量百分比含有：明胶为43％，聚乙二醇400为3％，甘油为19％，对羟基苯甲酸甲酯为0.08％，对羟基苯甲酸丙酯为0.02％，二氧化钛为1％，胭脂红为0.2％，水为33.7％；该茶多酚软胶囊的囊心物按原料重量百分比含有：茶多酚为16％，聚乙二醇400为66％，丙二醇为6％，泊洛沙姆237为12％。
上述实施例中的茶多酚软胶囊可通过以下制备工艺得到：该制备工艺包括囊壳制备、囊心物制备和软胶囊压制，其中：
囊壳制备：将所需量的水、增塑剂、聚乙二醇400、防腐剂加入具有搅拌减压装置的夹层不锈钢锅内搅拌均匀，做为第一液体；将所需量的明胶加入到盛有第一液体的不锈钢夹层锅内，温度控制在室温不断减压搅拌，待明胶粒膨胀后加热至50℃或60℃或70℃或80℃使明胶粒全部融溶；在搅拌状态下加入所需量的遮蔽剂、色素，继续减压搅拌30分钟或50分钟或70分钟或90分钟或110分钟或120分钟；均匀融溶液过滤，将滤液保温静置或减速压脱气待用；
囊心物制备：将稀释剂加热至25℃或35℃或45℃或55℃或65℃或75℃或85℃，加入稳定剂、大豆磷脂混合均匀；待温度降至25℃或30℃或35℃时，加入维生素E搅拌均匀；将茶多酚、加入混合液中搅拌均匀并使降至室温，过胶体磨放置使脱气；
软胶囊压制：将囊心物放入储液糟中，使用旋转模压法压制软胶囊；然后进行洗丸、干燥、包装得到茶多酚软胶囊。
下面对上述实施例所得产品即茶多酚软胶囊进行药效学试验、毒理学实验和稳定性实验如下：
一、药效学试验：降血脂试验
1.1实验设计：选取雄性Wistar大鼠50只，体重160-180g，基础饲料适应性喂养一周后，取尾血，测定血清胆固醇。根据胆固醇水平和体重将大鼠分为5组，每组10只。设基础饲料对照组、高脂饲料对照组以及低、中、高三个剂量组，茶多酚软胶囊推荐的人每日摄入量为1.0g/60kg，由此计算出大鼠各剂量组每日应摄入茶多酚软胶囊分别为：低剂量组，0.083g/kgbW；中剂量组，0.167g/kgbW；高剂量组，0.500g/kgbw。分别相当于人每日每公斤体重摄入量的5倍、10倍和30倍。实验开始后，除基础饲料对照组大鼠喂饲基础饲料外，其余各组大鼠均喂饲高脂饲料。由于受试物水溶性差，将受试物以3％淀粉溶液配制成灌胃液，每日经口灌胃给予受试物，灌胃量为1ml/100gbW。基础饲料对照组和高脂饲料对照组给予等体积的3％淀粉溶液灌胃，连续灌胃30天，每周称体重。各组动物自由进食、饮水。30天后，股动脉取血，分离血清。
1.2检验指标：血清总胆固醇(TC)，甘油三酯(TG)，高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)，采用酶法在日立7020全自动生化分析仪上测定，试剂采用英国朗道(Randox)生化试剂。
1.3检验结果
1.3.1茶多酚软胶囊调节血脂实验大鼠体重(见表1)
         表1茶多酚软胶囊调节血脂实验大鼠体重情况(g， X±SD)
组别        n      0周          1周         2周             3周         4周基础饲料对照组  10  181.8±5.2  245.9±9.1    298.4±8.1    352.9±18.4  400.8±29.0高脂饲料对照组  10  180.8±5.1  250.9±9.8    301.6±19.5   352.1±28.5  396.8±30.80.083g/kgbw组   10  180.0±4.1  249.2±11.7   301.9±17.2   363.2±25.3  400.1±23.10.167g/kgbw组   10  181.9±6.2  249.4±13.7   305.9±12.3   366.7±18.2  404.0±25.30.500g/kgbw组   10  181.8±5.6  243.4±8.8    290.4±10.1   338.5±16.4  369.5±20.8
茶多酚软胶囊各剂量组大鼠体重与高脂饲料对照组比较无明显差异。
1.3.2茶多酚软胶囊对大鼠血脂的影响(见表2)
1.3.2.1基础饲料对照组大鼠血清TC和TG含量显著低于高脂饲料对照组，表明高脂模型的建立。
1.3.2.2茶多酚软胶囊各剂量组大鼠血清TC水平低于高脂饲料对照组，差异具有显著性(P＜0.05＝。
1.3.2.3茶多酚软胶囊低、中剂量组大鼠血清TG低于高脂饲料对照组，差异具有显著性(P＞0.05)。
1.3.2.4茶多酚软胶囊各剂量组大鼠血清HDL-C与高脂饲料对照组相比无明显变化(P＞0.05)。
    表2茶多酚软胶囊对大鼠TC、TG和HDL-C的影响(mmol/L， X±SD)
组别        动物数      TC           TG           HDL-C基础饲料对照组    10    1.63±0.17* 1.37±0.31*    1.20±0.11*高脂饲料对照组    10    3.54±0.42   2.11±0.31       1.36±0.220.083g/kgbw组     10    2.82±0.31* 1.29±0.26*    1.32±0.110.167g/kgbw组     10    3.02±0.50* 1.88±0.73      1.31±0.160.500g/kgbw组     10    2.84±0.45* 1.54±0.55*    1.31±0.19
