CN1498624A - 葛根素眼用凝胶及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及葛根素眼用凝胶，用于治疗各种类型的青光眼、视网膜动、静脉阻塞等慢性眼病，其主要成分为葛根素，凝胶基质为卡波姆，以硼砂、硼酸为pH值调节剂，按100份凝胶重量计，重量比葛根素为0.5～2.0，凝胶基料为0.1～1.0，调节pH值5.0～7.0，其余为注射用水。本发明制成的葛根素凝胶，比滴眼液剂的药效作用时间早、发挥药效作用时间长，是一种较为理想的抗青光眼用药物。
Description
技术领域
本发明涉及用于各种类型青光眼、视网膜动(静)脉阻塞等慢性眼病治疗的葛根素眼用凝胶，还涉及该凝胶的制备方法。
现有技术
葛根素(puerarin)为常用中药野葛pueraria labata(willd.)Ohwi(P.thunbergeriana S.et Z.)Benth.P.pseudohirsuta Tang et Wang和甘葛藤(粉葛)pueraria homsonii Benth根中分离出来的有效成份，其化学名8-β-D葡萄吡喃糖-4′，7-二羟基异黄酮[眼科新进展1999，19(2)：73～77]。该品为白色针状结晶，能溶于水，但溶解度低(6.24g/L)，水溶液为无色或微黄色[眼科新进展2000，20(6)：454～455]。葛根素已被批准为西药新药，剂型有注射液和滴眼液，葛根素原料和注射液已被中国药典2000年版增补本收载。
青光眼是以眼压持续地或间断地增高、视野缺损、视乳头凹陷和萎缩及视力下降为主要特征的一种疾病。我国人群中发病率约为1％～2％，在全盲人中，约有10％盲人系青光眼所致。葛根素具有β受体阻滞作用，能降低眼内压[Intraocular Pressure，IOP]，并且能改善眼底微循环[中华眼科杂志1999，29(6)：336]。10g/L葛根素滴眼液(南京药物研究所眼科药理研究中心研制)对慢性眼高压模型试验表明具降眼压作用、对急性眼高压模型试验表明具抑制眼压升高作用[中国药理学通报1998，14(6)：569～570]。1％葛根素滴眼液用于治疗慢性单纯性青光眼，眼压开始下降最快的是点眼药后15min，最慢是4h，眼压下降维持时间最短3h，最长10h[中西医结合眼科杂志1992，10(2)：65～67]。
发明内容
本发明的任务是提供一种葛根素眼用凝胶，该凝胶是由葛根素滴眼液通过改变剂型而得，在适应症与原滴眼液剂型完全一致的基础上，葛根素眼用凝胶具有比滴眼液起效快、易于涂布、无刺激性、药物在眼内停留时间长、药物作用时间长和疗效好等优点，特别适合青光眼、视网膜动、静脉阻塞这类需长期治疗的患者使用。
为实现上述任务，本发明采取了如下技术措施：
本发明葛根素眼用凝胶是以葛根素为主要活性成份，辅以凝胶基料、pH调节剂、注射用水，以100份凝胶重量计，葛根素为0.5～2.0，凝胶基料为0.1～1.0，以硼砂、硼酸为pH调节剂，调节pH值5.0～7.0，其余为注射用水。
本发明葛根素眼用凝胶的较佳配方为：以100份凝胶重量计，葛根素为0.8～1.5，凝胶基料为0.2～0.6，以硼砂、硼酸为pH调节剂，调节pH值6.0～6.5，其余为注射用水。
本发明所述的凝胶基料为卡波姆。
本发明所述的葛根素眼用凝胶的制备方法是：葛根素用注射用水溶解，然后将凝胶基料卡波姆浸泡其中12h。将pH值调节剂硼砂、硼酸加入其中，搅拌均匀，控制pH值5.0～7.0，加注射用水至全量，充分搅拌，用220目筛布过滤，得透明凝胶，然后热压灭菌，冷却，分装，即得到本发明凝胶。
本发明的积极效果在于：
青光眼，视网膜动、静脉阻塞作为一种慢性病，需要长期用药，并希望药物在眼内停留时间长，药物发挥最大作用。葛根素眼用凝胶以卡波姆为凝胶基质，卡波姆是由充满水份的聚合物组成的一个呈链状连接、粘连的骨架，该聚合物具有独特的触变性：即其结构在外力作用下，会被破坏，导致粘度降低；经过休整，其粘结的凝胶剂骨架又会重建，凝胶体恢复至原来的粘度。葛根素眼用凝胶剂滴入眼内后先是由于眨眼产生的碰撞作用，使凝胶剂表现出触变性，其次是眼内电解质的水解作用以及温度的影响，使凝胶剂中的水分会大量均衡地释放，快速弥散在眼表，能同时替代二层泪膜(水液层和粘蛋白层)，延长在眼表的附着时间。因此，本发明制成的葛根素眼用凝胶具有释药快、无油腻性、易涂展、能与水溶液混合和能延长药物作用时间等特点。