       *表示与高脂饲料对照组相比有显著差异(P＜0.05＝
1.4结果小结：经口连续30天给予大鼠茶多酚软胶囊送检样品，在高脂血症模型成立的前提下，茶多酚软胶囊各剂量组血清总胆固醇(TC)均明显低于高脂饲料对照组，低、中剂量组甘油三酯(TG)明显低于高脂饲料对照组，高密度脂蛋白胆固醇在高脂饲料对照组与茶多酚软胶囊各剂量组之间无明显差异。可认为茶多酚软胶囊具有辅助降血脂的功能。
二、毒理学实验：
1、剂量设计、样品性状及处理：样品人体最大推荐剂量为每日1.6g/60kg.bw，除急性经口毒性试验外，其它各项动物试验均按人体推荐剂量的25、50、100倍即0.67、1.33、2.67g/kg.bw.给予。分别称取样品13.4、26.8、53.4g加葵花籽油定容至100ml，配制成13.4％、26.7％、53.4％的溶液。葵花籽油为阴性对照组，各剂量组均按5ml/kg.bw等容积灌胃。Ames试验受试物配制：取1g受试物用灭菌植物油稀释至20ml，此为最高浓度组，再按5倍依次稀释4组浓度受试物分别为50、10、2、0.4、0.08mg/ml溶液，每皿加受试物0.2ml，则从高至低各组剂量为10、2、0.4、0.08、0.016mg/皿。
2.实验动物：昆明种小白鼠、Wistar大白鼠及全价颗粒饲料均由新疆医科大学实验动物中心提供(合格证号：医动字16-003)。
3、实验方法与结果：
3.1急性经口毒性试验：取昆明种小白鼠20只，体重(19-22克)，Wistar大白鼠20只，体重(180-218克)，雌雄各半。采用最大一次限量法，剂量为10.0g/kg.bw。取样品原液大、小鼠按10ml/kg.bw灌胃一次，观察两周，灌胃后出现轻度腹泻，24小时内恢复正常，动物无其它不良症状，无一死亡。大、小鼠急性经口LD50均大于10g/kg.bw。
3.2微核试验：取昆明种小白鼠50只(25-31克)，随机分5组，每组10只，雌雄各半。采用二次给样法，各剂量组按5ml/kg.bw给予13.4％、26.7％、53.4％的浓度的受试物，阳性对照组(环磷酰胺50mg/kg)腹腔注射，予未次给样后6小时，按常规取材、制片、镜检，每鼠计数1000个骨髓嗜多染红细胞的微核率。(详见表3)。
                     表3样品骨髓微核试验结果
  组别    动物数      受检         含微核       微核率          P值
           (只)       PCE数        PCE数         (‰)
阴性对照    5        5×1000        3           0.6±0.89
低剂量组    5        5×1000        2           0.4±0.55      0.6547
中剂量组    5        5×1000        3           0.6±0.55      1.0000♀高剂量组    5        5×1000        3           0.6±0.89      1.0000
阳性对照    5        5×1000        48          9.6±6.31      0.0000
阴性对照    5        5×1000        4           0.8±0.84
低剂量组    5        5×1000        3           0.6±0.89      0.7055
中剂量组    5        5×1000        2           0.4±0.55      0.4142♂高剂量组    5        5×1000        5           1.0±1.22      0.7389
阳性对照    5        5×1000        52          10.4±4.67     0.0000
由上表可见，样品各剂量组小鼠嗜多染红细胞微核率与阴性对照组相比较，经泊松分布检验(P＞0.05)，差异无统计学意义；而阳性组与阴性组比较(P＜0.01)，差异有统计学意义；即样品微核试验结果为阴性。
3.3精子畸形试验：取雄性小鼠25只(26至30克)，随机分为5组，每组5只。样品各剂量组及阴性对照组均同微核试验，阳性组剂量(环磷酰胺40mg/kg腹腔注射)。连续灌胃5天，于第一次灌胃后35天按常规取材、制片、镜检。每鼠计数分析1000个精子的畸变率。(详见表4)。
                    表4样品精子畸形试验结果
            动物数                     畸变精子数                    畸变精子  昂畸变率    P值
    组别     (只)    不定形    无钩    香蕉   胖头    双头尾  尾折     (个)      (％)
    阴性对照  5        74       36      11     9        7      9        146      2.92
    低剂量组  5        69       41      10     15       3      4        142      2.84      0.814