眼内药代动力学研究表明，葛根素制成的眼用凝胶，通过这一局部用药途径，能够很好的被眼组织吸收，发挥药效作用，药物的高峰浓度出现在2h，眼压下降的最低点在4h，说明药效有滞后现象，药物在房水中消除半衰期(t1/2β)为8.32h，一次滴药后24h仍能维持较低眼压，说明药效作用时间长；葛根素滴眼液一天滴3次，而葛根素眼用凝胶一天只需滴一次。
同时药效实验也表明，葛根素眼用凝胶具有抗大鼠血栓形成的作用；明显改变大鼠血瘀模型血液流变学参数；改善兔眼球结膜微循环；降低实验性兔高眼压，且葛根素眼用凝胶比滴眼液的药效作用时间早、发挥药效作用时间长，获得了意想不到的效果。
本发明详细说明
视网膜中央动脉阻塞是视网膜中央动脉因血管壁硬化导致管壁增厚、狭窄、血栓形成或血管痉挛，栓子脱落所致的视网膜动脉阻塞。视网膜中央静脉阻塞特征为视网膜静脉迂曲扩张沿受累静脉有出血、水肿和渗出等。本病病因比较复杂，常由多种因素造成，与高血压、动脉硬化、高血脂、血液粘滞度以及血液动力学等均有密接关系。葛根素属异异黄酮类，具有广泛的β-受体阻断作用，也具改善微循环作用。葛根素有降低眼压和改善眼微循环的双重作用，对治疗青光眼是很有利的。近期研究还发现葛根素有对抗谷氨酸引起神经细胞兴奋作用[中国药理学报1998，19(4)：339～342]，葛根素眼用制剂将成为一种优良的抗青光眼药物。
本发明涉及中药葛根素的特定眼用凝胶剂型，活性成分为葛根素。凝胶基质选择卡波姆，卡波姆[药典2000版(二部)：P133]是丙烯酸与烷基蔗糖交联而成的丙烯酸聚合物，卡波姆易溶于水，形成胶体，在pH值6～10时，加入无机或有机碱可形成透明且稠厚的凝胶，对皮肤和粘膜无毒性和刺激性，并具有释药快，无油腻性、易涂展，能与水溶液混合，理化性质稳定，是一种非常理想的药物赋型剂。pH调节剂采用硼砂和硼酸。卡波姆为凝胶基质，硼砂、硼酸与卡波姆形成透明稳定的凝胶，并能保持pH值的稳定，添加活性成分葛根素制成的葛根素凝胶，滴入眼睑内后和泪液结合接近中性，对眼无刺激，释药快，能够很好的被眼组织吸收，发挥药效作用。
本发明葛根素眼用凝胶的药物学试验：
验证葛根素眼用凝胶活血化瘀(治疗视网膜静脉阻塞)和降眼压的作用，并与葛根素滴眼液比较。
葛根素眼用凝胶，含量为1％，基质为0.2％卡波姆；
葛根素滴眼液，含量为1％；
1％甲基纤维素的制备：取1g甲基纤维素(上海试剂二厂生产)加煮沸的注射用林格氏液30ml中，冷却后再加入注射用林格氏液70ml，高压消毒灭菌备用。
仪器Schiotz眼压计，苏州医疗器械厂生产。
Wistar大鼠，体重200g～300g，雌雄各半。日本大耳白家兔，体重1.6g～2.3g，雌雄各半，均由中国医科大学第二临床医院实验动物中心提供。
1、抗大鼠血栓形成的作用
取上述Wistar种大鼠40只，体重200g～300g，雌雄各半随机分为4组，每组10只即：空白对照组，葛根素滴眼液(20mg/kg)和葛根素眼用凝胶大、小剂量组(20mg/kg和10mg/kg)。各组大鼠均腹腔注射巴比妥钠0.05g/kg，气管内插聚乙烯管后，分离右颈总动脉及左颈外静脉。在三段聚乙烯管的中段放入一根长5cm的4号手术线。将肝素生理盐水溶液(50u/ml)充满聚乙烯管腔，当管的一端插入左颈外静脉后，从聚乙烯管注入肝素50u/kg，夹住管壁。将管的另一端插入右颈总动脉。手术后立即股静脉注射葛根素滴眼液、眼用凝胶或2％卡波姆。5min后开放血流，开放血流15min后中断血流，迅速取出丝线称重，总重量减去丝线重即得血栓湿重。按如下公式计算抑制率，结果见表1。
抑制率(％)＝(对照组血栓重-给药组血栓重)/对照组血栓重×100％。
表1对大鼠血栓形成的影响(X±SD)
组别 剂量(mg/kg) 动物数(n) 血栓重量(mg) 抑制率(％)
对照组 等容量 10 22.3±2.1 0
滴眼液 20 10 13.2±2.3** 40.8
眼用凝胶大 20 10 12.3±1.8** 44.8
小 10 10 20.2±2.6 9.4
与对照组比较**P＜0.01
结果表明，葛根素眼用凝胶和滴眼液均使大鼠血栓湿重量显著减轻，与生理盐水组比较有显著性差异(P＜0.01)。
2、对急性血瘀模型大鼠血液变学参数的影响
取Wistar种大鼠40只，雌雄各半，体重为270g～290g，随机分为4组。每组10只。即空白对照组(腹腔注射2％卡波姆)、葛根素滴眼液组(腹腔注射葛根素滴眼液200mg/kg)和葛根素眼用凝胶大、小剂量组(腹腔注射葛根素眼用凝胶20mg/kg和10mg/kg)，连续给药7天后各组动物均皮下注射肾上腺素注射液0.5mg/kg，共2次，2次间隔4h。在2次注射肾上腺注射液之间(前后各间隔2h)将大鼠浸入冰水内5min。各组大鼠停食24h后。取腹主动脉血。枸缘酸钠抗凝，取0.5ml以旋转式粘度计测定在低切变率(1.18s-1)和高切变率(118s-1)下的全血粘度；以毛细管法测定红细胞压积；以加热沉淀法测定血浆纤维蛋白原含量；取腹主动脉血以毛细管粘度计测定血浆粘度。结果见表2。
表2对大鼠血液流变学参数的影响(X±SD，n＝10)
全血粘度 全血粘度 红细胞压 纤维蛋白
剂量 血浆
组别 (mpa.sec) (mpa.sec) 积 原
mg/kg 粘度
118s-1 1.18s-1 (％) (％)
空白对照 等容量 4.53±0.41 10.9±1.9 45.6±8.0 4.74±0.66 2.62±0.74
滴眼液 20 3.94±0.36** 11.4±2.1 38.5±5.9* 4.69±0.70 1.97±0.18*
眼用凝胶大 20 3.93±0.25** 11.1±1.6 38.8±4.4* 4.80±0.92 1.98±0.28*
小 10 4.34±0.45 12.0±2.1 45.5±6.6 4.72±0.95 2.13±0.31
与生理盐水组相比较，*P＜0.05 **P＜0.01
结果表明，葛根素眼用凝胶和滴眼液一样，均可使高切变率下的全血粘度与红细胞压积明显降低，也可使血浆粘度明显降低。
3、对家兔眼球结膜微循环的影响
取健康无眼疾家兔40只，体重1.6kg～2.3kg，雌雄各半，随机分为4组，每组10只。即模型对照组、葛根素滴眼液(1％)和葛根素眼用凝胶大、小剂量组(1％和0.5％)。家兔眼球结膜微循环观察采用XS-SI微循环显微镜(6×8倍)，兔清醒状态侧卧位固定，冷光源照射。观察指标：
(1)流态描述，可将红细胞流态分为四级，评分标准见表3-1。
(2)毛细血管网交点计算方法，观察1mm2区域毛细血管的网交点变化，先观察正常左眼球结膜微循环，然后自耳缘静脉注入10％高分子右旋糖酐生理盐水溶液15ml/kg造成微循环障碍(即血流缓慢，血细胞聚集)。此现象稳定后，对照组滴2％卡波姆，给药组滴眼给3滴(0.15ml)，然后观察给药后5min、10min、15min、20min和30min微循环变化情况，结果见表3-2和表3-3。
表3-1红细胞流态分级
分级 流态 分值
O 直线状 0
I 虚线状 1
II 粒状 2
III 瘀滞状(撇流现象) 3
表3-2对兔眼素结膜毛细血管细胞流态分值的影响(X±SD)
| 组别 | 剂量％ | 动物数只 | 流动分值 | ||
| 造模前 给药前 给药后 10min 15min5min | 20min | 30min | |||
| 模型对照组 | - | 10 | 0.30±0.48 2.50±0.53 2.40±0.52 2.44±0.53 2.30±0.48 | 2.20±0.63 | 2.10±0.57 |
| 滴眼液眼用凝胶大小 | 110.5 | 101010 | 0.30±0.48 2.70±0.48 2.20±0.63 1.22±0.83** 0.90±0.88**0.20±0.42 2.40±0.52 1.90±0.57 1.20±0.79** 0.80±0.63**0.40±0.52 2.50±0.53 2.30±0.67 1.10±0.74** 1.10±0.74 | 1.10±0.74**0.60±0.52**1.50±0.53* | 1.30±0.95*0.60±0.69**2.00±0.67 |