    中剂量组  5        87       40      15     6        5      8        161      3.22      0.392
    高剂量组  5        74       45      11     18       2      3        153      3.06      0.686
    阳性对照  5        235      152     60     15       11     11       484      9.68      0.000
由上表可见，样品各剂量组小鼠的精子畸形率与阴性对照组相比较，经泊松分布检验(P＞0.05)差异无统计学意义；而阳性组与阴性组比较(P＜0.01)差异有统计学意义，即样品精子畸形试验结果为阴性。
3.4 Ames试验
3.4.1试验菌种：组氨酸缺陷型鼠伤寒沙门氏菌TA97、TA98、TA100、TA102及大鼠肝匀浆均由中国预防医学科学院劳卫所分子毒理室提供，其生物学性状经鉴定合格。
3.4.2阳性剂：-S9：TA97及TA98均为2.4.7-三硝基芴酮(0.4ug/皿)、TA100为叠氮钠(1.5ug/皿)、TA102为丝裂霉素C(1ug/皿)。+S9：TA97、TA98、TA100为2-氨基芴(20ug/皿)。TA102为1.8-二羟基蒽醌(50ug/皿)。
3.4.3方法：采用标准平皿掺入法，在加与不加S9活化系统的情况下剂量以样品胶囊内容物计，设0.016、0.08、0.4、2.0、10.0mg/皿、自发回变、溶剂对照及阳性对照8个剂量组进行致突变试验。在试验条件和试验菌株完全相同的情况下重复做两次实验结果详见表5。
                     表5样品Ames试验结果(一)
剂量(mg/皿)          TA97        TA98             TA100       TA102
自发回变  -S9      193±13.0    35±9.5         193±24.3    247±38.6
          +S9      209±6.20    49±13.4        143±38.0    239±17.1
溶剂对照  -S9      186±20.1    38±9.0         194±20.4    291±30.8
          +S9      200±3.5     46±11.5        179±36.8    280±29.1
0.016     -S9      191±14.6    51±10.8        172±24.6    293±15.9
          +S9      184±8.60    44±8.0         175±15.4    282±31.8
0.08      -S9      175±36.3    40±8.50        200±22.6    296±9.90
          +S9      177±24.4    35±7.00        198±14.7    184±15.6
0.4       -S9      206±9.00    37±0.6         190±10.1    278±4.40
          +S9      203±2.10    34±6.00        151±44.1    262±55.8
2.0       -S9      179±30.2    61±6.4         178±28.2    281±15.7
          +S9      215±5.60    57±10.7        188±35.8    258±10.8
10.0      -S9      145±63.0    55±8.1         182±34.5    259±34.5
          +S9      157±44.4    42±17.0        161±5.70    258±17.7
阳性对照  -S9      3723±466.5  3941±220.1     971±76.2    1022±123.1
          +S9      1077±66.20  2954±487.0     4042±1156.5 822±98.9
                  表5(续)样品Ames试验结果(二)
剂量(mg/皿)       TA97         TA98             TA100            TA102
自发回变 -S9    181±25.0     38±14.0        197±23.2         272±21.1
         +S9    184±19.5     47±14.1        160±20.2         246±25.1
溶剂对照 -S9    174±22.5     45±8.90        176±12.1         299±19.5
         +S9    181±12.2     46±16.0        168±17.0         268±15.7