与模型对照组比较*P＜0.05**P＜0.01
表3-3对兔眼球结膜毛细血管网交点的影响(X±SD)
| 组别 | 剂量％ | 动物数只 | 流动分值 | ||
| 造模前 给药前 给药后 10min 15min5min | 20min | 30min | |||
| 模型对照组滴眼液眼用凝胶大小 | -110.5 | 10101010 | 6.5±1.08 3.5±1.08 3.3±1.25 3.2±1.03 3.4±0.846.7±1.16 3.5±0.97 4.0±1.15 4.4±0.97** 4.9±0.99**6.8±1.32 3.2±1.03 4.0±0.82 5.0±1.15** 5.4±1.17**6.7±1.16 3.6±1.07 3.5±0.71 3.9±0.99 4.3±0.95* | 3.4±0.975.1±1.1**5.5±1.72**4.6±0.97** | 3.5±0.715.2±1.03*6.4±1.35**Δ4.6±1.07* |
与模型对照组比较，*P＜0.05**P＜0.01；与滴眼液组比较ΔP＜0.05
结果表明，静脉注射高分子右旋糖酐后，微循环由下去常流态变为II-III级，并出现红色微小血栓，血流速度显著减慢，个别出现来回摆动和停流，滴眼给药后，血流流态显著改善。葛根素眼用凝胶大、小剂量组及滴眼液组滴眼后10min～30min，均可使血流基本恢复正常(P＜0.05，0.01)，两药作用相当。但30min时，葛根素眼用凝胶作用强于滴眼液(P＜0.05)。
4、对实验性兔高眼压模型的影响
取健康无眼疾家兔30只，体重1.6kg～2.1kg，雌雄各半，随机分为5组，每组6只(12只眼)。即：空白对照组、模型组、葛根素滴眼液(1％)和葛根素眼用凝胶大、小剂量组(1％和0.5％)，实验前先测每只眼眼压2次，取平均值作为正常眼压值。然后各组家兔，在无菌条件下抽取0.2ml房水，代之注入1％甲基纤维素或平衡盐溶液0.2ml(空白对照组)，如此造模2次，间隔2日。末次造模后次日开始滴眼给药，每天1次，每次3滴(0.15ml)，连续给药7天，给药后0.5天、1天、3天、7天测各组动物眼压值，所有数据进行t检验，结果见表4。
表4实验性兔高眼压模型的影响(X±SD)
| 组别 | 剂量％ | 动物数只 | 眼压值(Kpa) | ||
| 正常眼压 造模后 给药后0.5天 1天 3天 | 5天 | 7天 | |||
| 空白对照模型对照组滴眼液眼用凝胶大小 | --110.5 | 1212121212 | 2.49±0.08 2.50±0.09 2.51±0.07 2.50±0.07 2.49±0.072.52±0.05 6.84±0.23Δ 6.78±0.23Δ 6.24±0.26Δ 5.66±0.35Δ2.49±0.01 6.81±0.34 6.59±0.39 5.33±0.47** 4.11±0.49**2.50±0.02 6.86±0.28 6.46±0.36* 5.30±0.32** 3.22±0.25**2.50±0.01 6.84±0.20 6.66±0.31 6.20±0.29 5.12±0.36** | 2.49±0.064.85±0.45Δ2.9±0.24**2.66±0.19**3.56±0.43** | 2.50±0.063.28±0.452.55±0.13**2.50±0.10**2.82±0.24** |
与空白对照组比较ΔP＜0.01；与模型组比较*P＜0.05**P＜0.01结果表明，模型组与空白对照组比较差异非常显著(P＜0.01)，说明造模成功。葛根素眼用凝胶大、小剂量组与滴眼液组均可降低1％甲基纤维引起的兔眼高压值(P＜0.05，0.01)。但葛根素眼用凝胶比滴眼液作用时间较早。
药效实验结果表明，葛根素眼用凝胶和滴眼液均有抗大鼠血栓形成的作用，均可改变急性血瘀模型大鼠血液流变学参数，明显改善兔眼球结膜循环，说明具有活血化瘀的作用，临床可用于治疗视网膜静脉阻塞。结果同时表明，葛根素眼用凝胶较滴眼液作用强。葛根素眼用凝胶可明显降低1％甲基纤维素引起的兔高眼压，且起效时间早于滴眼液。
5、葛根素眼用凝胶急性毒性试验
葛根素眼用凝胶小鼠腹腔注射给药的最大耐受量为0.1g/kg，相当于临床人用滴眼日剂量的1667倍，小鼠静脉注射给药的最大耐受量为0.05g/kg，相当于临床人用滴眼日剂量的833倍，说明本发明产品临床滴眼是安全的。
6、葛根素眼用凝胶眼刺激性和过敏性试验
葛根素眼用凝胶对兔眼一次或多次给药均未呈现局部刺激反应，对破损结膜也没有明显刺激反应；经豚鼠过敏实验，未发现过敏反应。
实施例1：
制备本发明凝胶的配方：葛根素8.0g，卡波姆2.0g，硼砂8.0g，硼酸3.0g，注射用水加至1000g。
制法：取葛根素8.0g用约900ml注射用水溶解，然后将凝胶基质卡波姆2.0g浸泡其中12h。取硼砂8.0g、硼酸3.0g加入其中，搅拌均匀，加注射用水至全量，充分搅拌，用220目筛布过滤，得透明凝胶，热压灭菌，冷却，分装得本发明产品，pH为6.3。
实施例2：
制备本发明凝胶的配方：葛根素15.0g，卡波姆6.0g，硼砂15.0g，硼酸8.0g，注射用水加至1000g。
制法：取葛根素15.0g用约900m1注射用水溶解，然后将凝胶基质卡波姆8.0g浸泡其中12h。取硼砂15.0g、硼酸8.0g加入其中，搅拌均匀，加注射用水至全量，充分搅拌，用220目筛布过滤，得透明凝胶，热压灭菌，冷却，分装得本发明产品，pH为6.2。
实施例3：
制备本发明凝胶的配方：葛根素10.0g，卡波姆4.0g，硼砂10.0g，硼酸5.0g，注射用水加至1000g。
制法：取葛根素10.0g用约900ml注射用水溶解，然后将凝胶基质卡波姆4.0g浸泡其中12h。取硼砂10.0g、硼酸5.0g加入其中，搅拌均匀，加注射用水至全量，充分搅拌，用220目筛布过滤，得透明凝胶，热压灭菌，冷却，分装得本发明产品，pH值为6.3。
实施例4：
制备本发明凝胶的配方：葛根素5.0g，卡波姆2.0g，硼砂5.0g，硼酸3.0g，注射用水加至1000g。
制法：取葛根素5.0g用约900ml注射用水溶解，然后将凝胶基质卡波姆2.0g浸泡其中12h。取硼砂5.0g、硼酸3.0g加入其中，搅拌均匀，加注射用水至全量，充分搅拌，用220目筛布过滤，得透明凝胶，热压灭菌，冷却，分装得本发明产品，pH值为5.5。
实施例5：
制备本发明凝胶的配方：葛根素20.0g，卡波姆10.0g，硼砂20.0g，硼酸8.0g，注射用水加至1000g。
制法：取葛根素20.0g用约900ml注射用水溶解，然后将凝胶基质卡波姆10.0g浸泡其中12h。取硼砂20.0g、硼酸8.0g加入其中，搅拌均匀，加注射用水至全量，充分搅拌，用220目筛布过滤，得透明凝胶，热压灭菌，冷却，分装得本发明产品，pH为6.6。
Claims (4)
1、一种葛根素眼用凝胶，其特征是由葛根素、凝胶基料、pH调节剂、注射用水组成，以100份凝胶重量计，重量比葛根素为0.5～2.0，凝胶基料为0.1～1.0，以硼砂、硼酸为pH调节剂，调节pH值5.0～7.0，其余为注射用水。
2、根据权利要求1所述的凝胶，其特征是以100份凝胶重量计，重量比葛根素为0.8～1.5，凝胶基料为0.2～0.6，以硼砂、硼酸为pH调节剂，调节pH值6.0～6.5，其余为注射用水。
3、根据权利要求1或2所述的凝胶，其特征是所述的凝胶基料是卡波姆。
4、根据权利要求1～3所述的凝胶的制备方法，其特征是：葛根素用注射用水溶解，然后将凝胶基料卡波姆浸泡其中12h。将pH调节剂硼砂、硼酸加入其中，搅拌均匀，控制pH值5.0～7.0，加注射用水至全量，充分搅拌，用220目筛布过滤，得透明凝胶，热压灭菌，冷却，分装进库。
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