0.016    -S9    181±26.1     43±8.70        176±10.0         280±12.1
         +S9    174±14.6     47±8.70        181±30.3         282±19.3
0.08     -S9    177±20.3     45±14.2        175±15.5         281±8.10
         +S9    188±12.5     45±10.8        178±24.3         268±17.5
0.4      -S9    176±25.7     52±10.80       186±20.0         282±12.0
         +S9    180±20.7     45±9.30        173±19.2         291±10.5
2.0      -S9    183±7.40     45±6.60        167±22.5         289±18.0
         +S9    174±33.1     45±13.1        180±15.5         269±14.4
10.0     -S9    172±18.6     47±12.1        172±19.0         290±13.2
         +S9    184±17.2     44±8.0         175±25.4         277±9.80
阳性对照 -S9    3797±259.4   3869±273.4     978±58.7         1016±152.9
         +S9    1051±56.0    2838±296.5     4051±1130.8      827±114.0
由上表可见，样品各剂量组回变菌落数均未超过菌种本身自发回变菌落数的两倍，而阳性组明显大于自发回变菌落数，表明样品Ames试验结果为阴性。
3.5 30天喂养试验
3.5.1剂量设计：样品的人体推荐剂量为每日1.6g/60kg.bw。本试验按人体推荐剂量的25、50、100倍设计剂量，分别为0.67、1.33、2.67g/kg.bw。分别称取样品配制成13.4％、26.7％、53.4％的溶液备用。各剂量组均按5ml/kg等容积灌胃，另设阴性对照组。
3.5.2实验方法与结果：取Wistar大白鼠80只(体重♂77-126、♀84-113)，随机分为4组，每组20只、雌雄各半。每周称一次体重和剩食，计算其食物摄入量及食物利用率；连续喂养30天后，禁食12-16小时眼球取血，进行血液学(东亚KX-21型全血细胞计数仪)、生化学检查(贝克曼CX9型全自动生化仪及配套试剂)，解剖取肝、肾、脾、睾丸等脏器称重，计算脏体比，并对主要脏器进行病理组织学检查。整个试验数据统计采用《中国医学百科全书—医学统计学》统计软件包，进行统计分析。
3.5.2.1生长情况及食物利用率(见表6、表7)：
              表6各实验组动物体重增长情况(单位g)
组别    动物数     0周            1周             2周              3周              4周♂对照组  10     100.8±8.9     137.3±11.8     181.4±12.6      223.7±13.8      270.4±16.9
低剂量  10     103.9±13.8    144.9±18.1     187.3±29.3      228.6±33.5      277.3±29.0
中剂量  10     103.3±15.9    140.3±18.8     182.3±21.4      220.8±20.7      264.2±25.2
高剂量  10     106.1±8.4     145.4±11.1     187.2±19.4      225.2±20.7      267.9±21.1♀对照组  10     98.3±9.9      130.0±11.7     156.2±11.1      175.7±8.5       196.7±9.4
低剂量  10     102.4±7.5     130.8±7.5      153.6±6.3       171.6±7.5       186.9±13.6
中剂量  10     98.4±9.5      125.0±11.0     149.9±12.6      170.2±12.2      195.5±13.5
高剂量  10     102.8±10.1    129.9±10.1     152.4±12.0      167.6±12.0      187.0±11.8
由上表结果表明，各试验组与对照组相比较，经方差分析(P＞0.05)，差异无统计学意义。
                    表7各实验组动物食物利用率结果：
 组别        动物数     总增重             总进食            食物利用率
             (只)        (g)                (g)                  (％)
对照组        10     169.6±11.96       527.8±28.61         32.12±1.20♂低剂量        10     173.4±20.53       537.3±65.49         32.41±1.36
中剂量        10     160.9±15.54       519.5±31.93         30.94±2.71
高剂量        10     161.8±18.03       525.4±35.55         30.70±1.84
对照组        10     98.4±10.64        423.8±26.44         23.17±3.31
低剂量        10     84.5±14.56        406.6±28.37         21.61±2.28♀中剂量        10     97.1±8.31         403.5±25.97         23.39±1.74
高剂量        10     84.2±11.86        412.4±29.96         20.39±2.58
上表结果表明，各试验组与对照组相比较，经方差分析(P＞0.05)，差异无统计学意义。
3.5.2.2血液学检查(见表8、表9)：
                    表8血常规测定结果
组别      动物数   WBC(109/L)      RBC(1012/L)    HGB(g/L)       PLT(109/L)
对照组      10     8.44±2.28      6.50±0.58    139.8±6.7      840.9±69.0
低剂量      10     7.34±1.53      6.13±0.85    132.6±10.9     821.2±162.7♂中剂量      10     7.18±1.24      5.52±1.52    133.0±9.33     853.1±146.4
高剂量      10     6.97±2.05      6.87±0.26    144.7±9.63     903.0±58.9
对照组      10     5.92±2.81      6.09±1.16    135.9±7.09     864.7±237.1
低剂量      10     4.98±1.11      5.77±0.66    127.5±6.34     885.0±84.8♀中剂量      10     6.84±1.61      6.39±0.46    134.3±8.57     921.7±132.7
高剂量      10     6.49±3.12      6.13±0.51    132.3±9.07     846.9±122.0
以上结果可见，各实验组与对照组大鼠的各项指标相比较，经方差分析(p＞0.05)，差异无统计学意义。
                      表9白细胞分类结果
组别             动物数(只)          LYM(％)            NEUT(％)
对照组               10            0.84±0.07         0.16±0.07♂低剂量               10            0.87±0.09         0.13±0.09
中剂量               10            0.84±0.12         0.16±0.12
高剂量               10            0.81±0.11         0.19±0.11
对照组               10            0.93±0.07         0.07±0.07♀低剂量               10            0.86±0.12         0.14±0.12
中剂量               10            0.91±0.11         0.09±0.11
高剂量               10            0.80±0.14         0.20±0.14
以上结果可见，各实验组与对照组大鼠的白细胞分类指标，经方差分析，差异无统计学意义(P＞0.05)。
3.5.2.3生化学检查：
                               表10生化检测结果
组别  动物数    ALT(IU/L)       BUN(mmol/L)     Gr(umol/L)        BG(mmol/L)        AST(U/L)
对照组 10      54.20±6.34      5.75±1.11      41.80±2.74       5.45±0.68      107.60±10.24
低剂量 10      51.90±9.23      5.12±1.08      40.70±2.11       5.28±0.42      98.00±8.27♂中剂量 10      50.30±8.96      4.60±0.56      41.20±3.56       5.01±0.38      105.40±14.17
高剂量 10      45.60±4.90      4.57±0.58      42.30±3.13       5.62±0.64      85.50±4.84
对照组 10      43.80±6.44      5.40±0.70      42.00±2.62       6.09±0.80      100.10±15.19
低剂量 10      42.90±9.10      5.00±0.76      42.50±4.40       6.08±0.35      75.50±11.77♀中剂量 10      39.50±8.95      5.43±0.94      38.30±4.42*      5.43±0.94      89.00±7.83
高剂量 10      37.30±6.41      5.02±0.59      36.60±1.84**     6.20±0.68      79.80±8.30
                          表11生化检测结果
组别  动物数 总蛋白(g/L)   白蛋白(g/l)  甘油三脂(mmol/L)  总胆固醇(mmol/l)
对照组  10   59.40±1.58   18.40±0.52   0.78±0.16          0.98±0.09
低剂量  10   55.80±1.48*  17.50±0.85   0.83±0.12          0.90±0.11♂中剂量  10   58.00±2.36   18.00±1.76   0.87±0.13          0.90±0.12
高剂量  10   59.80±3.22   18.80±1.03   0.91±0.26          0.95±0.10
对照组  10   58.60±3.53   20.20±1.13   0.68±0.25          0.74±0.11
低剂量  10   55.90±2.88   19.30±1.25   0.75±0.45          0.66±0.13♀中剂量  10   57.10±3.69   19.50±1.35   0.66±0.16          0.65±0.09
高剂量  10   55.70±3.13   18.90±1.20   0.36±0.08          0.60±0.07
以上生化结果表明，除雌性中、高剂量组肌酐值高于对照组，雄性低剂量组总蛋白低于对照组，经方差分析(P＜0.05)其余生化值各实验组与对照组相比较，经方差分析，差异无统计学意义(P＞0.05)。
3.5.2.4脏体比结果(见表12)：
                    表12各剂量组小鼠脏体比值
组别  动物数        肝体比          肾体比       脾体比        睾体比
       (只)          (％)            (％)         (％)        卵体比(％)
对照组  10        3.44±0.27      0.67±0.05    0.26±0.03    0.96±0.07
低剂量  10        3.62±0.26      0.70±0.04    0.28±0.07    0.93±0.09♂中剂量  10        3.33±0.15      0.71±0.02    0.27±0.04    1.01±0.10
高剂量  10        3.25±0.24      0.72±0.06    0.25±0.01    0.99±0.06
对照组  10        3.20±0.19      0.67±0.03    0.27±0.03
低剂量  10        3.22±0.23      0.65±0.03    0.29±0.03♀中剂量  10        3.18±0.17      0.67±0.06    0.28±0.03
高剂量  10        3.19±0.24      0.70±0.10    0.29±0.03
以上结果表明。各实验组大鼠主要脏体比与对照组相比较，经方差分析(P＞0.05)，差异无统计学意义。
3.5.2.5病理组织学检查：
各组动物大体检查未见异常，肝、肾、脾、胃、肠、睾丸、等脏器的病理组织学检查结果未见到与实验因素(受试物)有关的病变。
各组大鼠肝脏皆可见到小胆管轻度增生，但在程度和范围上组间无明显差异。小结：
样品对雌雄大、小白鼠的急性经口LD50均大于10g/kg；微核试验、精子畸形试验和Ames试验结果均为阴性，无致突变作用；30天喂养试验结果，实验动物生长情况正常，血液学检查、生化检查、主要脏体比及病理组织学检查结果与对照组相比较，无异常。综上所述，样品按以上剂量给予动物，对大、小鼠的各项观察指标未产生明显毒性作用。
三、稳定性实验：
三批茶多酚软胶囊供试样品，在30±2℃，相对湿度60％±5％条件下，在保存时间为零月、一月、二月、三月时分别抽样，做零月批次、一月批次、二月批次、三月批次的稳定性实验。实验结果表明茶多酚、大豆磷脂、维生素E、酸价、过氧化值、羰基价、黄曲霉素B1、菌落总数、大肠杆菌、霉菌、酵母菌、致病菌均符合质量标准要求。

Claims (10)

1、一种茶多酚软胶囊，包括囊心物和囊壳，其特征在于囊心物按重量百分比含有：5～60％的茶多酚、0～20％大豆磷脂、0～2％的维生素E、0～15％的囊化稳定剂和余量的稀释剂。
2、一种茶多酚软胶囊，包括囊心物和囊壳，其特征在于囊心物按重量百分比含有：5～60％的茶多酚、2～20％大豆磷脂、0.5～2％的维生素E、0～15％的囊化稳定剂和余量的稀释剂。
3、根据权利要求1或2所述的茶多酚软胶囊，其特征在于稀释剂为花生油、豆油、红花油、沙棘油、茶油、色拉油、聚乙二醇400、玉米油等中的一种或一种以上；或/和，囊化稳定剂为蜂蜡、羊脂、甲基纤维素、乙基纤维素、聚乙二醇单硬脂酸脂、吐温-80、聚乙二醇1000～6000、泊洛沙姆188～407中的一种或一种以上。
4、根据权利要求1或2所述的茶多酚软胶囊，其特征在于囊壳按原料重量百分比含有35～45％的明胶、0～3％的聚乙二醇400、18～22％的增塑剂、0.08～0.11％的防腐剂、0～1％的遮蔽剂、0～0.35％的色素、0～0.1％的矫味剂和余量的水。
5、根据权利要求3所述的茶多酚软胶囊，其特征在于囊壳按原料重量百分比含有35～45％的明胶、0～3％的聚乙二醇400、18～22％的增塑剂、0.08～0.11％的防腐剂、0～1％的遮蔽剂、0～0.35％的色素、0～0.1％的矫味剂和余量的水。
6、根据权利要求4所述的茶多酚软胶囊，其特征在于增塑剂是甘油、山梨醇中的一种或一种以上；或/和，防腐剂是对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸乙酯、对羟基苯甲酸丙酯、对羟基苯甲酸丁酯中的一种或一种以上；或/和，遮蔽剂是二氧化钛、硫酸钡、氧化铁、沉降碳酸钙中的一种或一种以上；或/和，色素是柠檬黄、苋菜红、胭脂红、可可棕、炭黑、果绿中的一种或一种以上；或/和，矫味剂是乙基香兰醛、香精油、薄荷脑中的一种或一种以上。
7、根据权利要求5所述的茶多酚软胶囊，其特征在于增塑剂是甘油、山梨醇中的一种或一种以上；或/和，防腐剂是对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸乙酯、对羟基苯甲酸丙酯、对羟基苯甲酸丁酯中的一种或一种以上；或/和，遮蔽剂是二氧化钛、硫酸钡、氧化铁、沉降碳酸钙中的一种或一种以上；或/和，色素是柠檬黄、苋菜红、胭脂红、可可棕、炭黑、果绿中的一种或一种以上；或/和，矫味剂是乙基香兰醛、香精油、薄荷脑中的一种或一种以上。
8、一种根据权利要求1、2、5、6或7所述的茶多酚软胶囊制备工艺，其特征在于按下述步骤进行：其包括囊壳制备、囊心物制备和软胶囊压制，其中：
囊壳制备：将所需量的水、增塑剂、聚乙二醇400、防腐剂加入具有搅拌减压装置的夹层不锈钢锅内搅拌均匀，做为第一液体；将所需量的明胶加入到盛有第一液体的不锈钢夹层锅内，温度控制在室温不断减压搅拌，待明胶粒膨胀后加热至50～80℃使明胶粒全部融溶；在搅拌状态下加入所需量的遮蔽剂、色素，继续减压搅拌30～120分钟；均匀融溶液过滤，将滤液保温静置或减压脱气待用；
囊心物制备：将稀释剂加热至25～85℃，加入大豆磷脂、稳定剂混合均匀；待温度降至25～35℃时，加入维生素E搅拌均匀；将茶多酚加入混合液中搅拌均匀并使降至室温，过胶体磨放置使脱气；
软胶囊压制：将囊心物放入储液糟中，使用旋转模压法压制软胶囊；然后进行洗丸、干燥、包装得到茶多酚软胶囊。
9、一种根据权利要求3所述的茶多酚软胶囊制备工艺，其特征在于按下述步骤进行：其包括囊壳制备、囊心物制备和软胶囊压制，其中：
囊壳制备：将所需量的水、增塑剂、聚乙二醇400、防腐剂加入具有搅拌减压装置的夹层不锈钢锅内搅拌均匀，做为第一液体；将所需量的明胶加入到盛有第一液体的不锈钢夹层锅内，温度控制在室温不断减压搅拌，待明胶粒膨胀后加热至50～80℃使明胶粒全部融溶；在搅拌状态下加入所需量的遮蔽剂、色素，继续减压搅拌30～120分钟；均匀融溶液过滤，将滤液保温静置或减压脱气待用；
囊心物制备：将稀释剂加热至25～85℃，加入大豆磷脂、稳定剂混合均匀；待温度降至25～35℃时，加入维生素E搅拌均匀；将茶多酚加入混合液中搅拌均匀并使降至室温，过胶体磨放置使脱气；
软胶囊压制：将囊心物放入储液糟中，使用旋转模压法压制软胶囊；然后进行洗丸、干燥、包装得到茶多酚软胶囊。
10、一种根据权利要求4所述的茶多酚软胶囊制备工艺，其特征在于按下述步骤进行：其包括囊壳制备、囊心物制备和软胶囊压制，其中：
囊壳制备：将所需量的水、增塑剂、聚乙二醇400、防腐剂加入具有搅拌减压装置的夹层不锈钢锅内搅拌均匀，做为第一液体；将所需量的明胶加入到盛有第一液体的不锈钢夹层锅内，温度控制在室温不断减压搅拌，待明胶粒膨胀后加热至50～80℃使明胶粒全部融溶；在搅拌状态下加入所需量的遮蔽剂、色素，继续减压搅拌30～120分钟；均匀融溶液过滤，将滤液保温静置或减压脱气待用；
囊心物制备：将稀释剂加热至25～85℃，加入大豆磷脂、稳定剂混合均匀；待温度降至25～35℃时，加入维生素E搅拌均匀；将茶多酚加入混合液中搅拌均匀并使降至室温，过胶体磨放置使脱气；
软胶囊压制：将囊心物放入储液糟中，使用旋转模压法压制软胶囊；然后进行洗丸、干燥、包装得到茶多酚软胶囊。
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